MX2008015718A

MX2008015718A - Nuevos benzoxazoles sustituidos con heteroarilo.

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Publication number: MX2008015718A
Application number: MX2008015718A
Authority: MX
Inventors: Britt-Marie Swahn; Daniel Sohn; Jonas Malmstroem; David Pyring; Can Slivo; David Wensbo
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2008-12-19
Also published as: CN101506201B; CA2655084A1; JP5548842B2; US20080027051A1; JP2009541309A; NO20090201L; ZA200810163B; IL195669A0; CN101506201A; AR061515A1; AU2007261786A1; WO2007149030A8; EP2035418A1; TW200813035A; CL2007001784A1; UY30419A1; WO2007149030A1; US7670591B2; KR20090021224A

Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de benzoxazol sustituidos con heteroarilo y con usos terapéuticos para tales compuestos, que tienen la siguiente fórmula estructural (Ia): (ver fórmula (Ia)) y con su sal farmacéuticamente aceptable, composiciones y métodos de uso. Además, la invención se relaciona con nuevos derivados de benzoxazol sustituidos con heteroarilo que son apropiados para la formación de imagen de depósitos amiloideos en pacientes vivos, sus composiciones, métodos de uso y procesos para elaborar tales compuestos. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un método para la formación de imagen in vivo de depósitos amiloideos en el cerebro para permitir el diagnóstico ante-mortem de la enfermedad de Alzheimer así como medir la eficacia clínica de los agentes terapéuticos de la enfermedad de Alzheimer.

Description

NUEVOS BENZOXAZOLES SUSTITUIDOS CO HETEROARILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con y usos terapéuticos para tales compuestos. Además, la invención se relaciona con nuevos derivados de benzoxazol sustituidos con heteroarilo que son apropiados para la formación de imagen de depósitos amiloideos en pacientes vivos, sus composiciones, métodos de uso y procesos para elaborar tales compuestos. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un método para la formación de imagen de depósitos amiloideos en el cerebro in vivo para permitir el diagnóstico ante mortem (antes de la muerte) de la enfermedad de Alzheimer así como medir la eficacia clínica de la enfermedad de Alzheimer en agentes terapéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amiloidosis es una enfermedad metabólica progresiva, incurable de causa desconocida, caracterizada por depósitos anormales de proteína en uno o más órganos o sistemas corporales. Las proteínas amiloideas se manufacturan, por ejemplo, por un mal funcionamiento de la médula ósea. La amiloidosis, que se presenta cuando los depósitos amiloideos acumulados dañan la función corporal normal, puede causar insuficiencia de órganos o la muerte. Es una enfermedad rara, REF.: 198577 que se presenta en aproximadamente ocho de cada 1,000,000 de personas. Afecta a los hombres y las a mujeres por igual y se desarrolla a menudo después de la edad de los 40. Se han identificado por lo menos 15 tipos de amiloidosis. Cada u-no se asocia con depósitos de un tipo diferente de proteína. Las formas principales de amiloidosis son amiloidosis sistémica primaria, secundaria y familiar o hereditaria. También hay otra forma de amiloidosis asociada con la enfermedad de Alzheimer. La amiloidosis sistémica primaria se desarrolla a menudo entre las edades de 50 y 60. Con aproximadamente 2,000 nuevos casos diagnosticados anualmente, la amiloidosis sistémica primaria es la forma más común de esta enfermedad en los Estados Unidos. También se conoce como amiloidosis relacionada con cadena ligera, también se presenta en asociación con mieloma múltiple (cáncer de la médula ósea) . La amiloidosis secundaria es un resultado de la infección crónica o enfermedad inflamatoria. A menudo se asocia con Fiebre del Mediterráneo Familiar (una infección bacteriana caracterizada por escalofríos, debilidad, dolor de. cabeza y fiebre recurrente) , ileítis granulomatosa (inflamación del intestino delgado) , enfermedad de Hodgkin, lepra, Osteomielitis y artritis reumatoide. La amiloidosis familiar o hereditaria es la única forma hereditaria de la enfermedad. Se presenta en los miembros de la mayoría de los grupos étnicos, y cada familia tiene un patrón distintivo de los síntomas y complicación de los órganos. La amiloidosis hereditaria se cree que es dominante autosómica, lo que significa que sólo una copia del gen defectuoso es necesaria para causar la enfermedad. Un niño de un padre con amiloidosis familiar tiene una oportunidad 50-50 de desarrollar la enfermedad. La amiloidosis puede involucrar cualquier órgano o sistema en el cuerpo. El corazón, ríñones, sistema gastrointestinal y el sistema nervioso son afectados más frecuentemente. Otros sitios comunes de la acumulación amiloidea incluyen el cerebro, articulaciones, hígado, bazo, páncreas, sistema respiratorio y piel. La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es la forma más común de demencia, una enfermedad neurológica caracterizada por la pérdida de la capacidad mental suficientemente grave para interferir con las actividades normales de la vida diaria, que dura por lo menos seis meses, y no se presenta desde el nacimiento. La AD usualmente se presenta en la edad adulta, y está marcada por una declinación en las funciones cognoscitivas, tales como recuerdo, razonamiento y planeacion. Entre dos y cuatro millones de estadounidenses tienen AD; tal número se espera que crezca a tanto como 14 millones a mediados del siglo 21 conforme la población envejezca. Mientras que un número pequeño de personas en los 40 y 50 años desarrollan esta enfermedad, la AD afecta predominantemente a los ancianos. La AD afecta aproximadamente 3% de todas las personas entre las edades de 65 y 74, aproximadamente 20% de éstos entre 75 y 84 y aproximadamente 50% de éstos entre alrededor de los 85. Son afectados con la AD ligeramente más mujeres que hombres con AD, incluso cuando se considera que las mujeres tienden a vivir más tiempo, y de esta manera hay una mayor proporción de mujeres en la mayoría de los grupos de edades afectados. La acumulación del péptido ?ß amiloideo en el cerebro es una marca patológica de todas las formas de la AD. En general, se acepta que la deposición del péptido ?ß amiloideo cerebral es la influencia primaria que desencadena la patogénesis de la AD (Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353- 356, 2002) . Las técnicas de formación de imagen, tales como tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) y tomografía computada de emisión de fotones simple (SPECT, por sus siglas en inglés), son efectivas en el monitoreo de la acumulación de depósitos amiloideos en el cerebro y para correlacionarlo con la progresión de la AD. La aplicación de estas técnicas requiere el desarrollo de radioligandos que entran fácilmente en el cerebro y unen selectivamente a los depósitos amiloideos in vivo. Existe una necesidad de los compuestos de unión amiloideos que pueden cruzar la barrera hematocerebral, y en consecuencia, puedan usarse en el diagnóstico. Además, es importante ser capaz de monitorear la eficacia del tratamiento dado a los pacientes con AD, midiendo el efecto de tal tratamiento mediante la medición de los cambios del nivel de placa de AD. Las propiedades de interés particular de un compuesto de unión amiloidea detectable, además de la alta afinidad para los depósitos amiloideos in vivo y la rápida entrada al cerebro, incluyen unión no especifica baja al tejido normal y la rápida clarificación del mismo. Estas propiedades son comúnmente dependientes de la lipofilicidad del compuesto. TZD es un compuesto de benzotiazol considerado que no es ideal para la formación de imagen de los depósitos amiloideos in vivo debido a su alta unión no especifica al tejido normal. El análogo de benzoxazol correspondiente, IBOX, tiene una entrada al cerebro relativamente mayor, y una entrada relativamente más rápida del tejido cerebral normal, y de esta manera, constituye un mejoramiento sobre TZDM (Zhuang et al. Nucí. Med. Biol . 2001, 28, 887). Con base parcialmente en la clarificación relativamente superior del tejido cerebral normal comparado con los análogos relacionados, [13-(_:]??? se seleccionó de entre éstos para las evaluaciones posteriores en los pacientes humanos (Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740) . Subsecuentemente, se llevó a cabo un estudio sobre el uso de [11C]PIB para la detección de los depósitos amiloideos in vivo en el humano por la técnica PET (Klunk et al. Ann Neurol . 2004, 55, 306). En este estudio, la retención significativa superior de [nC]PIB en regiones relevantes del cerebro, se observó en pacientes con AD diagnosticada comparado con los controles saludables. Los métodos relacionados y los derivados se describen en O 2002/16333 y WO 2004/08319. Hay una necesidad de compuestos mejorados para obtener una relación de señal a ruido suficientemente alta para permitir una detección detallada de los depósitos amiloideos a través de todas las regiones del cerebro y proporcionar una conflabilidad mejorada en estudios cuantitativos en la carga de placa amiloidea con relación a los tratamientos de fármacos . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de benzoxazol sustituidos con heteroarilo que portan tales me oramientos inesperados sobre los derivados de benzoxazol que proporcionan inter alia una unión no especifica baja asociada ventajosamente y una clarificación cerebral rápida. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Unión de competición: Actividad ("% de Actividad") de [3H]PIB remanente contra aumento de la concentración de los compuestos no marcados ("logaritmo del compuesto") de la presente invención. El compuesto 2- [6- (metilamino)piridin-3-il] -1, 3-benzooxazol-6-ol se muestra en la prueba de unión de competición. Figura 2. Unión de saturación: Ejemplo de un experimento de saturación: Aumento en la concentración de del compuesto unido específicamente a fibrilos de ?ß1-40 sintéticos. Compuesto [N-metil-3H3 ] -2- (6-metilamino-piridin-3-il) -benzooxazol-6-ol mostrado en el experimento de saturación. Insertado: una gráfica de Scatchard del mismo experimento. Figuras 3A-3B. Unión a placas amiloideas en cerebros de AD de humano post-mortem: Ejemplo de la unión amiloidea post-mortem en la sección del tejido cerebral de humano usando (Fig. 3A) 10 nM de [N-metil-3H3 ] -2- ( 6-metilamino-piridin-3-il) -benzooxazol-6-ol o (Fig. 3B) 10 nM de [3H]-BO. Figura 4. Comparación cuantitativa de la unión amiloidea no específica: La imagen ilustra las áreas representadas para la medición de la densidad de unión en materia gris con placas amiloideas, y el área de materia blanca sin placas amiloideas. Figuras 5A-5B. Comparación cuantitativa de la unión amiloidea no específica en la sección del tejido cerebral de humano post-mortem usando el compuesto [N-metil-3H3] -2- ( 6-metilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol y el compuesto [3H]-BO. (Fig. 5A) gráfica de barras que muestra la cantidad de unión no específica (región de materia blanca) para 10 nM del compuesto [N-metil-3H3] -2- ( 6-metilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol (barra blanca) y 10 nM del compuesto [3H]-BO (barra blanca) . (Fig. 5B) Gráfica de barras que muestra la relación entre la unión de la materia gris y la unión de la materia blanca para 10 nM del compuesto [N-metil-3H3] -2- ( 6-metilamino-piridin-3-il) -benzooxazol-6-ol (barra negra) y 10 nM del compuesto [3H]-BO (barra blanca) como una indicación de la señal para la relación antecedente. Figuras 6A-6B. Unión en el cerebro de ratón transgénico (APP/PS1) después de la administración del compuesto in-vivo: Autorradiogramas que ilustran el marcado después de la administración in vivo (1 mCi i.v.) de un compuesto marcado con tritio de la presente invención [N-metil-3H3] -2- ( 6- metilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol en las secciones cerebrales de ratones transgénicos dobles APP/PS1. Las secciones del cerebro no se expusieron a enjuague (Fig. 6A) o se enjuagaron en el amortiguador Trizma-base® (pH 7.4) (Fig. 6B) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para medir los efectos de los compuestos o tratamientos que ejercen una influencia sobre las placas de AD, directa o indirectamente, midiendo los cambios del nivel de placa de AD. En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula la: (la) en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Ci_6, fluoroalquilo Ci-6, alquileno Ci_3 0 alquilo C1-3, alquileno C1-3 0 fluorolquilo C1-3, alquileno C1-3 NH2, alquileno Ci_3 NH alquilo Ci_3, alquileno Ci_3 N (alquilo Ci_3)2, alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo Ci_3, alquileno C1-3 N ( fluoroalquilo Ci_3)2, alquileno C1-3 N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi Ci_6, amino, alquilo NH alquilo Ci_3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci_3) 2, N ( fluoroalquilo Ci-3)2, N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, NH (CO) alquilo Ci_3, NH (CO) fluoroalquilo Ci-3, NH(CO) alcoxi Ci-3, NH (CO) fluoroalcoxi C1-3, NHS02 alquilo C1-3, NHS02 fluoroalquilo Ci_3, (CO) alquilo Ci_3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi C1-3, (CO) fluoroalcoxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3) 2, (CO) N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo Cx-3, (CO) N (alquileno C4_6) , (CO) N ( fluoroalquileno C4_6) , nitro y ciano; R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, alquilo Ci_6, fluoroalquilo Ci-6, alquileno Ci_3 O alquilo C1-3, alquileno Ci_3 O fluorolquilo C1-3, alquileno Ci_3 NH2, alquileno C1-3 NH alquilo Ci_3, alquileno Ci_3 N (alquilo Ci-3)2, alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno Ci_3 N (fluoroalquilo Ci-3)2, alquileno C1-3 N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo Ci_ , hidroxi, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi Ci_6 amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci_3)2, N (fluoroalquilo Ci-3)2, N (alquilo C1-3) fluoroalquilo Ci_3, NH (CO) alquilo C1-3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(CO) alcoxi Ci_3, NH (CO) fluoroalcoxi Ci_3 NHS02 alquilo Ci_3, NHS02 fluoroalquilo C1-3, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi Ci_ 3, (CO) fluoroalcoxi d_3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3)2, (CO) N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, (CO) N ( alquileno C4-6) , (CO) N (fluoroalquileno C4-6) y ciano; Q es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno seleccionado de Ql a Q5; en donde: Ql es un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, en donde Xi, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de N o C; y en donde uno o dos de Xi, X2, 3 y 4 es N y el resto es C, y en donde cuando el átomo ?? es C, tal C se sustituye opcionalmente con R ; y en donde cuando el átomo X2 es C, tal C se sustituye opcionalmente con R5; R3 se selecciona de flúor, bromo, yodo, alquilo Ci_4, fluoroalquilo C1-4, alquileno Ci_3 O alquilo Ci_3, alquileno C1-3 0 fluoroalquilo C1-3, NH2 alquileno Ci-3, alquileno C-3 NH alquilo Ci-3, alquileno C1-3 N (alquilo Ci_3)2, alquileno C1-3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno Ci_3 N (fluoroalquilo Ci_3)2, alquileno Ci_3 N (alquilo Ci-3) fluoroalquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, amino, NH alquilo Ci-3, NH fluoroalquilo Ci-3, N (alquilo Ci_3)2, N ( fluoroalquilo Ci-3)2, N (alquilo Cx-3) fluoroalquilo Ci_3, NH (alquileno Co-3)G2, N (alquilo C0-i) N (alquilo C0-i)2, N (alquilo C0-i)O alquilo C0-i, N alquilo Ci_3 (CO) alquilo C1-3, NH (CO) alquilo Ci_3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(CO)G2, (CO) alquilo Ci-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi Ci-3, (CO) fluoroalcoxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo Ci_3, (CO)NH fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquilo C!_3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci_3)2, (CO) N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquileno C4-6) , (CO)N (fluoroalquxleno C4.6) , (CO)G2, (CO)NH2G2, S alquilo Ci_3, S fluoroalquilo C1-3, S02NH2, S02NH alquilo Ci_3, S02NH fluoroalquilo Ci_3, S02N (alquilo Ci_3)2, S02N ( fluoroalquilo Ci_ 3) 2, S02N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo Ci_3, ciano y Gl, en donde Gl es; X5 se selecciona de 0, NH, Nalquilo C1-3 y Nfluoroalquilo C1-3 ; G2 es fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 y se sustituye opcionalmente con un sustituyente de flúor, bromo, yodo, metilo y metoxi; R4 se selecciona de flúor, bromo, yodo, alquilo Ci_4 , fluoroalquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , fluoroalcoxi C1-4 , amino, NH alquilo Ci_3 y NH fluoroalquilo C1-3 ; R5 se selecciona de flúor, bromo, yodo, alquilo Ci_4, fluoroalquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , fluoroalcoxi C1-4 , amino, NH alquilo C1-3 y NH fluoroalquilo C1-3 ; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_4, fluoroalquilo C1-4 y (CO) alcoxi Ci_4; R7 se selecciona de hidrógeno, flúor, bromo, yodo, alcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-.4 ; y uno o más de los átomos de la fórmula la es un isótopo opcionalmente detectable; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, con las siguientes condiciones: cuando Rl y R2 son ambos H, y X2 y X4 son ambos N, R3 no es NH(alquileno C0-i)G2, Gl, cloro, hidroxi, SCH3, H alquilo C0-i, N (alquilo C1-2)2, NHNH2 o NHOH; cuando Rl y R2 son ambos H, y cualquiera de X2 y X es N mientras que el otro es C, R3 no es cloro, hidroxi o metilo; cuando R3 es amino y X2 y X4 son ambos N, Rl o R2 no es metilo, etilo, cloro o bromo; el compuesto no es: 2- (5-aminopiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol-6-amina; 5- ( 6-meti1-1 , 3-benzoxazol-2-il ) pirimidin-2-amina ; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-fenilpirimidin-2-amina; 2- ( 5-metilpiridin-2-il ) -1, 3-benzoxazol ; o 5-metil-2- ( 6-metilpiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol . En un aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos representados por la fórmula I: en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Ci_6, fluoroalquilo Ci_6, alquileno Ci_3 O alquilo Ci_3, alquileno Ci_3 O " fluorolquilo Ci-3, alquileno Ci-3 NH2, alquileno Ci_3 NH alquilo Ci_3, alquileno Ci-3 N (alquilo Ci_3)2, alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno Ci-3 N (fluoroalquilo Ci_3)2, alquileno Ci-3 N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi Ci_6, fluoroalcoxi Ci_6, amino, alquilo NH alquilo Ci_3, NH fluoroalquilo Ci_3, N (alquilo 01-3) 2 , N ( fluoroalquilo Ci_3)2, N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo C1-3, NH (CO) alquilo C1-3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(CO)alcoxi Ci_3, NH (CO) fluoroalcoxi Ci-3, NHS02 alquilo Ci_3, NHS02 fluoroalquilo Ci-3, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi C1-3, (CO) fluoroalcoxi Ci_3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo Ci_3, (CO)NH fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3)2, (CO)N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquileno C4-6) (CO) N (fluoroalquileno C4_6) , nitro y ciano; R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, alquilo C1-6, fluoroalquilo Ci-6, alquileno C1-3 O alquilo C1-3, alquileno Ci_3 O fluorolquilo C1-3, alquileno C1-3 NH2, alquileno C1-3 NH alquilo C1-3, alquileno C1-3 N (alquilo Ci_3 ) 2 , alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno C1-3 N ( fluoroalquilo Ci-3)2, alquileno C1-3 N (alquilo C1-3) fluoroalquilo Ci_3, hidroxi, alcoxi Ci_6, fluoroalcoxi Ci_6, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci_3)2, N ( fluoroalquilo 01-3) 2 , N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, NH (CO) alquilo C1-3, NH (CO) fluoroalquilo Ci_3, NH(CO) alcoxi C1-3, NH (CO) fluoroalcoxi Ci_3, NHS02 alquilo Ci_3, NHS02 fluoroalquilo C1-3, (CO) alquilo Ci_3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi Ci_ 3, (CO) fluoroalcoxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3)2, (CO) N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquileno C4-6) , (CO) N (fluoroalquileno C4_6) y ciano; R3 se selecciona de halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo Ci_ 4, alquileno Ci_3 0 alquilo Ci-3, alquileno Ci_3 0 fluoroalquilo C1-3, NH2 alquileno Ci_3, alquileno C1-3 NH alquilo Ci_3, alquileno C1-3 N (alquilo Ci-3)2, alquileno C1-3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno C1-3 N (fluoroalquilo 01-3)2/ alquileno C1-3 N (alquilo Ci-3) fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi Ci_4, fluoroalcoxi C1-4, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo Ci_ 3, N (alquilo 01-3)2, N ( fluoroalquilo 01-3)2, N (alquilo Ci_ 3) fluoroalquilo C1-3, NH (alquileno C0-3)G2, N (alquilo C0-i)N (alquilo C0-i)2, N (alquilo C0-i)O alquilo C0-i, N alquilo Ci_3 (CO) alquilo Ci-3, NH (CO) alquilo C1-3, NH (CO) fluoroalquilo Ci_3, NH(CO)G2, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi C1-3, (CO) fluoroalcoxi Ci_3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo Ci_3, (CO)NH fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N (fluoroalquilo Ci-3)2, (CO) N (alquilo C1-3 ) fluoroalquilo Ci_ 3, (CO) N (alquileno C4-6) , (CO) N (fluoroalquileno C4-6) , (CO)G2, (CO)NH2G2, S alquilo C1-3, S fluoroalquilo C1-3, S02NH2, S02NH alquilo C1-3, S02NH fluoroalquilo C1-3, S02N (alquilo Ci-3)2, S02N (fluoroalquilo Ci_3)2, SO2 (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, ciano y Gl, en donde Gl es; G1 X5 se selecciona de O, NH, N alquilo Ci_3 y N fluoroalquilo C1-3; G2 es fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 y se sustituye opcionalmente con un sustituyente de flúor, bromo, yodo, metilo y metoxi; Q es un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, en donde Xi, X2, X3 y X se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno o dos de Xi, X2 X3 y X4 es N y el resto es C, y en donde un sustituyente enlazado a Xi, X2, X3 o X4 es hidrógeno cuando este átomo es C; y uno o más de los átomos de la fórmula I es un isótopo opcionalmente detectable; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, con las condiciones : Cuando Rl y R2 son ambos H, y X2 y X4 son ambos N, R3 no es NH(alquileno C0-i)G2, Gl, cloro, hidroxi, SCH3, NHalquilo C0-1, N (alquilo Ci_2)2, NHNH2 o NHOH; Cuando Rl y R2 son ambos H, y cualquiera de X2 y X4 es N mientras que el otro es C, R3 no es cloro, hidroxi o metilo; Cuando R3 es amino y X2 y X4 son ambos N, Rl o R2 no es metilo, etilo o bromo; el compuesto no es 2- ( 5-aminopiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol-6-amina; 5- ( 6-metil-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-amina, 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-fenilpirimidin-2-amina; 2- (5-metilpiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol ; o 5-metil-2- ( 6-metilpiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol . Los compuestos 2- (5-aminopiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol-6-amina, 5- ( 6-metil-l , 3-benzoxazol-2-il ) pirimidin-2-amina, 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-fenilpirimidin-2-amina, 2- ( 5-metilpiridin-2-il ) -1 , 3-benzoxazol y 5-metil-2- ( 6-metilpiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol tienen las estructuras como se establecieron anteriormente y se han descrito anteriormente para otros propósitos como se establece en JP 1988/094248; Yoshino et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1528; Yamaguchi et al. Nippon Kagaku Kaishi 1973, 5, 991; Thakak et al. J. Ind. Chem. Soc. 1984, 61, 550; aruyama et al. Kogyo Kagaku Zasshi 1965, 68, 2423 y Jayanth et al. Ind. J. Chem. 1973, 11, 1112. 2-(5-aminopirid¡n-2-il)-1.3-benzoxazol-6-amina 2-(5-met¡lp¡ridin-2-il)-1 , 3-benzoxazol 5-(6-metil-1 ,3-benzoxazol-2-¡l)p¡rirn¡d¡n-2-arn¡na 5-metil-2-(6-met¡lpiridin-3-¡l)-1 , 3-benzoxazol 5-(6-metoxi-1 ,3-benzoxazol-2-il )-N-fenilpirim¡din-2-amina En otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula I o la, en donde Rl se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, fluoroalcoxi Ci-6, amino, NH alquilo Ci_3, NH fluoroalquilo Ci-3, N (alquilo Ci-3)2, NH (CO) alquilo Ci_3, NH(CO) fluoroalquilo Ci_3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci-3 y (CO) alcoxi Ci_3. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde Rl se selecciona de flúor, bromo, yodo, metilo, fluoroalquilo Ci-e, hidroxi, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi Ci_6, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, (CO)NH2, (CO)NH fluoroalquilo C1-3 y (CO) alcoxi C1-3. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde Rl se selecciona de hidroxi, (CO) alcoxi Ci_3 y alcoxi Ci-6, siendo el alcoxi Ci_6 metoxi . En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-6, fluoroalquilo Ci_ 6, hidroxi, alcoxi C1-6, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci_3)2, NH(CO) alquilo C1-3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3 y (CO)NH fluoroalquilo C1-3. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, bromo, yodo, metilo, fluoroalquilo Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, siendo tal alcoxi Ci-6 metoxi, NH alquilo C1-3 y ( CO ) NH2 . En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde R2 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde Q es Ql. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde R3 se selecciona de flúor, bromo, yodo, hidroxi, alcoxi Ci_4, fluoroalcoxi C1-4, amino, NH alquilo Ci_3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci_3)2, N alquilo C1-3 (CO) alquilo Ci_3, N ( fluoroalquilo 01-3) 2 N (alquilo C1-3) fluoroalquilo Ci_3, NH (CO) alquilo C1-3, (CO)NH2, (00) NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo C1-3 y Gl, en donde X5 se selecciona de 0, NH, NMe y Nfluoroalquilo Ci_3. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde R3 se selecciona de flúor, bromo, alcoxi Ci_4, fluoroalcoxi C1-4, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci-3)2, N alquilo C1-3 (CO) alquilo C1-3, (C0)NH2, (CO)NH fluoroalquilo C1-3 y Gl, en donde Gl es: G1 y X5 es O. En una modalidad de este aspecto, R3 se selecciona de alcoxi C1-4 , fluoroalcoxi Ci-4, NH alquilo C1-3 , N (alquilo Ci_ 3)2, NH fluoroalquilo C1-3 y N alquilo Ci_3 (CO) alquilo C1-.3 . En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde Q es un anillo de piridina, en donde Xi y X2 se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno de ? y X2 es N y el resto de ??, X2, X3 y X4 son C. En una modalidad de este aspecto, Ql es un anillo de piridina, en donde X2 es N, y Xi, X3 y X4 son C. En otra modalidad de este aspecto, Ql es un anillo de piridina, en donde X4 es N, y ??, X2 y X3 son C. En otra modalidad de este aspecto, Ql es un anillo de piridina, en donde X3 es N, y ??, X2 y X4 son C. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde Q es un anillo de pirimidina, en donde X2 y X4 son N, y Xi y X3 son C. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde R5 se selecciona de flúor y alquilo Ci_4. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde Rl es hidroxi o alcoxi C1-6 , siendo el alcoxi Ci_6 metoxi; R2 es hidrógeno, R3 se selecciona de alcoxi C1-4, fluoroalcoxi Ci_4, NH alquilo Ci_ 3, N (alquilo 01-3)2, NH fluoroalquilo C1-3 y Nalquilo C1-3 (CO) alquilo C1-.3; Q es un anillo de piridina, en donde Xi y X2 se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno de Xi y X2 es N y el restante C. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula la, en don de Q se selecciona de Q2 , Q4 y Q5. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula la, en donde Q es Q5, Rl es alcoxi C1-6, siendo el alcoxi C1-6 metoxi y R2 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula la, en donde Q es Q4, Rl es alcoxi C1-6, siendo el alcoxi Ci_6 metoxi, R2 es hidrógeno, R6 es (CO) alcoxi Ci-4 y R7 es alcoxi Ci_4. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula la, en donde Q es Q2, Rl es alcoxi C1-6, siendo el alcoxi Ci_6 metoxi y R2 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, seleccionados de: 5- (ß-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, -dimetilpiridin-2-amina; 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-metilpiridin-2-amina ; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpiridin-2-amina; N- [5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-il] -N-metilacetamida; 2- [6- (Metilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol; [N-metil-3H3] - [5- (6-metoxi-benzooxazol-2-il) -piridin-2-il] -dimetil-amina; [N-metil-3H3] -2- ( 6-dimetilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol; [0-metil-3H3] - [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -piridin-2-il] -metilamina; [N-metil-3H3] - [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -piridin-2-il] -metilamina; [N-metil-3H3] -2- ( 6-metilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol ; 5- (5-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpiridin-2-amina; 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-5-ol ; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpirimidin-2-amina; 2- [2- (dimetilamino) pirimidin-5-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol; 2- ( 6-bromopiridin-3-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol ; 2- [6- (2-fluoroetoxi) piridin-3-il] -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 2- (5-bromopiridin-2-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol ; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina; N- (2-Fluoroetil) -5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) piridin-2-amina; 5- ( 6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il ) pirimidin-2-amina ; N- (2-Fluoroetil) -5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-amina; [N-metil-3H3] -2- (2-dimetilamino-pirimidin-5-il ) -benzooxazol-6-ol; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-metilpirimidin-2-amina; 2- ( 6-metoxipiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol-6-ol; 2- ( 6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol ; 6-metoxi-2- ( 6-metoxipiridin-3-il) benzooxazol; 2-benzofuran-2-i1-6-metoxi-benzooxazol; 5-metoxi-2- ( 6-metoxibenzooxazol-2-il ) indol-l-carboxilato de ter-butilo; 2- ( 6-Fluoro-5-metil-piridin-3-il) -6-metoxi-benzooxazol ; 2- (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-benzooxazol ; 2- ( lH-indol-5-il ) -6-metoxi-benzooxazol; 5- ( 6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il ) -2-fluoropiridina; 2- [2- (dimetilamino) pirimidin-5-il] -1, 3-benzoxazol-6-carboxilato de metilo; y 2-{ 6- [ (2-fluoroetil) amino] piridin-3-il } -1, 3-benzoxazol-6-ol; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula la, en donde, que comprende un átomo que pertenece al grupo de nC, 18F, 123I ó 1251, en donde: uno de Rl y R2 es cualquiera de hidroxi, yodo, 1231, 125I o [1:IC]metoxi, y el otro uno de Rl y R2 es H; R3 se selecciona de NHMe, NMe2, NH11^, N(Me)uCH3, NHCH2CH2 18F OCH2CH218F Q es Ql, en donde X2 y 4 se seleccionan independientemente de N o C y en donde Xi y X3 son C. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I, que comprenden un átomo que pertenece al grupo de nC, 123I ó 125I, en donde: uno de Rl y R2 es cualquiera de hidroxi, yodo, 123I, 125I o [uC]metoxi, y el otro uno de R1 y R2 es H; - R3 se selecciona de NHMe, NMe2, NH11CH3 y N (Me) "CHs; Q es un anillo de piridina, en donde X3 y X4 se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno de X3 y X4 es N y el resto de Xi, X2, X3 y X4 son C. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde uno o más de los átomos de Rl es un átomo radiomarcado . _ En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde uno o más de los átomos de R2 es un átomo radiomarcado. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde uno o más de los átomos de R3 es un átomo radiomarcado. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, en donde el átomo radiomarcado se selecciona de 3H, 18F, 19F, C, 13C, 14C, 75Br, 76Br, 120I, 1231, 125I y 131I. En una modalidad de este aspecto, el átomo radiomarcado se selecciona de 3H, 18F, 19F, nC, 14C y 1231. En otra modalidad de este aspecto, el átomo radiomarcado se selecciona de 1231, 18F y nC. En otra modalidad de este aspecto, el átomo radiomarcado En otra modalidad de este aspecto, el átomo radiomarcado es F . En otra modalidad de este aspecto, el átomo radiomarcado En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula Ib: en donde Z es un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene un o dos átomos de N, en donde X6, X7 y Xs se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno o dos de X6, X7 y X8 es N y el resto es C, y en donde X6 es C, siendo el C opcionalmente sustituido con R9; R8 se selecciona de OSi(G3)3, OCH2G4, 0G5, H, bromo, fluoro, hidroxi, metoxi, Sn (alquilo Ci_4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+ y nitro; R9 se selecciona de H, bromo, flúor, Sn (alquilo 01-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+ y nitro; RIO se selecciona de amino, metilamino, NH (CH2) 2-G7 , dimetilamino, metoxi, hidroxi, (CO)NH2, (CO) NH (CH2) 2_4G7 y 0(CH2)2-4G7; Rll se selecciona de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, (CO)NH2, (CO) NH (CH2) 2-4G7 , H, bromo, flúor, hidroxi, metoxi, Sn (alquilo Ci_4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+ y nitro; G3 se selecciona de alquilo Ci_4 y fenilo; G4 se selecciona de 2- (trimetilsilil) etoxi, alcoxi Ci_3, 2-(alcoxi C1-3) etoxi, alquiltio Ci_3, ciclopropilo, vinilo, fenilo, p-metoxifenilo, o-nitrofenilo y 9-antrilo; G5 se selecciona de tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo, fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclohexilo, t-butilo, t-butoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilcarbonilo y trifenilmetilo; IG6+ es un constituyente de una sal de yodonio, en la que el átomo de yodo es hxpervalente y tiene una carga formal positiva y, en el que, G6 es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo y bromo; G7 se selecciona de bromo, yodo, OS02CF3, OS02CH3 y OS02fenilo, siendo el fenilo opcionalmente sustituido con metilo o bromo; con referencia a la fórmula Ib, uno o varios de los sustituyentes seleccionados de R8, R9, RIO y Rll es uno de los grupos funcionales seleccionados de bromo, fluoro, hidroxi, Sn (alquilo Ci_4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+, nitro, amino, metilamino, NH (CH2) 2-4G7, (CO) NH (CH2) 2-4G7 y 0 (CH2 ) 2-4G7 ; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula Ib, en donde R8 es H; R9 es H; RIO se selecciona de amino, metilamino, dimetilamino, NH(CH2)2-4G7, metoxi, hidroxi, (CO)NH2, (CO) NH ( CH2 ),2_4G7 y 0(CH2)2-4G7; Rll se selecciona de OSi (CH3) 2C (CH3) 3, (CO)NH2, (CO) NH (CH2) 2_ 4G7, H, flúor, hidroxi, metoxi, Sn (alquilo Ci-4)3 y N2+. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula Ib, en donde Xe y X7 son C, y X8 es N. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula Ib, en donde Z es un anillo de piridina, en donde X6 y X8 son C, y en donde X es N. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula Ib, en donde X6 y Xs son N, y en donde X7 es C. En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula Ib, seleccionados de: 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-i1] -1, 3-benzoxazol-6-ol ; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-metilpiridin-2-amina; 2- [6- (metilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol ; 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-5-ol; 2- [ 2 - (dimetilamino) pirimidin-5-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol; 2- ( 6-bromopiridin-3-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 2- ( 5-bromopiridin-2-il ) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-amina; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-metilpirimidin-2-amina; 2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -1, 3-benzoxazol-6-ol ; 2- ( 6-fluoro-5-metil-piridin-3-il ) -6-metoxi-benzooxazol ; 2- ( lH-indol-5-il) -6-metoxi-benzooxazol; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -2-fluoropiridina; 2- ( 6-aminopiridin-3-il) -1 , 3-benzoxazol-6-ol ; 5- (6-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-l, 3-benzoxazol -2-il) piridin-2-amina; [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) pirimidin-2-il ] carbamato de ter-butilo; y [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) piridin-2-il ] carbamato de ter-butilo . En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula Ib, como un precursor sintético en un proceso para la preparación de un compuesto marcado, en donde la marca está constituida por un grupo [ C] metilo. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula Ib, como un precursor sintético en un proceso para la preparación de un compuesto marcado, en donde la marca está constituida por un átomo de F. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula Ib, como un precursor sintético en un proceso para la preparación de un compuesto marcado, en donde la' marca está constituida por un átomo seleccionado de 1201, 1231, 125I y 131I. En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o la, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable . En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para la formación de imagen in vivo de depósitos amiloideos, que comprende un compuesto de la fórmula I o la, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable . En otro aspecto de la invención, se proporciona un método in vivo para medir los depósitos amiloideos en un paciente, que comprende las etapas de: (a) administrar una cantidad detectable de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o la, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y detectar la unión del compuesto a un depósito amiloideo en el paciente. En una modalidad de este aspecto, la detección se lleva a cabo por formación de imagen gama, formación de imagen por resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética . En otro aspecto de esta invención, el método in vivo para medir los depósitos amiloideos en un paciente, el paciente se sospecha que tiene una enfermedad o síndrome seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer familiar, síndrome de Down y homocigotos para el alelo de la apolipoproteína E . En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I o la, para el uso en terapia. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I o la, en la manufactura de un medicamento para a la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer familiar, síndrome de Down y homocigotos para el alelo de la apolipoproteína E4.

Definiciones : Como se usa en la presente, "alquilo", "alquilenilo" o "alquileno" usado sólo o como un sufijo o prefijo, se pretende que incluye los grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal que tienen de 1 a 12 átomos de carbono o si se proporciona un número especificado de átomos de carbono, entonces tal número específico sería destinado. Por ejemplo, "alquilo Ci_6" representa alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Cuando el número específico que representa el grupo alquilo es el entero 0 (cero) ,. se destina como el sustituyente un átomo de hidrógeno en la posición del grupo alquilo. Por ejemplo, "N (alquilo Co) 2" es equivalente a "NH2" (amino) . Cuando el número específico que representa el grupo alquilenilo o alquileno es el entero 0 (cero) , se destina un enlace para unir los grupos en los que el grupo alquilenilo o alquileno se sustituye. Por ejemplo, "NH (alquileno C0)NH2" es equivalente a "NHNH2" (hidrazino) . Como se usa en la presente, los grupos enlazados por un grupo alquileno o alquilenilo se destinan para enlazarse al primero y al último carbono del grupo alquileno o alquilenilo. En el caso del metileno, el primero y el último carbono es el mismo. Por ejemplo, "N (alquileno C4)", "N (alquileno C5)" y "N (alquileno C2)2NH" es equivalente a pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, respectivamente.

Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Ejemplos de alquileno o alquilenilo incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno y butileno. Como se usa en la presente, "alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi . De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de azufre. Como se usa en la presente, "fluoroalquilo", "fluoroalquileno" y "fluoroalcoxi", usado sólo o como un sufijo o- prefijo, se refiere a los grupos en los que uno, dos o tres del o los hidrógenos enlazados al o los carbonos de los grupos alquilo, alquileno y alcoxi correspondientes, se reemplazan por flúor. Ejemplos de fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo y 3-fluoropropilo. Ejemplos de ,fluoroalquileno incluyen, pero no se limitan a, difluorometileno, fluorometileno, 2 , 2-difluorobutileno y 2,2, 3-trifluorobutileno. Ejemplos de fluoroalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, 3 , 3 , 3-trifluoropropoxi y 2 , 2-difluoropropoxi . Como se usa en la presente, "aromático" se refiere a los grupos de hidrocarbonilo que tienen uno o más anillos de carbono insaturados que tienen caracteres aromáticos (por ejemplo, electrones deslocalizados 4n + 2) y que comprenden hasta aproximadamente 14 átomos de carbono. Además "heteroaromático" se refiere a los grupos que tienen uno o más anillos insaturados que contienen carbono y uno o más heteroátomos , tales como nitrógeno, oxigeno o azufre que tienen un carácter aromático (por ejemplo, electrones deslocalizados 4n + 2) . Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático elaborada de 5 a 14 átomos de carbono. Las estructuras de anillo que contienen 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono serian grupos aromáticos de anillo simple, por ejemplo, fenilo. Las estructuras de anillo que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 serian policiclicas, por ejemplo naftilo. El anillo aromático puede sustituirse en una o más posiciones del anillo con tales sustituyentes como se describió anteriormente. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policiclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes para dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en donde por lo menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilo, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos . Los términos orto, meta y para aplican a 1,2-, 1,3- y 1,4-bencenos disustituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1, 2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se pretende que incluye los grupos de anillo saturado, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policiclicos fusionados o de puente. Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferentemente tienen 3, 4, 5 ó 6 carbonos en la estructura del anillo. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" representa tales grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. "Contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente, pequeña, tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencensulfonato y similares. Como se usa en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo monociclico, biciclico o triciclico saturado, insaturado o parcialmente saturado (a menos que se indique lo contrario) que contiene 3 a 20 átomos de los que 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos del anillo se eligen de nitrógeno, azufre u oxigeno, que pueden ser, a menos que se especifique lo contrario, el carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- se reemplaza opcionalmente por un -C(O)-; y en donde a menos que es establezca lo contrario, un átomo de nitrógeno o azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar N-óxido o S-óxidos o un nitrógeno del anillo se cuaterniza opcionalmente; en donde un anillo -NH se sustituye opcionalmente por acetilo, formilo, metilo o mesilo; y un anillo se sustituye opcionalmente por uno o más halo. Se entiende que cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclilo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Si el grupo heterociclilo es bi- o tricíclico entonces por lo menos uno de los anillos puede ser opcionalmente un anillo heteroaromático o aromático, con la condición de que por lo menos uno de los anillos no sea heteroaromático. Si el grupo heterociclilo es monocíclico, entonces no debe ser aromático. Ejemplos de los heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, N-acetilpiperidinilo, N-metilpiperidinilo, N-formilpiperazinilo, N-mesilpiperazinilo, homopiperazinilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo y 2, 5-dioxoimidazolidinilo . Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo heteroaromático que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomo, tales como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . Ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen sin limitación, piridilo (es decir, piridinilo) , pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (es decir, furanilo) , quinolilo, isoqumolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en las modalidades adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, 4 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7 ó 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3 ó 1 a 2 heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 heteroátomo. Como se usa en la presente, la frase "grupo protector" significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de las transformaciones químicas indeseadas. Ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxilicos, ésteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas respectivamente . Como se usa en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonado, apropiados para el uso en el contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin la toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcionado con una relación de beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto padre se modifica haciendo las sales ácidas o básicas de los mismos. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxilicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto padre formado, por ejemplo, de los ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de los ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, fosfórico y similares; y las sales preparadas de los ácidos orgánicos, tales como láctico, maleico, cítrico, benzoico, metansulfónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto padre que contiene un radical básico o ácido por los métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas del ácido o la base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se usan medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Como se usa en la presente, "precursores de hidrolizado in vivo" significa un éster hidrolizado in vivo (o que se puede dividir) de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxi o · hidroxi. Por ejemplo los ésteres de aminoácidos, ésteres de alcoximetilo Ci-6 como metoximetilo; ésteres de alcanoiloximetilo Ci_6 como pivaloiloximetilo; ésteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8 alquilo Ci_6 como ésteres cíclicos de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, acetoximetoxi o fosforamídicos . Como se usa en la presente, "tautómero" significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio, resultando de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, el tautomerismo ceto-enol, en donde el compuesto resultante tiene las propiedades de una cetona y un alcohol insaturado.

Como se usa en la presente, "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende que indican un compuesto que es suficientemente grande para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz.

Los compuestos de la invención además incluyen hidratos y solvatos. La presente invención incluye los compuestos marcados isotópicamente de la invención. Un compuesto "isotópicamente marcado", "radio-marcado", "marcado", "detectable" o "unión amiloidea detectable" o un "radioligando" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado típicamente en la naturaleza (es decir, que se presenta de manera natural) . Los radionúclidos apropiados (es decir, "isótopos detectables") que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a 2H (también escrito como D para el deuterio) , 3H (también escrito como T para el tritio) , 0, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 1241, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado . Por ejemplo, para las pruebas de competición de placa in vitro o marca de receptor, los compuestos que incorporan 3H, 14C o 125I en general serán más útiles. Para las aplicaciones de la formación de imagen in vivo nC, 13C, 18F, 19F, 120I, 123I, 131I, 75Br o 76Br en general serán más útiles. Ejemplos de una "cantidad efectiva" incluyen las cantidades que permiten la formación de la imagen del o los depósitos amiloideos in vivo, que producen niveles de toxicidad y biodisponibilidad aceptables para el uso farmacéutico y/o prevenir la degeneración celular y la toxicidad asociada con la formación de fibrilos. Esta invención también proporciona benzoxazoles sustituidos con heteroarilo radiomarcados como agentes de formación de imagen amiloideos.

Métodos de uso Los compuestos de la presente invención pueden usarse para determinar la presencia, localización y/o cantidad de uno o más depósitos amiloideos en un órgano o área corporal, que incluyendo el cerebro de un animal. El o los depósitos amiloideos incluyen, sin limitación, depósitos de ?ß. Para permitir la secuencia temporal de la deposición amiloidea que va a seguirse, los compuestos de la invención pueden usarse adicionalmente para correlacionar la deposición amiloidea con el inicio de los síntomas clínicos asociados con una enfermedad, trastorno o afección. Los compuestos de la invención pueden usarse finalmente para diagnosticar una enfermedad, trastorno o afección caracterizado por una deposición amiloidea, tal como AD, AD familiar, síndrome de Down, amiloidosis y homocigotos para el alelo E4 de apolipoproteína . El método de esta invención determina la presencia y localización de los depósitos amiloideos en un órgano o área corporal, de preferencia el cerebro, de un paciente. El presente método comprende la administración de una cantidad detectable de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de unión amiloideo de la presente invención llamado un "compuesto detectable" o una sal soluble en agua farmacéuticamente aceptable, a un paciente. Una "cantidad detectable" significa que la cantidad del compuesto detectable que se administra es suficiente para permitir la detección de la unión del compuesto al amiloide. Una "cantidad efectiva de formación de imagen" significa que la cantidad del compuesto detectable que se administra es suficiente para permitir la formación de imagen de la unión del compuesto al amiloide. La invención emplea sondas amiloideas que, en conjunto con las técnicas de neuroimagen no invasoras, tales como espectroscopia de resonancia magnética (MRS, por sus siglas en inglés) o imagen (MINI) o imagen gama, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computada de emisión de fotones simple (SPECT) , se usan para cuantificar la deposición amiloidea in vivo. El término "formación de imagen in vivo" se refiere a cualquier método que permite la detección de un derivado de benzoxazol sustituido con heteroarilo marcado como se describe en la presente. Para la imagen gama, la radiación emitida del órgano o área que es examinada se mide y se expresa como una unión total o como una relación en la que la unión total en un tejido se normaliza a (por ejemplo, dividido por) la unión total en otro tejido del mismo paciente durante el mismo procedimiento de formación de imagen in vivo. La unión total in vivo se define como la señal total detectada en un tejido por una técnica de formación de imagen in vivo sin la necesidad de la corrección por una segunda inyección de una cantidad idéntica de compuesto marcado junto con un gran exceso de compuesto no marcado, pero por otra parte químicamente idéntico. Un "paciente" es un mamífero, de preferencia un humano, y más preferentemente un humano que se sospecha que tiene demencia. ¦ Para los propósitos de la formación de imagen in vivo, el tipo de instrumento de detección disponible es un factor primordial en la selección de una marca dada. Por ejemplo, los isótopos radioactivos 19F son particularmente apropiados para la formación de imagen in vivo en los métodos de la presente invención. El tipo de instrumento usado guiará la selección del radionúclido o en isótopo estable. Por ejemplo, el radionúclido elegido debe tener un tipo de desintegración detectable mediante un tipo dado de instrumento. Otra consideración se relaciona con la vida media del radionúclido . La vida media debería ser suficientemente larga, de modo que sea aún detectable en el momento de la captación máxima por el blanco, pero suficientemente corta, de modo que el huésped no prolongue una radiación perjudicial. Los compuestos radiomarcados de la invención pueden detectarse usando la formación de imagen gama en donde se detecta la radiación gama emitida de la longitud de onda apropiada. Los métodos de la formación de imagen gama incluyen, pero no se limitan a, SPECT y PET . De preferencia, la detección SPECT, la radiomarca elegida carecerá de una emisión de particulado, pero producirá una gran cantidad de fotones en un intervalo de 140-200 keV. Para la detección PET, la radiomarca será un radionúclido de emisión de positrones, tales como 18F o nC, que aniquilarán para formar dos rayos gama que serán detectados por la cámara PET. En la presente invención, se elaboran los compuestos/sondas de unión amiloidea que son útiles para la formación de imagen in vivo y la cuantificación de deposición amiloidea. Estos compuestos van a usarse en conjunto con las técnicas de neuroimagen no invasora, tales como espectroscopia de resonancia magnética (MRS) o imagen (MRI), tomografía de emisión de positrones (PET) y tomografía computada de emisión de fotones simple (SPECT) . De acuerdo con esta invención, los derivados de benzoxazol sustituidos con heteroarilo pueden marcarse con 19F o 13C para MRS/MRI por las técnicas de la química orgánica general conocidas en la literatura. Los compuestos también pueden radiomarcarse con 18F, UC, 75Br, 76Br o 120I para PET por las técnicas conocidas en la literatura y se describen por Fowler, J. and Wolf, A. en POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY 391-450 (Raven Press, 1986) . Los compuestos también pueden radiomarcarse con 123I y 131I para SPECT por cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en la literatura Ver, por ejemplo, Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst. (Parte B) 18: 647 (1991). Los compuestos también pueden radiomarcarse con las radiomarcas metálicas conocidas, tales como Tecnecio-99m (99mTc) . La modificación de los sustituyentes para introducir ligandos que unen tales iones metálicos puede efectuarse sin la experimentación indebida por un experimentado ordinario en la técnica del radiomarcado . El compuesto radiomarcado metálico después puede usarse para detectar los depósitos amiloideos. La preparación de los derivados radiomarcados de Tc-99m es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, Zhuang et al. Nuclear Medicine & Biology 26(2): 217-24, (1999); Oya et al. Nuclear Medicine &Biology 25(2): 135-40, (1998), y Horn et al. Nuclear Medicine &Biology 24(6): 485-98, (1997). Además, los compuestos pueden marcarse con 3H, 14C y 125I, por los métodos bien conocidos por un experimentado en la técnica, para la detección de la placa amiloidea in vitro y las muestra post-mortem. Los métodos de la presente invención pueden usar los isótopos detectables por la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para los propósitos de la imagen y espectroscopia in vivo. Los elementos particularmente útiles en la espectroscopia de resonancia magnética incluyen 19F y 13C. Los radioisótopos apropiados para los propósitos de esta invención incluyen emisores beta, emisores gama, emisores de positrones y emisores de rayos X. Estos radioisótopos incluyen 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, nC5 75Br y 76Br. Los isótopos estables apropiados para el uso en la Imagen de resonancia magnética (MRI) o espectroscopia (MRS) , de acuerdo con esta invención, incluyen 19F y 13C . Los radioisótopos apropiados para la cuantificación in vitro de amiloide en homogeneizados de biopsia o tejido post-mortem incluyen 1251, 14C y 3H. Las radiomarcas preferidas son X1C y 18F para el uso en PET en la imagen in vivo, 123I para el uso en la imagen SPECT, 19F para MRS/MRI y 3H y 14C para los estudios in vitro. Sin embargo, puede usarse cualquier método convencional para la visualización de las sondas de diagnóstico de acuerdo con esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquiera de los métodos conocidos por un experimentado en la técnica. Por ejemplo, la administración a un animal puede ser local o sistémica y realizarse oralmente, parenteralmente, por atomización por inhalación, tópicamente, rectamente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal, intracranial e intraósea y las técnicas de infusión. El protocolo de administración exacta variará dependiendo de los diferentes factores, que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo y la dieta de un paciente; la determinación de los procedimientos de administración específicos serían rutinarios para cualquier experimentado en la técnica. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.001 ug/kg/día a aproximadamente 10,000 mg/kg/día de un compuesto de la invención son útiles para los métodos de la invención. En una modalidad, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0.001 ug/kg/día a aproximadamente 10 g/kg/día. En otra modalidad, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0.01 ug/kg/día a aproximadamente 1.0 g/kg/día. En aún otra modalidad, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/dia . El nivel de dosificación especifico para cualquier paciente particular variará dependiendo de varios factores, que incluyen la actividad y la posible toxicidad del compuesto especifico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos y la forma de administración. Típicamente, los resultados del efecto de la dosificación in vitro proporcionan una guia útil sobre las dosis apropiadas para la administración al paciente. Los estudios en modelos animales también son de utilidad. Las consideraciones para determinar los niveles de dosificación apropiados son bien conocidas en la técnica y están dentro de las habilidades de un médico ordinario . Cualquier régimen de administración conocido para regular el tiempo y la secuencia de liberación del fármaco pueden usarse y repetirse conforme sea necesario, para efectuar el tratamiento en los métodos inventivos. El régimen puede incluir el pretratamiento y/o coadministración con agente (s) terapéuticos adicionales. En una modalidad, los compuestos inventivos se administran a un animal que se sospecha que tiene o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o afección caracterizada por una deposición amiloidea. Por ejemplo, el animal puede ser un humano anciano.

Método para detectar los depósitos amiloideos in vitro Esta invención además proporciona un método para detectar el o los depósitos amiloideos in vitro, que comprende: (i) poner en contacto un tejido corporal con una cantidad efectiva de un compuesto inventivo, en donde el compuesto unirá cualquier depósito amiloideo en el tejido; y (ii) detectar la unión del compuesto al o los depósitos amiloideos en el tejido. La unión puede detectarse por cualquier medio conocido en la técnica. Ejemplos de los medios de detección incluyen, sin limitación, técnicas microscópicas, tales como campo brillante, fluorescencia, microscopio confocal láser y de polarización cruzada.

Composiciones farmacéuticas La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto inventivo y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables adicionales, que incluyen sin limitación uno o más agentes humectantes, agentes amortiguadores, agentes de suspensión, agentes lubricantes, emulsificantes , desintegrantes, absorbentes, conservadores, surfactantes, colorantes, saborizantes, edulcorantes y agentes terapéuticos. La composición puede formularse en la forma sólida, liquida, gel o suspensión para: (1) la administración oral como, por ejemplo, una pócima (solución o suspensión acuosa o no acuosa), tableta (por ejemplo, destinada para la absorción bucal, sublingual o sistémica) , bolo, polvo, gránulo, pasta para la aplicación a la lengua, cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina suave, atomización bucal, emulsión y microemulsión; (2) administración parenteral por inyección subcutánea, intramuscular o epidural como, por ejemplo, una solución estéril, suspensión o formulación de liberación prolongada; (3) aplicación tópica como, por ejemplo, una crema, ungüento, parche de liberación controlada o atomización aplicada a la piel; (4) administración intravaginal o intrarrectal como, por ejemplo, un pesario, crema o espuma; (5) administración sublingual; (6) administración ocular; (7) administración transdérmica u (8) administración nasal. En una modalidad, la composición se formula para la administración intravenosa y el vehículo incluye un fluido y/o un reemplazante de nutrientes. En otra modalidad, la composición es capaz de unir específicamente al amiloide ín vivo, es capaz de cruzar la barrera hemato-cerebral , no es tóxica a los niveles de dosificación apropiados y/o tiene una duración satisfactoria del efecto. En aún otra modalidad, la composición comprende de aproximadamente 10 mg de albúmina de suero humano y de aproximadamente 0.5 a 500 mg de un compuesto de la presente invención por mL de amortiguador de fosfato que contiene NaCl. La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente . La presente invención proporciona además métodos de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. La presente invención proporciona además un compuesto descrito en la presente para el uso como un medicamento. La presente invención proporciona además un compuesto descrito en la presente para la manufactura de un medicamento. Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros estereogénicos y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención abarca todos estos isómeros ópticos, enantiómeros , diastereoisómeros , atropisómeros e isómeros geométricos.

La presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente en la presente, asi como con las sales de los mismos. Las sales para el uso en las composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero p.ueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la invención pueden usarse como medicamentos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo de los mismos, para el uso como medicamentos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos descritos en la presente para el uso como medicamentos para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß. En algunas modalidades adicionales, la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß amiloidea, angiopatía amiloidea cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con daño cognoscitivo, MCI ("daño cognoscitivo moderado"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con Alzheimer, demencia de origen vascular mezclado, demencia de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración basal cortical.

Métodos de preparación La presente invención también se relaciona con procesos para preparar el compuesto de la fórmula I como una base libre, ácido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A través de la siguiente descripción de tales procesos se entenderá que, cuando sea apropiado, los grupos protectores apropiados serán enlazados a, y subsecuentemente removidos de, los diferentes reactivos e intermediarios de una manera que será entendida fácilmente por un experimentado en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para el uso de tales grupos protectores así como los ejemplos de tales grupos protectores se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green, P.G.M. Wuts, iley-Interscience, New York, (1999) . También se entenderá que una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente por la manipulación química puede llevarse a cabo en cualquier intermediario o producto final sobre la ruta de síntesis hacia el producto final, en el que el posible tipo de transformación se limita sólo por la incompatibilidad inherente de otras funcionalidades portadas por la molécula en tal etapa a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes, y las maneras para evitarlas llevando a cabo las transformaciones y las etapas de síntesis apropiadas en un orden apropiado, se entenderán fácilmente por un experimentado en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos de las transformaciones se dan a continuación, y se entenderá que las transformaciones descritas no se limitan exclusivamente a los grupos o sustituyentes genéricos para los que se ejemplifican las transformaciones. Las referencias y descripciones sobre otras transformaciones se dan en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989) . Las referencias y descripciones de otras reacciones apropiadas se describen en los libros de texto de la química orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", arch 4th ed. McGraw Hill (1992) o, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994) . Las técnicas para la purificación de intermediarios y los productos finales incluyen, por ejemplo, cromatografía de fase lineal e inversa en columna o placa giratoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido-líquido, que se entenderá fácilmente por un experimentado en la técnica. Las definiciones de los sustituyentes y grupos son como en la fórmula I, excepto cuando se defina de forma distinta. Los términos "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente" significarán, a menos que se indique lo contrario, una temperatura entre 16 y 25 °C. El término "reflujo" significará, a menos que se indique lo contrario, con referencia a un solvente empleado que usa una temperatura en, o ligeramente encima del punto de ebullición del solvente nombrado. Se entenderá que las microondas pueden usarse para calentar las mezclas de reacción. Los términos "cromatografía instantánea" o "cromatografía de columna instantánea" significarán cromatografía preparativa en sílice usando un solvente orgánico, o mezclas del mismo, como fase móvil.

Abreviaciones Ac acetato; atm atmósfera; ac. acuoso; BINAP 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo dba dibencilidenacetona; DCM diclorometano; DDQ 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona; DMA N, -dimetilacetamida; DME 1, 2-dimetoxietano; DMF N, -dimetilformamida; DMSO sulfóxido de dimetilo; dppf 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno; EtOAc acetato de etilo; EtOH etanol; h hora; hep heptano; hex hexano (s) ; LAH hidruro de litio y aluminio; eCN acetonitrilo; MeOH metanol; NHMDS bis (trimetilsilil) amida sódica; MP l-metil-2-pirrolidinona; o.n. durante la noche; Pd(dppf)Cl2 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno dicloropaladio (II); HPLC prep. HPLC preparativa; PTSA ácido p-toluensulfónico; r.t. temperatura ambiente; r.m. mezcla de reacción; sat. saturado; TFA ácido trifluoroacético; THF tetrahidrofurano; Preparación de los intermediarios Los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V y VI son intermediarios útiles en la preparación del compuesto de las fórmulas la y Ib, Rl a Rll y ?? a X8 se definen como en las fórmulas la y Ib. Los compuestos de las fórmulas II-VI están comercialmente disponibles, o pueden prepararse de los comercialmente disponibles o en los compuestos descritos en la literatura. Por ejemplo, los compuestos en los que uno o más de ?? , Y2 , Y3 , Y / Rl , R2 o R3 no corresponden a las definiciones de la fórmula II-VI, pueden usarse para la preparación de los compuestos de la fórmula II-VI por las transformaciones o introducción de los sustituyentes o grupos. Tales ejemplos se dan a continuación: Sn(r?-Bu)3, ZnX F, Cl, Br. I, OTf, SMe, B(OH)2> B(0 alquilo )2, Sn(n-Bu)3, ZnX, CONH2 OOH, COCI, CN, COOalkyl,CONH2 de ácidos carboxilicos equivalentes (VI) Preparación de los compuestos de la Fórmula III en la que Y2 es B (Oalquilo) 2, B(OH)2 o ZnX: a) De los cloruros, bromuros, yoduros o triflatos correspondientes a través de una borilación catalizada con paladio empleando, por ejemplo, bis (pinacolato) diborano o dialcoxiboranos como reactivos bajo catálisis de paladio, usando, por ejemplo, PdCl2 (dppf) o Pd(dba)2 con triciclohexilfosfina adicionada, como catalizadores, junto con cantidades estequiométricas de una base, tal como KOAc y NEt3 en solventes, tales como DMSO, DMF, DMA o dioxano a una temperatura de r.t. a 80 °C, alternativamente en forma subsecuente seguido de hidrólisis ácida (Ishiyama et al. Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 164). b) De los cloruros, bromuros o yoduros correspondientes por conversión inicial en un reactivo de arilmagnesio o litio mediante el tratamiento con, por ejemplo, R-BuLi, -Bu3MgLi o Mg, seguido por arrastre con un borato de trialquilo, de preferencia borato de triisopropilo y alternativamente hidrólisis ácida subsecuente para dar el ácido borónico correspondiente, o con polvo de zinc para dar los compuestos de Zn orgánicos correspondientes. 2) Preparación de los compuestos de la fórmula III en la- que Y2 es un triflato: Del alcohol correspondiente por conversión en el triflato usando 0(S02CF3)2 y una base, tal como trietilamina o piridina . 3) Preparación de los compuestos de la fórmula II o III en la que Yi y Y2, respectivamente, es un tioéter, tal como tiometilo o SCH2 (C=0) H2 : Del tiol correspondiente mediante el tratamiento con yoduro de metilo C1CH2 (C=0) NH2 en un solvente, tal como acetona o THF bajo condiciones básicas (Richardsson et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 7436; Liebeskind et al. Org . Lett. 2002. 4, 979). 4) Preparación de los compuestos de la fórmula II o III en la que Yi y Y2, respectivamente, es Sn(n-Bu)3, Sn(Me)3, Sn(Ph)3 o ZnX: Del benzoxazol insustituido correspondiente (Yi=H) o haluro heteroaromático (por ejemplo, Y2=Br) por vía de metalación con un reactivo de litio, tal como eLi o w-BuLi, seguido de transmetalación usando cloruros de organoestaño tales como Me3SnCl o n-Bu3SnCl, o una sal de zinc (Molloy et al. J. Organometallic Chem. 1989, 365, 61; Richardsson et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 7436) . 5) Preparación de los compuestos de la fórmula II en la que 5) Preparación de los compuestos de la fórmula II en la que Yi es cloro, bromo o hidrógeno: a) De los intermediarios IV, como se describió en Lok et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3289 y Haviv et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1719, por condensación con O-etilxantato de potasio, por calentamiento en un solvente, tal como etanol o piridina para generar el intermediario tiol (II, Yi=SH) , seguido del tratamiento con PC15, o alternativamente PBr5, para generar los compuestos de cloro o bromo II (Yi=Cl o Br) , respectivamente. b) De los intermediarios IV mediante el tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol, o de preferencia con di ( imidazol-l-il ) metanimina en THF a reflujo como se describe en Wu et al. J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 191, para generar los compuestos de amina (II, Yi = NH2) seguido del tratamiento de estos con nitrito de t-butilo y CuCl2 o CuBr2 (Hodgetts et al. Org. Lett . 2002, 4, 2905), en acetonitrilo a 80°G, para generar los compuestos de cloro o bromo (II, Yi = Cl o Br) , respectivamente. c) De los compuestos de amina (II, Yi = H2) seguido por desaminación empleando, por ejemplo, nitrito de isoamilo en dioxano o THF a temperatura elevada (50-85°C) como se describe en Nagarajan et al. BioOrg. Med. Chem. Lett. 2003, 4769, para producir compuestos de hidrógeno (II, Yi=H) .

Métodos de preparación de compuestos no marcados de la fórmula la y Ib Se entenderá que una transformación de un grupo o sustituyente Rl, R2, R3 en otro grupo o sustituyente por manipulación química puede llevarse a cabo en cualquier producto final en la ruta de síntesis hacia el producto final, en la que el tipo posible de transformación se limita únicamente por la incompatibilidad inherente de las otras funcionalidades portadas por la molécula en tal etapa a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y formas para evitarlas llevando a cabo las transformaciones apropiadas y las etapas de síntesis en un orden apropiado, se entenderán fácilmente por un experimentado en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos no limitantes de los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula la y Ib se dan a continuación: 1) Preparación por las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio o rodio de los intermediarios II y III: a) Acoplamiento cruzado mediado por cobre (I) y catalizado con paladio de tioéteres de los intermediarios de la fórmula II (por ejemplo, Yi = SMe, SCH2 (C=0) H2) con ácidos o ésteres borónicos o estañosos de la fórmula III (por ejemplo, Y2=B(OH)2, B (Oalquilo) 2, Sn(n-Bu)3) . Püede usarse un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 o Pd2dba3 en un solvente, tal como THF. (Richardsson et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 7436; Liebeskind et al. Org. Lett. 2002, 4, 979). b) Acoplamiento de Stille catalizado con paladio de haluros de arilo, o pseudo-haluros, del intermediario de la fórmula III (por ejemplo, Y2 = cloruro, bromuro, yoduro o triflato) con benzoxazol estañoso de la fórmula II (por ejemplo, Yi = Sn(R-Bu)3). Un catalizador de paladio, tal como PdCl2(PP 3)2 puede usarse en un solvente, tal como xileno, a una temperatura de r.t. a 120 °C (Kosugi et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 677). c) Acoplamiento catalizado con paladio de haluros de arilo o pseudo-haluros, de los intermediarios de la fórmula III (por ejemplo, Y2 = cloruro, bromuro, yoduro o triflato) con zincatos de la fórmula II (por ejemplo, ?? = ZnX) . (Anderson et al. Synthesis 1996, 583). d) Arilación directa catalizada con paladio de los intermediarios de la fórmula II (Yi=H) con haluros de arilo, o pseudo-haluros, del intermediario de la fórmula III (por ejemplo, Y2 = cloruro, bromuro, yoduro o triflatos) . Un catalizador de paladio, tal como Pd (OAc) 2-P ( t-Bu) 3 puede usarse en un solvente, tal como DMF. (Alagille et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1349) . e) Arilación directa catalizada con rodio de los intermediarios de la fórmula II (Yi = H) con haluros de arilo, del intermediario de la fórmula III (por ejemplo, Y2=bromuro o yoduro) . Un catalizador de rodio tal como [RhCl (coe) 2] 2/PCy3 puede usarse en un solvente, tal como THF bajo condiciones básicas a temperaturas elevadas. (Lewis et al. Org. Lett. 2004, 6, 35). 2) Preparación empleando los compuestos de la fórmula IV y V como materiales iniciadores: a) Condensación de 2-aminofenoles IV con el intermediario V en el que Y3 es un ácido carboxilico, cloruro de ácido, éster, amida, nitrilo o su equivalente sintético con la ayuda de un catalizador, tal como el ácido polifosfórico o su éster, ácido bórico, polifosfato de trimetilsililo y SnCl2, puro o en solventes, tales como NMP, xileno y dioxano a una temperatura de r.t. a 220 °C por calentamiento convencional o con irradiación de microondas. (Gong et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1455; Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427; Terashima et al. Synthesis 1982, 484; Haugwitz et al. J. Med. Chem. 1982, 25, 969; Karlsson et al. Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369; Cho et al J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 421) . b) N-acilación de 2-aminofenoles IV con el intermediario V en el que Y3 es un cloruro de ácido carboxilico para formar un enlace de amida, seguido de la ciclocondensación térmica y/o catalizada con ácido para formar el anillo de benzoxazol. Pueden usarse ácidos, tales como p-toluensulfonato de piridinio, PTSA o HOAc. ( ang et al . Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 17; Haugwitz et al. J. Med. Chem. 1982, 25, 969; DeLuca et al. Tetrahedron Lett 1997, 38, 199). c) Ciclización oxidante de una base de Schiff fenólica, derivada de la condensación de 2-aminofenol IV con el intermediario V en el que Y3 es CHO, usando diferentes oxidantes, tales como DDQ, Pb(OAc)4, ThC104 o Mn(OAc)3. (Chang et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 951; Park et al. J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 1279; Haugwitz et al. J. Med. Chem. 1982, 25, 969). 3. La siguiente ruta puede usarse para la síntesis de los compuestos de la fórmula I comenzando con los intermediarios de la fórmula VI y III: Por acoplamiento catalizado con cobre del intermediario VI de orto-dihalo y una amida primaria (III, Y2= CONH2) . Un catalizador de cobre, tal como Cul puede usarse en un solvente, tal como tolueno en presencia de una base a temperaturas elevadas. (Altenhoff et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1661) .

Métodos de preparación de los compuestos marcados de la fórmula la En general, las mismas reacciones de síntesis usadas para el montaje de los compuestos no marcados de la fórmula la de los reactivos o intermediarios no marcados, pueden emplearse para la incorporación análoga de un isótopo detectable mediante el uso de los reactivos o intermediarios marcados correspondientes. Se prefiere introducir la marca en una etapa tardía de la síntesis hacia los compuestos de la fórmula la, especialmente si la marca es un isótopo con una vida media relativamente corta, tal como 1:LC. Se prefiere más hacer esta introducción como la última etapa de síntesis. Los diferentes reactivos, síntesis o intermediarios marcados con isótopos no radioactivos o de larga vida, que incluyen, por ejemplo, [2 3H]H2, [2/3H]CH3I, [13 14C] CH3I, [13 1C] CN", [13 C]C02 están comercialmente disponibles y si es necesario, pueden transformarse sintéticamente adicionalmente por los métodos de síntesis convencionales. Los reactivos marcados con isótopos de vida relativamente más corta, tales como C y F, se generan por un ciclotrón, seguido de arrastre apropiado y opcionalmente manipulaciones de síntesis adicionales para proporcionar el reactivo deseado. La generación y las manipulaciones de síntesis de los reactivos e intermediarios marcados, y el uso y químicas de estos precursores para la síntesis de moléculas marcadas más complejas, es bien conocido por un experimentado en la técnica de la radio-síntesis y el marcado y se revisa en la literatura (Langstróm et al. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651) . Para las referencias adicionales ver, por ejemplo: Ali et al. Synthesis 1996, 423 para el marcado con halógenos; Antoni G., Kihlberg T., and Langstróm B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, editado por Vertes A., Nagy S., and Klenscar Z., Vol. 4, 119-165 para el marcado para las aplicaciones de PET; Saljoughian et al. Synthesis 2002, 1781 para el marcado con 3H; McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057 para el marcado con 14C. Los isótopos detectables, útiles para el marcado de los compuestos de la fórmula la como se define en la presente incluyen, para el uso en PET: PET: nC, 18F, 75Br, 76Br y 120I, para el uso en SPECT: 123I y 131I, para las aplicaciones de MRI: 19F y 13C, para la detección en las muestras in-vitro y post-mortem: 3H, 14C y 125I . La mayoría de los isótopos útiles para el marcado son nC, 18F, 123I, 19F, 3H y.14C. A continuación se presentan las descripciones no limitantes de los procesos para la preparación de compuestos marcados de la fórmula la: Los compuestos de la fórmula la y Ib, que portan un grupo hidroxi-, amino- o aminoalquilo son precursores útiles para la O- y N-alquilación, respectivamente, con un agente de alquilación marcado, tal como yoduro o triflato de [11C]metilo, como se describe en, por ejemplo, Solbach et al. Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591 and Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740, o yoduro de [3H] -metilo o yoduro de [14C] -metilo . Por ejemplo, los compuestos de la fórmula la, en la que uno de Rl y R2 es hidroxi (el otro es hidrógeno) , o los compuestos de la fórmula Ib, en la que uno de R8 y Rll es hidroxi (el otro es hidrógeno) , o constituyen precursores para el marcado. Cuando tal precursor se trata con yoduro de [nC]metilo bajo condiciones ácidas, tales como en presencia de carbonato de potasio, en un solvente tal como DMSO, la 0-alquilación se presenta en presencia de N-nucleófilos, tales como amino o aminometilo, debido a la reactividad relativamente superior del átomo de oxigeno después de la desprotonación, y de esta manera, en la formación de los compuestos de la fórmula la y Ib en la que el grupo OH se ha transformado en el grupo 0[UC]CH3. Los compuestos de la fórmula Ib en la que R8 o Rll es un grupo hidroxi protegido (por ejemplo, con TBDMS) , X8 es N, y RIO es hidroxi, son precursores útiles para el marcado a través de O-alquilación mediante el uso de yoduro de uC-metilo en presencia de Ag2C03 como una base (Shinzo K. Synth Comm 2006, 36, 1235) . Los precursores más preferidos para el marcado por introducción selectiva de un grupo 1:LC-metilo por N-alquilación, son los compuestos en los que la reactividad a la alquilación, de un grupo funcional nucleofilico competente presente, tal como hidroxi o una funcionalidad N-H aromática, se disminuye o se bloquea por un grupo protector apropiado.

La función del grupo protector es, en este contexto, proteger el grupo funcional nucleofilico de la alquilación y debería ser preferentemente estable bajo condiciones básicas no acuosas, bajo las que se facilita la N-alquilación deseada, pero se remueve fácilmente por otros medios después del cumplimiento de su obligación. Tales grupos protectores y métodos para su introducción y remoción, son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de los grupos protectores útiles para la protección de grupo hidroxi aromáticos contra la alquilación competente incluyen, pero no se limitan a, metilo, 2- (trimetilsilil ) etoximetilo, alcoximetilo y t-butildimetilsililo . La remoción de tal grupo protector después de la alquilación es bien conocida por un experimentado en la técnica e incluyen, en el caso de los grupos protectores a base de sililo, tales como t-butildimetilsililo, por ejemplo el tratamiento con una fuente de ión fluoruro, tal como TBAF, o el tratamiento con agua bajo condiciones básicas en un solvente apropiado bajo condiciones básicas en un solvente apropiado, tal como DMSO en presencia de KOH a rt. Ejemplos de los grupos protectores útiles para la protección de una funcionalidad N-H aromática contra la alquilación competente incluyen, pero no se limitan a, S02N(CH3)2, S02 (p-metil) fenilo, C02CH2CC13, C02 (CH2) 2Si (CH3) 2, t-butildimetilsililo y P (=S) fenilo2. En el caso donde una funcionalidad hidroxi aromática y una funcionalidad N-H aromática, se protegen simultáneamente contra la alquilación, se prefiere usar un grupo protector, tal como t-butildimetilsililo o dos grupos protectores diferentes, que permiten la desprotección simultánea de ambas funcionalidades en una etapa de laboratorio empleando un reactivo de desprotección. Los compuestos de la fórmula la o Ib, que portan un grupo amino aromático, son precursores útiles para marcar por diazotación inicial (es decir transformación del grupo amino en el radical N2+) , cuando sea apropiado, seguido por la conversión en el derivado de triazina correspondiente antes del tratamiento subsecuente con reactivos nucleofilicos marcados de acuerdo con las reacciones estándares. Los isótopos detectables que pueden introducirse de esta manera incluyen, pero no se limitan a 18F, 75Br, 123I, 125I y 131I como se describe en, por ejemplo, Zhu et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487; Berridge et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro etal. J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787; Kortylevicz et al J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 y Rzeczotarski et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 156. En los compuestos de la fórmula Ib, que portan un grupo trialquilestaño aromático, la halogenación con los reactivos marcados resulta en el desplazamiento del grupo trialquilestaño como se describe en, por ejemplo, Staelens et al. J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237; Füchtner et al Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575 and Kao et al J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889. Los mismos precursores también son útiles para la conversión catalizada con paladio en las cetonas marcadas con C correspondientes y los derivados de metilo como se describe en, por ejemplo, Lidstróm et al J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701 y Tarkiainen et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013. Los compuestos sustituidos con trialquilestaño, en cambio, se preparan de preferencia a partir de los haluros o pseudo-haluros correspondientes, tales como triflatos, por los métodos bien conocidos empleando paladio como catalizador en la reacción con el distanano correspondiente. Cuando se usa esta metodología, el grupo trialquilestaño es de preferencia trimetilestaño o tributilestaño . Los compuestos de la fórmula Ib, que están portando un grupo trialquilestaño aromático, de preferencia n-Bu3Sn, X6 es carbono, X7 o X8 es nitrógeno (el otro es carbono) y RIO es metilamino, dimetilamino o metoxi, son precursores apropiados para marcar con 123I o 125I por yododestanilación bajo condiciones oxidantes en presencia de yoduro marcado de acuerdo con el método descrito en, por ejemplo, Zhuang et al Nucí. Med. Biol. 2001, 28, 887. Cuando cualquiera de los sustituyentes heterociclicos en un precursor, es un grupo saliente apropiado para la sustitución aromática nucleofilica, un nucleófilo marcado, tal como un halogenuro o cianuro, puede introducirse por tal desplazamiento, resultando en un compuesto marcado de la fórmula la, como se describe en, por ejemplo, Zhang et al. Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145. El anillo aromático en el que se lleva a cabo el desplazamiento es de preferencia relativamente pobre en electrones para una reacción fácil y, por lo tanto, puede necesitar sustituirse con un grupo de activación de extracción de electrones, tal como ciano, carbaldehido o nitro. Las reacciones útiles, estrechamente relacionadas con las sustituciones nucleofilicas aromáticas y bien conocidas por un experimentado en la técnica, incluyen el empleo de cantidades estequiométricas de sales de cobre para la introducción de un átomo de yodo marcado y el uso de la catálisis de paladio para la introducción de un grupo ciano marcado con 13"C, como se describe en, por ejemplo, Musacio et al. J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39 y Andersson et al. J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567 respectivamente. También, un átomo de 18F puede introducirse, por ejemplo mediante el uso de K[18F]-K222 en DMSO bajo irradiación de microondas como se describe en Karramkam, M. et al. J. Labelled Compd. Rad. 2003, 46, 979. Si el anillo aromático en el que el grupo saliente se coloca es más deficiente en electrones comparado con el benceno, tal como en 2-halo piridinas y pirimidinas, en general no es necesario emplear grupos de activación para que se lleve a cabo la sustitución aromática nucleofilica . Los compuestos de la fórmula la, en donde Q es Ql, y Ib, en donde R3 y RIO, respectivamente, son ya sea de los grupos salientes flúor, cloro, bromo, yodo o un éster de sulfonato, y cualquiera o ambos de X2 y X4, y X6 y X8 es nitrógeno, son precursores apropiados para el marcado por medio de sustitución aromática nucleofilica . Además, es preferible usar un grupo saliente que sea químicamente distinto del grupo introducido por la reacción con el nucleófilo marcado para facilitar la separación cromatografía del producto de reacción marcado del precursor no consumido. Los compuestos de la fórmula Ib, en la que R8 o Rll es un grupo hidroxi protegido (por ejemplo, TBDMS) (el otro es hidrógeno), y RIO es 0(CH2)20Tos o NH (CH2) 2OTos, son precursores útiles para el marcado con flúor mediante el uso del complejo de kriptofix 2.2.2- [18F] fluoruro (Schirrmacher et al. J. Labelled Compd. Rad. 2001, 44, 627), o fluoruro de tetrabutilamonio [18F] en CH3CN bajo calentamiento (Hamacher et al. Appl. Radiat. Isotopes 2002, 57, 853), como fuentes de F nucleofílico para el reemplazamiento nucleofílico del grupo saliente formal OTos". Otros grupos salientes apropiados que pueden emplearse son bien conocidos por un experimentado en la técnica e incluyen, pero no se limitan a bromo, yodo, OSO2CF3, OSO2CH3 y OS02fenilo. Los métodos útiles adicionales, bien conocidos por un experimentado en la técnica, para la preparación de los compuestos marcados de la fórmula la por transformaciones del grupo funcional de los precursores apropiados incluyen la N-acilación de las aminas con cloruros de [nC] , [1C] o [3H]acilo, cianación de [1:LC] o [1C] catalizada con paladio de cloruros, bromuros o yoduros aromáticos, sustitución catalizada por un metal de transición de los haluros apropiados para 3H en presencia de [3H]H2, y carbonilaciones catalizada con paladio con [11 1C]CO (Perry et al. Organometallics 1994, 13, 3346) .

Ejemplos de compuestos A continuación se presenta un número de ejemplos no limitantes de los compuestos de la invención.

Métodos generales Todos los solventes usados fueron solventes anhidros de grado analítico comercialmente disponibles. Las reacciones se corrieron típicamente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o argón.

Los espectros de 1H se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker av400 NMR, operando a 400 MHz para el protón, equipado con una cabeza de sonda de inyección de flujo de 3 mra SEI 1H/D-13C con gradientes Z, usando un manipulador de liquido BEST 215 para la inyección de la muestra, o en un espectrómetro de RMN Bruker DPX400, que opera a 400 MHz para el protón, equipado con una cabeza de sonda de núcleo 4 de 5 mm con gradientes Z. A menos que se notifique lo contrario en los ejemplos, los espectros de XH se registraron a 400 MHz en DMSO-d6 como el solvente. La señal del solvente residual se usó como referencia. Se usaron las siguientes señales de referencia: la linea media de DMSO-d6 d 2.50; la linea media de CD3OD d 3.31; CDCI3 d 7.26. En estos ejemplos en donde los espectros se corrieron en una mezcla de CDCI3 y CD3OD, la referencia se estableció a 3.31 ppm. Todos los cambios químicos están en ppm en la escala delta (d) y la dispersión fina de las señales como aparecen en los registros (s: singulete, d: doblete, t: triplete, q: cuartete, m: multiplete, br: señal de ancho) . Los espectros de 3H se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker DRX600, operando a 640 MHz para el tritio y a 600 MHz para el protón, equipado con una cabeza de sonda 3H/1H SEX de 5 mm con gradientes Z. Los espectros de 3H desacoplados de 1H se registraron en muestras disueltas en CD3OD. Para los espectros de 3H RMN a que se hace referencia, se usó una frecuencia de referencia fantasma, calculada multiplicando la frecuencia de TMS interno en un espectro de 1H con la relación de frecuencia Larmor entre 3H y 1H (1.06663975), de acuerdo con la descripción en Al-Rawi et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans . II 1974, 1635. Los espectros de masa se registraron en un detector aters LCMS que consiste de un sistema Alliance 2795 o Acquity (LC) , Waters PDA 2996 y ELS (Sedex 75) y un espectrómetro de masa de cuadripolo simple ZMD o ZQ. El espectrómetro de masa se equipó con una fuente iónica de electroatomizado (ES) operada en un modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y el voltaje cónico fue de 30 V. El espectrómetro de masa se exploró entre m/z 100-600 con un tiempo de exploración de 0.7 s. La temperatura de la columna se estableció a 40°C (Alliance) o 65°C (Acquity) . Se aplicó un gradiente lineal iniciando a 100% de A (A: NH4OAC 10 mM en MeCN al 5%) y terminando a 100% de B (B: MeCN). La columna usada fue una X-Terra MS C8, 3.0 x 50; 3.5 ]im (Waters) corrida a 1.0 mL/min (Alliance), o una Acquity UPLC™ BEH C8 1.7 µ?? de 2.1 x 50 mm corrida a 1.2 mL/min. La cromatografía preparativa (HPLC prep.) se corrió en cualquiera de dos HPLCs de autopurificación Waters: (1) equipada con un detector de arreglo de diodo y una columna C8 XTerra MS, 19 x 300 mm, 10 µ??. (2) que consiste de un detector de espectrómetro de masa ZQ corrido con ESI en el modo positivo a un voltaje capilar de 3 kV y un voltaje cónico de 30 V, usando una señal de UV y MS de activación mezclada, para . determinar la colección de la fracción. Columna: XBridge™ Prep C8 5 µp? OBD™ 19 x 100 mm. Gradientes con MeCN/ (NH4OAc:MeCN 95:5 0.1M) se usaron a una velocidad de flujo de 20 ó 25 mL/min. El calentamiento por microondas se realizó en una cavidad de microondas en modo simple Creator, Initiator o Smith Synthesizer que produce una irradiación continua a 2450 MHz. A continuación se presenta un número de ejemplos no limitantes de los compuestos de la invención. Todos los compuestos ejemplificados a continuación o sus análogos no marcados correspondientes, que no son exclusivamente precursores y, de esta manera indicados para ser tales, exhiben una IC50 menor de 20 µ? en la prueba de unión de competición descrita en la presente.

Ejemplo 1 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N, N-dimetilpiridin-2-amina 6-C1oro-N- (2-hidroxi -4 -metoxifenil)nico inamida Cloruro de 6-cloronicotinilo (2.0 g, 11.4 mmol) en THF (10 mL) se adicionó gota a gota a una mezcla de 2-hidroxi-4-metoxi anilina (1.58 g) y trietilamina (1.8 mL) en THF (20 mL) a r.t. La reacción se agitó a r.t. durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriar a r.t. el sólido se colectó, se enjuagó con agua, se secó (al vacío sobre P2Os) , para dar el compuesto del título (1.77 g) como un sólido anaranjado. 1H RMN d ppm 9.78 (br. s., 1 H) 9.63 (br. s., 1 H) 8.94 (d, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 6.49 (d, 1 H) 6.42 (dd, 1 H) 3.71 (s, 3 H) ; MS m/z (M+H) 279, 281; (M-H) 277, 279. (b) 5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il ) -?, N-dimetilpiridin-2-amina (compuesto final) 6-cloro-N- (2-hidroxi-4-metoxifenil)nicotinamida (40 mg, 0.14 mmol) se disolvió en DMF (1.5 mL) y se adicionó una gota de ácido sulfúrico. La reacción se corrió a 230°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se adicionó a agua, el sólido se colectó, se enjuagó con agua y se secó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea usando 40% de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto del título (14 mg) como un sólido anaranjado. XH R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.96 (d, 1 H) 8.19 (dd, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.10 (d, 1 H) 6.92 (dd, 1 H) 6.60 (d, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.20 (s, 6 H) ; MS m/z (M+H) 270. Ejemplo 2 2- [6- (Dimetilamino)piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpiridin-2-amina (31 mg, 0.12 mmol) se mezcló con bromuro de hidrógeno (48% ac . , 2 mL) y se adicionó un cristal de bromuro de tetrabutilamonio . La reacción se corrió a 120°C durante 5 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se adicionó a bicarbonato de sodio (sat. ac . ) y se colectó el sólido. El sólido después se disolvió en CH2C12 /acetato de etilo, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó in vacuo, para dar el compuesto del título (6 mg) como un sólido morado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.83 (d, 1 H) 8.17 (dd, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 6.75-6.88 (m, 2 H) 3.19 (s, 6 H) ; MS m/z (M+H) 256; (M-H) 254.

Ejemplo 3 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-metilpiridin-2-amina N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -6- (metilamino) nicotinamida 6-cloro-N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) nicotinamida (0.40 g, 1.44 mol) se mezcló con una solución de metilamina 8M en metanol (4 mL) y se calentó en un reactor de microondas a 250 °C durante 10 minutos. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El sólido se trituró con CH2C12, se filtró y se secó, para dar el compuesto del título (0.25 g) como un sólido. XH RMN 5 ppm 9.73 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 8.65 (d, 1 H) 7.92 (dd, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 6.24 - 6.58 (m, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) ; MS m/z (M+H) 274; (M-H) 272. (b) 5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il) -N-metilpiridin-2-amina (compuesto final) N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -6- (metilamino) nicotinaraida (0.23 g, 0.84 mmol) se mezcló con ácido acético (4 mL) y la reacción se corrió en un reactor de microondas a 200 °C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se adicionó a agua y se hizo básica con bicarbonato de sodio (sat. ac). La solución acuosa se extrajo tres veces con éter dietilico y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El producto crudo se purificó primero por cromatografía de columna instantánea (gradiente de hexano/acetato de etilo; 30-50% de acetato de etilo) , seguido de HPLC preparativa, resultando en el aislamiento de N- [5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-il] -N-metilacetamida (6 mg) como un producto menor, junto con el compuesto del título (0.13 g) como un sólido. XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.90 (d, 1 H) 8.23 (dd, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.10 (d, 1 H) 6.94 (dd, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 5.26 (br. s, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 2.82-3.16 (m, 3 H) ; MS m/z (M+H) 256.

Ejemplo 4 N- [5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il)piridin-2-il] -N-metilacetamida El compuesto del título (6 mg) se aisló de la mezcla cruda obtenida en la preparación de 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-metilpiridin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.24 (d, 1 H) 8.47 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.50 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) ; MS m/z (M+H) 298.

Ejemplo 5 2- [6- (Metilamino)piridin-3-il] -1 , 3-benzoxazol 5- ( 6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il ) -N-metilpiridin-2-amina (50 mg, 0.20 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 mL) y se hizo ácida con HC1 2M en éter dietílico. El solvente se removió in vacuo y se adicionó bromuro de hidrógeno (48% ac, 2 mL) . La reacción se corrió en un reactor de microondas a 120°C durante 15 minutos. La mezcla después se hizo básica con bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron y se evaporaron in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del titulo (11 mg) como un sólido blanco. 1H RMN d ppm 9.95 (br. s, 1 H) 8.72 (d, 1 H) 7.99 (dd, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 6.79 (dd, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 2.85 (d, 3 H) ; MS m/z (M+H) 242, (M-H) 240.

Ejemplo 6 [N-Metil-3H3] - [5- (6-metoxi-benzooxazol-2-il) -piridin-2-il] -dimetil-amina 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-metilpiridin-2-amina (1.5 mg, 6 µ????) se mezcló con yoduro de [3H]metilo (75 mCi, 0.6 µp???) en DMF (0.5 mL) con. hidruro de sodio (2 mg, 80 µp???) como la base y se calentó a 60°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo (70 mCi, 93%) . MS m/z (M+H) 276; 3H RMN (CD30D) 3.13 (s, CT3) .

Ejemplo 7 [N-Metil-3H3] -2- (6-dimetilamino-piridin-3-il) -benzooxazol-6-ol [N-metil-3H3] - [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -piridin-2-il ] -dimetil-amina (50 mCi) se mezcló con tiofenóxido de sodio (17 mg, 130 µp???) en NMP (0.4 mL) y se calentó a 250°C durante 60 minutos por medio de un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo (35 mCi, 76%) . MS m/z (M+H) 262; 3H RMN 3H RMN (CD3OD) 3.12 (s, CT3) .

Ejemplo 8 [0-Metil-3H3] - [5- (6-metoxi-benzooxazol-2-il) -piridin-2-il] -metil-amina 2- [6- (metilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol (1 mg, 6 ymol) se mezcló con yoduro de [3H]metilo (75 mCi, 0.9 µmol) en DMF (0.5 mL) con hidruro de sodio (1.6 mg, 80 ymol) como una base y se calentó a 70 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (6 mCi, 12%) . MS m/z (M+H) 262.

Ejemplo 9 M-Metil-3H3] - [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -piridin-2-il] -metil-amina 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -piridin-2-amina (4.2 mg, 17 µp???) se mezcló con yoduro de [3H]metilo (50 mCi, 0.6 mol) en DMF (0.5 mL) con hidruro de sodio (3 mg) como una base y se calentó a 60°C durante 1.0 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (22 mCi, 44%) .

Ejemplo 10 [N-metil-3H3] -2- ( 6-metilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol El producto de la etapa anterior ( [N-metil-3H3] - [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -piridin-2-il ] -metil-amina) se mezcló con tiofenóxido de sodio (13 mg, 100 µp???) en NMP (0.4 mL) y se calentó a 250°C durante 30 minutos por medio de un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (18 mCi, 82%). MS m/z (M+H) 248.

E emplo 11 5- (5-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N, N-dimetilpiridin-2-amina a) 6- (dimetilamino) -N- (2-hidroxi-5-metoxifenil)nicotinamida En tres tubos del reactor de microondas separados se adicionaron 6-fluoronicotinato de 2- { [ ( 6-fluoropiridin-3-il)carbonil] amino} -4-metoxifenilo (60.0 mg, 90.7 mg, 89.6 mg) y dimetilamina en agua (40%, 2.5-3.0 mL) . Los tubos se calentaron en un horno de microondas a 100°C durante 5 min. Los tres lotes se combinaron y se removió in vacuo la dimetilamina en agua. El producto crudo se tomó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. MS m/z (M+H) 288. b) 5- (5-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpiridin-2-amina En dos tubos de reactores de microondas, se mezcló 6- (dimetilamino) -N- (2-hidroxi-5-metoxifenil ) nicotinamida cruda (3.0 mL) y ácido acético (6.0 mL) y se calentó en un reactor de microondas a 190°C durante 10 min. Los dos lotes se combinaron y se removió el ácido acético in vacuo. Se adicionaron dielorómetaño y NaHC03 (sat. ac . ) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y el solvente se removió in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02; heptano/EtOAc 60/40) para dar 104.4 mg (62% en dos etapas) del producto como un sólido blanco. 1H RM d ppm 8.85 (d, 1 H) , 8.15 (dd, 1 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.27 (d, 1 H) , 6.92 (dd, 1 H) , 6.81 (d, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.14 (S5 6 H) . S m/z (M+H) 270.

Ejemplo 12 2- [6- (dimetilamino) piridin-3 -il] -1 , 3-benzoxazol A una solución de 5- (5-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N,N-dimetilpiridin-2-amina (0.368 mmol) en diclorometano (2.0 mL) se adicionó BBr3 en diclorometano (1.84 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón y la reacción se agitó durante 1 h a 0°C. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCÜ3 (sat. ac.) y se adicionó diclorometano . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (4x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y los solventes se removieron in vacuo. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para dar 22.3 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. XH RMN d ppm 9.44 (s, 1 H) , 8.83 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H) , 7.01 (d, 1 H) , 6.80 (d, 1 H) , 6.76 (dd, 1 H) , 3.14 (s, 6 H) . S m/z ( +H) 256.

Ejemplo 13 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N, N-dimetilpirimidin-2-amina 6-metoxi-l, 3-benzoxazol (0.67 mmol), 5-bromo-N, N-dimetilpirimidin-2-amina (0.80 mmol), CuBr (0.13 mmol), Cs2C03 (0.67 mmol) y Pd(t-Bu3P) 2 (0.067 mmol) en DMF seca (3 mi) se agitó 30 minutos a 160 °C en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2C12 y los solventes se removieron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente CH2Cl2/CH2Cl2/MeOH (9:1)) para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco (108.2 mg) . 1H RMN d ppm 8.99 (s, 2 H) 7.62 (d, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.23 (s, 6 H) ; MS m/z 271 (M+H) .

Ejemplo 14 2- [2- (dimetilamino) pirimidin-5-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 5- (6-metoxi-1, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpirimidin-2-amina de acuerdo con el procedimiento general como se describe para 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-5-ol para dar 30.3 mg: XH RMN d ppm 9.85 (br, s, 1 H) 8.97 (s, 2 H) 7.51 (d, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 3.22 (s, 6 H) ; MS m/z 257 (M+H) .

Ejemplo 15 2- ( 6-Bromopiridin-3-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol Una solución de clorhidrato de 2-hidroxi-4-metoxi-anilina (1.13 mmol) y trietilamina (167 pL) en metanol seco se trató con 2-bromo-5-formilpiridina (1.13 mmol). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche y luego se concentró a sequedad. El residuo se separó entre CH2C12 y salmuera y la capa acuosa se extrajo (2x) con CH2C12, los orgánicos combinados se secaron con Na2S0 , se filtraron y se evaporaron para dar 314.9 mg de la imina cruda correspondiente como un sólido rojo oscuro. MS m/z 307, 309 ( +H, isótopos de bromo). El residuo se colocó en CH2CI2 (10 mL) y se adicionó DDQ (255 mg, 1.1 eq) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla resultante se diluyó con CH2C12 (10 mL) y se lavó secuencialmente con Na2C03 saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04 y se evaporó para dar 620 mg de un sólido café. El crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Heptano : EtOAc, 0 a 100%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (159.6 mg) . 1H RMN d ppm 9.05-9.11 (m, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 3.86 (s, 3 H) ; MS m/z 305, 307 (M+H, isótopos de bromo) .

Ejemplo 16 2- [6- (2-Fluoroetoxi) piridin-3-il] -6-metoxi-l, 3-benzoxazol F Se adicionó tolueno (1 mL) a Pd(OAc)2 (6.4 µ?t???), 2- (di- t-butilfosfino) -1, 1' -binaftilo (racémico, 8.0 µp???) , Cs2C03 (0.24 mmol) y 2- ( 6-bromopiridin-3-il ) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol bajo Ar. Se adicionó 2-fluoroetanol (0.16 mmol) y la reacción se agitó 1 h a 120°C. Se agregó Pd(OAc)2 (8.0 µ????) adicional, 2- (di-t-butilfosfino) -1, 1' -binaftilo (racémico, 8.0 µp???) y 2-fluoroetanol (0.16 mmol) y la mezcla se agitó nuevamente 1 h a 120°C. La mezcla de reacción se enfrió a r.t, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró. El producto crudo se sometió a HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido casi blanco (10.1 mg) . 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 8.95 (d, 1 H) 8.36 (dd, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.91-6.99 (m, 2 H) 4.82 - 4.88 (m, 1 H) 4.69 - 4.76 (m, 2 H) 4.61-4.66 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) ; MS m/z (M+H) 289.

Ejemplo 17 2- ( 5-Bromopiridin-2-il ) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol El compuesto del titulo se sintetizó de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe para 2- (6-bromopiridin-3-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol, comenzando con 3-bromo-6-formilpiridina para dar 578.1 mg como un sólido casi blanco: XH RMN d ppm 8.91 (dd, 1 H) 8.26-8.32 (m, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 3.86 (s, 3 H) ; MS m/z 305, 307 (M+H, Isótopos de bromo).

Ejemplo 18 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina 2-Bromo-6-metoxi-l, 3-benzoxazol (0.877 mmol) , 2-amino-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -piridina (1.3 mmol), K2C03 2M acuoso (3.5 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.022 mmol) se mezclaron en DMF (5 mi) y se agitaron a 80°C durante 2 h. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto crudo se sometió a cromatografía de columna instantánea seguido de purificación usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (68 mg) . XH RMN d ppm 8.67 (br s, 1H) 8.12-7.91 (m, 1H) 7.69 - 7.51 (m, 1H) 7.34 (br. s, 1H) 6.89 - 7.00 (m, 1H) 6.75 (br. s, 2 H) 6.43 - 6.65 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) ; MS m/z 242 (M+H).

Ejemplo 19 N- (2-fluoroetil) -5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) piridin-2-amina a) [5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il)piridin-2-il] carbamato ter-butilo 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina (1.95 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (2.33 mmol) se disolvió en THF (30 mL) enfriado con un baño de hielo. NH DS (1M en THF, 2.33 mmol) se adicionó lentamente y la reacción se dejó calentar a r.t. La mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 2 h y el solvente se removió a presión reducida. EtOAc y NaHCÜ3 (sat. ac.) se adicionaron y las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de Heptano/EtOH, 0:100) para dar 225 mg. MS m/z 342 (M+H) . b) (2-fluoroetil) [5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il)piridin-2-il] carbamato de ter-butilo [5- ( 6-metoxi-1, 3-benzoxazol-2-il ) piridin-2-il] carbamato de ter-butilo (0.65 mmol) e hidruro de sodio (0.78 mmol) se disolvieron en DMF seca (20 mL) a 0°C. Después de 5 min se adicionó l-bromo-2-fluoroetano (0.72 mmol) y la reacción se dejó calentar a r.t. Después de 2 h adicionales, se adicionó hidruro de sodio y l-bromo-2-fluoroetano y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se removió a presión reducida y se redisolvió en EtOAc. Se adicionó agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) , se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 253 mg como un aceite café. El producto crudo se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 388 (M+H) . c) N- (2-fluoroetil) -5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol -2-il)piridin-2-amina (2-fluoroetil) [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-il] carbamato de ter-butilo (0.65 mmol) se disolvió en CH2CI2 (20 mL) , se adicionó ácido trifluoroacético (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a r.t. Agua (20 mL), NaOH (1.5 mL, 5M ac, pH ajustado a 12) y CH2C12 (20 mL) se adicionó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. La purificación usando HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del titulo (78.0 mg) . ¾ RMN d ppm 8.74 (d, 1 H) 8.03 (dd, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.35 (d, 1 H) 6.95 (dd, 1 H) 6.70 (d, 1 H) 4.60-4.66 (m, 1 H) 4.47-4.54 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.67-3.74 (m, 1 H) 3.60-3.67 (m, 1 H) ; ESI-MS m/z 288 (M+H) .

Ejemplo 20 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-amina El compuesto del titulo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina comenzando con pinacol éster del ácido 2-aminopirimidin-5-borónico. ?? RMN d ppm 8.89 (s, 2 H) 7.61 (d, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.37 (d, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 3.83 (s, 3 H) ; MS m/z 243 (M+H) .

Ejemplo 21 N- (2-fluoroetil) -5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2 amina a) [5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-il] carbamato de ter-butilo El intermediario del titulo se sintetizó a partir de 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-amina de acuerdo con el procedimiento descrito para [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-il] carbamato de ter-butilo para dar 115 mg. XH RMN 400 MHz, cloroformo-d) d ppm 9.33 (s, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 1.60 (s, 9 H) . MS m/z 343 (M+H) . b) (2-fluoroetil) [5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il)pirimidin-2-il] carbamato de ter-butilo Se sintetizó el intermediario del titulo a partir de [5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-il] carbamato de ter-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito para (2-fluoroetil) [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) piridin-2-il] carbamato de ter-butilo para dar 128 mg. XH RMN 400 Hz, cloroformo-d) d ppm 9.33 (s, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 4.79 (t, 1 H) 4.67 (t, 1 H) 4.42 (t, 1 H) 4.37 (t, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 1.57 (s, 9 H) MS m/z 389 ( +H) . c) N- (2-fluoroetil) -5- (6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-íl)pírimidin-2-amina El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (2-fluoroetil) [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-il] carbamato de ter-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito para N- (2-fluoroetil) -5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il)piridin-2-amina para dar 29.8 mg. MS m/z 289 (M+H).

Ejemplo 22 [N-Metil-3H3] -2- (2-dimetilamino-pirimidin-5-il ) -benzooxazol-6-ol [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -pirimidin-2-il ] -metil-amina (2.2 mg, 8.6 ymol) se mezcló con yoduro de [3H] metilo (50 mCi, 0.6 µp???) en dimetilformamida (0.4 mL) con hidruro de sodio como una base y se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar [N-metil-3H3] - [5- (6-metoxi-benzooxazol-2-il) -pirimidin-2-il] -dimetil-amina . Después de la evaporación, el residuo se mezcló con tiofenóxido de sodio (18 mg, 136 µ?t???) en N-metil pirrolidinona (0.4 mL) y se calentó a 250 °C durante 30 minutos por medio de un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo (44 mCi, 88%) . MS m/z M+H 263; 3H RMN (protón desacoplado en CD3OD) 3.22 (s, CT3) .

Ejemplo 23 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-metilpirimidin-2-amina El compuesto del titulo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para 4- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-metilanilina comenzando con 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina. XH RMN d ppm 8.84-9.02 (m, 2 H) 7.95 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 6.97 (dd, 1 0 H) 3.83 (s, 3 H) 2.89 (d, 3 H) ; ES-MS m/z 257 (M+H).

Ejemplo 24 2- ( 6-Metoxipiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol- 3.) 4-{ [ (6-metoxipiridin-3-il)metilen] amino}bencen-l , 3-diol Clorhidrato de 4-aminoresorcinol (3.09 mmol) y trietilamina (3.25 mmol) se disolvieron en metanol seco (20 mL) . Se adicionó 6-metoxinicotinaldehido (3.09) y la mezcla se agitó durante la noche. Los solventes se removieron a presión reducida, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (2x) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para dar 1.31 g como un sólido oscuro. El producto crudo se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. S m/z (M+H) 245. b) 2- (6-Metoxipiridin-3-il) -1 ,3-benzoxazol-6-ol 4-{ [ (6-metoxipiridin-3-il)metilen] amino}benceno-l, 3-diol se disolvió en CH2C12 (30 mL) y se adicionó DDQ. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a r.t, se adicionó Si02 y los solventes se removieron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea para dar el compuesto del título (189.1 mg) . XH RMN d ppm 9.88 (s, 1 H) 8.90 (dd, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 6.85 (dd, 1 H) 3.95 (s, 3 H) ; MS m/z 243 (M+H) .

Ejemplo 25 2- ( 6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina comenzando con el boronato del éster de 4- (5- (4 , 455, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) piridin-2-il) -morfolina y 2-bromo-l , 3-benzoxazol . 1H RMN d ppm 8.91 (d, 1 H) 8.23 (dd, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 7.37 (dd, 2 H) 7.03 (d, 1 H) 3.69 - 3.73 (m, 4 H) 3.62 - 3.66 (m, 4 H) ; MS m/z 282 (M+H) .

Ejemplo 26 6-metoxi-2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) benzooxazol , 26-001 2-benzofuran-2-il-6-metoxi-benzooxazol, 26-002 5-metoxi-2- ( 6-metoxibenzooxazol-2-il) indol-l-carboxilato de ter-butilo, 26-003 2- (6-fluoro-5-metil-piridin-3-il) -6-metoxi-benzooxazol, 26-004 2- (5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-benzooxazol, 26-005 2- (lH-indol-5-il) -6-metoxi-benzooxazol, 26-006 Procedimiento general: 2-Bromo-6-metoxi-l , 3-benzoxazol (0.263 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.013 mmol) , K2C03 (ac.) y el ácido o éster arilborónico correspondiente (0.289 mmol) se agitaron, en DMF a 80 °C bajo argón durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a r.t. y se adicionó salmuera. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y la fase orgánica se filtró. Los solventes se removieron a presión reducida y los residuos se purificaron por HPLC de fase inversa para, proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (26-001, 400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 8.99 (d, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.13 (d, 1 -H) 6.97 (dd, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.90 (s, 3H) ; MS m/z 257 (M+H) ; :H RMN (26- 002, 400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 7.65 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.53-7.48 (m, 1 H) 7.37-7.42 (m, 2 H) 7.09 (d, 1 H) 6.95 (dd, 1 H) 3.61 (s, 3H) ; MS m/z 266 (M+H); 1ti RMN (26-003, 400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 8.14 (d, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.15 - 7.05 (m, 4 H) 7.03-6.97 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 1.37 (s, 9H) ; MS m/z 395 (M+H); H RMN (26-004, 400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 8.85 (s, 1 H) 8.41 (d, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.13 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) ; MS m/z 259 (M+H); XH RMN (26-005, 400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 8.85 (s, 1 H) 8.09 (dd, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 4.13 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H); MS m/z 275 (M+H); 1ñ RMN (26-006, 400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 8.55 (s, 1 H) 8.36 (s br, 1 H) 8.10 (dd, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.31 (t, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 6.96 (dd, 1 H) 6.72-6.67 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) ; MS m/z 265 (M+H) .

Ejemplo 27 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -2-fluoropiridina Una solución de clorhidrato de 2-hidroxi-4-metoxi-anilina (20.2 mmol) y trietilamina (2.9 mL) en MeOH seco (150 mL) se trató con 2-fluoro-5-formilpiridina (2.477 g) . La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 40 minutos y después se concentró a sequedad para dar 7.74 g de un sólido anaranjado rojizo. El residuo se separó entre CH2C12 (400 mL) y salmuera (200 mL) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con (3 x 200 mL) CH2C12, los orgánicos combinados después se secaron con Na2S04, se filtraron y se evaporaron para dar 5.36 g de un sólido anaranjado (rendimiento cuantitativo) : MS m/z 247 (M+H) . El residuo se colocó en CH2C12 seco (250 mL) y se adicionó 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ, 5.59 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla resultante se diluyó con CH2C12 (500 mL) , se filtró a gravedad con un papel filtro acanalado y el filtrado se lavó con Na2C03 acuoso saturado (3 x 150 mL) . Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con (200 mL) de CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) . La capa orgánica se secó con Na2S04 y se evaporó para dar 4.42 g de un sólido café. El crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, Heptano : EtOAc 0-100%) para dar 1.99 g del compuesto del título como un sólido blanco (41% de rendimiento sobre dos etapas): 1H RMN d ppm 8.98 (d, 1 H) 8.61 - 8.69 (m, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 7.04 (dd, 1 H) 3.86 (s, 3 H) ; MS m/z 245 (M+H) .

Ejemplo 28 2- [2- (dimetilamino) pirimidin-5-il] -1, 3-benzoxazol-6-carboxilato de metilo La síntesis se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -2-fluoropiridina comenzando con 180 mg de 2-dimetilamino-pirimidin-5-carbaldehído y 200 mg de 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo para dar 256.8 mg del compuesto del título. XH RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 9.11 (s, 2 H) 8.25 (d, 1 H) 8.09 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.33 (s, 6 H) ; MS m/z 299 (M+H) Ejemplo 29 2- { 6- [ (2-Fluoroetil) amino] piridin-3-il } -1, 3-benzoxazol-6-ol ? N- (2-fluoroetil) -5- (ß-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) piridin-2-amina (0.18 mmol), en una ampolleta de microondas con una barra de agitación, se adicionó bromuro de tetrabutilamonio (0.02 mmol) y solución acuosa de ácido bromhidrico al 48%, p/p (5.0 mL) . El recipiente de reacción se selló y se calentó a 120°C durante 10 min. La LCMS mostró un material iniciador remanente y la reacción se corrió 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCÜ3 saturado (100 mL) , se extrajo con (3 x 50 mL) CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron para dar 33.1 mg como un aceite café. Se purificó en HPLC preparativa para dar 10.4 mg del compuesto del titulo como un sólido de color canela después de la liofilización . 1R RMN (400 MHz, Cloroformo-d/MeOH-d4 1:1) d ppm 8.75 (d, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.00 (d, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 6.63 (d, 1 H) 4.62 - 4.66 (m, 1 H) 4.50 - 4.54 (m, 1 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 3.64-3.69 (m, 1 H) ; 19F (1H desacoplado) RMN (400 MHz, Cloroformo-d/MeOH-d4) d ppm -224.8; MS m/z 274 (M+H) .

Precursores Los siguientes ejemplos son útiles como precursores para la preparación de compuestos radiomarcados de la fórmula la.

Ejemplo a 2- ( 6-aminopiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol-6-ol A una solución agitada y enfriada (baño de hielo) de 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina (2.07 mmol) en CH2C12 (50 mL) se adicionó lentamente tribromuro de boro 1M en CH2CI2 (4.15 mL) desde un embudo de goteo de presión ecualizada. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó 5 minutos en el baño de hielo, antes se dejó alcanzar la temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió (baño de hielo) y se diluyó con CH2C12 (100 mL) , seguido de EtOAc (100 mL) , agua (100 mL) y NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y la mezcla resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) , las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , o se filtraron y se evaporaron para dar 0.55 g de 2- ( 6-aminopiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol-6-ol, como un sólido espumoso amarillo pálido. MS m/z 228 (M+H) .

Ejemplo b 5- (6-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-l, 3-benzoxazol il ) piridin-2-amina A una solución de 2- ( 6-aminopiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol-6-ol (0.95 mmol) en DMF (25 mL) se adicionó ter-butilclorodimetilsilano (1.05 mmol) e imidazol (2.38 mmol), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La LC S no mostró conversión. Se agregó ter-butilclorodimetilsilano (1.05 mmol) e imidazol adicional (2.38 0 mmol) a la mezcla de reacción, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (250 mL) , y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron para dar 1.121 g de un sólido amarillo. Se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, Heptano : EtOAc, 0?100%), para dar el compuesto del título (322.5 mg) como un sólido blanco marfil. XH RMN d ppm 8.67 (d, 1 H) 8.01 (dd, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 6.85 (dd, 1 H) 6.77 (s, 2 H) 6.57 (d, 1 H) 0.97 (s, 9 H) 0.22 (s, 6 H) ; MS m/z 342 (M+H) .

Ejemplos biológicos Los siguientes compuestos se usan como compuestos comparativos y se hace referencia en el siguiente texto por sus nombres indicados correspondientes: PHJ-BO Los compuestos de la presente invención pueden ser o se probaron en una o varias de las siguientes pruebas/experimentos/estudios : Prueba de unión de competición La unión de competición se realizó en placas de filtrado FB de 384 pozos usando ?ß 1-40 sintético en [3H] PIB 2.7 nM (u otro radioligando marcado con 3H cuando así se mencione) en amortiguador de fosfato a pH 7.5, adicionando diferentes concentraciones de compuestos no radioactivos disueltos originalmente en DMSO. La mezcla de unión se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido por filtración al vacío, y subsecuentemente lavando dos veces con 1% de Triton-X100. Por lo tanto, el fluido de centelleo se adicionó a ?ß 1-40 colectado en la placa de filtrado, y se midió la actividad del radioligando remanente unido ([3H]PIB u otro radioligando marcado con 3H) usando 1450 Microbeta de PerkinElmer (Figura 1) .

Experimentos de unión de saturación Los experimentos de unión de saturación se realizaron en placas de pozos profundos de polipropileno de 96 pozos. Los fibrilos de ?ß 1-40 de humano 2 µ? en amortiguador de fosfato pH 7.5, o amortiguador sólo como control, se incubaron con una concentración aumentada de un radioligando marcado con 3H de la presente invención durante 1 hora a temperatura ambiente. La radioactividad aún unida a los fibrilos de ?ß 1-40 al final de la incubación se detectó en filtros FB después de la filtración en un aparato Brandel usando un amortiguador de lavado que contiene Triton-X100 al 0.1%. Los resultados se corrigieron para la unión no específica, no desplazable definida como el número de conteos de los pozos sin fibrilos de ?ß 1-40 (reemplazado con el amortiguador de prueba) . La constante de disociación (Kd) y la cantidad de los sitios de unión (Bmáx) se determinaron de los resultados experimentales por análisis de regresión no lineal después de la demostración de dos sitios de unión del análisis de Scatchard (Figura 2) .

Experimentos de disociación Los experimentos de disociación pueden realizarse en placas de pozos profundos de polipropileno de 96 pozos. Los fibrilos ?ß 1-40 sintéticos de humano 2 µ? en amortiguador de fosfato pH 7.5, o el amortiguador sólo como control, se incuba con 9 nM de un radioligando marcado con 3H de la presente invención durante 4 h a temperatura ambiente. La disociación se inicia a diferentes intervalos, mediante la adición de un volumen igual de un compuesto no marcado de la presente invención (10 µ?) en DMSO al 4% en amortiguador de fosfato a pH 7.5. La reactividad aún unida a los fibrilos ?ß 1-40 en final de la incubación se detecta en los filtros FB después de la filtración en un aparato Brandel usando un amortiguador de lavado que contiene Triton-X100 al 0.1%.

Estudios de entrada al cerebro de ratas in vivo La exposición cerebral después de la administración i.v puede determinarse en los cerebros de ratas usando una dosificación de cásete. Se dosifican cuatro diferentes compuestos seguido de plasma y el muestreo del cerebro a 2 y 30 minutos después de la dosificación. Se calculan las relaciones de concentración cerebral de 2 a 30 minutos, y el porcentaje de la dosis total inyectada después de 2 minutos encontrad en el cerebro. Las concentraciones del compuesto se determinan por análisis de las muestras de plasma de proteina precipitada por cromatografía líquida de fase inversa acoplada a un espectrómetro de masa en tándem de electroatomizado .

Ejemplo biológico 1 Parámetros de unión de un compuesto de la presente invención La suma de los parámetros de unión de un compuesto de la presente invención: 2- [ 6- (metilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzooxazol-6-ol, a los fibrilos ?ß 1-40 amiloideos in vitro se representa en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1. Suma de los parámetros de unión de un compuesto de la presente invención: 2- [6- (metilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzooxazol-6-ol, a los fibrilos ?ß 1-40 amiloideos in vitro.

PROMEDIO SEM IC50 (nM) 182.5 2.507 Kd 1 (nM) 5.3255 1.986 PROMEDIO SEM Kd 2 (nM) 63.3 0.893 Bmáx 1 (pmol/nmol Ab) 0.90985 0.262 Bmáx 2 (pmol/nmol Ab) 4.298 0.119 Ejemplo biológico 2 Caracterización de la unión especifica de nuevos derivados de benzoxazol sustituidos con heteroarilo a fibrilos ?ß amiloideos xn vitro. Se determinó la unión especifica de acuerdo con la prueba de unión de competición descrita en la presente. Los IC5o's determinados en las pruebas de unión de competición (usando [3H] PIB como radioligando) de 5 compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. IC50' s de 5 compuestos ejemplificados de la presente invención cuando se corren en la prueba de unión de competición.

NOMBRE EJEMPLO IC50 (nM) 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) - 1 204 N, N-dimetilpiridin-2-amina 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] - 2 85 1, 3-benzoxazol-6-ol NOMBRE EJEMPLO IC50 (nM) 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N- 3 186 metilpiridin-2-amina N- [5- (ß-metoxi-l, 3-benzoxazol-2- 4 15655 il) piridin-2-il] -N-metilacetamida 2- [6- (metilamino) piridin-3-il] -1, 3- 5 182 benzoxazol-6-ol Unión a placas amiloideas en cerebros de AD humanos post-mortem Las secciones corticales de humano (7 pm) de pacientes con AD y los pacientes de control se obtuvieron de un banco de tejido Alemán. Las secciones se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente en amortiguador Tris HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene el compuesto marcado con tritio (1 nM) . La incubación se terminó por 3 enjuagues de 10 minutos consecutivos en el amortiguador (1°C) seguido por un enjuague rápido en agua destilada (1°C). Las secciones se secaron con aire al frente de un ventilador. Las secciones secadas y los estándares de tritio de plástico (Amersham microscales-3H) se enfrentaron con placas fosfoimagen (Fuji) en un cásete y se expusieron durante la noche. A la mañana siguiente, las placas de la imagen se procesaron con un phospoimager de Fuji (BAS 2500) usando elementos de programación (software) BAS Reader. La imagen resultante se convirtió a formato TIF usando los elementos de programación Aida, optimizado con Adobe Photoshop (versión 8.0) y se cuantificó usando Image-J (NIH) . Los datos se analizaron estadísticamente usando Excel (Figuras 3A, 3B-5A, 5B) .

Unión en el cerebro de ratón transgénico (APP/PS1) después de la administración del compuesto in vivo Ratones conscientes, nativos se restringieron y se infusionaron intravenosamente con un compuesto marcado con tritio de la presente invención por medio de la vena de la cola. Los animales se anestesiaron rápidamente con isofluorano y se decapitaron 10 minutos después de la administración del compuesto (1 mCi). Los cerebros se retiraron y se congelaron con hielo seco pulverizado. Los cerebros se seccionaron (10 pm) con un criostato, de montaje descongelado en portaobjetos de microscopio supercongelados y se secaron con aire. Se emplearon posteriormente los métodos diseñados para optimizar la imagen del ligando unido después de la administración in vivo. Para reducir selectivamente los niveles de radioactividad no unida, la mitad de las secciones se enjuagaron (3 X 10 minutos) en amortiguador Tris frío (1°C) (50 mM, pH 7.4) seguido de un enjuague rápido en agua desionizada fría (1°C) . Las secciones después se secaron con aire al frente de un ventilador. Las secciones enjuagadas asó como no enjuagadas y los estándares de tritio se expusieron a placas de fosfoimagen (Fuji) . Las placas de fosfoimagen se procesaron con un phosphoimager BAS-2500 de Fujifilm usando los elementos de programación BAS Reader (Figuras 6A-6BA) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula la: (ia) caracterizado porque: R1 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci_6, alquileno Ci_3 O alquilo C1-3, alquileno C1-3 O fluorolquilo C1-3, alquileno Ci_3 NH2, alquileno C1-3 NH alquilo Ci_3, alquileno C1-3 N (alquilo Ci-3)2, alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno C1-3 N ( fluoroalquilo C1_3)2, alquileno Ci_3 N (alquilo C1-3) fluoroalquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi Ci_6, amino, alquilo NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo 01-3)2, N ( fluoroalquilo Ci_3)2, N (alquilo Ci-3) fluoroalquilo Ci_3, NH (CO) alquilo Ci-3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(CO) alcoxi C1-3, NH (CO) fluoroalcoxi C1-3, NHSO2 alquilo C1-3, NHS02 fluoroalquilo C1-3, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi C1-3, (CO) fluoroalcoxi Ci_3 (CO)NH2, (CO)NH alquilo d-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3)2, (CO) N (alquilo C1-3) fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquileno C -6) , (CO) N (fluoroalquileno C4_6) , nitro y ciano; R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, alquilo C1-6, fluoroalquilo Ci-6, alquileno C1-3 0 alquilo Ci_3, alquileno Ci_3 0 fluorolquilo C1-3, alquileno Ci_3 NH2, alquileno C1-3 NH alquilo Ci_3, alquileno C1-3 N (alquilo Ci-3)2, alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno Ci-3 N (fluoroalquilo Ci-3)2, alquileno Cx-.3 N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi Ci-6, fluoroalcoxi Ci_6, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo Ci_3, N (alquilo Ci_3)2, N ( fluoroalquilo Ci_3)2, N (alquilo C1-3) fluoroalquilo Ci_3, NH (CO) alquilo C1-3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(CO) alcoxi Ci_3, NH (CO) fluoroalcoxi C1-3, NHS02 alquilo C1-3, NHS02 fluoroalquilo C1-3, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo Cx-3, (CO) alcoxi Cx-3, (CO) fluoroalcoxi Ci_3 (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3)2, (CO) N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo Ci-3, (CO) N (alquileno C4-6) , (CO) N (fluoroalquileno C4_6) y ciano; Q es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno seleccionado de Ql a Q5; en donde: Ql es un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, en donde Xi, X2, 3 y X4 se seleccionan independientemente de N o C; y en donde uno o dos de Xi, X2, X3 y X4 es N y el resto es C, y en donde cuando el átomo Xi es C, tal C se sustituye opcionalmente con R4; y en donde cuando el átomo X2 es C, tal C se sustituye opcionalmente con R5; R3 se selecciona de flúor, bromo, yodo, alquilo Ci_4, fluoroalquilo Ci_4, alquileno Ci_3 0 alquilo C1-3, alquileno C1-3 0 fluoroalquilo C1-3, NH2 alquileno C1-3, alquileno C1-3 NH alquilo Ci_3, alquileno Ci_3 N (alquilo Ci-3)2, alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno C1-3 N (fluoroalquilo Ci_3)2, alquileno C1-3 N (alquilo Ci_3 ) fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi Ci_4, fluoroalcoxi C1-4, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci-3)2, N ( fluoroalquilo Ci_3)2, N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo C1-3, NH (alquileno C0-3)G2, N (alquilo C0-i ) N (alquilo C0-i ) 2 , N (alquilo C0-i)O alquilo C0-i , N alquilo Ci-3 (CO) alquilo Cx-3, NH (CO) alquilo Ci_3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(C0)G2, (CO) alquilo Ci_3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi C1-3, (CO) fluoroalcoxi Ci_3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo C!-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci_3)2, (CO) N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquileno C4-6) ,
(CO)N (fluoroalquileno C4.6) , (C0)G2, (CO)NH2G2, S alquilo Ci_3, S fluoroalquilo C1-3, S02NH2, S02NH alquilo Ci_3, S02NH fluoroalquilo C1-3, S02N (alquilo Ci-3)2, S02N (fluoroalquilo Ci_
3)2, S02N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo C1-3, ciano y Gl, en donde Gl es; G1 X5 se selecciona de 0, NH, Nalquilo C1-3 y Nfluoroalquilo G2 es fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 y se sustituye opcionalmente con un sustituyente de flúor, bromo, yodo, metilo y metoxi; R4 se selecciona de flúor, bromo, yodo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, amino, NH alquilo C1-.3 y NH fluoroalquilo C1-3; R5 se selecciona de flúor, bromo, yodo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, amino, NH alquilo C1-3 y NH fluoroalquilo Ci-3; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 y (CO) alcoxi C1-4; R7 se selecciona de hidrógeno, flúor, bromo, yodo, alcoxi C1- y fluoroalcoxi C1-4; y uno o más de los átomos de la fórmula la es un isótopo opcionalmente detectable; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, con las siguientes condiciones: cuando Rl y R2 son ambos H, y X2 y X4 son ambos N, R3 no es NH(alquileno C0-i)G2, Gl, cloro, hidroxi, SCH3, NH alquilo C0-i, N (alquilo Ci-2)2, NHNH2 o NHOH; cuando Rl y R2 son ambos H, y cualquiera de X2 y X4 es N mientras que el otro es C, R3 no es cloro, hidroxi o metilo; cuando R3 es amino y X2 y X4 son ambos N, Rl o R2 no es metilo, etilo, cloro o bromo; el compuesto no.es: 2- (5-aminopiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol-6-amina; 5- (6-metil-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-amina; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-fenilpirimidin-2-amina ; 2- (5-metilpiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol ; o 5-metil-2- ( 6-metilpiridin-3-il ) -1 , 3-benzoxazol . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, representado por la fórmula I: caracterizado porque: R1 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Ci_6, fluoroalquilo C1-6, alquileno Ci_3 O alquilo C1-3, alquileno C1-3 O fluorolquilo C1-3, alquileno C1-3 NH2, alquileno C1-3 NH alquilo Ci_3, alquileno Ci_3 N (alquilo Ci_3)2, alquileno Ci_3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno C1-3 N (fluoroalquilo Ci_3) 2, alquileno C1-3 N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-.3, hidroxi, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi Ci_6, amino, alquilo NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci-3)2, N ( fluoroalquilo Ci_3)2, N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, NH (CO) alquilo C1-3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(CO) alcoxi Ci_3, NH (CO) fluoroalcoxi C1-3, NHS02 alquilo C1-3, NHS02 fluoroalquilo C1-3, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi C1-3, (CO) fluoroalcoxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo Ci_3, (CO)NH fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquilo Ci-3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3) 2, (CO) N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquileno C4-6) , (CO) N ( fluoroalquileno C4-6) , nitro y ciano; R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, alquilo Ci_6, fluoroalquilo C1-6, alquileno Ci_3 O alquilo C1-3, alquileno C1-3 0 fluorolquilo C1-3, alquileno Ci_3 NH2, alquileno Ci_3 NH alquilo C1-3, alquileno C1-.3 N (alquilo Ci_3)2, alquileno C1-3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno C1-3 N (fluoroalquilo Ci_3)2, alquileno C1-3 N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-6, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo C1-3, N (alquilo Ci_3)2, N ( fluoroalquilo 01-3)2* N (alquilo Ci_3) fluoroalquilo C1-3, NH (CO) alquilo CX-3, NH (CO) fluoroalquilo Ci_3f NH(CO) alcoxi C1-3, NH (CO) fluoroalcoxi Ci_3/ NHS02 alquilo C1-3, NHS02. fluoroalquilo C1-3, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi Ci_ 3, (CO) fluoroalcoxi C1-3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo Ci_3)2, (CO) N ( fluoroalquilo Ci-3)2, (CO)N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, (CO) N (alquileno C4_6) , (CO) N ( fluoroalquileno C4-6) y ciano; R3 se selecciona de halo, alquilo Ci-4 fluoroalquilo Ci_ 4, alquileno C1-3 O alquilo Ci_3, alquileno C1-3 O fluoroalquilo Ci_3, NH2 alquileno C1-3, alquileno C1-3 NH alquilo C1-3, alquileno C1-3 N (alquilo 01-3)2, alquileno C1-3 NH fluoroalquilo C1-3, alquileno Ci_3 N ( fluoroalquilo Ci-3)2/ alquileno Ci_3 N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3 hidroxi, alcoxi Ci-4, fluoroalcoxi Ci_4, amino, NH alquilo C1-3, NH fluoroalquilo Ci_ 3, N (alquilo 01-3)2, N ( fluoroalquilo 01-3)2 N (alquilo Ci_ 3) fluoroalquilo C1-3, NH (alquileno C0-3)G2, N (alquilo C0-i)N (alquilo C0-i)2/ N (alquilo C0-i)O alquilo C0-1, N alquilo C1-3 (CO) alquilo C1-3, NH (CO) alquilo Cx-3, NH (CO) fluoroalquilo C1-3, NH(CO)G2, (CO) alquilo C1-3, (CO) fluoroalquilo C1-3, (CO) alcoxi C1-3, (CO) fluoroalcoxi C1-3, (CO)NH2/ (CO)NH alquilo Ci_3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3, (CO) N (alquilo 01-3)2, (CO) N (fluoroalquilo Ci_3)2/ (CO) N (alquilo C1-3) fluoroalquilo Ci_ 3, (CO) N (alquileno C4_6) , (CO) N ( fluoroalquileno C4-e) / (CO)G2, (CO)NH2G2, S alquilo C1-3, S fluoroalquilo C1-3, S02NH2, S02NH alquilo C1-3, SO2NH fluoroalquilo C1-3, S02N (alquilo Ci-3)2, SO2 ( fluoroalquilo Ci_3)2/ SO2N (alquilo C1-3) fluoroalquilo C1-3, ciano y Gl, en donde Gl es: G1 X5 se selecciona de 0, NH, N alquilo C1-3 y N fluoroalquilo C1-3; G2 es fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 y se sustituye opcionalmente con un sustituyente de flúor, bromo, yodo, metilo y metoxi; Q es un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, en do.nde Xi, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno o dos de Xi, X2, X3 y X4 es N y el resto es C, y en donde un sustituyente enlazado a Xlf X2, X3 o X4 es hidrógeno cuando este átomo es C; y uno o más de los átomos de la fórmula I es un isótopo opcionalmente detectable; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo, con las condiciones : Cuando Rl y R2 son ambos H, y X2 y X4 son ambos N, R3 no es NH(alquileno C0-i)G2, Gl, cloro, hidroxi, SCH3, NHalquilo C0-1, N (alquilo Ci_2)2, NHNH2 o NHOH; Cuando Rl y R2 son ambos H, y cualquiera de X2 y X4 es N mientras que el otro es C, R3 no es cloro, hidroxi o metilo; Cuando R3 es amino y X2 y X4 son ambos N, Rl o R2 no es metilo, etilo o bromo; el compuesto no es 2- (5-aminopiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol-6-amina; 5- (6-metil-l, 3-benzoxazol-2-il ) irimidin-2-amina, 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-fenilpirimidin-2-amina; 2- (5-metilpiridin-2-il) -1, 3-benzoxazol; o 5-metil-2- ( 6-metilpiridin-3-il ) -1, 3-benzoxazol . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Rl se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci-6, hidroxi, alcoxi C!-6, fluoroalcoxi Ci-6, amino, alquilo NHC1-3, NH fluoroalquilo Ci-3, N (alquilo Ci-3)2, NH (CO) alquilo Ci_3, NH (CO) fluoroalquilo Ci_3, (CO)NH2, (CO)NH alquilo Cx-3, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3 y (CO) alcoxi Ci_3. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rl se selecciona de flúor, bromo, yodo, metilo, fluoroalquilo Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, fluoroalcoxi Ci-6, NHalquilo d-3, NH fluoroalquilo Cx-3, (CO)NH2, (CO)NH fluoroalquilo Ci_3 y (CO) alcoxi Ci_3. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rl se selecciona de hidroxi, (CO) alcoxi Ci-3 y alcoxi Ci_6, siendo el alcoxi Ci_6 metoxi. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, bromo, yodo, alquilo Ci_6, fluoroalquilo Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, amino, NH alquilo Ci-3, NH fluoroalquilo Ci_3, N (alquilo Ci-3)2, NH(CO) alquilo Ci_3, NH (CO) fluoroalquilo Ci_3, (CO)NH2, (CO) NH alquilo Ci_3 y (CO)NH fluoroalquilo Ci_3. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, bromo, yodo, metilo, fluoroalquilo Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci_6, siendo el alcoxi Ci-6 metoxi, NH alquilo Ci-3 y (CO)NH2. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8, caracterizado porque Q es Ql. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a. 9, caracterizado porque R3 se selecciona de flúor, bromo, yodo, hidroxi, alcoxi C1-4 , fluoroalcoxi C1-4 , amino, NH alquilo C1-3 , NH fluoroalquilo C1-3 , N (alquilo C1_3)2, N alquilo C1-3 (CO) alquilo Ci_3, N ( fluoroalquilo Ci-3)2, N (alquilo C1-3 ) fluoroalquilo C1-3 , NH (CO) alquilo C1-3 , (CO)NH2, (CO)NH alquilo C1-3 , (CO)NH fluoroalquilo C1-3 y Gl, en donde X5 se selecciona de O, NH, NMe y Nfluoroalquilo C1-3 . 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 se selecciona de flúor, bromo, alcoxi C1-4 , fluoroalcoxi C1-4 , amino, NH alquilo C3.-.3 , NH fluoroalquilo C1-3 , N (alquilo Ci-3 ) 2 N alquilo Ci-3 (CO) alquilo Ci-3, (C0)NH2, (CO)NH fluoroalquilo C1-3 y Gl, en donde Gl es: G1 y X5 es O. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 se selecciona de alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, NH alquilo C1-3, N (alquilo Ci-3)2, NH fluoroalquilo C1-3 y N alquilo C1-3 (CO) alquilo C1-3. 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque Q es un anillo de piridina, en donde Xi y X2 se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno de Xi y X2 es N y el resto de Xi, X2, X3 y X son C. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ql es un anillo de piridina, en donde X2 es N, 0 y Xi, X3 y X4 son C. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ql es un anillo de piridina, en donde X4 es N y Xi, X2 y X3 son C. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ql es un anillo de piridina, en donde X3 es N y Xi, X2 y X4 son C. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque Q es un anillo de pirimidina, en donde X2 y X4 son N, y Xi y X3 son C. 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R5 se selecciona de fluoro y alquilo Ci_4. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Rl es hidroxi o alcoxi Ci_6, siendo el alcoxi Ci-6 metoxi; R2 es hidrógeno, R3 se selecciona de alcoxi Ci-4, fluoroalcoxi Ci_4, NH alquilo C1-3, N (alquilo Cj_ 3)2, NH fluoroalquilo C1-3 y N alquilo C1-3 (CO) alquilo C1-3; Q es un anillo de piridina, en donde Xi y X2 se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno de ?? y X2 es N y el resto de ??, X2, X3 y X son C. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q se selecciona de Q2, Q4 y Q5. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Q es Q5, Rl es alcoxi Ci_6, siendo el alcoxi C1-6 metoxi y R2 es hidrógeno. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Q es Q4, Rl es alcoxi C1-6, siendo alcoxi C1-6 metoxi, R2 es hidrógeno, R6 es (CO) alcoxi Ci_4 y R7 es alcoxi C1-4. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Q es Q2, Rl es alcoxi Ci_6, siendo el alcoxi C1-6 metoxi y R2 es hidrógeno. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se selecciona de: 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N, -dimetilpiridin-2-amina; 2- [ 6- (dimetilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol; 5- (ß-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-metilpiridin-2-amina; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N, N-dimetilpiridin-2-amina ; N- [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-il] -limetilacetamida; 2- [6- (Metilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol; [N-metil-3H3] - [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -piridin-2-il] -dimetilamina; [N-metil-3H3] -2- ( 6-dimetilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol; [0-metil-3H3] - [5- ( 6-metoxi-benzooxazol-2-il ) -piridin-2-il] -metil-amina; [N-metil-3H3] - [5- (6-metoxi-benzooxazol-2-il) -piridin-2-il] -metil-amina; [N-metil-3H3] -2- ( 6-metilamino-piridin-3-il ) -benzooxazol-6-ol ; 5- (5-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpiridin-2-amina; 2- [6- (Dimetilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-5-ol; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N, N-dimetilpirimidin-2-amina; 2- [2- (dimetilamino) irimidin-5-il] -1, 3-benzoxazol-6-ol ; 2- ( 6-Bromopiridin-3-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 2- [ 6- (2-Fluoroetoxi) piridin-3-il] -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 2- (5-Bromopiridin-2-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina; N- (2-Fluoroetil) -5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) piridin-2-amina; 5- ( 6-metoxi-l , 3-benzoxazol-2-il ) pirimidin-2-amina; N- (2-Fluoroetil) -5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) pirimidin-2-amina; [N-metil-3H3] -2- (2-Dimetilamino-pirimidin-5-il ) -benzooxazol-6-ol; 5- (ß-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -N-metilpirimidin-2-amina; 2- ( 6-metoxipiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol-6-ol; 2- (6-Morfolin-4-ilpiridin-3-il) -1, 3-benzoxazol ; 6-metoxi-2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) benzooxazol ; 2-Benzofuran-2-il-6-metoxi-benzooxazol; 5-metoxi-2- ( 6-metoxibenzooxazol-2-il ) indol-l-carboxilato de ter-butilo; 2- ( 6-Fluoro-5-metil-piridin-3-il) -6-metoxi-benzooxazol; 2- (5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-benzooxazol; 2- (lH-indol-5-il) -6-metoxi-benzooxazol ; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il ) -2-fluoropiridina; 2- [2- (dimetilamino) pirimidin-5-il] -1, 3-benzoxazol-6-carboxilato de metilo; y 2- { 6- [ (2-Fluoroetil) amino] piridin-3-il } -1, 3-benzoxazol-6-ol; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo. 25. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un átomo que pertenece al grupo de 18F, 123I o 1251, en donde: uno de Rl y R2 es hidroxi, yodo, 123I, 125I o metoxi [UC] , y el otro uno de Rl y R2 es H; R3 se selecciona de NHMe, NMe2, NH CH3, N(Me)uCH3, NHCH2CH2 18F y OCH2CH218F Q es Ql, en donde X2 y X4 se seleccionan independientemente de N o C y en donde Xi y X3 son C. 26. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende un átomo que pertenece al grupo de UC5 123I o 125I, en donde: uno de Rl y R2 es hidroxi, yodo, 123I, 125I o [11C]metoxi, y el otro uno de Rl y R2 es H; R3 se selecciona de NHMe, NMe2, NHnCH3 y N (Me) UCH3; Q es un anillo de piridina, en donde X3 y X4 se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno de X3 y X4 es N y el resto de Xi, X2, X3 y X4 son C. 27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque uno o más de los átomos de Rl es un átomo radiomarcado. 28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque uno o más de los átomos de R2 es un átomo radiomarcado. 29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque uno o más de los átomos de R3 es un átomo radiomarcado. 30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque el átomo radiomarcado se selecciona de 3H, 18F, 19F, nC, 13C, 1C, 75Br, 76Br , 120I, 123I, 125I y 131I . 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el átomo radiomarcado se selecciona de 3H, 18F, 19F, nC, 14C y 123I. 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el átomo radiomarcado se selecciona de i23I f i8F y iic_ 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el átomo radiomarcado es C . 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el átomo radiomarcado es 18F. 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el átomo radiomarcado es 123I. 36. Compuesto de acuerdo con la fórmula Ib: caracterizado porque: Z es un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene un o dos átomos de N, en donde Xe, ? y Xg se seleccionan independientemente de N o C, y en donde uno o dos de Xe, X7 y Xe es N y el resto es C, y en donde X6 es C, siendo el C opcionalmente sustituido con R9 ; R8 se selecciona de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, H, bromo, fluoro, hidroxi, metoxi, Sn (alquilo 01- )3, N(CH3)3+, IG6+, N2+ y nitro; R9 se selecciona de H, bromo, flúor, Sn (alquilo Ci-
4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+ y nitro; RIO se selecciona de amino, metilamino, NH (CH2) 2_G7, dimetilamino, metoxi, hidroxi, (CO)NH2, (CO) NH (CH2) 2-G y 0(CH2)2_4G7; Rll se selecciona de OSi(G3)3, OCH2G4, OG5, (CO)NH2, (CO) NH (CH2) 2-4G7 , H, bromo, flúor, hidroxi, metoxi, Sn (alquilo ?!-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+ y nitro; G3 se selecciona de alquilo Ci_4 y fenilo; G4 se selecciona de 2- (trimetilsilil) etoxi, alcoxi C1-3, 2-(alcoxi Ci_3) etoxi, alquiltio Ci_3, ciclopropilo, vinilo, fenilo, p-metoxifenilo, o-nitrofenilo y 9-antrilo; G5 se selecciona de tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo, fenacilo, 4-bromofenacilo, ciclohexilo, t-butilo, t-butoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilcarbonilo y t ifenilmetilo; IG6+ es un constituyente de una sal de yodonio, en la que el átomo de yodo es hipervalente y tiene una carga formal positiva y, en el que, G6 es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo y bromo; G7 se selecciona de bromo, yodo, OS02CF3, OS02CH3 y OS02fenilo, siendo el fenilo opcionalmente sustituido con metilo o bromo; con referencia a la fórmula Ib, uno o varios de los sustituyentes seleccionados de R8, R9, RIO y Rll es uno de los grupos funcionales seleccionados de bromo, fluoro, hidroxi, Sn (alquilo 01-4)3, N(CH3)3+, IG6+, N2+, nitro, amino, metilamino, NH (CH2) 2-G7, (CO) NH (CH2) 2_4G7 y 0(CH2)2-4G7; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo. 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R8 es H; R9 es H; RIO se selecciona de amino, metilamino, dimetilamino, NH (CH2) 2-4G7 , metoxi, hidroxi, (C0)NH2, (CO) NH (CH2) 2-4G7 y 0 (CH2) 2-4G7 ; Rll se selecciona de OSi (CH3) 2C (CH3) 3, (C0)NH2, (00) NH (CH2) 2_4G7 , H, fluoro, hidroxi, metoxi, Sn (alquilo Ci-4)3 y N2+. 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado porque Z es un anillo de piridina, en donde X6 y X7 son C, y X8 es N. 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado porque Z es un anillo de piridina, en donde X6 y X8 son C, y en donde X7 es N. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado porque Z es un anillo de pirimidina, en donde X6 y X8 son N, y en donde X7 es C. 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque se selecciona de: 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il ] -1, 3-benzoxazol-6-ol ; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-metilpiridin-2-amina; 2- [ 6- (metilamino) piridin-3-il] -1 , 3-benzoxazol-6-ol ; 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -1, 3-benzoxazol-5-ol ; 2- [2- (dimetilamino) pirimidin-5-il ] -1, 3-benzoxazol-6-ol; 2- ( 6-Bromopiridin-3-il) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 2- ( 5-Bromopiridin-2-il ) -6-metoxi-l, 3-benzoxazol; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina; 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-amina; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -N-metilpirimidin-2-amina; 2- ( 6-metoxipiridin-3-il ) -1, 3-benzoxazol-6-ol ; 2- ( 6-Fluoro-5-metil-piridin-3-il) -6-metoxi-benzooxazol; 2- ( lH-Indol-5-il ) -6-metoxi-benzooxazol; 5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) -2-fluoropiridina; 2- ( 6-Aminopiridin-3-il ) -1, 3-benzoxazol-6-ol ; 5- ( 6- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -1, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-amina; [ 5- ( 6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) pirimidin-2-il] carbamato de ter-butilo; y [5- (6-metoxi-l, 3-benzoxazol-2-il) piridin-2-il] carbamato de ter-butilo . 42. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 41, como un precursor sintético en un proceso para la preparación de un compuesto marcado, en donde la marca está constituida por un grupo [1:LC] metilo. 43. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 41, como un precursor sintético en un proceso para la preparación de un compuesto marcado, en donde la marca está constituida por un átomo de 18F. 44. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 41, como un precursor sintético en un proceso para la preparación de un compuesto marcado, en donde la marca esta constituida por un átomo de I, I, I y 131I. 45. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 46. Composición farmacéutica para la formación de imagen in vivo de depósitos amiloideos, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 35, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 47. Método in vivo para medir los depósitos amiloideos en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) administrar una cantidad detectable de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, y detectar la unión del compuesto al depósito amiloideo en el paciente . 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la detección se lleva a cabo por formación de imagen gama, imagen por resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética. 49. El método de conformidad con la reivindicación 47 ó 48, caracterizado porque el paciente se sospecha que tiene una enfermedad o síndrome seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer familiar, síndrome de Down y homocigotos para el alelo de la apolipoproteína E4. 50. Compuesto caracterizado porque es como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para el uso en terapia. 51. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la manufactura de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer familiar, síndrome de Down y homocigotos para el alelo de la apolipoproteína E4.