KR101499329B1 - (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형은 장기간 보관안정성, 비흡습성 등의 물리·화학적 성질이 우수하다. 또한 본 발명에 따른 결정형은 96% 내지 99%이상 수준의 고순도를 갖고 있는바, 기존의 불순물 제거 및 순도 상승을 위한 컬럼 정제를 실시하지 않고도 대량생산을 위한 산업화에 적용이 가능하다는 장점이 있다. 따라서 공정시간을 단축하여 제조 단가를 낮출 수 있다.

Description

(2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 및 이의 제조방법{Crystal form of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(3-methoxypropyl)benzofuran and the method for the preparation thereof}
본 발명은 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인지 기능 장애로 시작되는 알츠하이머병은 인간 본성이 파괴되며 장기간에 걸쳐 진행되는 퇴행성 질환이기 때문에, 환자를 수용하는 수동적인 방법으로는 사회 경제적 부담을 감당할 수가 없으므로 예방제 및 원인 치료제를 개발하는 적극적인 시도를 해야 한다. 그러나 현재까지는 알츠하이머 질환의 근본적인 발병원인을 치료할 수 있는 치료제는 개발되어 있지 않으며, 일반적인 치료제로서 사용 가능한 것으로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제인 화이자사의 아리셉트(Aricept), 노바티스사의 엑셀론(Exelon), 그리고 얀센사의 레미닐(Reminyl)과 최근에 미국 FDA로부터 허가를 받은 NMDA 수용체의 길항제 기전의 룬드벡사의 에빅사(Ebixa;Memantine)가 있다. 그러나 아세틸콜린 에스테라제 저해제의 경우는 감퇴된 인지 능력을 개선해 줄 뿐 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인을 치료하지는 못한다. 또한, 단지 일부 환자의 경우(약 40-50%)에서 일시적인 증세 완화 효과를 보이며, 그 약효가 오래 지속되지 못하므로 근본적인 치료제라 하기 어렵다. 또한 질환의 특성상 장기 복용을 요하게 되는데, 상기 의약품들의 경우 간 독성, 구토, 식욕감퇴 등을 비롯한 여러 가지 부작용을 수반하는 것 또한 문제점으로 드러나고 있다.
따라서 질환의 진행 과정을 막아 줄 수 있는 치료제의 개발이 시급한 과제가 되고 있다. 이를 위해서 많은 다국적 제약회사들이 이 분야에 대한 연구 개발에 막대한 투자를 하고 있으며 특히 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인으로 추정되고 있는 40여개의 아미노산으로 구성된 베타 아밀로이드의 생성량을 감소시키는 베타 또는 감마 시크리테아제 저해제의 개발이 그 주종을 이루고 있다. 국내의 경우 알츠하이머 질환에 대한 기초 연구는 어느 정도 이루어지고 있으나 치매 치료제 개발 그 자체의 경우는 거의 전무한 실정이라고 사료된다. 감마 시크리테아제 저해제의 경우, 동물 실험 모델에서 뿐만 아니라 최근의 임상 실험 결과에서도 상당한 독성을 수반함으로써 그 전망이 불투명하다. 비교적 연구 개발 기간은 상대적으로 짧으나 베타 시크리테아제의 경우, 유전자 결핍 형질 전환 동물모델의 결과에서도 나타난 것처럼 좀 더 안전하고 효율적인 치매 치료제 개발을 위한 타겟으로 유망하다고 할 수 있다. 또한 베타아밀로이드의 응집에 관여하는 인자를 타겟으로 하는 것도 비교적 안전하게 효과를 보는 것으로 생각되고 있다.
최근 베타아밀로이드 생성 및 응집 억제를 타겟으로 하는 신약 개발에서 임상 2상과 임상 3상을 진행 중인 약물을 예로 들면 뉴로켐의 알츠히메드(Alzhemed)와 미리어드사의 플루리잔(Flurizan)등이 있다. 이 밖에 임상 2상 이상의 개발이 진행된 약물로 보이저 파마의 맴리트(Memryte), 메르츠사의 네라멕산(Neramexane)등이 있으며 와이어스(Wyeth) 와 엘란(Elan)이 함께 베타아밀로이드의 항체를 신약으로 개발 중이다(Nature Medicine, 12(7), pp.780-784, July 2006; 미국 알츠하이머 협회 홈페이지, www.alzforum.org/drg/drc).
한국 등록특허 제10-0858357호에 의하면, (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)은 베타아밀로이드에 의해 유도된 인지기능장애를 효과적으로 치료하는 효과가 있으며, 특히 강력한 베타아밀로이드 응집 억제 효능 및 베타아밀로이드 독성 저해 효과가 탁월하다. 그러나, 상기 기재된 제조방법에 의하면, 유기용매로 각각의 중간체들을 추출 및 농축하여 목적화합물 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란을 얻게 되는바, 최종적으로 수득한 목적화합물의 순도는 85~90% 수준이었다. 따라서 이의 불순물 제거 및 순도 상승을 위해서 컬럼 정제를 실시하는데 이런 방법을 대량생산을 위한 산업화에 적용하지 못하는 문제가 있었다.
또한, 상기 기재된 제조방법에 따라 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)을 제제학적으로 사용되기 위하여는 우수한 물리·화학적 성질을 가지고 있어야 한다. 제제화하기에 용이한 물리·화학적 성질은 1) 비흡습성, 2) 열에 대한 안정성, 3) 광에 대한 안정성, 4) 산소에 대한 안정성, 및 5) 유연물질에 대한 안정성 등의 성질이다.
이에 본 발명자들은, 제제학적으로 사용하기 위해서 장기간 안정성을 갖고 있으며 산업화 적용이 가능한 고순도의 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정을 얻고자 노력한 결과, 신규한 결정형의 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)을 제조하였고 이의 비흡습성, 장기간 보관 안정성 등의 물리·화학적 성질이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 분말 XRD 패턴에서 2θ = 6.6±0.1°, 13.3±0.1°, 14.6±0.1°, 17.3±0.1°, 21.1±0.1°, 22.6±0.1° 및 25.6±0.1°의 특징적인 피크를 나타냄을 특징으로 하는 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란의 결정형, 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 분말 XRD 패턴에서 2θ = 6.6±0.1°, 13.3±0.1°, 14.6±0.1°, 17.3±0.1°, 21.1±0.1°, 22.6±0.1° 및 25.6±0.1°의 특징적인 피크를 나타냄을 특징으로 하는 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란의 결정형을 제공한다.
본 발명의 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란은 하기 화학식 1의 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112013053768872-pat00001

본 발명에서 제공되는 신규 결정형을 좀 더 구체적으로 특정하면 다음과 같다.
본 발명의 결정형의 XRD 패턴은 2θ = 6.6°, 12.0°, 13.3°, 14.6°, 15.6°, 17.3°, 19.0°, 21.1°, 21.6°, 22.6°, 24.3°, 25.6°, 26.8°, 27.3°, 28.3°, 31.6°, 33.4°, 38.1°, 40.8°, 43.2°, 44.1°, 46.4°, 47.7° 및 51.9°의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
또한, 본 발명의 결정형의 XRD 패턴은 2θ = 6.6°, 12.0°, 13.3°, 14.6°, 15.6°, 16.1°, 16.6°, 17.3°, 18.1°, 19.0°, 19.5°, 19.8°, 20.8°, 21.1°, 22.3°, 22.6°, 23.5°, 23.8°, 24.2°, 24.4°, 25.5°, 26.1°, 26.7°, 27.4°, 28.3°, 28.7°, 28.9°, 31.5°, 33.4°, 35.9°, 36.6°, 37.5°, 38.1°, 39.0°, 40.6°, 41.1°, 43.2°, 44.0°, 46.4°, 47.7°, 48.5°, 49.8°, 51.0°, 52.0° 및 54.9°의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
또한, 본 발명의 결정형의 XRD 패턴은 2θ = 6.6°, 12.0°, 13.3°, 14.6°, 15.6°, 16.1°, 16.7°, 17.3°, 18.1°, 19.0°, 19.5°, 19.8°, 20.1°, 21.1°, 21.6°, 22.6°, 23.5°, 23.8°, 24.4°, 25.5°, 26.1°, 26.7°, 27.3°, 28.3°, 30.2°, 31.6°, 33.4°, 35.6°, 36.6°, 37.5°, 38.1°, 39.0°, 41.1°, 43.1°, 44.0°, 46.0°, 47.9°, 49.8°, 51.0°, 52.0°, 54.9° 및 58.6°의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
본 발명에 따른 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란의 결정형은 장기간 보관 안정성을 갖고 있으며 비흡습성 등의 물리·화학적 성질이 우수한바, 인지 기능 장애 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 제제로서 제조시 장기간 복용에 따른 보관상의 안정성을 기대할 수 있다.
통상, 결정형은 열역학적인 특성인 용해도와 동적 특성인 여러 가지 조업 인자에 의하여 결정된다. 조업 인자들에 의해 결정형 메커니즘이 결정되며, 이러한 메커니즘은 핵 생성, 결정 성장, 결정형 변형에 영향을 주어 원하는 결정 즉, 목표로 하는 결정형을 제조할 수 있게 한다. 따라서 결정형의 제어를 위한 결정화 메커니즘의 분석은 필요충분조건으로 반드시 동반되어야 하며, 다양한 과포화 형성 방법에 의하여 효율적인 공정이 개발된다.
실질적 연구를 통해 다양한 용매에서의 농도와 온도에 따른 과포화도의 변화가 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 제조를 위한 가장 중요한 인자로 판단되었다. 온도와 용매는 포화된 용액으로부터 핵 생성에 의해 결정이 석출될 경우 입자의 결정형에 가장 큰 영향을 미치는 변수이다. 결정화 공정을 통해 얻어진 결정형을 조사하기 위해 X-선 회절 분석(XRD), 열분석(DSC) 등 다양한 오프라인(off-line) 방법을 사용하였다.
본 발명에 따른 신규 결정형을 제조하는데 원료로서 사용되는 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)은 한국 등록특허 제10-0858357호에 공지된 제조방법에 의해서 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 신규 결정형의 제조 방법에서, 신규 결정형은 사용되는 용매, 역용매 및 결정화 온도 등에 의해서 결정되며, 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 결정형의 제조방법은, a) (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란을 에틸알콜, 이소프로필알콜, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 첨가하고, 온도를 50 ℃ 내지 90 ℃로 가온하여 용해시키는 단계, b) 상기 단계 a)에서 얻어진 용액을 20 ℃ 내지 30 ℃로 냉각하여 결정을 생성시키는 단계를 포함한다.
또한, 상기 b) 단계 이후에 20 ℃ 내지 25 ℃의 일정한 온도로 1시간 내지 3시간 동안 교반하여 결정 성장을 유도하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 생성된 결정을 여과하고 에틸알콜, 이소프로필알콜, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 세척한 결정을 35 ℃ 내지 55 ℃에서 8 시간 이상 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 결정형의 다른 제조방법은, a) (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란을 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 디클로로에탄 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 용해시키는 단계, b) 상기 단계 a)에서 얻어진 용액에 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄 및 이소-옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 역용매를 첨가하여 결정을 생성시키는 단계를 포함한다.
상기 단계 a)는 온도를 20 ℃ 내지 40 ℃로 가온하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란을 용해시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 b)에서 사용한 역용매는 상기 단계 a)에서 사용한 용매의 1배 내지 7배(v/v)를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 b) 이후에 20 ℃ 내지 25 ℃ 또는 0 ℃ 내지 5 ℃의 일정한 온도로 1 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 결정 성장을 유도하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 생성된 결정을 여과하고 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄 및 이소-옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 역용매로 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 세척한 결정을 35 ℃ 내지 55 ℃에서 8 시간 이상 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 결정형의 다른 제조방법은 a) (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란의 화합물을 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 용해시키는 단계, b) 상기 단계 a)에서 얻어진 용액에 물을 첨가하여 결정을 생성시키는 단계를 포함한다.
상기 단계 a)는 온도를 20 ℃ 내지 40 ℃로 가온하여 상기 화학식 1의 화합물을 용해시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 b)에서 사용한 물은 상기 단계 a)에서 사용한 용매의 1배 내지 5배(v/v)를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 단계 b)에서 사용한 물을 대신하여 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄 및 이소-옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 역용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 b) 이후에 20 ℃ 내지 25 ℃의 일정한 온도로 1 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 결정 성장을 유도하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 물로 세척하는 대신 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄 및 이소-옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 역용매를 사용하여 세척할 수 있다.
또한, 세척한 결정을 35 ℃ 내지 55 ℃에서 8 시간 이상 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기와 같은 제조방법에 의하면 96% 내지 99% 수준의 고순도로 결정형을 제조할 수 있으며, 따라서 불순물 제거 및 순도 상승을 위한 컬럼 정제를 실시하지 않고도 대량생산을 위한 산업화에 적용이 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형을 포함하는 인지 기능 장애 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다. 상기 인지 기능 장애 질환은 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증, 픽(pick)병, 크루츠펠트-야곱(Creutzfeldt-jakob)병, 두부손상에 의한 치매 또는 파킨슨(Parkinson)병 일 수 있다.
본 발명에 따른 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형은 장기간 보관안정성, 비흡습성 등의 물리·화학적 성질이 우수하다. 또한 본 발명에 따른 결정형은 96% 내지 99% 수준의 고순도를 갖고 있는바, 기존의 불순물 제거 및 순도 상승을 위한 컬럼 정제를 실시하지 않고도 대량생산을 위한 산업화에 적용이 가능하다는 장점이 있다. 따라서 공정시간을 단축하여 제조 단가를 낮출 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 11에 의해서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형의 XRD 데이터를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 12 내지 18에 의해서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형의 XRD 데이터를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 19 내지 24 에 의해서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형의 XRD 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실험예 2에 의한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형의 DSC 데이터를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예 3에 의한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형의 FT-IR 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 : (2-(3,4- 다이메톡시페닐 )-5-(3- 메톡시프로필 ) 벤조퓨란 )의 제조
한국 등록특허 제10-0858357호의 실시예 28에 따라 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)을 제조하였다.
구체적으로, 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시킨 5-(5-(3-하이드록시프로필)벤조퓨란-2-일)-2-메톡시페놀 용액(474.35mg, 1.59mmol)에 NaH(386.4mg, 16.1 mmol) 및 CH3I(2.26g, 15.9mmol)를 상온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 16 시간동안 역류시킨 후 상온에서 식혔다. 혼합물은 물 및 에틸에테르로 추출하였다. 유기층은 황산 마그네슘으로 건조시켰고 여과하였으며, 여과물은 진공 상태에서 응집시켰다. 잔여물은 정제하였고 실리카겔 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
수율 : 97.7% ;
연한 노란색 고체상;
m.p : 93~95 ℃ ;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7.45-7.36 (m, 4H), 7.09 (dd, 1H, J=8.3, 1.7Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.6Hz), 6.86 (d, 1H, J=0.7Hz), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.36 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.99-1.89 (m, 2H);
IR (KBr) : δ ppm 2927, 1608, 1511, 1468, 1254, 1170, 1119, 1026 cm-1;
MS (FAB+) m/z 326 [M+]
실시예 1: 에틸알콜로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 에틸알콜 25mL를 첨가하고 60 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 그 다음 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 에틸알콜 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 4.79g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 도 1과 같은 결정형태를 나타내었고, 이의 상대 강도는 하기의 표 1에 나타내었다.
알파 2θ(°) 상대강도(%) 알파 2θ(°) 상대강도(%)
6.6 100.0 26.8 3.4
12.0 0.6 27.3 1.5
13.3 7.0 28.3 3.2
14.6 4.7 31.6 1.8
15.6 2.1 33.4 1.8
17.3 9.3 38.1 1.0
19.0 1.6 40.8 0.3
21.1 18.8 43.2 0.4
21.6 3.2 44.1 0.7
22.6 6.5 46.4 0.8
24.3 1.5 47.7 0.9
25.6 6.1 51.9 0.3
실시예 2: 이소프로필알콜로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 이소프로필알콜 25mL을 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 그 다음 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 이소프로필알콜 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 4.82g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 3: 1- 프로판올로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 1-프로판올 25mL을 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 그 다음 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 1-프로판올 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 4.81g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 4: 에틸아세테이트로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 에틸아세테이트 25mL를 첨가하고 70℃ 내지 80℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 그 다음 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 에틸아세테이트 13.5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형 4.04g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 5: 이소프로필아세테이트로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 이소프로필아세테이트 25mL를 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 이소프로필아세테이트 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 4.04g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 6: n- 부틸아세테이트로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 n-부틸아세테이트 25mL를 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 그 다음 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-부틸아세테이트 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 3.69g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 7: 아세톤으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 아세톤 25mL를 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 아세톤 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 3.24g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 8: 메틸에틸케톤로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 메틸에틸케톤 25 mL를 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 그 다음 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 메틸에틸케톤 5 mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 2.65g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 9: 아세토니트릴로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 아세토니트릴 25mL을 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 아세토니트릴 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 4.16g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 10: 테트라하이드로퓨란으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 테트라하이드로퓨란 10mL를 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 테트라하이드로퓨란 5 mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 3.22g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 11: 1,4-디옥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 5g에 1,4-디옥산 10mL를 첨가하고 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 용해시킨 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 천천히 냉각하면서 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 1,4-디옥산 5mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 3.82g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 1과 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 12: 에틸아세테이트/n- 헥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 에틸아세테이트 100mL을 첨가하여 용해시킨 다음(미 용해시 30 ℃ 내지 40 ℃로 승온하여 용해하였다), n-헥산 400mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-헥산 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 6.34g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 도 2와 같은 결정형태를 나타내었으며, 이의 상대 강도는 하기의 표 2에 나타내었다.
알파 2θ(°) 상대강도(%) 알파 2θ(°) 상대강도(%)
6.6 100.0 27.4 4.0
12.0 1.2 28.3 1.3
13.3 7.7 28.7 3.8
14.6 8.1 28.9 0.4
15.6 3.4 31.5 2.2
16.1 0.5 33.4 1.7
16.6 0.5 35.9 0.2
17.3 14.1 36.6 0.3
18.1 0.9 37.5 0.3
19.0 2.2 38.1 1.0
19.5 1.6 39.0 0.2
19.8 1.5 40.6 0.4
20.8 4.9 41.1 0.3
21.1 26.9 43.2 0.2
22.3 3.7 44.0 0.7
22.6 2.5 46.4 0.6
23.5 6.6 47.7 0.7
23.8 1.3 48.5 0.2
24.2 0.7 49.8 0.2
24.4 2.1 51.0 0.2
25.5 1.7 52.0 0.2
26.1 7.6 54.9 0.1
26.7 0.9 - -
실시예 13: 테트라하이드로퓨란 /n- 헥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 테트라하이드로퓨란 40mL을 첨가하여 용해시킨 다음, n-헥산 200mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-헥산 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 8.64g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 12와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 14: 1,4-디옥산/n- 헥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 1,4-디옥산 50mL를 첨가하여 용해시킨 다음, n-헥산 200mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-헥산 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 7.40g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 12와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 15: 아세톤/n- 헥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 아세톤 120mL를 첨가하여 용해시킨 다음, n-헥산 600mL를 적가하고 난 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하여 결정을 생성시켰다. 0 ℃ 내지 5 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-헥산 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 7.44g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 12와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 16: 메틸에틸케톤/n- 헥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 메틸에틸케톤 80mL를 첨가하여 용해시킨 다음, n-헥산 400mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-헥산 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 6.06g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 12와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 17: 디클로로메탄/n- 헥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 디클로로메탄 60mL를 첨가하여 용해시킨 다음, n-헥산 420mL를 적가하고 난 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하여 결정을 생성시켰다. 0 ℃ 내지 5 ℃에서 2시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-헥산 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 7.42g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 12와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 18: 디클로로에탄/n- 헥산으로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 디클로로에탄 50mL를 첨가하여 용해시킨 다음, n-헥산 350mL를 적가하고 난 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하여 결정을 생성시켰다. 0 ℃ 내지 5 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. n-헥산 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 8.94g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 12와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
상기 실시예 12 내지 18의 방법에서 역-용매(anti-solvent)인 n-헥산과 유사한 종류의 용매류인 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄, 이소-옥탄에서도 동일한 결정형을 얻을 수 있다.
실시예 19. 아세톤/물로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 아세톤 120mL를 첨가하여 용해시킨 다음, 물 200mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 물 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 9.662g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 도 3과 같은 결정형태를 나타내었으며, 이의 상대 강도는 하기의 표 3에 나타내었다.
알파 2θ(°) 상대강도(%) 알파 2θ(°) 상대강도(%)
6.6 98.0 26.7 8.2
12.0 3.8 27.3 6.1
13.3 7.2 28.3 22.4
14.6 21.6 30.2 0.7
15.6 10.6 31.6 4.9
16.1 2.8 33.4 4.7
16.7 3.2 35.6 0.3
17.3 73.3 36.6 0.7
18.1 3.9 37.5 2.6
19.0 9.7 38.1 1.1
19.5 3.3 39.0 1.0
19.8 3.9 41.1 0.9
20.1 2.9 43.1 0.9
21.1 100 44.0 2.5
21.6 30.2 46.0 1.7
22.6 49.4 47.9 1.7
23.5 4.1 49.8 1.1
23.8 4.9 51.0 0.5
24.4 13.1 52.0 0.6
25.5 52.6 54.9 0.4
26.1 2.8 58.6 0.5
실시예 20. 테트라하이드로퓨란 /물로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 테트라하이드로퓨란 40mL를 첨가하여 용해시킨 다음, 물 200mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 물 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 9.664g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 19와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 21. 1,4-디옥산/물로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 1,4-디옥산 50mL를 첨가하여 용해시킨 다음, 물 200mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 물 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 9.655g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 19와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 22. 디메틸포름아미드/물로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 디메틸포름아미드 60mL를 첨가하여 용해시킨 다음, 물 300mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2시간 교반하고 결정을 여과하였다. 물 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 9.697g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 19와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 23. 디메틸설폭사이드 /물로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)에 디메틸설폭사이드 100mL를 첨가하여 용해시킨 다음, 물 500mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 물 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 9.623g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 19와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
실시예 24. 아세토니트릴 /물로부터의 결정화를 통한 결정형의 제조
상기 제조예에서 제조한 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 10g에 아세토니트릴 200mL를 첨가하여 용해시킨 다음, 물 800mL를 적가하여 결정을 생성시켰다. 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 교반하고 결정을 여과하였다. 물 20mL로 세척하고, 결정을 40 ℃에서 8 시간 이상 건조하여 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형 9.684g을 수득하였다. 고체의 XRD 분석결과, 실시예 19와 동일한 결정 형태를 나타내었다.
상기 실시예 19 내지 24의 방법에서 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)을 용매에 용해시킨 후 물에 적가시키는 대신 역용매인 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄 또는 이소-옥탄에 적가시켜 동일한 결정형을 얻을 수 있다.
실험예 1: X-선 회절 스펙트럼
상기 실시예에서 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의 결정형을 X-선 회절 분석 장치로 측정하였고, 그 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.
특히 XRD 분석결과 결정형은 6.6± 0.1°, 13.3± 0.1°, 14.6± 0.1°, 17.3± 0.1°, 21.1± 0.1°, 22.6± 0.1° 및 25.6± 0.1° 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 회절피크를 포함하는 XRD 패턴을 갖으며, 상기 실시예에서, 6.6± 0.1°, 13.3± 0.1°, 14.6± 0.1°, 17.3± 0.1°, 21.1± 0.1°, 22.6± 0.1°및 25.6± 0.1°2θ에서 확인된 회절피크는 전형적으로 약 5％ 이상의 상대강도를 갖는 것으로 나타났다.
실험예 2: 시차주사열량측정 ( Differential Scanning Calorimeter ; DSC )
상기 실시예 1 내지 24에서 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형을 시차주사열량분석계로 분석하였다. 용융 흡열피크의 온도는 융점으로 기록하였다. DSC 분석으로부터 얻은 데이타는 여러 인자, 예컨대 가열속도, 샘플의 순도, 결정크기 및 샘플크기에 따라 좌우된다. 따라서, 하기 융점은 상기 실시예에 의해서 제조된 샘플의 대표예이다. 상기 실시예에 의해서 제조된 결정형 2.07mg을 DSC를 이용하여 분석한 결과 105℃±3℃에서 흡열피크를 나타내었으며, 105℃±3℃에서의 피크는 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형의 융점에 상응한다.
실험예 3: FT - IR 분석 ( Fourier Transform Infrared ; FT - IR )
상기 실시예 1 내지 24에서 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) A형을 FT-IR을 이용하여 분석하였다.
상기 실시예 1 내지 24에서 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형은 804±2, 818±2, 887±2, 1022±2, 1113±2, 1250±2, 1286±2, 1468±2, 1502±2, 1607±2, 및 2939±3 cm-1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡수밴드를 포함하는 FT-IR 스펙트럼을 나타냈다.
실험예 4: FT - NMR 분석
상기 실시예 1 내지 24에서 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형을 FT-NMR을 이용하여 분석하였다.
상기 실시예 1 내지 24에서 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란) 결정형은 1H NMR (CDCl3, 500MHz)로 분석시 7.48~7.32 (m, 4H), 7.09 (d, 1H, 8.5Hz), 6.94 (d, 1H, 8.0Hz), 6.85 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (t, 2H, 5.5Hz), 3.36 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, 7.5Hz), 1.94 (t, 2H, 7.0Hz)의 FT-NMR 스펙트럼을 나타냈다.
실험예 5: 정제 효과 ( purity 상승)
상기 제조예에서 제조된 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)을 이용하여, 실시예 1 내지 24에서 제조된 바와 같이, 이를 단일 용매를 이용한 결정화 방법과 혼합 용매를 이용한 결정화 방법을 통해서 정제한 후 순도를 다시 측정하였다. 단일 용매를 이용하여 결정화한 결정형의 순도를 하기 표 4에 나타내었고, 혼합 용매를 이용하여 결정화한 결정형의 순도를 하기 표 5에 나타내었다.
용매 수율 순도
1 에틸알콜 96.60% 99.28%
2 이소프로필알콜 96.40% 99.07%
3 1-프로판올 96.20% 99.07%
4 에틸아세테이트 80.80% 99.45%
5 이소프로필아세테이트 80.80% 99.20%
6 n-부틸아세테이트 73.80% 99.23%
7 아세톤 64.90% 99.63%
8 메틸에틸케톤 53.00% 99.42%
9 아세토니트릴 83.20% 99.30%
10 테트라하이드로퓨란 64.40% 99.40%
11 1,4-디옥산 76.50% 99.30%
용매 역-용매 수율 순도
12 에틸아세테이트


n-헥산


 63.40% 98.23%
13 테트라하이드로퓨란 86.40% 98.83%
14 1,4-디옥산 74.00% 98.49%
15 아세톤 74.40% 98.66%
16 메틸에틸케톤 60.60% 98.62%
17 디클로로메탄 74.20% 98.13%
18 디클로로에탄 89.40% 97.99%
19 아세톤

물

 96.62% 98.65%
20 테트라하이드로퓨란 96.64% 98.37%
21 1,4-디옥산 96.55% 98.36%
22 디메틸포름아미드 96.97% 98.40%
23 디메틸설폭사이드 96.23% 98.48%
24 아세토니트릴 96.84% 98.65%
실험예 6: 안정성 확인 시험
본 발명의 신규 결정형을 이용하여 이의 실온에서 24개월까지 성상, 확인시험, 수분함량시험, 융점확인시험, 함량시험 및 유연물질에서의 안정성 확인 시험을 수행하였다.
1) 성상
실온 24개월까지 본 발명의 결정형의 성상을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
시험항목 기준 Initial 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
성상 희색 또는 미황색의 결정성 가루 적합
(흰색)		 적합
(흰색)		 적합
(흰색)		 적합
(흰색)		 적합
(흰색)		 적합
(흰색)		 적합
(흰색)
2) 확인시험
2-1) 적외부 스펙트럼 측정법
대한약전 일반시험법 중 적외부 스펙트럼 측정법의 브롬화칼륨 정제법에 따라 시험하였을 때 실온 24개월까지 본 발명의 결정형과 표준폼이 동일한 파장에서 흡수 극대를 나타냈다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
2-2) 액체크로마토그래프법
표준폼에 아세토니트릴을 첨가하여 최종농도가 0.05㎎/㎖가 되도록 조제하여 표준액으로 하였고, 본 발명의 결정형을 첨가하여 동일한 방법으로 제조하여 검액으로 하였다. 검액 및 표준액 5㎕를 가지고 하기의 조작 조건에 따라 대한약전의 일반시험법 중 액체크로마토그래프법으로 시험하였다. 그 결과 실온 24개월까지 본 발명의 결정으로 제조한 검액과 표준액의 주피크 유지시간이 동일하게 나타났다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
<분석 조건>
컬럼 : Capcellpak C18 MG (4.6 × 250mm, 5㎛) 또는 이와 유사한 컬럼
온도 : 40 ℃
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 220 nm)
유량 : 1.2mL/분
이동상 : 아세토니트릴 / 완충액 = 60/ 40
완충액 : 인산이수소칼륨 1.36g을 1000mL 물에 넣어 녹인 액
시험항목 기준 O개월 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
확인시험
 IR 표준품과 동일 확인 확인 확인 확인 확인 확인 확인
HPLC 검액과 표준액의 주피크 유지시간 동일 확인 확인 확인 확인 확인 확인 확인
3) 수분함량시험
대한약전 일반시험법 중 수분측정법에 따라 시험하였을 때 실온 24개월까지 본 발명의 결정형의 수분 함량은 0.2% 이하로 나타났다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
<시험 조건>
본 발명의 결정형 0.5g을 클로로포름:메탄올 = 3:1 비율의 60mL 용매에 첨가하여 수분함량을 측정한다.
시험항목 기준 Initial 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
수분 0.2% 이하 0.03 0.03 0.09 0.11 0.11 0.11 0.11
4) 융점확인시험
대한약전 일반시험법 중 융점측정법에 따라 시험하였을 때 실온 24 개월까지 본 발명의 결정형의 융점은 103 ℃ 내지 106 ℃로서 결정형의 기준 융점인 102 ℃ 내지 108 ℃를 만족하였는바, 매우 우수한 안정성을 나타냈다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
시험항목 기준 O개월 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
융점 102~108 ℃ 104.00 ℃ 103.52 ℃ 104.89 ℃ 105.06 ℃ 105.38 ℃ 106.01 ℃ 105.97 ℃
5) 함량시험
표준품에 아세토니트릴을 첨가하여 최종농도가 0.05㎎/㎖가 되도록 조제하여 표준액으로 하였고, 본 발명의 결정형을 첨가하여 동일한 방법으로 시료 용액으로 하였다. 시료 용액 및 표준액 5㎕를 가지고 하기의 조작 조건에 따라 대한약전의 일반시험법 중 액체크로마토그래프법으로 시험하고 표준액 및 시료 용액의 피크면적을 가지고 하기 계산식을 통해 계산하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
<분석 조건>
컬럼 :Capcellpak C18 MG (4.6 × 250mm, 5㎛) 또는 이와 유사한 컬럼
온도 : 40 ℃
검출기 :자외부흡광광도계 (측정파장 : 220 nm)
유량 : 1.2mL/분
이동상 :아세토니트릴 / 완충액 = 60/ 40
완충액 :인산이수소칼륨 1.36g을 1000mL 물에 넣어 녹인 액
<계산식>
함량 (%) = {(표준품의 취한 양 × 시료 용액 중 주피크의 피크면적 × 표준품의 순도)× 100}/{시료의 취한 양 × 표준액 중 주피크의 피크면적 × (100 - 시료 중 수분함량)}
시험항목 기준 O개월 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
함량 98.0%~102.0% 99.55 96.80 99.59 99.9 99.14 99.08 98.63
상기 표 10과 같이 본 발명의 결정형의 함량은 96% 내지 99.9%를 유지하였는바, 매우 우수한 안정성을 나타내었다.
6) 유연물질에서의 안정성 확인 시험
표준폼에 아세토니트릴을 첨가하여 최종농도가 0.0015㎎/㎖가 되도록 조제하여 표준액으로 하였고, 본 발명의 결정형을 첨가하여 최종 농도가 0.5㎎/㎖가 되도록 조제하여 시료 용액으로 하였다.
표준액, 시료 용액 및 공시험액(아세토니트릴) 5㎕를 가지고 다음 조작 조건에 따라 대한약전의 일반시험법 중 액체크로마토그래프법으로 시험했다. 시료 용액의 분석시간은 주피크 유지시간의 3배까지 측정하며 공시험액에서 나타나는 모든 피크는 제외하고 계산식에 따라 표준액 및 시료 용액의 피크면적을 가지고 계산하였다. 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
<분석 조건>
- 컬럼: Capcellpak C18 MG (4.6 × 250mm, 5㎛) 또는 이와 유사한 컬럼
- 온도: 40 ℃
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 220nm)
- 유량: 1.0mL/분
- 이동상: 아세토니트릴 / 완충액 = 55 / 45
- 완충액: 인산이수소칼륨 1.36g 을 1000 mL 물에 넣어 녹인 용액
<계산식>
각 유연물질의 함량 (%) = {(표준품의 취한 양 × 시료 용액 중 각 유연물질의 피크면적 × 표준품의 순도) × 희석배수} / {시료의 취한 양 × 표준액 중 주피크의 피크면적}
시험항목 기준 O개월 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
유연 물질


 유연물질 1 0.30% 이하 0.11 0.10 0.11 0.11 0.09 0.10 0.11
유연물질 2 0.30% 이하 0.17 0.17 0.17 0.17 1.17 0.17 0.17
기타개개유연물질 0.10% 이하 0.06 0.06 0.06 0.07 0.06 0.05 0.06
총 유연물질 0.35 0.34 0.36 0.37 0.33 0.34 0.34
상기 표 11와 같이 본 발명의 결정형은 유연물질의 합에 있어서도 0.34% 내지 0.37%를 유지하였는바, 매우 우수한 안정성을 나타내었다.

Claims (20)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. a) 하기 화학식 1의 화합물을 에틸알콜, 이소프로필알콜, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 첨가하고, 온도를 50 ℃ 내지 90 ℃로 가온하여 용해시키는 단계; 및
    b) 상기 단계 a)에서 얻어진 용액을 20 ℃ 내지 30 ℃로 냉각하여 결정을 생성시키는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1의 결정형의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112014101611380-pat00011

    단, 상기 결정형은 분말 XRD 패턴에서 2θ = 6.6±0.1°, 13.3±0.1°, 14.6±0.1°, 17.3±0.1°, 21.1±0.1°, 22.6±0.1° 및 25.6±0.1°의 피크를 나타내거나, 또는
    2θ = 6.6°, 12.0°, 13.3°, 14.6°, 15.6°, 17.3°, 19.0°, 21.1°, 21.6°, 22.6°, 24.3°, 25.6°, 26.8°, 27.3°, 28.3°, 31.6°, 33.4°, 38.1°, 40.8°, 43.2°, 44.1°, 46.4°, 47.7° 및 51.9°의 피크를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 b) 이후에 20 ℃ 내지 25 ℃의 온도로 1 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 결정 성장을 유도하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 생성된 결정을 여과하고 에틸알콜, 이소프로필알콜, 1-프로판올, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 세척한 결정을 35 ℃ 내지 55 ℃에서 8 시간 이상 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. a) 하기 화학식 1의 화합물을 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 디클로로에탄 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 용해시키는 단계; 및
    b) 상기 단계 a)에서 얻어진 용액에 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄 및 이소-옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 역용매를 첨가하여 결정을 생성시키는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1의 결정형의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112014101611380-pat00012

    단, 상기 결정형은 분말 XRD 패턴에서 2θ = 6.6±0.1°, 13.3±0.1°, 14.6±0.1°, 17.3±0.1°, 21.1±0.1°, 22.6±0.1° 및 25.6±0.1°의 피크를 나타내거나, 또는
    2θ = 6.6°, 12.0°, 13.3°, 14.6°, 15.6°, 16.1°, 16.6°, 17.3°, 18.1°, 19.0°, 19.5°, 19.8°, 20.8°, 21.1°, 22.3°, 22.6°, 23.5°, 23.8°, 24.2°, 24.4°, 25.5°, 26.1°, 26.7°, 27.4°, 28.3°, 28.7°, 28.9°, 31.5°, 33.4°, 35.9°, 36.6°, 37.5°, 38.1°, 39.0°, 40.6°, 41.1°, 43.2°, 44.0°, 46.4°, 47.7°, 48.5°, 49.8°, 51.0°, 52.0° 및 54.9°의 피크를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 단계 a)는 온도를 20 ℃ 내지 40 ℃로 가온하여 상기 화학식 1의 화합물을 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 단계 b)에서 사용한 역용매는 상기 단계 a)에서 사용한 용매의 1배 내지 7배(v/v)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 단계 b) 이후에 20 ℃ 내지 25 ℃ 또는 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 1 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 결정 성장을 유도하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 생성된 결정을 여과하고 n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, n-펜탄, 사이클로펜탄 및 이소-옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 역용매로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 세척한 결정을 35 ℃ 내지 55 ℃에서 8 시간 이상 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. a) 하기 화학식 1의 화합물을 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 용해시키는 단계; 및
    b) 상기 a) 단계에서 얻어진 용액에 물을 첨가하여 결정을 생성시키는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1의 결정형의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112014101611380-pat00013

    단, 상기 결정형은 분말 XRD 패턴에서 2θ = 6.6±0.1°, 13.3±0.1°, 14.6±0.1°, 17.3±0.1°, 21.1±0.1°, 22.6±0.1° 및 25.6±0.1°의 피크를 나타내거나, 또는
    2θ = 6.6°, 12.0°, 13.3°, 14.6°, 15.6°, 16.1°, 16.7°, 17.3°, 18.1°, 19.0°, 19.5°, 19.8°, 20.1°, 21.1°, 21.6°, 22.6°, 23.5°, 23.8°, 24.4°, 25.5°, 26.1°, 26.7°, 27.3°, 28.3°, 30.2°, 31.6°, 33.4°, 35.6°, 36.6°, 37.5°, 38.1°, 39.0°, 41.1°, 43.1°, 44.0°, 46.0°, 47.9°, 49.8°, 51.0°, 52.0°, 54.9° 및 58.6°의 피크를 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 a)는 온도를 20 ℃ 내지 40 ℃로 가온하여 상기 화학식 1의 화합물을 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 단계 b)에서 사용한 물은 상기 단계 a)에서 사용한 용매의 1배 내지 7배(v/v)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 단계 b) 이후에 20 ℃ 내지 25 ℃의 온도로 1 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 결정 성장을 유도하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제15항에 있어서, 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 결정형의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 세척한 결정을 35 ℃ 내지 55 ℃에서 8 시간 이상 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

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