JP6831496B2 - ベンゾオキサゾール誘導体の結晶 - Google Patents
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Description
式(1)で示される化合物の合成
(工程1)(((2−ニトロ−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジベンゼン
2−ニトロレゾルシノール(5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(88mL)に溶解し、ベンジルブロミド(8.4mL,2.2当量)及び炭酸セシウム(25g,2.4当量)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え1%塩酸水溶液で有機層を洗浄後、蒸留水で有機層を再度洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサンを加え析出した固体を濾取して、表題の化合物を10g得た。
工程1で得られた化合物(10g)をジクロロメタン(270mL)に溶解し、−78℃で三塩化ホウ素の1.0Mヘプタン溶液(45mL,1.5当量)を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応液にメタノールを10分間かけて加え室温に昇温し、蒸留水を加えた。この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製して、表題の化合物を4.7g得た。
工程2で得られた化合物(3.0g)にアセトニトリル(41mL)、クロロトリメチルシラン(0.16mL,0.1当量)及びN−ブロモスクシンイミド(2.2g,1.0当量)を加え室温で1時間攪拌した。0℃で反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製して、表題の化合物を3.1g得た。
亜ジチオン酸ナトリウム(3.1g,8当量)の水溶液(63mL)に、工程3で得られた化合物(3.1g)のエタノール溶液(37mL)を0℃で滴下した。室温とした後、水(30mL)及びエタノール(18mL)を加え、1時間20分間攪拌した。反応液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に0℃で、水(67mL)を加え撹拌した。固体を濾取し、蒸留水、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して表題の化合物を3.3g得た。
工程4で得られた化合物(3.3g)をエタノール(15mL)に溶解し、0.5M水酸化カリウムのエタノール溶液(35mL)と二硫化炭素(2.9mL,5当量)を加え、50℃で1時間20分間加熱した。室温とした後、水(68mL)と5M塩酸(6mL)を加えた。固体を濾取し、表題の化合物を2.3g得た。
工程5で得られた化合物(2.3g)及びtert−ブチル 3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(1.5g,1.1当量)にm−キシレン(17mL)を加え、120℃で一晩攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1〜ヘキサン:酢酸エチル7:3)で精製して、表題の化合物を2.9g得た。
工程6で得られた化合物(2.9g)にトルエン(19mL)を加え、2−チアゾリルジンクブロミドの0.5Mテトラヒドロフラン溶液(29mL,2.5当量)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(480mg,0.1当量)を加え、アルゴン雰囲気下90℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル9:1〜ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、表題の化合物を2.5g得た。
工程7で得られた化合物(1.5g)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で20%水酸化パラジウム/炭素(水分含量50%)(2.5g)を加え、水素を充填し50℃で4.5時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=94:6)で精製して、表題の化合物を1.0g得た。
工程8で得られた化合物(1.0g)をアセトニトリル(24mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(3.6mL,10当量)とエチル 2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(3.1mL,10当量)を加え室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン:酢酸エチル=5:5)で精製して、表題の化合物を1.0g得た。
工程9で得られた化合物(92mg)をテトラヒドロフラン(1.7mL)に溶解し、0℃でメチルマグネシウムブロミドの0.95Mテトラヒドロフラン溶液(0.85mL,5当量)を加えた。室温に昇温後1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン:酢酸エチル〜酢酸エチル)で精製して、表題の化合物を82mg得た。
工程10で得られた化合物(307mg)にクロロホルム(5.9mL)を加え、0℃でトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加え、0℃で3.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=9:1)で精製して、式(1)で示される化合物を白色個体として223mg得た。
ESI−MS(m/z) 423(M+H)+
1H−NMR(クロロホルム‐d、TMS)δ(ppm):1.53(s,6H),1.65(d,J=9.3 Hz,1H),2.82−2.87(m,1H),3.90−4.01(m,7H),7.23−7.25(m,1H),7.44(d,J=3.3 Hz,1H),7.84(d,J=8.8 Hz,1H),7.94(d,J=3.3 Hz,1H).
参考合成例1で得られた式(1)で示される化合物の固体(219mg)に酢酸エチルと2−プロパノールの混合溶媒(1:1,v/v)を21.9mL加え、60℃に加熱し溶解させた。本溶液を濃縮乾固し得られた残渣に、酢酸エチルと2−プロパノールの混合溶媒(1:1,v/v)4.38mLを加え、45℃で1時間撹拌した。室温とした後、ヘキサン21.9mLを加え1時間撹拌した。濾過後、ヘキサンで洗浄し乾燥させることで、I型結晶を194mg得た。得られたI型結晶は、粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.7°、9.4°、13.2°、13.7°、14.5°、15.7°、17.0°、18.9°、19.4°、22.9°、23.3°、25.7°、28.7°、35.7°に特徴的なピークを示した。I型結晶の粉末X線回折パターンを図1に示す。得られた結晶の示差走査熱量測定(DSC)分析の結果、205℃に吸熱ピークを認めた。I型結晶の示差走査熱量測定(DSC)熱分析データを図3に示す。
実施例1で得られたI型結晶584mgにメタノール50mLを加え溶解させた。減圧濃縮して約1/6の重量とし得られる均一な溶液を、0℃に冷却し10分間撹拌することで、固体を析出させた。濃縮乾固後、残渣にヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1,v/v)を35mL加え、室温で30分間撹拌した。濾過後、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2:1,v/v)で洗浄し乾燥させることで、II型結晶566mgを得た。得られたII型結晶は、粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.4°、7.8°、8.2°、12.7°、13.6°、14.3°、14.7°、15.7°、16.5°、19.3°、22.1°、25.0°、25.6°に特徴的なピークを示した。II型結晶の粉末X線回折パターンを図2に示す。
PDE4阻害活性はシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay(SPA))を用いて、以下のようにして測定した。ジメチルスルホキシドに溶解した検体化合物を50mM Tris−HCl,pH7.4,8.3mM MgCl2,1.7mM EGTA,3mg/mL ウシ血清アルブミン(BSA)を含む反応用緩衝溶液で10倍希釈したものを、96ウェルのアッセイプレートに10μL加えた。さらに、反応用緩衝溶液で375倍希釈したPDE4を50μL加えた後、反応用緩衝溶液で1000倍希釈した[2,8−3H]−Adenosine−3’,5’−cyclic phosphate triethylammonium saltを40μL加え、室温で120分間静置した。その後、200mMのZnSO4を含むRNA binding YSi−SPA Beads懸濁液を50μL加え、室温で15分間静置して、酵素反応生成物をBeadsに吸着させた。その後、96ウェルプレート用液体シンチレーションカウンターにて放射活性を計測した。酵素標品を加えずに反応用緩衝溶液のみを加えたものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わりにジメチルスルホキシドのみを加えたものをコントロールとし、式(1)で示される化合物のコントロールに対する阻害率を以下の計算式により計算した。
阻害率(%)={1−(検体添加時の数値−ブランク値)/(コントロール値−ブランク値)}×100
また被験化合物のPDE4阻害活性(50%阻害率における濃度)は各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
上記の方法により、式(1)で示される化合物のPDE4阻害活性(50%阻害率における濃度)は、100nM未満であった。
式(1)で示される化合物のI型結晶及びII型結晶(各々約300mg)をガラス瓶に入れ、各条件下で保存した。保存期間後、取り出した試料をHPLCにより化学純度を測定した。各試験の条件は以下の通りである。
熱安定性試験:60℃、気密、期間3週間
光安定性試験:25℃、120万ルクス時間(2000ルクス、25日間)
加速安定性試験(気密):40℃、75%RH*、期間1か月
加速安定性試験(開放):40℃、75%RH*、期間1か月
*RH:相対湿度
各安定性の評価結果は、結晶中に含まれる式(1)で示される化合物の量を、残存率(初期値に対するHPLCの面積百分率の比をパーセント表示)として表1に示した。
式(1)で示される化合物のI型結晶及びII型結晶について、水蒸気吸着測定装置(Surface Measurement Systems社製、DVS Advantage 1)を用いて等温吸着測定を行った(試料約10mg、25℃、0〜95%RH)。
吸湿性の評価結果は、95%RHにおける重量増加率(初期値からの重量増加/初期値×100、※初期値:0%RHにおける重量平衡値)として表2に示した。
<1>式(1)
<2>粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.7°、14.5°、17.0°、18.9°、19.4°、23.3°、25.7°に特徴的なピークを有する、前記<1>に記載の結晶である。
<3>粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.7°、9.4°、13.2°、13.7°、14.5°、15.7°、17.0°、18.9°、19.4°、22.9°、23.3°、25.7°、28.7°、35.7°に特徴的なピークを有する、前記<1>に記載の結晶である。
<4>示差走査熱量測定(DSC)による吸熱ピーク温度が205±3℃であることを特徴とする、前記<2>または<3>に記載の結晶である。
<5>粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.8°、14.7°、15.7°、19.3°、25.0°に特徴的なピークを有する、前記<1>に記載の結晶である。
<6>粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.4°、7.8°、8.2°、12.7°、13.6°、14.3°、14.7°、15.7°、16.5°、19.3°、22.1°、25.0°、25.6°に特徴的なピークを有する、前記<1>に記載の結晶である。
<7>前記<1>〜<6>のいずれかに記載の結晶を含む、医薬組成物である。
Claims (7)
- 粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.7°、14.5°、17.0°、18.9°、19.4°、23.3°、25.7°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.7°、9.4°、13.2°、13.7°、14.5°、15.7°、17.0°、18.9°、19.4°、22.9°、23.3°、25.7°、28.7°、35.7°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 示差走査熱量測定(DSC)による吸熱ピーク温度が205±3℃であることを特徴とする、請求項2または請求項3に記載の結晶。
- 粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.8°、14.7°、15.7°、19.3°、25.0°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折による回折角(2θ±0.2°)として、7.4°、7.8°、8.2°、12.7°、13.6°、14.3°、14.7°、15.7°、16.5°、19.3°、22.1°、25.0°、25.6°に特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶を含む、医薬組成物。
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