JP7333420B2 - トリアゾロピリミジン化合物及びその塩、組成物と使用 - Google Patents

トリアゾロピリミジン化合物及びその塩、組成物と使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬品化学の技術分野に関し、特に、トリアゾロピリミジン化合物及びその塩、組成物と使用に関する。
真核細胞において、ユビキチン－プロテアソームシステム（ＵＰＳ）は、細胞内のタンパク質の分解を仲介したり、体内のタンパク質恒常性を維持したり、多種の重要な生理学的プロセス（細胞周期、シグナル伝達、遺伝子転写、アポトーシス、ＤＮＡ複製、腫瘍形成など）に関与する。ユビキチン分子は、３段階酵素カスケード（ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）、及びユビキチンリガーゼ（Ｅ３））による触媒作用によって基質タンパク質に共有結合されることにより、基質タンパク質をプロテアソームが認識させ分解させる。ＵＰＳが調節不全になるとさまざまな疾患につながる。研究によると、ＵＰＳの異常は腫瘍によく見られることが示されているため、ＵＰＳについての抗腫瘍薬の開発を行うことは非常に重要となる。ＵＰＳにおいての２６Ｓプロテアソームに対する阻害剤であるボルテゾミブが多発性骨髄腫の治療薬として販売されていることは、ＵＰＳを調節することで腫瘍を治療できることをさらに証明した。ただし、ボルテゾミブが選択的にプロテアソームを阻害するものではなく、臨床現場で深刻な副作用は示された。
ユビキチンリガーゼＥ３は種類が多様であり、厳密な基質特異性を持っている。Ｃｕｌｌｉｎ－ＲＩＮＧリガーゼ（Ｃｕｌｌｉｎ－ＲＩＮＧリガーゼ、ＣＲＬ）は、細胞内で最大のマルチサブユニットユビキチンリガーゼであり、細胞内において約２０％のタンパク質分解に関与するとともに、ＣＲＬにおいての多くの基質タンパク質、例えばｃｄｔ－１、ｐ２７、ｐＩκＢαなどが、腫瘍の増殖と密接に関連しているため、ＵＰＳのＣＲＬの活性を阻害してＵＰＳを制御することにより、腫瘍細胞の増殖を阻害することができる。
マルチサブユニットユビキチンリガーゼとしてのＣＲＬは、その機能が発揮させるために、各サブユニットの効果的な組み合わせが形成されるに加えて、その骨格タンパク質であるＣｕｌｌｉｎタンパク質に対するユビキチン様分子ＮＥＤＤ８（Ｎｅｕｒａｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｄｅｖｅｌｏｐ－ｍｅｎｔａｌｌｙ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ８）によるユビキチン様修飾（ｃｕｌｌｉｎ ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ）も依存されている。ＮＡＥ（ＮＥＤＤ８活性化酵素）は、ネディレーション（ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ）シグナル経路における唯一の活性化酵素であるため、ＮＡＥ活性を阻害することにより、ＣＲＬ活性を制御し、特定の基質タンパク質を増加させて腫瘍細胞の増殖を阻害し、腫瘍治療の目的を達成することができる。ＮＡＥ阻害剤は、ＣＲＬ活性化におけるユビキチン様修飾プロセスを標的とし、ボルテゾミブと比較して、選択性が高く、安全性が高くなる。
上記内容に基づいて、ＮＡＥに対して良好な活性と高い選択性を有するトリアゾロピリミジン化合物とその塩、組成物及び使用を提供する必要がある。
トリアゾロピリミジン化合物であって、下記一般式（Ｉ）で表される構造を有するトリアゾロピリミジン化合物。
［ただし、式（Ｉ）中、
環Ａは、５員環又は６員環であり、少なくとも２個のＮを含有し；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣ又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アルコキシ基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換複素環式基、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換ヘテロ芳香族基、シリル基、ケト基、カルボニル基、エステル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロホルミル基、イソシアノ基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシル基、ニトロ基、及びハロゲンからなる群から選択されるものであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの任意の２つ以上は互いに結合して０個以上のヘテロ原子を任意選択で含むスピロ環、架橋環、又は縮合環を形成し；
は単結合又は二重結合を示し、
が二重結合となる場合には、Ｒ１とＲ２のいずれか一方が存在しておらず、Ｒ３とＲ４のいずれか一方が存在しておらず；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は非置換の直鎖アルキル基、置換又は非置換の分岐アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換複素環式基、置換又は非置換芳香族基、及び置換又は非置換ヘテロ芳香族基からなる群から選択されるものであり、
Ｒ７及びＲ８は、任意選択で、結合した窒素原子とともに３～８員複素環式基又は５～１０員ヘテロアリール基を形成し；
ｍは１～２０の整数であり；
ｎは１、２、３、又は４である］
一実施例において、環Ａは３個のＮを含んでいる。
一実施例において、ｍは１、２、３、４、５、６、７又は８である。
一実施例において、ｎは１又は２である。
一実施例において、Ｒ７とＲ８の少なくとも１つはＨである。
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表される構造を有している。
［ただし、式（ＩＩ）中、ＸとＹの少なくとも１つはＮである］
一実施例において、ＸとＹは両方ともＮである。
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記一般式（ＩＩ－１）で表される構造を有している。
［ただし、式（ＩＩ－１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、又はＲ８は、上記で定義されたとおりであり、
ｎ、ｍ、Ｘ及びＹは、上記で定義されたとおりである］
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有している。
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記一般式（ＩＩＩ－１）で表される構造を有している。
一実施例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ８アルキル基、３～８員シクロアルキル基、アミド、エステル基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基及び３～８員シクロアルキル基は、１つ又は複数のヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又はハロゲンに任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、及びハロゲンからなる群から選択されるものである。
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記一般式（ＩＶ）で表される構造を有している。
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記一般式（ＩＶ－１）で表される構造を有している。
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記一般式（ＩＶ－２）で表される構造を有している。
一実施例において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ２０直鎖アルカン、Ｃ１～Ｃ２０分岐鎖アルカン、３～１０員の飽和シクロアルキル基、及び３～１０員の不飽和シクロアルキル基からなる群から選択されるものであるか、或いは、下記構造式（Ｖ－１）～（Ｖ－４）で表される置換基を示す。
［ただし、式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣ又はＮであり；
は単結合又は二重結合を示し；
環Ｂは、３～８員シクロアルカン、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピラン環、ピロール環、チアゾール環、及びオキサゾール環からなる群から選択されるものであり；
ｐは１又は２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
Ｒ１１は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アルコキシ基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換複素環式基、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換ヘテロ芳香族基、シリル基、ケト基、カルボニル基、エステル基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、ハロホルミル基、イソシアノ基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシル基、ニトロ基、及びハロゲンからなる群から選択されるものであり；
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、及びアミノカルボニル基からなる群から選択されるものである］
一実施例において、前記構造式（Ｖ－１）は、
で表される構造を有している。
一実施例において、構造式（Ｖ－１）において、ＸとＹは両方ともＮである。
一実施例において、構造式（Ｖ－１）において、ＸとＹは両方ともＣである。
一実施例において、前記構造式（Ｖ－３）は、
で表される構造を有している。
一実施例において、前記構造式（Ｖ－４）は、
で表される構造を有している。
一実施例において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ６分岐鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、３～８員シクロアルキル基、３～８員複素環式基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、シリル基、ケト基、カルボニル基、エステル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、ハロホルミル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、及びハロゲンからなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１～Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ６分岐鎖アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、３～８員シクロアルキル基、３～８員複素環式基、芳香族基、及びヘテロ芳香族基は、１つ又は複数のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンに任意選択で置換される。
一実施例において、Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシル基、
であり、Ｒ１５は水素原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基である。
一実施例において、Ｒ７は、下記の基からなる群から選択されるものである。
［ただし、式中、Ｒ１３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、又は
であり；
Ｒ１４は水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又は－Ｂｏｃであり；
Ｒ１５は水素原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｑは０、１、２、３、又は４である］
一実施例において、前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記の構造を有する化合物から選択される。
本願は、上記トリアゾロピリミジン化合物の調製方法を提供し、当該上記トリアゾロピリミジン化合物の調製方法は、式（Ｉ－１）で表される構造の化合物を提供するステップと、式（Ｉ－１）で表される構造の化合物をＮＨＲ７Ｒ８と反応させて、式（Ｉ－２）で表される構造の化合物を調製するステップと、式（Ｉ－２）で表される構造の化合物をアミノスルホニルクロリドと反応させて、式（Ｉ）で表されるトリアゾロピリミジン化合物を調製するステップと、を含む。
［ただし、式中、Ｍはハロゲンを示す。］
一実施例において、式（Ｉ－１）で表される構造の化合物を提供するステップは、式（Ｉ－３）で表される化合物を式（Ｉ－４）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ－１）で表される構造の化合物を調製するステップを含む。
一実施例において、前記式（ＩＶ）の化合物は、下記の経路で合成される。
本願は、上記トリアゾロピリミジン化合物と薬学的に許容される塩から調製されたトリアゾロピリミジン塩を提供する。
一実施例において、薬学的に許容される塩は、無機塩又は有機塩であり、前記無機塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩からなる群から選択され、有機塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩からなる群から選択される。
一実施例において、アルキルスルホン酸塩は、メタンスルホン酸塩又はエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩は、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩である。
本願は、上記トリアゾロピリミジン化合物と、溶媒とを含むトリアゾロピリミジン溶媒和物を提供する。
一実施例において、前記溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール、エーテル、及びアセトンからなる群から選択される１つ又は複数の溶媒である。
本願は、上記トリアゾロピリミジン化合物を含む組成物を提供する。
本願は、上記トリアゾロピリミジン化合物を含むトリアゾロピリミジンプロドラッグを提供する。
本願は、上記トリアゾロピリミジン化合物、上記トリアゾロピリミジン塩、上記トリアゾロピリミジン溶媒和物、及び上記組成物の、細胞増殖疾患又はＥ１活性化酵素の阻害に関連する疾患のための薬物の調製における使用に関する。
一実施例において、前記細胞増殖疾患は、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫などのがん又は腫瘍である。
上記トリアゾロピリミジン化合物は、ＮＡＥに対して良好な活性と高い選択性を有するため、細胞増殖疾患又はＥ１活性化酵素の阻害に関連する疾患のための薬物の調製に使用できる。
以下、本発明を容易に理解するために、本発明をより完全に説明するとともに、本発明の好ましい実施例を示している。しかし、本発明は、多くの異なる形態で実現されてもよく、本明細書に記載されている実施例に限定されるものではない。その一方で、これらの実施例を挙げる目的は、本発明の開示をさらに徹底的かつ完全に理解することである。
他に定義されない限り、本明細書中で使用された全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明に属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本発明の明細書で使用された用語は具体的な実施例の説明のみを目的とし、本発明を限定することを意図していない。本明細書で使用された用語「及び／又は」は、挙げられた１つ又は複数の関連項目の任意の組み合わせ、及びあらゆる組み合わせを含む。
定義と一般用語
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
本発明において、「１つ又は複数の置換基に任意選択で置換される」という用語は、１つ又は複数の置換基に置換され、又は置換されていないことを意味する。具体的には、「任意選択」又は「任意選択で」とは、それ以後のイベント又は環境が発生してもよいし、発生しなくてもよいことを意味し、イベント又は環境が発生する場合と発生しない場合を含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ８アルキル基は、１つ又は複数のヒドロキシル基に任意選択で置換される」とは、ヒドロキシル基が存在してもよいし、存在しなくてもよいことを意味し、当該記載は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基がヒドロキシル基に置換される場合とＣ１～Ｃ８アルキル基がヒドロキシル基に置換されていない場合を含む。
「アルキル基」は、直鎖基及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。非限定的な実施例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルが含まれる。「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」とは、１～４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。一実施例において、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、セク－ブチルである。アルキル基は、置換されてもよいし、置換されていなくてもよく、置換される場合、置換基は、任意の利用可能な結合点で置換され得る。
「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基を指す。３～８員シクロアルキル基とは、３～８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。一実施例において、３～８員単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどである。多環式シクロアルキル基は、スピロ環式、縮合環式、及び架橋環式シクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基に任意選択で置換されてもよい。
「スピロシクロアルキル基」とは、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有してなる多環式基を指す。これらの環は、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、いずれの環には、完全に共役したπ電子系を有さない。環と環の間で共有するスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキル基は、モノスピロシクロアルキル基、ビスピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビスピロシクロアルキル基、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、又は５員／６員モノスピロシクロアルキル基である。
「縮合シクロアルキル基」とは、システムにおいての各環が其々にシステム内の他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指す。１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、いずれの環には、完全に共役したπ電子系を有さない。環の数に応じて、縮合シクロアルキル基は、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環式又は三環式縮合シクロアルキル基、より好ましくは５員／５員、５員／６員又は６員／６員二環式縮合シクロアルキル基である。
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指す。これらの環は、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、いずれの環には、完全に共役したπ電子系を有さない。環の数に応じて、架橋シクロアルキル基は、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋シクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環式、三環式又は四環式架橋シクロアルキル基、より好ましくは二環式又は三環式架橋シクロアルキル基である。
上記の「シクロアルキル基」、「スピロシクロアルキル基」、「縮合シクロアルキル基」又は「架橋シクロアルキル基」のシクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環に縮合され得、親構造に結合された環は、シクロアルキル基である。一実施例において、シクロアルキル基は、インダニル、テトラヒドロナフチルなどである。
「複素環式基」とは、１つ又は複数の環原子が、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくは窒素又は酸素ヘテロ原子であり、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含んでおらず、残りの環原子が炭素である、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指す。４～１０員複素環式基は、４～１０個の環原子を含み、そのうち１～３個がヘテロ原子である環を指す。好ましくは、複素環は、５～６個の環原子を含み、そのうち１～２個がヘテロ原子である。一実施例において、単環式複素環式基は、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はホモピペラジニルなどである。
本発明において、スピロ環、架橋環又は縮合環は、任意選択で、０個以上のヘテロ原子を含み、すなわち、スピロ環、架橋環又は縮合環は、ヘテロ原子を含んでもよいし、含まなくてもよい。ヘテロ原子を含む場合には、「縮合シクロアルキル基」、「架橋シクロアルキル基」を構成したが、当該基が、システムにおいての各環が其々にシステム内の他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する多環式複素環式基を指す。１つ又は複数の環は、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、いずれの環には、完全に共役したπ電子系を有さない。１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。「架橋シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの原子を共有する５～１４員多環式複素環式基を指す。これらの環は、１つ又は複数の二重結合を含有し得るが、いずれの環には、完全に共役したπ電子系を有さない。１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。
上記の複素環は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合され得、親構造に結合された環は、複素環式基である。複素環式基は、１つ以上の置換基に任意選択で置換されてもよい。
「アリール」とは、共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基を指し、好ましくは６～１０員であり、より好ましくはフェニル及びナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、複素環式基、又はシクロアルキル環に縮合され得、アリール基は、置換又は非置換のものから任意選択できる。
５～１０員の「ヘテロアリール」とは、１～４個のヘテロ原子と、５～１０個の環原子とを含むヘテロ芳香族系を指し、そのヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を含む。ヘテロアリールは、好ましくは５員又は６員であり、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロアリール環は、アリール、複素環式基又はシクロアルキル環に縮合され得、親構造に結合された環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、置換又は非置換のものから任意選択できる。
本発明において、置換基である「アミノ基」は、第一級、第二級及び第三級アミノ基を含む。具体的には、アミノ基は、－ＮＲ１６Ｒ１７を含む。Ｒ１６及びＲ１７は、水素原子、又は、例えばＨ、置換又は非置換の直鎖アルキル基、置換又は非置換の分岐アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換複素環式基、置換又は非置換芳香族基、あるいは置換又は非置換ヘテロ芳香族基などの任意の基である。
アルコキシ基は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（シクロアルキル基）を含む。アルキル基及びシクロアルキル基の定義は上記の通りである。一実施例において、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ又はシクロブトキシである。アルコキシ基は、置換又は非置換のものから任意選択できる。
「カルボニル基」は「－ＣＯ－」を指し、「カルボキシ基」は－ＣＯＯＨを指し、「エステル基」は「－ＣＯＯＲ１７」を指し、カルバモイル基は「－ＣＯＮＲ１７Ｒ１８」を指す。Ｒ１７及びＲ１８は、例えばＨ、置換又は非置換の直鎖アルキル基、置換又は非置換の分岐アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換複素環式基、置換又は非置換芳香族基、あるいは置換又は非置換ヘテロ芳香族基などの任意の基である。
「シリル基」は－Ｓｉ（アルキル基）３を指し、シリコンに結合している３つのアルキル基は互いに同じであるか又は異なっている。「ヒドロキシル基」は－ＯＨ基を指し、「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し、「シアノ基」は－ＣＮを指し、「ニトロ基」は－ＮＯ２を指す。
本発明の化合物は、非溶媒和物の形態及び薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）を含む溶媒和物の形態で存在し得、すなわち、溶媒和物及び非溶媒和物形態を含む。
本発明において、一般式において「＊」で表される立体化学配置は相対的な立体化学を意味し、
は母核との結合部位を意味し、例えば、
は、シクロペンタンの５つの炭素原子すべてが母核との結合部位を構成できることを意味する。
本発明において、ある置換可能部位は１つ又は複数の置換基に置換されてもよい。当該置換可能部位に複数の置換基が存在する場合、複数の置換基は互いに同じであっても異なっていてもよい。
「医薬組成物」とは、１つ又は複数の本明細書に記載の化合物又はそれらの生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、例えば生理学的／薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の成分とを含むものを意味する。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進して生物学的活性を発揮させることである。
組成物に含まれる賦形剤は、緩衝剤、安定剤、粘着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、吸着剤、塗料（腸溶性又は徐放性）防腐剤、抗酸化剤、不透明剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、調味料及び他の既知の添加剤からなる群から選択される１つ又は複数の賦形剤であり得る。
「薬学的に許容される塩」、即ち「製薬上許容される塩」は、薬学的に許容される化合物の有機塩又は無機塩を指す。
化合物が酸性である又は十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を指す。当該塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来するものである。特定の実施形態において、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩が含まれる。塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む薬学的に許容される非毒性の有機塩基に由来するものであり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルヘキサヒドロピリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
化合物が塩基性であるか又は十分に塩基性の生物学的等価体を含む場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態において、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸が含まれる。他の例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（例えば、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））を含むが、これらに限定されない。
化合物を含む医薬製剤は、錠剤、カプセル、経口液剤、丸剤、顆粒剤、散剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、トローチ、点眼薬、眼軟膏、点耳薬、薬剤、スプレー、エアロゾル、吸入剤、注射剤などであってもよい。
「治療有効量」という用語は、有効な化合物又は薬剤の量を指し、疾患若しくは障害の１つ又は複数の症状を改善、治癒又は治療するために必要な最小量である。
本発明の化合物及び医薬組成物は、単独で、又は他の薬剤と組み合わせて投与することができる。１つ以上の活性剤との併用療法について、活性剤が別個の剤形に含まれる場合、活性剤は別個に又は組み合わせて投与することができる。さらに、一方の薬剤の投与は、他方の薬剤の投与の前、同時、又は後に実施することができる。他の薬剤と組み合わせて投与する場合、第２薬剤の「有効量」は使用する薬物の種類によって異なる。
本発明の化合物又は医薬組成物がさらにキットに含まれてもよい。
なお、本発明において特定の由来が示されていない試薬は、市場で購入された従来の試薬である。
以下、具体例を参照しながら、本発明について説明する。これらの実施例は、説明のみを目的としており、本発明の範囲及び本質を限定するものではない。
１Ｈ－ＮＭＲ及び１３Ｃ－ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ＭｅｒｃｕｒｙＡＭＸ３００、４００又は５００タイプの機器で測定された。液体臭素［Ｂｒ２］、水素化ホウ素リチウム、１０％パラジウムオンカーボン（５０％ウェット）、トリエチルアミン、亜硝酸ナトリウム、ピリジンは、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ社、及びＡｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ社から購入された。溶媒はすべて使用前に再蒸留され、使用される無水溶媒はすべて標準的な方法に従って乾燥して得られた。特に明記されない限り、反応は、すべて窒素の保護下で行われ、ＴＬＣによって追跡され；後処理においていずれも飽和塩化ナトリウム水溶液による洗浄及び無水硫酸ナトリウムによる乾燥の工程を行った。特に明記されない限り、シリカゲル（２００－３００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用して製品の精製を行った。シリカゲル（２００－３００メッシュ）はＱｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ工場によって製造され、ＧＦ－２５４薄層シリカゲルプレートはＹａｎｔａｉ Ｊｉａｎｇｙｏｕ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社によって製造された。
化合物ＡをＤＭＥ及びＨ２Ｏに溶解し、ピリジン（２．５当量）を加え、Ｂｒ２（１．２５当量）を－１０℃で溶液に加え、混合物を－１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を吸引ろ過し、水で３回洗浄し、フィルターケーキを水に２時間浸して吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて化合物Ｂを得た。
化合物ＢをＴＨＦに溶解し、２Ｍ水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（１当量）を０℃で加えて、反応させ続けた。１時間後、原料は完全に反応した後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチした。次に、酢酸エチルを加え、水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｃを得た。
化合物Ｃをイソプロパノールに溶解し、４Ｍ ＨＣｌのメタノール溶液（６当量）を加え、室温で４時間撹拌し、スピン乾燥させて化合物Ｄを得、直接次の工程に使用することができる。
化合物Ｄをメタノールに溶解し、１０％パラジウムオンカーボン（０．２当量）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。次に、炭酸ナトリウムを加えてｐＨをアルカリ性に調整し、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｅを得た。
化合物Ｅをｎ－ブタノールに溶解し、化合物Ｆ（１．５当量）、トリエチルアミン（２当量）を加え、マイクロ波で１２０°Ｃで１時間反応させ、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して化合物Ｇを得た。
化合物Ｇを酢酸と水の混合溶媒に溶解し、氷浴下で亜硝酸ナトリウム水溶液（１．２当量）を加えた。１時間反応させた後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｈを得た。
窒素の保護下で、化合物Ｈをアセトニトリルに溶解し、化合物１－１（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）を溶液に加え、室温で８時間撹拌して原料を完全に反応させた。次に、溶媒をスピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で分離して、化合物１－２を得た。
化合物１－２をアセトニトリルに溶解し、ピリジン（３当量）、アミノスルホニルクロリド（１．２当量）を０℃で溶液に加え、室温で２時間撹拌して原料を完全に反応させた。次に、溶媒をスピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離して、化合物Ｓ１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｑ， Ｊ＝７．８， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｑ， Ｊ＝７．５， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｑｄ， Ｊ＝８．２， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔｄ， Ｊ＝４．６， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．９， ８．７， ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ - ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ - ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．０， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄｑ， Ｊ＝１２．９， ８．４Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４４６．１。
化合物２－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ - ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｄｔ， Ｊ＝１３．２， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ），４．５６ （ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．９， ７．６， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ - ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４６０．２。
化合物３－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｔｄ， Ｊ＝８．０， ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．８， ７．６， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．１， ８．２， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ - ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４４８．１。
化合物４－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｔ， Ｊ＝５．９， ３．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｔｄ， Ｊ＝８．１， ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．７， ７．５， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．１， ８．２， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４３２．１。
化合物５－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｑｄ， Ｊ＝７．９， ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ＝７．９， ７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．８， ７．５， ４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ - ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４３２．１。
化合物６－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．３３ - ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄｑ， Ｊ＝１１．３， ７．１， ５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｑｄ， Ｊ＝８．０， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ - ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ - ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔｔ， Ｊ＝１１．６， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６， ７．６， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．１， ８．１， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４５６．３。
化合物７－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｈ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ - ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｈ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．８， ７．６， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ - ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｐ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４７０．２。
化合物８－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｑｄ， Ｊ＝８．０， ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｔ， Ｊ＝９．７， ６．６， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．２， ７．５， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．１， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ - ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｐ， Ｊ＝１５．０， ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｑ， Ｊ＝７．７， ６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄｔ， Ｊ＝７．５， ３．９Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４３６．３。
化合物９－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ - ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｑｄ， Ｊ＝７．９， ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔｄ， Ｊ＝５．１， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔｄ， Ｊ＝４．６， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔｔｄ， Ｊ＝９．７， ７．３， ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．１， ７．４， ４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．１， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４６２．５。
化合物１０－１をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（２当量）、ＢＯＣ無水物（１．０５当量）を溶液に加え、室温で３時間撹拌して原料を完全に反応させた。次に、溶媒をスピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で分離して、化合物１０－２を得た。
ジクロロメタンで満たされた圧力管に化合物１０－２を加えた。窒素の保護下で、溶液に酸化銀（５当量）とヨウ化メチル（６当量）を加え、８０°Ｃで３０分間加熱して反応させた後、原料を完全に反応させた。反応液を珪藻土で吸引ろ過し、濾液をスピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で分離して、化合物１０－３を得た。
化合物１０－３をジクロロメタンに溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を反応液に加えた。３０分後、溶媒をスピン乾燥させて化合物１０－４を得た。
化合物１０－４を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ - ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ - ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｑｄ， Ｊ＝１６．４， ４．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ＝１２．７， ５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．７， ７．８， ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４７６．４。
化合物１０－２をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（１．５当量）を溶液に加え、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）を０℃で反応液に加え、室温で１時間反応させた後、原料を完全に反応させた。溶媒をスピン乾燥させ、酢酸エチルで溶解させ、順次に水で３回洗浄して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて、化合物１１－１を得た。
化合物１１－１をＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム（１．５当量）を溶液に加え、油浴中９０℃で５時間反応させた後、原料を完全に反応させた。ＤＭＦを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、順次に水で３回洗浄して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて、化合物１１－２を得た。
化合物１１－２を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を溶液に加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌して原料を完全に反応させた。次に、反応液を珪藻土で吸引ろ過し、濾液をスピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）で分離して、化合物１１－３を得た。
化合物１１－３をジクロロメタンに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を溶液に加え、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）を０°Ｃで反応液に加えた。反応混合物を０°Ｃで１時間反応させて原料を完全に反応させた後、飽和塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチした。ジクロロメタン及び水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）で分離して化合物１１－４を得た。
化合物１１－４をジクロロメタンに溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液を反応液に加えた。３０分後、溶媒をスピン乾燥させて化合物１１－５を得た。
化合物１１－５を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｔ， Ｊ＝１９．５， ２．４Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｑ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ - ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ＝５．８， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５３３．６。
化合物１２－１を原料として、実施例Ｓ１０～Ｓ１１の合成を参照して、化合物Ｓ１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝３１．４， １９．３， ７．４Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ - ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２１ - ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ - ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ - ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５３３．６。
アルゴンの保護下で、化合物１３－１をＴＨＦに溶解し、ＨＭＤＳＬｉ（２当量）を０℃で溶液に滴下した。０℃で１時間反応させた後、ビス（２－クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１当量）をＴＨＦで希釈した後、反応フラスコに滴下し、２時間反応させ続けた。原料を完全に反応させた後、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチした。反応液を濃縮し、酢酸エチルで溶解させ、水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）で分離して、化合物１３－２を得た。
化合物１３－２をＴＨＦに溶解し、９－ＢＢＮ（３当量）を溶液に加え、７０℃で３時間反応させた。原料を完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却した。３Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．２当量）、３０％過酸化水素溶液（１．２当量）を反応液に加え、室温で１時間反応させた。その後、反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて、化合物１３－３を得た。
化合物１３－３をジクロロメタンに溶解し、ＰＤＣ（２．１当量）を溶液に加え、室温で１０時間撹拌して原料を完全に反応させた。次に、反応液を珪藻土で吸引ろ過し、濾液をスピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で分離して、化合物１３－４を得た。
窒素の保護下で、水分離器を使用して化合物１３－４を無水トルエンに溶解し、Ｓ－フェネチルアミン（１．２当量）と無水塩化亜鉛（０．０３当量）を溶液に加え、８時間凝縮・還流して反応させた後、原料を完全に反応させた。その後、溶媒をスピン乾燥させ、酢酸エチルで溶解させ、０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液で２回洗浄して飽和塩化アンモニウムで１回洗浄した後飽和食塩水で１回洗浄するという順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて化合物１３－５を得た。
窒素の保護下で、化合物１３－５を無水メタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を－４０°Ｃでバッチで溶液に加え、０°Ｃまでにゆっくり温度上げさせ、２時間反応させ続けて原料を完全に反応させた後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応液を濃縮し、酢酸エチルで溶解させ、水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をエーテルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液を加えて大量の固体を析出させ、吸引濾過して化合物１３－６を得た。
化合物１３－６をメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）とギ酸アンモニウム（２０当量）を反応液に加えた。反応混合物を６０℃で２４時間反応させて原料を完全に反応させた。次に、反応液を珪藻土で吸引ろ過し、濾液をスピン乾燥させ、酢酸エチルで溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと飽和食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離して、化合物１３－７を得た。
化合物１３－７を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４２ - ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．２， ９．９， ６．８Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ - ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ＝７．１， ５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｔｔ， Ｊ＝１２．４， ６．１Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ - １．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６１５．４。
化合物Ｓ１３をメタノールに溶解し、２Ｍ ＨＣｌのメタノール溶液を反応液に加え、反応物を室温で５時間撹拌して反応させ、原料を完全に反応させた。溶媒をスピン乾燥させ、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離して、化合物Ｓ１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄｔ， Ｊ＝８．１， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝４．６， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ＝１２．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｑｄ， Ｊ＝９．８， ７．８， ３．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｔｄ， Ｊ＝１２．７， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ７．５， ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．１， ８．２， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．７， ６．８， ３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔｄ， Ｊ＝１３．０， ４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ - １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ - １．５６ （ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５１５．６。
化合物Ｓ１４をＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びヨウ化メチル（１．０５当量）を溶液に加え、室温で２０分間反応させた後、原料を完全に反応させた。ＤＭＦを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて、化合物Ｓ１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ - ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ - ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔｄ， Ｊ＝４．５， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝２６．１， １２．６， ８．６Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．９， ７．５， ４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．１， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ - ２．２０ （ｍ， ８Ｈ）， １．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝２６．８， １３．３， ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ - １．５９ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５２９．６。
化合物１６－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６６ - ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ＝４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｔ， Ｊ＝８．０， ３．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．７， ７．５， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ - ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ - １．３６ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ５０４．２。
化合物１７－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ９．００ - ８．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ - ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ - ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４４６．４。
窒素の保護下で、化合物ＨをＤＭＦに溶解し、化合物１８－１（１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５当量）、Ｘａｎｔｏｈｏｓ（０．３当量）を溶液に加え、１００°Ｃで４時間撹拌して反応させて原料を完全に反応させた。反応液を吸引ろ過し、濾液をスピン乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離して、化合物１８－２を得た。
化合物１８－２を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｔｄ， Ｊ＝１８．１， ７．１， １．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ - ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ｍ／ｚ ４６７．３。
化合物１９－１を原料として、実施例Ｓ１８の合成を参照して、化合物Ｓ１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ - ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４４６．４。
化合物２０－１をメタノールに溶解し、塩化チオニル（２．２当量）を０℃で溶液に加え、反応物を０℃で２時間撹拌して反応させて原料を完全に反応させた。溶媒をスピン乾燥させて化合物２０－２を得た。
化合物２０－２を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ - ５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４ - ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．２， ５．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔｄ， Ｊ＝４．６， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．７， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｔｔ， Ｊ＝６．２， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｔ， Ｊ＝１３．７， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ７．５， ４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．１， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．５， ６．９， ３．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４５４．４。
化合物２１－１を原料として、実施例Ｓ１の合成を参照して、化合物Ｓ２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｑｄ， Ｊ＝８．０， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ - ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．９， ７．４， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１４．０， ８．２， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．７， ６．８， ３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｈ， Ｊ＝４．３， ３．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔｑ， Ｊ＝１１．９， ７．９， ６．２Ｈｚ， ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ３９８．４。
生物学的評価
以下、実験例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらの例は、本発明の範囲を限定するものではない。
試験例：実施例の化合物の一部がＮＡＥ酵素活性に対する分子レベルでの阻害の試験
１．分子レベルでＮＡＥ酵素活性を阻害する化合物の予備評価試験
ＨＴＲＦ技術（均一時間分解蛍光、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を用いて、ＮＡＥ酵素活性に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害作用を測定した。試験の工程は次のとおりである。
（１）酵素反応バッファーの調製：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、０．０５％ ＢＳＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０μＭ ＡＴＰ、２５０μＭ Ｌ－グルタチオンである。
（２）４ｎＭのＮＡＥ酵素（ヒト組換えＡＰＰＢＰ１／ＵＢＡ３）を調製し、６００ｎＭのＨｉｓ６－ＮＥＤＤ８と３２０ｎＭのＧＳＴ－ＵＢＥ２Ｍ／Ｕｂｃ１２を含む混合物を基質として調製した。
（３）試験化合物を４０μＭに希釈した後、１０倍の勾配で希釈した。
（４）３８４ウェルプレートに１０μＬの反応システムを調製し、５μＬのＮＡＥ酵素、２．５μＬの混合基質、２．５μＬの試験化合物を加え、最終的な反応システムは、２ｎＭのＮＡＥ酵素、１５０ｎＭのＨｉｓ６－ＮＥＤＤ８、８０ｎＭのＧＳＴ－ＵＢＥ２Ｍ／Ｕｂｃ１２、及び１０μＭの開始試験化合物を含むことになった。群ごとに２つの複製ウェルを設定し、酵素なしの陰性対照と酵素群対照を設定した。
（５）シェーカー内で２７°Ｃで２時間インキュベートし、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、４１０ｍＭ ＫＦ、Ａｎｔｉ－６ＨＩＳ－Ｅｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ （ＣｉｓＢｉｏ、１：２００）、及びＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ、１：２００）を含む１０μＬの反応停止液を添加した。
（６）室温で一晩置いた後、蛍光マイクロプレートリーダー（ＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）によってプレートを読み取り、励起光源はＬａｎｃｅ、吸収波長は６２０ｎｍ／６６５ｎｍとした。
（７）下式により化合物の阻害率を計算した。
ａ．読み取り処理：（６６５／６２０）×１００００平均値－陰性対照群の平均値
ｃ．ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。
＊：ＡはＩＣ５０＜１００ｎＭを意味し、Ｂは１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭを意味し、ＣはＩＣ５０≧１μＭを意味する。
試験例：実施例の化合物の一部のＨＣＴ－１１６細胞増殖活性に対する阻害作用
ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ－１１６の増殖に対する化合物の阻害作用を、スルホロダミンＢ（ｓｕｌｆｏｒｏｄａｍｉｎｅ Ｂ、ＳＲＢ）法によって測定した。具体的な工程は次のとおりである。対数増殖期のＨＣＴ－１１６細胞を、適切な密度、ウェルあたり９０μＬで９６ウェル培養プレートに播種し、一晩培養した後、異なる濃度の化合物を添加して７２時間作用させた。溶媒対照群（陰性対照）を設定した。化合物が細胞に７２時間作用した後、次のように、ＳＲＢ法によって細胞増殖に対する化合物の効果を検出した。培養液を廃棄し、４℃に予冷した１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌ／ウェルを加え、４℃で１時間固定した後、蒸留水で５回洗浄し、空気によって自然乾燥させた。１％氷酢酸で調製したＳＲＢ（４ｍｇ／ｍｌ）溶液１００μｌ／ウェルを加え、室温で１５分間染色した。上澄みを取り除き、１％酢酸で５回洗浄し、空気によって乾燥させた。１５０μｌ／ウェルのＴｒｉｓ（１０ｍＭ）溶液を加え、室温で１５分間放置した。最後に、全波長マイクロプレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０で読み取り、測定波長を５６０ｎｍとした。
下式により腫瘍細胞増殖に対する化合物の阻害率（％）を計算した。
抑制率（％）＝（ＯＤ対照ウェル－ＯＤ投与ウェル）／ＯＤ対照ウェル×１００％
＊：ＡはＩＣ５０＜１０μＭを意味し、Ｂは１０μＭ≦ＩＣ５０＜１００μＭを意味し、ＣはＩＣ５０≧１００μＭを意味する。
上述した実施例の各技術的特徴は任意に組み合わせることができる。記述の簡潔化のために、上述した実施例における各技術的特徴のあらゆる組合せについて説明していないが、これらの技術的特徴の組合せは矛盾しない限り、本明細書に記述されている範囲内であると考えられるべきである。
上述した実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示したものにすぎず、その記述が具体的且つ詳細であるが、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。なお、当業者にとって、本発明の趣旨から逸脱しないかぎり、若干の変形及び改良を行うことができ、これらもすべて本発明の保護範囲内にある。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に準ずるべきである。

Claims (8)

  1. 下記一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有する、ことを特徴とするトリアゾロピリミジン化合物。
    ［ただし、式（ＩＩＩ）中、Ｒ １ はヒドロキシル基であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ５ 、及びＲ６は、水素原子であり；
    Ｒ ７ は、Ｈ、置換又は非置換の直鎖アルキル基、置換又は非置換の分岐アルキル基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換複素環式基、置換又は非置換芳香族基、及び置換又は非置換ヘテロ芳香族基からなる群から選択されるものである］
  2. 下記一般式（ＩＶ）で表される構造を有する、ことを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピリミジン化合物。
  3. 前記Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ２０直鎖アルカン、Ｃ１～Ｃ２０分岐鎖アルカン、３～１０員の飽和シクロアルキル基、及び３～１０員の不飽和シクロアルキル基からなる群から選択されるものであるか、或いは、下記構造式（Ｖ－１）～（Ｖ－４）で表される置換基を示す、ことを特徴とする請求項１または２に記載のトリアゾロピリミジン化合物。
    ［ただし、式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣ又はＮであり；
    は単結合又は二重結合を示し；
    環Ｂは、３～８員シクロアルカン、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピラン環、ピロール環、チアゾール環、及びオキサゾール環からなる群から選択されるものであり；
    ｐは１又は２であり；
    ｑは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
    Ｒ１１は、置換又は非置換アルキル基、置換又は非置換アルコキシ基、置換又は非置換シクロアルキル基、置換又は非置換複素環式基、置換又は非置換芳香族基、置換又は非置換ヘテロ芳香族基、シリル基、ケト基、カルボニル基、エステル基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、ハロホルミル基、イソシアノ基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、ヒドロキシル基、ニトロ基、及びハロゲンからなる群から選択されるものであり；
    Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、及びアミノカルボニル基からなる群から選択されるものである］
  4. 前記Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ８アルキル基又は下記の基からなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項３に記載のトリアゾロピリミジン化合物。
    ［ただし、式中、Ｒ１３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、又は
    であり；
    Ｒ１４は水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又は－Ｂｏｃであり；
    Ｒ１５は水素原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｑは０、１、２、３、又は４である］
  5. 前記トリアゾロピリミジン化合物は、下記の構造を有する化合物から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピリミジン化合物。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載のトリアゾロピリミジン化合物と薬学的に許容される塩から調製される、ことを特徴とするトリアゾロピリミジン塩。
  7. 請求項１～５のいずれか一項に記載のトリアゾロピリミジン化合物を含む、ことを特徴とする組成物。
  8. 請求項１～５のいずれか一項に記載のトリアゾロピリミジン化合物、請求項６に記載のトリアゾロピリミジン塩、又は請求項７に記載の組成物の、細胞増殖疾患又はＥ１活性化酵素の阻害に関連する疾患のための薬物の調製における使用。
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