JP7459235B2 - 皮膚疾患を処置するためのブラジキニン(bk)b2受容体アンタゴニストとしての(r)-3-(クロロ-5-フルオロ-2-((4-(1h-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン誘導体および関連化合物 - Google Patents
皮膚疾患を処置するためのブラジキニン(bk)b2受容体アンタゴニストとしての(r)-3-(クロロ-5-フルオロ-2-((4-(1h-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ブラジキニン(BK)B2受容体アンタゴニストとして作用する一般式(I)による化合物;本発明の化合物のうちの1つ以上を含む医薬組成物;本発明の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる活性医薬成分を含む組み合わせ調製物;ならびに医薬としての使用を含む前記化合物の使用に関する。
BKは、内皮細胞の活性化により炎症性プロセスに関与し、血管拡張、血管の透過性の増大、一酸化窒素の産生およびアラキドン酸の動員をもたらすペプチドホルモンである。BKはまた、感覚神経の終末を刺激し、熱傷感覚異常を引き起こす。したがって、炎症の古典的なパラメーター(例えば、発赤、発熱、腫脹および疼痛)は、全て、BK形成から生じ得る。BKは、カリクレイン-キニン系の短命な構成成分である。循環するBKの濃度は、正常な生理学的条件下においては低レベルに維持され、病理学的状況下においては、キニノーゲンと称される循環する糖タンパク質前駆体の酵素による分解により、迅速に増大し得る。2つの最も強力なキニノーゲン代謝酵素は、トリプシン様セリンプロテアーゼである血漿カリクレインおよび組織カリクレインである。これらの酵素の前駆体は、通常は全ての組織において存在し、生理学的または病態生理学的プロセスにより活性化される用意ができている(Sainz, I. M. et al Thromb. Haemost. 2007, 98, 77-83)。BK B2受容体は、ほとんどの細胞および組織の型において構成的に発現され、BKが血漿または組織において産生された場合、BKの既知の効果のほとんどを媒介する(Regoli, D. et al Pharmacol. Rev. 1980, 32, 1-46)。多数のin vivoでの研究は、BK B2受容体を遮断する剤が、喘息、アレルギー性鼻炎、膵炎、骨関節炎(osteoarthritis)、外傷性脳傷害、アルツハイマー病および血管浮腫などの病理学的状態において治療上の利益を提供することを示している。
本発明は、上記の先行技術および必要性を考慮してなされ、したがって、本発明の目的は、一般式(I)による新たなBK B2受容体アンタゴニスト、好ましくは、1つ以上の改善された特性、例えば改善された薬物動態学的および/または物理化学的特性(バイオアベイラビリティ、可溶性、代謝安定性、およびLADME(遊離、吸収、分布、代謝および排出)特性を含む)を有するBK B2受容体アンタゴニストを提供することである。本発明の他の目的は、本明細書において記載されるような少なくとも1つのBK B2受容体アンタゴニストを含む医薬組成物;本発明の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる活性医薬成分を含む組み合わせ調製物;および本発明の化合物の医薬としての使用を含む使用を提供することである。
これらの目的は、添付の請求の範囲の主題により解決され、これは、以下の説明および定義への参照により明らかとなるであろう。
[1]
一般式(I):
の化合物またはその塩であって、
式中、
Aは、基:
を表し;
A1は、NまたはCHであり;
A2は、NまたはC-RA2であり;
A3は、NまたはC-RA3であり;
A4は、NH、OまたはSであり;
A5は、N-RA5であり;
RA2およびRA3は、各々、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、OH、CN、NH2;(C1-C3)アルキル、これは、ハロゲン原子、OH、=O、およびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい;(C1-C3)アルコキシ、これは、ハロゲン原子、OH、=O、およびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい;(C2-C5)アルコキシアルキル、これは、ハロゲン原子、OH、=O、およびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい;C(O)NRA6RA7;またはNRA6RA7を表し;
RA5、RA6およびRA7は、各々、互いに独立して、水素原子または(C1-C3)アルキル基、これは、ハロゲン原子、OH、=O、およびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい、を表し;
Bは、5員または6員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル基を表し、これは、=O、ハロゲン原子、RB1、ORB2およびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよく;
RB1は、水素原子またはRB2を表し;
RB2は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)ヒドロキシアルキル、または(C1-C3)ヘテロアルキル基を表し;
Gは、(C1-C6)アルキル基を表し、ここで、1~5個のH原子は、各々の場合において独立して、=O、ハロゲン原子、ORG1、または1もしくは2個のRB2で任意に置換されていてもよい5員のヘテロ環式環により置き換えられていてもよく;
RG1は、水素原子、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)ヒドロキシアルキル、または(C1-C3)ヘテロアルキル基を表し;ならびに
nは、数0または1を表す。
商品名が用いられる場合、それは、独立して、商品名の製品処方物、後発医薬品、および商品名の製品の活性な医薬材料を含むことが意図される。
一般的に、別段に定義されない限り、本明細書において用いられる技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解され、一般的な教科書および辞書と一致するものと同じ意味を有する。
ヘテロ原子という表現は、本明細書において用いられる場合、好ましくは酸素、窒素または硫黄原子、より好ましくは窒素または酸素原子を表す。
[2]
Aが:
を表す、上の[1]に記載の化合物または塩。
Aが:
を表す、[1]または[2]に記載の化合物または塩。
[4]
Aが:
を表す、[1]~[3]のいずれか1つに記載の化合物または塩。
Bは、基:
を表し、
ここで、
Gは、[1]において定義されるとおりである、
[1]~[4]のいずれか1つに記載の化合物または塩。
Bが:
であり;
Gは、-C(O)-R1であり(すなわち、Bは:
であり);
R1は、-CR11R12R13、または1もしくは2個のRB2で任意に置換されていてもよい5員のヘテロ環式環を表し;
R11およびR12は、各々、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し;
R13は、水素原子、OHまたはOR2を表し;ならびに
R2は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)ヒドロキシアルキル、または(C1-C3)ヘテロアルキル基を表す;
[1]~[5]のいずれか1つに記載の化合物または塩。
R1が、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロトリアゾリル、およびテトラヒドロトリアゾリルから選択される5員のヘテロ環式環を表し;ここで、ヘテロ環式環は、1もしくは2個のRB2で任意に置換されていてもよい、[6]に記載の化合物または塩。
R’が、水素原子である、[1]~[6]のいずれか1つに記載の化合物または塩。
[9]
R’が、重水素原子である、[1]~[6]のいずれか1つに記載の化合物または塩。
[10]
Gが:
から選択される基である、[1]~[9]のいずれか1つに記載の化合物または塩。
化合物が、群:
から選択される、[1]~[10]のいずれか1つに記載の化合物または塩。
以下の合成例において用いられる略称は、以下のとおりである:
ACNは、アセトニトリル
AIBNは、アゾビスイソブチロニトリル
BuLiは、n-ブチルリチウム
conc.は、濃縮されていること
DCMは、ジクロロメタン
DIBAL-Dは、ジイソブチルアルミニウム重水素化物
DIBAL-Hは、ジイソブチルアルミニウム水素化物
DIPEAは、エチル-ジイソプロピル-アミン
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミド
EAは、酢酸エチル
HPLCは、高速液体クロマトグラフィー
MeOHは、メタノール
NBSは、N-ブロモサクシニミド
NMPは、N-メチル-2-ピロリドン
PyBOPは、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RTは、室温
sat.は、飽和していること
THFは、テトラヒドロフラン
TLCは、薄層クロマトグラフィー
(R)-1-(3-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリノ)-2-(ジフルオロメトキシ)エタノン
K2CO3(4.99g、36.1mmol)を、無水NMP(12mL)中の4-クロロ-8-メトキシ-2-メチルキノリン(5.00g、24.0mmol)および4-フルオロ-1H-ピラゾール(3.85g、28.8mmol)の撹拌された混合物に添加した。140℃で48時間にわたり撹拌した後、反応混合物をRTまで冷却し、ろ過した。残渣をDMFでリンスした(13mL)。その後、水(90mL)を、組み合わせたろ過物に添加した。沈殿をろ過除去し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOHによる溶離)、表題の化合物を得た。MS(m/z):258.0[M+H+]。
無水トルエン(37.8mL)中の4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-8-メトキシ-2-メチルキノリン(5.51g、21.4mmol)の溶液を、80℃まで加温し、無水トルエン(32.4mL)中のAlCl3(8.58g、64.3mmol)の激しく撹拌された混合物中に滴加した。80℃で8時間にわたり撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(106mL)および濃縮された水性NH3(27mL)の添加によりクエンチした。RTで一晩撹拌した後、混合物を、遠心分離した。上清を、EAで抽出し(3×200mL)、組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOHによる溶離)、表題の化合物を得た。MS(m/z):244.3[M+H+]。
DCM(70mL)中のチタン(IV)エトキシド(1.65mL、7.85mmol)、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(1.36mL、7.14mmol)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド(0.95g、7.85mmol)の溶液を、窒素の雰囲気下において、RTで3時間にわたり撹拌した。出発材料の完全な消費の後、0℃での水(50mL)の添加により反応をクエンチした。混合物を、セライトのパッド上でろ過し、これを、その後、DCMでリンスした(2×50mL)。水相をDCMで抽出し(50mL)、組み合わせた有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物を得た。
ジオキサン/水の混合物(4:1、400mL)中の1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン(18.5g、79.mmol)の溶液に、0℃で、亜鉛微粉末(zink dust)(51.7g、790.5mmol)およびNH4Cl(42.3g、790.5mmol)を添加した。反応混合物を、RTで一晩撹拌した。出発材料の完全な消費(TLC)の後、混合物をセライト上でろ過した。EAでリンスした後、ろ過物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物を生じた。
濃縮された酢酸(50mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリン(14.7g、71.9mmol)の溶液を、半濃縮されたHCl(1.3L)で希釈した。溶液を0℃まで冷却し、NaNO2(6.5g、93.5mmol)を添加した。5分間にわたり撹拌した後、CuCl(14.2g、143.8mmol)を、同じ温度で添加し、1時間にわたり撹拌を続けた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、30℃の槽温度および150mbarより高い圧力において蒸発させて、表題の化合物を得た。
1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-メチルベンゼン(6.8g、30.4mmol)を、ACN(70mL)中で溶解した。その後、NBSおよびAIBNを添加し、混合物を一晩還流した。出発材料の完全な消費(TLC)の後、混合物を、真空下において濃縮し、残りの残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘプタンによる溶離)、表題の化合物を得た。
Cs2CO3(46.3g、142.0mmol)を、ACN(500mL)中の1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロベンゼン(14.3g、47.3mmol)および4-メトキシフェノール(7.6g、61.5mmol)の撹拌された溶液に添加した。RTで一晩撹拌した後、反応混合物をろ過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘプタン/EAによる溶離)、表題の化合物を得た。
AlMe3(トルエン中2M、5.3mL、10.7mmol)を、-78℃で、無水トルエン(10mL)中の(R,E)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド(2.6g、9.2mmol)の溶液に添加した。溶液を、-78℃で30分間にわたり撹拌した。その後、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼンを、無水トルエン(15mL)中で溶解し、BuLi(ヘキサン中2.5M、4.3mL、10.7mmol)を、-78℃で添加した。-78℃で15分間の後、トルエン中のAlMe3および(R,E)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミドの溶液を、この温度において滴加した。混合物を、一晩撹拌し、RTに到達させた。出発材料の完全な消費の後、反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEAで抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下において蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(EA/ヘプタンによる溶離)、表題の化合物を得た。
MeOH(20mL)中の(R)-N-((R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミド(1.8g、2.3mmol)の溶液を、HCl(MeOH中3M、3.3mL、10.0mmol)で希釈し、RTで一晩撹拌した。出発材料の完全な消費(TLC)の後、混合物を、真空下において濃縮した。残りの残渣を、DCM中で再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH/NH4OHによる溶離)、表題の化合物を得た。MS(m/z):227.4[M+H+]。
NEt3(42.6μL、0.31mmol)を、無水(dry)THF(700μL)中の(R)-2-アミノ-2-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタノール(50.0mg、0.15mmol)の溶液に、0℃で添加し、この温度で5分間にわたり撹拌した。その後、クロロアセチルクロリド(15.9μL、0.20mmol)を0℃で滴加した。混合物を、RTで4時間にわたり撹拌した。出発材料の完全な消費の後、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEAで抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、さらなる精製なしで用いた。MS(m/z):402.4[M+H+]。
(R)-2-クロロ-N-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)アセタミドを、2-プロパノールおよびTHF(4:1、10mL)の混合物中で溶解し、0℃まで冷却した。その後、無水(dry)THF(2.5mL)中のKOtBu(215.2mg、1.92mmol)の溶液を、ゆっくりと添加した。混合物を一晩撹拌し、RTに到達させた。反応を水(240μL)および酢酸(112μL)でクエンチした後、混合物を、真空下において濃縮した。残りの残渣を、水中で懸濁した。水相をEAで抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物を得た。MS(m/z):366.1[M+H+]。
水(200μL)中の硝酸セリウム(IV)アンモニウム(209.7mg、0.38mmol)の溶液を、ACN(1mL)中の(R)-5-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン(68.5mg、0.15mmol)の撹拌された溶液に、0℃で添加した。0℃で3時間にわたり撹拌した後、鹹水(1mL)および水(250μL)の添加により、反応をクエンチした。混合物をEAで抽出し、組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(EA/ヘプタン-->EA-->EA/MeOHによる溶離)、表題の化合物を得た。MS(m/z):260.2[M+H+]。
塩化チオニル(14.8μL、0.20mmol)および水(0.4μL)を、DCM(1mL)中の(R)-5-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンの撹拌された溶液に添加した。混合物を一晩撹拌した。出発材料の完全な消費の後、混合物を、真空下において濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしで用いた。
Cs2CO3(116.3mg、0.36mmol)を、ACN(1mL)中の(R)-5-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン(33.1mg、0.12mmol)および4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オール(31.8mg、0.13mmol)の撹拌された溶液に添加した。RTで一晩撹拌した後、反応混合物をろ過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(EA/ヘプタンによる溶離)、表題の化合物を得た。MS(m/z):485.2[M+H+]。
NaBH4(54.9mg、1.45mmol)を、窒素の雰囲気下における無水(dry)THF(2mL)中の(R)-5-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン(93.9mg、0.19mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃まで冷却し、無水(dry)THF(500μL)中のヨウ素(51.6mg、0.20mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を、2時間にわたり撹拌し、RTに到達させた。次いで、それを、一晩還流した。RTまで冷却した後、混合物を、氷冷MeOH(5mL)中に注入した。溶液を、真空下において濃縮した。残りの残渣を、水性KOH(5M、240μL)中で懸濁し、3時間にわたり還流した。RTまで冷却した後、水性溶液をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物を生じた。MS(m/z):471.1[M+H+]。
PyBOP(37.6mg、72μmol)およびDIPEA(15.3μL、90μmol)を、その後、DMF(2mL)中の(R)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン(17mg、36μmol)および2-(ジフルオロメトキシ)酢酸(6.8μL、54μmol)の撹拌された溶液に、0℃で添加した。RTで一晩撹拌した後、反応混合物を、真空下において濃縮した。逆相HPLCによる残りの残渣の精製により、表題の化合物を得た。MS(m/z):579.4[M+H+]。
1-[(3R)-3-[3-クロロ-5-フルオロ-2-({[4-(4-フルオロピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イル]オキシ}メチル)フェニル](3-ジュウテロ)モルホリン-4-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)エタノン
(R)-1-(3-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリノ)-2-(ジフルオロメトキシ)エタノン
4-クロロ-8-メトキシ-2-メチルキノリン(5.00g、24.15mmol)、1-メチル-1,2,4-トリアゾール(42.74mL、48.30mmol)、K2CO3(6.67g、48.30mmol)、Pd(OAc)2(0.54g、2.41mmol)、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(1.87g、5.07mmol)、およびトリメチル酢酸(2.47g、24.15mmol)を、無水(dry)キシレン(20mL)中で懸濁した。フラスコを真空化(evacuate)して、その後、窒素を通気した。脱気手順を、2回繰り返した。混合物を18時間にわたり140℃まで加熱した。完全変換後、混合物を蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOHによる溶離)、表題の化合物を得た。MS(m/z):255.4[M+H+]。
無水トルエン(25mL)中の8-メトキシ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン(3.14g、12.35mmol)の溶液を、80℃まで加温し、無水トルエン(25mL)中のAlCl3(4.94g、37.06mmol)の激しく撹拌された混合物中に滴加した。80℃で8時間にわたり撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(68mL)の添加によりクエンチし、その後濃縮された水性NH3をpH10(約1.7mL)まで添加した。混合物を、遠心分離した。上清を、EAで抽出し、組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOHによる溶離)、表題の化合物を得た。MS(m/z):239.2[M-H+]。
(R)-5-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン(77.3mg、0.28mmol)および2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-オール(73.5mg、0.31mmol)を、(R)-5-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン-3-オンの合成に従って反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンによる溶離-->EA-->DCM/MeOH)の後で、表題の化合を得た。MS(m/z):482.5[M+H+]。
(R)-5-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン(63.6mg、0.13mmol)を、(R)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリンの合成に従って、NaBH4(37.4mg、0.99mmol)およびヨウ素(35.2mg、0.28mmol)と反応させて、表題の化合物を得た。MS(m/z):468.4[M+H+]。
(R)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン(20.0mg、43μmol)を、(R)-1-(3-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリノ)-2-(ジフルオロメトキシ)エタノンの合成に従って、DMF(1mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)酢酸(8.1μL、64μmol)、PyBOP(44.6mg、85μmol)およびDIPEA(18.2μL、107μmol)と反応させて、表題の化合物を得た。MS(m/z):577.3[M+H+]。
(R)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール
(R)-2-アミノ-2-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタノール(100.0mg、0.31mmol)を、DCMおよびピリジン(4:1、1mL)の混合物中で溶解した。その後、無水酢酸(160.5μL、1.54mmol)を添加し、溶液をRTで一晩撹拌した。出発材料の完全変換の後、混合物を、1MのHCl(1.5mL)および水(1.5mL)で洗浄した。水相を、EA(1mL)で再抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた、表題の化合物を得た。MS(m/z):432.1[M+Na+]。
(R)-2-アセタミド-2-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチルアセテート(125.8mg、0.31mmol)を、(R)-5-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンの合成に従って、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(420.8mg、0.0.77mmol)と反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンによる溶離)の後で表題の化合を得た。MS(m/z):348.4[M+HCOO-]。
(R)-2-アセタミド-2-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルアセテート(61.0mg、0.20mmol)を、(R)-5-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンの合成に従って、塩化チオニル(29.1μL、0.40mmol)と反応させて、表題の化合物を得た。
(R)-2-アセタミド-2-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチルアセテート(64.8mg、0.20mmol)を、(R)-5-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン-3-オンの合成に従って、4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オール(53.8mg、0.22mmol)およびCs2CO3(196.5mg、0.60mmol)と反応させて、表題の化合物を得た。MS(m/z):551.2[M+Na+]。
(R)-2-アセタミド-2-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチルアセテート(68.0mg、0.13mmol)および水酸化リチウム一水和物(8.1mg、0.19mmol)を、THFおよび水(2:1、0.6mL)の混合物中で溶解し、RTで一晩撹拌した。反応混合物を、真空下において濃縮して、表題の化合物を得た。MS(m/z):487.3[M+H+]。
無水THF(1mL)中の(R)-N-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)アセタミド(26.9mg、55.2μmol)およびメトキシ{[(トリエチルアンモニオ)スルホニル]イミノ}メタノレート(16.0mg、67.1μmol)の溶液を、一晩還流した。出発材料の完全な消費の後、混合物を、真空下において蒸発させ、残渣生成物を、DCM中で溶解した(1mL)。有機相を、水(1.5mL)、飽和NaCl溶液(1.5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下において蒸発させた。逆相HPLCによる粗生成物の精製により、表題の化合物を得た。MS(m/z):467.2[M-H+]。
以下の表1において示される化合物番号4~13は、本発明の一般式(I)による化合物のさらなる代表例である。これらの化合物は、本明細書において引用される参考文献において開示されるかまたは合成有機化学の分野において公知である合成方法および当業者により理解されるとおりそれらに対するバリエーションと一緒に、上記の方法を用いて合成された。本明細書において引用される参考文献の各々は、例1~4において記載される合成の経路に関して、本明細書により、その全体において、本明細書において参考として援用される。いかなる場合においても、有機合成の当業者は、化合物を生成するための出発材料および反応条件(バリエーションを含む)を認識するであろう。
#質量:質量分析データ(液体クロマトグラフィー質量分析スペクトルから)が示され(m/z)、プロトン化された分子イオン[M+H+]についての値を表す。
以下の細胞ベースのヒトブラジキニンB2受容体カルシウム動員(hB2R-CaM)アッセイを用いて、例の化合物番号1~13から選択される化合物の、ヒトブラジキニンB2受容体(hB2R)に対するアンタゴニスト活性を決定した。アッセイは、本明細書において、本発明による化合物、例えば、例1~4において示される化合物のIC50値を決定するために用いることができる、標準的なin vitroの受容体活性アッセイとして定義される。
HTS041C細胞を、10%の熱不活化FBS(PAN Biotech)、10mMのHEPES、ペニシリン/ストレプトマイシン(200U/mL、200μg/mL)、1×非必須アミノ酸(Lonza)および250μg/mLのG418(Invivogen)を補充した高グルコースDMEM細胞培養培地(Lonza)中で、細胞インキュベーター中で、37℃で、5%CO2雰囲気下において培養した。CaMアッセイ実験の1日前、細胞を、透明底の黒色の96ウェルプレート(ThermoFisher #165305)上で、FBSを減少させ(5%)かつG418を含まない200μLのDMEM細胞培養培地中に播種した。24時間~28時間にわたる70.000細胞/ウェルのインキュベーション(37℃、5%CO2)により、細胞スタベーションを行った。カルシウム色素のローディングの直前に、培地を、注意深く吸引し、細胞を、Ca2+、Mg2+および20mMのHEPESを含み、pH7.4に調整されたハンク平衡塩溶液(HBSS、Gibco)(HBSS+)で洗浄した。
カルシウム色素のローディングのために、1つのFLIPR 6アッセイのアリコートを、20mLのHBSS+中で溶解した。150μLの色素ローディング溶液を、細胞プレートに添加し、37℃および5%CO2で120分間にわたりインキュベートした。色素ローディングの後、細胞プレートを、すぐに、CaMアッセイのための予め加温された(37℃)Flexstation 3 Systemに移した。
非結合性プレート(Costar)中のフレッシュに調製された化合物(B2受容体アンタゴニスト)希釈シリーズ(8pt、n=2)ブラジキニン(B2受容体アゴニスト)溶液を、実験の開始の少し前に、Flexstation System(ソースプレート)に移した。ブラジキニンをn>3の予備実験において8ptの濃度応答曲線(n=8)により決定されたEC80濃度において添加した。Flexstation 3 Systemにより、底面を読む(bottom-read)Flex方式において、ex/em=485nm/525nm、カットオフ(em)=515nmにより、カルシウム感受性色素の蛍光の記録から始めて、CaMアッセイを実行した。20秒後、50μLの4倍濃縮された化合物希釈物を細胞に添加し、これは、細胞プレートにおいて、0.1%の最終DMSO(Sigma)濃度をもたらした。潜在的なアゴニスト活性の検出のために、CaMシグナルを、添加の後80秒間にわたりモニタリングした。ブラジキニン刺激の前に、化合物処置細胞およびビヒクル処置細胞を、Flexstation System内で、37℃で25分間にわたりインキュベートした。次いで、50μLの5倍濃縮されたブラジキニン溶液(HBSS+、0.1%DMSO)を添加して、CaMシグナルを誘導し(読み出し:最大-最小値)、これを、ブラジキニン刺激の後80秒間にわたり測定した。
XLFIT(IDBS)ソフトウェアを用いた、8pt(n=2)の化合物濃度応答曲線の4パラメーターのロジスティックモデル曲線適合により、IC50決定を行った。
例の化合物番号1、1A、2、10および11は、ヒトブラジキニンB2受容体(hB2R)に対して、25nMと等しいかまたはこれより低いIC50値を示した。
例の化合物Nos.6、7、8、9、12および13は、ヒトブラジキニンB2受容体(hB2R)に対して、26~500nMのIC50値を示した。
例の化合物番号3、4および5は、ヒトブラジキニンB2受容体(hB2R)に対して、501nM~5000nMのIC50値を示した。
本明細書および/または請求の範囲において開示される本発明の特徴は、個別に、およびその任意の組み合わせにおいて、本発明をその多様な形態において実現するための材料であってよい。
Claims (21)
- 一般式(I):
Aは、基:
A1は、NまたはCHであり;
A2は、NまたはC-RA2であり;
A3は、NまたはC-RA3であり;
A4は、NH、OまたはSであり;
A5は、N-RA5であり;
RA1は、水素原子またはメチル基を表し;
RA2およびRA3は、各々、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、OH、CN、NH2;(C1-C3)アルキル、これは、ハロゲン原子、OH、=OおよびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい;(C1-C3)アルコキシ、これは、ハロゲン原子、OH、=OおよびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい;(C2-C5)アルコキシアルキル、これは、ハロゲン原子、OH、=OおよびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい;C(O)NRA6RA7;またはNRA6RA7を表し;
RA5、RA6およびRA7は、各々、互いに独立して、水素原子、または(C1-C3)アルキル基、これは、ハロゲン原子、OH、=OおよびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよい、を表し;
R’は、水素原子または重水素原子を表し;
Bは、5員または6員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル基を表し、これは、=O、ハロゲン原子、RB1、ORB2およびNH2から選択される1つ以上の同一のもしくは異なる基により置換されていてもよく;
RB1は、水素原子またはRB2を表し;
RB2は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)ヒドロキシアルキル、または(C1-C3)ヘテロアルキル基を表し;
Rは、水素原子またはGを表し;
Gは、(C1-C6)アルキル基を表し、ここで、1~5個のH原子は、各々の場合において独立して、=O、ハロゲン原子、ORG1、または1もしくは2個のRB2で任意に置換されていてもよい5員のヘテロ環式環により置き換えられていてもよく;
RG1は、水素原子、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)ヒドロキシアルキル、または(C1-C3)ヘテロアルキル基を表し;ならびに
nは、数0または1を表す、
の化合物またはその塩。 - Aが:
- Bが、基:
ここで、
Gは、請求項1において定義されるとおりである、
請求項1または2に記載の化合物または塩。 - Bは:
Gは、-C(O)-R1であり;
R1は、-CR11R12R13、または1もしくは2個のRB2で任意に置換されていてもよい5員のヘテロ環式環を表し;
R11およびR12は、各々、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し;
R13は、水素原子、OHまたはOR2を表し;ならびに
R2は、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)ヒドロキシアルキル、または(C1-C3)ヘテロアルキル基を表す、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R1は、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロトリアゾリル、およびテトラヒドロトリアゾリルから選択される5員のヘテロ環式環を表し;このヘテロ環式環は、1もしくは2個のRB2で任意に置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物または塩。
- R’が水素原子である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R’が重水素原子である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Gが:
- 化合物が、群:
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物ならびに任意に少なくとも1つのキャリア物質、賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬組成物。
- エアロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、シロップ、溶液、経皮貼付剤または医薬送達デバイスとして処方される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる活性医薬成分を含む、組み合わせ調製物。
- 医薬としての使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬としての使用のための、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項12に記載の組み合わせ調製物。
- BK B2受容体の調節に対して応答性の状態の処置および/または予防における使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- BK B2受容体の調節に対して応答性の状態の処置および/または予防における使用のための、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- BK B2受容体の調節に対して応答性の状態の処置および/または予防における使用のための、請求項12に記載の組み合わせ調製物。
- 状態が、皮膚障害;眼疾患;耳疾患;口腔、咽喉および呼吸器の疾患;胃腸管疾患;肝臓、胆嚢および膵臓の疾患;尿路および腎臓の疾患;男性生殖器および女性生殖器の疾患;ホルモン系の疾患;代謝疾患;心血管疾患;血液疾患;リンパ性疾患;中枢神経系の障害;脳障害;筋骨格系疾患;アレルギー障害;疼痛;感染性疾患;炎症性障害;傷害;免疫学障害;がん;遺伝性疾患;または浮腫である、請求項16に記載の使用のための化合物。
- 状態が、皮膚障害;眼疾患;耳疾患;口腔、咽喉および呼吸器の疾患;胃腸管疾患;肝臓、胆嚢および膵臓の疾患;尿路および腎臓の疾患;男性生殖器および女性生殖器の疾患;ホルモン系の疾患;代謝疾患;心血管疾患;血液疾患;リンパ性疾患;中枢神経系の障害;脳障害;筋骨格系疾患;アレルギー障害;疼痛;感染性疾患;炎症性障害;傷害;免疫学障害;がん;遺伝性疾患;または浮腫である、請求項17に記載の使用のための医薬組成物。
- 状態が、皮膚障害;眼疾患;耳疾患;口腔、咽喉および呼吸器の疾患;胃腸管疾患;肝臓、胆嚢および膵臓の疾患;尿路および腎臓の疾患;男性生殖器および女性生殖器の疾患;ホルモン系の疾患;代謝疾患;心血管疾患;血液疾患;リンパ性疾患;中枢神経系の障害;脳障害;筋骨格系疾患;アレルギー障害;疼痛;感染性疾患;炎症性障害;傷害;免疫学障害;がん;遺伝性疾患;または浮腫である、請求項18に記載の使用のための組み合わせ調製物。
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---|---|---|---|---|
JP2000509066A (ja) | 1996-04-29 | 2000-07-18 | 藤沢薬品工業株式会社 | キノリン誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの用途 |
JP2002537392A (ja) | 1999-02-26 | 2002-11-05 | フルニエ アンドゥストリー エ サンテ | ブラジキニン拮抗薬としての複素環ベンゼンスルホンアミド |
WO2008116620A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Jerini Ag | 8-oxy-quinoline derivatives as bradykinin b2 receptor modulators |
WO2010031589A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Jerini Ag | Small molecule bradykinin b2 receptor modulators |
JP2016514141A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | B2−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法 |
JP2021504464A (ja) | 2017-11-24 | 2021-02-15 | ファルバリス ネザーランズ ベー.ヴェー.Pharvaris Netherlands B.V. | 新規ブラジキニンb2受容体アンタゴニスト |
JP2022533487A (ja) | 2019-05-23 | 2022-07-22 | ファーヴァリス ゲーエムベーハー | 皮膚疾患を処置するためのブラジキニン(bk)b2受容体アンタゴニストとしての(r)-3-(クロロ-5-フルオロ-2-((4-(1h-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン誘導体および関連化合物 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU680870B2 (en) | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
CN1168667A (zh) | 1994-10-27 | 1997-12-24 | 藤沢药品工业株式会社 | 用作缓激肽拮抗剂的吡啶并嘧啶酮,喹啉和稠合的n-杂环化合物 |
FR2737892B1 (fr) | 1995-08-17 | 1997-10-24 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
GB9602029D0 (en) | 1996-02-01 | 1996-04-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
DE19609827A1 (de) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Hoechst Ag | Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten |
DE19610784A1 (de) | 1996-03-19 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Fluoralkyl- und Fluoralkoxysubstituierte heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE19612067A1 (de) | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
DE19712960A1 (de) | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Hoechst Ag | Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten |
AU4335299A (en) | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Advanced Medicine, Inc. | Bradykinin antagonists |
WO2000023439A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Vitreous form of known bradykinin antagonist |
EP1165518A2 (en) * | 1999-04-02 | 2002-01-02 | Neurogen Corporation | Benzimidazole and imidazolopyridine derivatives, their preparation and their use as selective modulators of bradykinin b2 (= bk-2) receptors |
GB9913079D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001229580A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-08-14 | Nuerogen Corporation | Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors |
CA2364178C (en) | 2000-12-05 | 2006-01-10 | Yasuhiro Katsu | N-benzenesulfonyl l-proline compounds as bradykinin antagonists |
WO2003087090A2 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
ITMI20021247A1 (it) | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
ITMI20041963A1 (it) | 2004-10-15 | 2005-01-15 | Luso Farmaco Inst | "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche" |
EP1741444A1 (en) | 2005-07-05 | 2007-01-10 | Jerini AG | Kinin antagonists for treating bladder dysfunction |
-
2020
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000509066A (ja) | 1996-04-29 | 2000-07-18 | 藤沢薬品工業株式会社 | キノリン誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの用途 |
JP2002537392A (ja) | 1999-02-26 | 2002-11-05 | フルニエ アンドゥストリー エ サンテ | ブラジキニン拮抗薬としての複素環ベンゼンスルホンアミド |
WO2008116620A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Jerini Ag | 8-oxy-quinoline derivatives as bradykinin b2 receptor modulators |
WO2010031589A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Jerini Ag | Small molecule bradykinin b2 receptor modulators |
JP2016514141A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | B2−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法 |
JP2021504464A (ja) | 2017-11-24 | 2021-02-15 | ファルバリス ネザーランズ ベー.ヴェー.Pharvaris Netherlands B.V. | 新規ブラジキニンb2受容体アンタゴニスト |
JP2022533487A (ja) | 2019-05-23 | 2022-07-22 | ファーヴァリス ゲーエムベーハー | 皮膚疾患を処置するためのブラジキニン(bk)b2受容体アンタゴニストとしての(r)-3-(クロロ-5-フルオロ-2-((4-(1h-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)モルホリン誘導体および関連化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Journal of Medicinal Chemistry,2009年,52(14),4370-4379 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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