KR102413321B1 - 신규 브라디키닌 b2 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 브라디키닌 (BK) B2 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 (I)에 따른 화합물; 적어도 하나의 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 약학적 조성물; 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 약학 성분을 함유하는 조합 제제; 및 의약으로서의 용도를 포함한 상기 화합물(들)의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 브라디키닌 B2 수용체 길항제
본 발명은 브라디키닌 (BK) B2 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 (I)에 따른 화합물; 하나 이상의 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 약학적 조성물; 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 약학 성분을 함유하는 조합 제제; 및 의약으로서의 용도를 포함한 상기 화합물(들)의 용도에 관한 것이다.
BK는 혈관 확장, 혈관 투과성 증가, 산화질소 생성 및 아라키돈산의 동원으로 이어지는 내피 세포의 활성화에 의해 염증 과정에 참여하는 펩티드 호르몬이다. BK는 또한 감각 신경 말단을 자극하여 타는 듯한 감각 이상을 유발한다. 따라서 염증의 고전적인 특성 (예: 발적, 열, 부종 및 통증)이 모두 BK 형성으로 인해 발생할 수 있다. BK는 칼리크레인-키닌 시스템의 단명 성분이다. 순환 BK의 농도는 정상적인 생리 조건 하에서 낮은 수준으로 유지되며, 병리학적 상황에서 키니노겐 (kininogen)이라고 하는 순환 당단백질 전구체의 효소적 분해에 의해 급속히 증가할 수 있다. 가장 강력한 두 키니노겐-대사 효소는 트립신-유사 세린 프로테아제 혈장 칼리크레인 및 조직 칼리크레인이다. 이들 효소의 전구체는 보통 모든 조직에 존재하며 생리학적 또는 병리생리학적 과정에 의해 바로 활성화된다. (Sainz, I. M. et al Thromb. Haemost. 2007, 98, 77-83). BK B2 수용체는 대부분의 세포 및 조직 유형에서 구성적으로 발현되며, 혈장 또는 조직에서 생성되는 경우 BK의 공지된 효과 대부분을 매개한다. (Regoli, D. et al Pharmacol. Rev. 1980, 32, 1-46). 다수의 생체 내 연구에서 BK B2 수용체를 차단하는 제제는 천식, 알레르기성 비염, 췌장염, 골관절염, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병 및 혈관부종과 같은 병리학적 상태에서 치료 이점을 제공하는 것으로 나타났다.
BK B2 수용체의 수 많은 펩티드 및 비펩티드 길항제가 선행 기술에 기재되어 있다. BK B2 수용체 길항제로서 활성을 갖는 퀴놀린 유도체는 예를 들어 WO　 2014/159637, WO 2010/031589, WO 2008/116620, WO 2006/40004, WO　 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO　 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP 0 795 547, EP 0 796 848, EP 0 867 432, 및 EP　1 213 289에 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 WO 2014/159637에 개시된 바와 같이 낮은 대사 안정성, 낮은 생체이용률, 글루타티온 부가물의 형성 및 생물 활성화 (독성)를 비롯해 약물로서의 그의 유용성을 방해하는 많은 결함을 나타냈다.
선행 기술 화합물의 결점 및 급성뿐 아니라 만성의 BK의 병리 생리학적 수준과 관련된 심한 상태를 고려해 볼 때, 새로운 BK B2 수용체 길항제가 필요하다.
발명의 요약 및 설명
본 발명은 종래 기술 및 상술된 필요성을 고려하여 이루어졌기 때문에, 본 발명의 목적은 화학식 (I)에 따른 신규 BK B2 수용체 길항제, 바람직하게는 하나 이상의 개선된 특성, 예를 들어 생체 이용률, 용해도, 대사 안정성 및 LADME (유리, 흡수, 분포, 대사 및 배설) 특성을 포함한 개선된 약동학적 및/또는 물리화학적 특성을 가지는 BK B2 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 BK B2 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물; 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 약학 성분을 함유하는 조합 제제; 및 의약으로서의 용도를 포함한 본 발명의 화합물(들)의 용도를 제공하는 것이다.
이들 목적은 다음의 설명 및 정의를 참조함으로써 명백해질 청구범위의 대상을 제공하는 것이다.
본 발명은
[1] 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112020063758915-pct00001
상기 식에서,
A는 하기 기:
Figure 112020063758915-pct00002
를 나타내고;
A2는 N, 또는 C-RA2이고;
A3은 N, 또는 C-RA3이고;
A4는 NH, O, 또는 S이고;
A5는 N-RA5이고;
RA1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
RA2 및 RA3은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OH, CN, NH2; 할로겐 원자, OH, =O, 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(들)로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬; 할로겐 원자, OH, =O, 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(들)로 치환될 수 있는 (C1-C3)알콕시; 할로겐 원자, OH, =O, 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(들)로 치환될 수 있는 (C2-C5)알콕시알킬; C(O)NRB1RB2; 또는 NRB1RB2를 나타내고;
RB1, RB2 및 RA5는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자, OH, =O, 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(들)로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬기를 나타내고;
R1은 (C1-C3)알킬 또는 (C2-C5)알콕시알킬기를 나타내고, 여기서 알킬기 또는 알콕시알킬기는 중수소원자, 할로겐 원자, OH, =O, 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(들)로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
R3은 수소 원자, (C1-C3)알킬, 또는 (C1-C3)할로알킬기를 나타내고;
E는 CRE1RE2RE3 또는 Hce를 나타내고;
Hce는 3 내지 10 개의 C 원자 및 N, O 또는 S로부터 각 경우 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들)를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH, G, NRC1RC2 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며;
RC1 및 RC2는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고;
G는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자, ORG1, CN, NRG2RG3 또는 (C3-C6)사이클로알킬로 대체될 수 있고/있거나, 하나의 CH2기, 또는 2 개의 비인접 CH2기는 O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, S, SO, SO2 및/또는 CH=CH기로 대체될 수 있고;
RG1, RG2, 및 RG3은 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 하이드록시알킬, (C1-C4) 헤테로알킬, 또는 (C3-C6) 사이클로알킬기를 나타내고;
RE1 및 RE2는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 G를 나타내거나; 또는 RE1 및 RE2는 함께 =O 또는 Cyc를 형성하고;
RE3은 수소 원자, 할로겐 원자, G, OG 또는 OH를 나타내고;
Cyc는 모노- 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 3-내지 10-원 사이클로알킬기 또는 각각 서로 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자(들)를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬기를 나타내고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH, G, NRC1RC2 및/또는 =O에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환될 수 있다.
화합물은 본원에 일반적으로 표준 명명법 또는 하기 제시된 정의를 사용하여 기재되어 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 특별히 다르게 정의하지 않는 한 모든 광학적 이성질체 및 그의 혼합물도 포함되는 것으로 이해해야 한다. 2 이상의 비대칭 원소를 갖는 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E-형태로 형성될 수 있으며, 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 특별히 다르게 나타내지 않는 한 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 제시된 화합물은 어느 하나의 호변이성질체에 한정되는 것이 아니라, 모든 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물은 수화물, 용매화물 또는 비공유 복합물로서 존재할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니라는 것이 인정될 것이다. 또한, 본 발명의 화합물의 전구 약물과 같이 다양한 결정 형태 및 다형체가 본 발명의 범위 내에 있다. 인용된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동위원소 (즉, 동일 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자)에 의해 치환된 화합물을 포함한다. 일반적인 예로서, 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 (tritium) 및 중수소 (deuterium)을 포함하며 또 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
하나 이상의 입체적 중심(들)을 가지는 본원에 제공된 상기 화학식에 따른 화합물은 적어도 50%의 거울상이성질체 과량을 가진다. 예를 들어, 이러한 화합물은 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98%의 거울상이성질체 과량을 가질 수 있다. 상기 화합물의 일부 구체예는 적어도 99%의 거울상이성질체 과량을 갖는다. 단일 거울상이성질체 (광학적 활성 형태)는 비대칭적 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성에 의해 또는 라세미체의 분할에 의해 얻을 수 있음이 명백하다. 라세미체의 분할은 예컨대 분할제의 존재하에 결정화, 또는 키럴 HPLC 칼럼을 이용하는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 변수, 예컨대 A1-A5, E, R1-R3, RA1-RA5, RB1-RB2, RC1-RC2, RE1-RE3, 및 RG1-RG3를 포함하는 일반 화학식을 이용하여 기재된다. 다르게 정의하지 않는 한, 이러한 화학식 중의 각 변수는 독립적으로 정의되며, 또 화학식에서 복수회 생기는 변수는 독립적으로 각 경우 독립적으로 정의된다. 따라서, 예컨대 어떤 기가 O-2 R*에 의해 치환되는 것으로 나타낸 경우, 이 기는 비치환되거나, 1 또는 2 개의 기(들) R*로 치환될 수 있고, 여기서 R*는 각 경우 R*의 상응하는 정의와 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 화합물이 단리될 수 있고, 특징화될 수 있으며 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 것)을 초래하는 경우에만 허용될 수 있다.
본원에서 사용되는 길이 범위의 한계를 한정하는 용어, 예를 들어, "1 내지 5"는 1 내지 5의 임의의 정수, 즉 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미한다. 다시 말해서, 명시적으로 언급된 두 정수에 의해 한정된 임의의 범위는 상기 한계를 한정하는 임의의 정수 및 상기 범위에 포함된 임의의 정수를 포함하고 개시하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-C3"은 1 내지 3, 즉 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 지칭하고; 용어 "C1-C6"은 1 내지 6, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 접두사 "(Cx-y)"는 접두사와 직접 관련하여 지시되는 전체로서의 사슬, 환 또는 사슬과 환 구조의 조합이 최소 x 및 최대 y 탄소 원자 (즉, x < y)로 구성될 수 있음을 의미하며, 여기서 x 및 y는 사슬 길이 (탄소 원자 수) 및/또는 환 크기 (탄소 환 원자 수)의 한계를 한정하는 정수를 나타낸다.
본원에 기재된 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 당 분야에서 과도한 독성이나 발암성 없이, 바람직하게는 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산 또는 염기이다. 이러한 약학적 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기 산 염 뿐만 아니라 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다.
적합한 약학적 염은 비제한적으로 염산, 인산, 브롬화수소산, 말산, 글리콜, 푸마르산, 황산, 설팜산, 설파닐산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 하이드록시말레산, 하이드로요오드산, 페닐아세트산, 알칸산, 예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0 내지 4의 정수 (즉, 0, 1, 2, 3, 또는 4)임) 등과 같은 산의 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용되는 양이온은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다. 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 제공된 화합물에 대한 추가의 약학적으로 허용되는 염을 잘 인지할 것이다. 일반적으로 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간단히 말해, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중, 또는 2 개의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같은 "치환기"는 관심 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 잔기를 지칭한다. 예컨대 환상의 치환기는 환 원인 원자, 바람직하게는 탄소 또는 질소 원자에 공유 결합된 본원에 기재된 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 시아노 또는 아미노기, 또는 기타 치환기와 같은 부분일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기상의 어느 하나 이상의 수소(들)가 지시된 치환기로부터 선택된 것으로 치환된 것을 의미하되, 단 치환 가능한 부위의 기의 수 또는 표시된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 또 상기 치환은 안정한 화합 물(즉, 단리될 수 있고, 특징화될 수 있으며 또 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 초래하여야 한다. 치환기가 옥소 (즉 =O)이면, 그 원자 상의 2 개의 수소가 치환된다. 방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소기는 -CH-가 -C(=O)-로 전환되는 것과 방향족성 상실로 이어질 수 있다. 예컨대 옥소에 의해 치환된 피리딜기는 피리돈이다. 일-, 이-, 삼- 또는 사치환된의 표시는 치환이 치환 가능한 부위의 수를 초과하지 않고 안정한 화합물로 이어지는, 1 개 (일-), 2 개 (이-), 3 개 (삼-) 또는 4 개의 치환기를 갖는 기를 나타낸다. 예를 들어, 일치환된 이미다졸릴기는 (이미다졸리딘-2-온)일기일 수 있고 이치환된 이속사졸릴기는 ((3,5-디메틸)이속사졸릴)기일 수 있다.
본원에 사용된 "포함하는", "포함한", "함유하는", "특징으로 하는" 및 이의 문법적 등가어는 언급되지 않은 추가 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는 포괄적이거나 개방된 용어이다. 그러나, "포함하는" 등은 또한 각각 "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는"이라는 보다 제한적인 용어를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다.
본원에서 상표명이 사용되는 경우, 이는 상표명 제품 제형, 제네릭 의약품 및 상표명 제품의 활성 약학적 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로, 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가지며, 일반 교재 및 사전과 일치한다.
표현 알킬 또는 알킬기는 1 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12 개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 접두사에 표시된 탄소 원자의 수를 함유하는 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알킬이 치환된 경우, 치환은 분자의 개별 탄소 원자의 일-, 이- 또는 삼-치환에 의해 서로 독립적으로 일어날 수 있으며, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 수소 원자(들)는 각각 독립적으로 표시된 치환기로부터의 선택으로 대체될 수 있다. 전술한 것은 또한 알킬기가 기의 일부를 형성하는 경우, 예를 들어 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 알콕시, 또는 알콕시알킬에도 적용된다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 2,2-디메틸부틸, 또는 n-옥틸을 포함하고, 치환된 알킬기 또는 알킬이 기의 일부를 형성하는 기의 예는 할로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기; 하이드록시알킬, 예를 들어 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸기, 및 메톡시메틸기를 포함한다. 용어 "(C1-6) 알킬"은 예를 들어 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH2CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, (H3CH2C)CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)2(CH2CH2CH3), -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, 및 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2를 포함한다.
알콕시 또는 알콕시기는 산소에 단일 결합된 알킬기, 즉 -O-알킬을 의미한다. 용어 "(C1-C6) 알콕시"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, tert-아밀옥시- 또는 n-헥실옥시를 포함하고, 따라서 (C1-C3)알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시를 포함한다.
표현 알콕시알킬 또는 알콕시알킬기는 하나 이상의 알콕시기(들)에 단일 결합된 알킬기,예를 들어 -알킬-O-알킬 또는 -알킬-O-알킬-O-알킬을 지칭한다. 용어 "(C2-C5) 알콕시알킬"은 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 및 1-에톡시에틸을 포함한다.
표현 할로알킬 또는 할로알킬기는 1 개, 2 개, 3 개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C1-C3) 할로알킬"은 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 요오도메틸, (1- 또는 2-)할로에틸 (예: (1- 또는 2-)플루오로에틸 또는 (1- 또는 2-)클로로에틸), (2-또는 3-) 할로프로필 (예: (2-또는 3-) 플루오로프로필 또는 (2-또는 3-) 클로로프로필)을 포함한다.
표현 하이드록시 알킬 또는 하이드록시알킬기는 1, 2, 3 개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 하이드록시 (OH)기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4) 하이드록시알킬"은 예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸을 포함한다.
본원에 사용된 표현 헤테로알킬 또는 헤테로알킬기는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자(들)가 서로 독립적으로 산소, 질소, 셀레늄, 실리콘 또는 황 원자, 바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자, C(O),OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, SO, SO2 또는 CH=CH기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알킬기를 지칭하고, 여기서 상기 헤테로알킬기는 치환될 수 있다. 예를 들어, "(C1-C4)헤테로알킬기"는 1 내지 4 개, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황 (특히 산소 및 질소)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로알킬기의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실, 아실알킬, 알콕시카보닐, 아실옥시, 아실옥시알킬, 카복시알킬아미드, 알콕시카보닐옥시, 알킬카바모일, 알킬아미도, 알킬카바모일알킬, 알킬아미도알킬, 알킬카바모일옥시알킬, 알킬우레이도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 또는 알킬티오기를 포함한다. 표현 알킬티오 또는 알킬티오기는 하나 이상의 비인접 CH2기(들)가 황으로 대체된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬티오기의 알킬 부분은 치환될 수 있다. 헤테로알킬기의 구체적인 예로는 아실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, tert-부틸옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소부티릴아미노-메틸, N-에틸-N-메틸카바모일, N-메틸카바모일, 시아노, 니트릴, 이소니트릴, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 알킬니트릴을 들 수 있다.
표현 사이클로알킬 또는 사이클로알킬기는 하나 이상 (바람직하게는 1 또는 2)의 환을 포함하고 3 내지 14 개의 환 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10 (보다 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7) 개의 환 탄소 원자를 포함하는 포화된 탄소환식 환기를 지칭하며; 사이클로알킬기는 치환될 수 있고 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 치환기로서 결합될 수 있다. 사이클로알킬의 예는 모노사이클릭 탄화수소 환, 바이사이클릭 탄화수소 환 및 스피로-탄화수소 환을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬기에서, 두 환은 공통으로 적어도 2 개의 탄소 원자를 갖도록 서로 연결된다. 스피로-탄화수소 환에서, 2 또는 3 개의 환은 하나의 공통 원자 탄소 원자 (스피로 원자)에 의해 서로 연결된다. 사이클로알킬이 치환된 경우, 치환은 분자의 개별 환 탄소 원자의 일- 또는 이치환에 의해 서로 독립적으로 일어날 수 있고, 사이클로알킬기는 전체적으로 지시된 치환기 선택으로부터의 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 가질 수 있으며, 즉 탄소 환 원자의 1, 2, 3 또는 4 개의 수소 원자(들)는 각 경우 독립적으로 지시된 치환기 목록으로부터 선택된 치환기로 대체될 수 있으며, 일-, 이-, 삼- 또는 사치환 사이클로알킬기로 될 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.0]헥실, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[4.3.0]노닐 (옥타하이드로인데닐), 바이사이클로 [4.4.0]데실 (데카하이드로나프틸), 바이사이클로[2.2.1]헵틸 (노보닐), 바이사이클로[4.1.0]헵틸 (노카라닐), 바이사이클로[3.1.1]헵틸 (피나닐), 스피로[2.5]옥틸 및 스피로[3.3]헵틸을 포함한다. 사이클로알킬이 부분적으로 불포화된 경우, 기는 예를 들어 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로부타디에닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타디에닐, 및 스피로[4,5]데세닐을 포함하는 사이클로알케닐 기와 같이 1, 2 또는 그 이상의 이중 결합을 가진다.
표현 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 환 탄소 원자(들)가 서로 독립적으로 산소, 질소 또는 황 원자, 바람직하게는 산소 또는 질소, 또는 NO, SO 또는 SO2에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬기를 의미하며; 헤테로사이클로알킬은 치환될 수 있고 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 치환기로서 결합될 수 있으며; 적어도 하나의 탄소 원자가 두 산소 원자 사이 및 두 황 원자 사이 또는 산소와 황 원자 사이에 존재해야 하고; 환은 전체적으로 화학적 안정성을 가져야 한다. 헤테로사이클로알킬기는 바람직하게는 3 내지 10 개 (보다 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7 개, 가장 바람직하게는 5, 6 또는 7 개)의 환 원자를 함유하는 1 또는 2 개의 환(들)을 갖는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 트리옥사닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 호모피페라지닐, 유로트로피닐, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐을 포함하며, 치환된 헤테로사이클로알킬의 예는 락탐, 락톤 및 사이클릭 이미드 환 시스템을 포함한다.
표현 아릴, Ar 또는 아릴기는 6 내지 14 개의 환 탄소 원자 (C6-C14), 바람직하게는 6 내지 10 개 (C6-C10), 보다 바람직하게는 6 개의 환 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 방향족기를 지칭한다; 아릴은 치환될 수 있고 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 치환기로서 결합될 수 있다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐, 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 플루오레닐을 포함한다.
표현 헤테로아릴 또는 헤테로아릴기는 5 내지 14 개의 환 원자, 바람직하게는 5 내지 10 (보다 바람직하게는 5 또는 6) 개의 환 원자를 함유하고 하나 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개)의 산소, 질소,인 또는 황 환 원자 (바람직하게는 O, S 또는 N)를 함유하는 하나 이상의 방향족 환을 가지는 방향족기를 지칭하며; 헤테로아릴은 치환될 수 있고 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 치환기로서 결합될 수 있다. 비치환된 헤테로아릴기의 예는 2-피리딜, 2-이미다졸릴, 3-페닐피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'-바이푸릴, 3-피라졸릴 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
표현 헤테로사이클은 상기 정의된 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 환 시스템을 포함하는 환 시스템을 나타내고, 예를 들어 부분 불포화 헤테로사이클은 부분 불포화 헤테로사이클로알킬과 동의어이고 방향족 헤테로사이클은 헤테로아릴과 동의어이다. 헤테로사이클은 치환될 수 있고 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 치환기로서 결합될 수 있다. 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클의 예는 옥세테닐, 티에테닐, 아제티닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로티오페닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인돌릴, 벤조[c]피롤릴, 벤조[a]피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 디하이드로피리디닐, 옥사지닐, 피리디닐, 디하이드로피라닐, 아제피닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티오피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨리닐 및 프테리디닐을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 환은 상기 정의된 사이클릭기, 예를 들어 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클을 포함한다.
본원에서 사용된 표현 할로겐 또는 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 표현 헤테로원자는 바람직하게는 산소, 질소 또는 황 원자, 보다 바람직하게는 질소 또는 산소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "8-벤질옥시-퀴놀린"은 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 염 및 바람직하게는 그의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 이러한 화합물은 지시된 바와 같이 추가로 치환될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명은 바람직하게는 다음 중 하나 이상에 관한 것이다:
[2] A가 다음을 나타내는 상기 [1]에 따른 화합물 또는 염:
Figure 112020063758915-pct00003
Figure 112020063758915-pct00004
Figure 112020063758915-pct00005
[3] A가 다음을 나타내는 [1] 또는 [2]에 따른 화합물 또는 염:
Figure 112020063758915-pct00006
[4] A가 다음을 나타내는 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염:
Figure 112020063758915-pct00007
[5] R1이 (C1-C2)알킬 또는 (C2-C4)알콕시알킬기를 나타내고, 여기서 알킬기 또는 알콕시알킬기는 중수소 원자, 할로겐 원자, 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(들)로 치환될 수 있는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[6] R1이 중수소 원자, 할로겐 원자, 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기(들)로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 또는 에톡시메틸기를 나타내는, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[7] R1이 CH3, C2H5, CD3, C2D5, CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CF3, CH2OCH3, CH2OCHF2, 또는 CH2OCF3를 나타내는, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[8] R1이 CH3, C2H5, CD3, 또는 CH2OH를 나타내는, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[9] R3이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[10] R2가 수소 원자를 나타내는, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[11] R2가 중수소 원자를 나타내는, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[12] E가 CRE1RE2RE3이고, RE1, RE2, 및 RE3는 각각 [1]에서 정의된 바와 같은, [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[13] RE1이 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 에틸을 나타내는, [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[14] RE2가 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 4 개의 H 원자가 각각 독립적으로 불소 원자, OH, =O 또는 NRC1RC2로 대체될 수 있는 (C1-C6) 알킬기, 바람직하게는 (C1-C3) 알킬기; 1 내지 4 개의 H 원자가 각각 독립적으로 불소 원자, OH, =O, NRC1RC2 또는 사이클로프로필로 대체될 수 있는 (C1-C6)알콕시기, 바람직하게는 (C1-C3)알콕시; 또는 1 내지 5 개의 H 원자가 각각 독립적으로 불소 원자, OH, =O, NRC1RC2 또는 사이클로프로필로 대체될 수 있는 (C2-C6)알콕시알킬기, 바람직하게는 (C2-C5) 또는 (C2-C4)알콕시알킬기를 나타내고, RC1 및 RC2는 각각 [1]에서와 같이 정의되는, [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[15] RE3이 수소 원자, 불소 원자, OH, 1 내지 5 개의 H 원자가 각각 독립적으로 불소 원자, OH, =O, 또는 NRC1RC2로 대체될 수 있는 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 (C1-C3)알킬기; 1 내지 5 개의 H 원자가 각각 독립적으로 불소 원자, OH, =O, NRC1RC2 또는 사이클로프로필로 대체될 수 있는 (C1-C6)알콕시기; 1 내지 5 개의 H 원자가 각각 독립적으로 불소 원자, OH, =O, NRC1RC2 또는 사이클로프로필로 대체될 수 있는 (C2-C6)알콕시알킬기, 바람직하게는 (C2-C5) 또는 (C2-C4)알콕시알킬기를 나타내고, RC1 및 RC2는 각각 [1]에서와 같이 정의되는, [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[16] RE1 및 RE2가 함께 =O 또는 Cyc를 형성하고, 여기서 Cyc는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (이미다졸리딘-2-온)일 및 (옥사졸리딘-2-온)일로부터 선택되고, 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH, G, NRC1RC2 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, [12]에 따른 화합물 또는 염;
[17] Cyc가 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 불소 원자, OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, NRC1RC2 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며; RC1 및 RC2는 각각 [1]에서와 같이 정의되는, [16]에 따른 화합물 또는 염;
[18] Cyc가 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 불소 원자, OH, (C1-C3)알킬 및/또는 (C1-C3)알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (이미다졸리딘-2-온)일 또는 (옥사졸리딘-2-온)일인, [16] 또는 [17]에 따른 화합물 또는 염;
[19] RE3이 수소 원자, 불소 원자, OH 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는, [16] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[20] E가 Hce를 나타내는, [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염;
[21] Hce가 3 내지 5 개의 C 원자 및 1 내지 3 개의 N 원자(들); 3 내지 5 개의 C 원자, 1 내지 2 개의 N 원자(들) 및 1 개의 O 원자; 또는 3 내지 5 개의 C 원자, 1 내지 2 개의 N 원자(들) 및 1 개의 S 원자를 갖는 모노사이클릭, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고; 여기서 헤테로사이클은 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)할로알콕시 및/또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, [20]에 따른 화합물 또는 염;
[22] E가 다음으로부터 선택되는 [20] 또는 [21]에 따른 화합물 또는 염:
Figure 112020063758915-pct00008
[23] E가 다음 기를 나타내는 [1] 내지 [15] 및 [20] 내지 [22] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염:
Figure 112020063758915-pct00009
Figure 112020063758915-pct00010
[24] 다음으로부터 선택되는, [1] 내지 [23] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염:
Figure 112020063758915-pct00011
Figure 112020063758915-pct00012
화학식 [I]에 따른 화합물 또는 이의 염의 바람직한 구체예, 즉 [2] 내지 [23]의 적합한 조합을 포함하는 화합물, 예를 들면 본원에 개시된 바와 같은 [1], [3], [6] 및 [9]의 조합을 포함하는 화합물 또는 이의 염이 특히 바람직하다. 다시 말해서, 본 발명은 특히 안정한 화합물을 생성하는 상기한 바와 같은 [1] 내지 [23]의 모든 가능한 조합을 포함한다.
본원에 제공된 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 따른 8-벤질옥시-퀴놀린 BK B2 수용체 길항제는 인간 BK B2 수용체에서 높은 활성, 예를 들어 후술하는 어세이에서 1 마이크로몰 (μM) 이하, 예를 들어 251 나노몰 (nM) 내지 1 μM의 BK-유도 BK B2 수용체 활성의 억제를 위한 억제 상수 IC50 (반-최대 억제 농도); 바람직하게는 250 nM 이하, 예를 들어 51 nM 내지 250 nM의 IC50; 보다 바람직하게는 50 nM 이하의 IC50; 보다 더 바람직하게는 약 10 nM 이하, 또는 1 nM 이하의 IC50을 나타낸다. [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 따른 8-벤질옥시-퀴놀린 BK B2 수용체 길항제는 인간 BK B2 수용체에서 뿐만 아니라 예컨대 래트, 마우스, 저빌쥐, 기니아 피그, 토끼, 개, 고양이, 돼지 또는 사이노몰구스 원숭이와 같은 인간 이외의 종의 BK B2 수용체에서 높은 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성 및 보다 특히 생물 활성은 당업자에게 공지된 적절한 분석법, 예를 들어 시험관 내 또는 생체 내 분석을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, B2 수용체 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과 (IC50 값으로 표현됨)는 세포 내 칼슘 동원 분석, 예를 들어 실시예 12에 제공된 것으로 표준 시험관 내 B2 수용체-매개 어세이의 일 구체예인 어세이를 통해 측정될 수 있다. [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 따른 특히 바람직한 화합물 또는 염은 표준 시험관 내 BK B2 수용체 어세이, 예를 들어 실시예 12에 제공된 분석법에서 50 nM 이하의 IC50을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 치료적 용도; 및 또한 이를 함유하는 제형 또는 약학적 조성물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 또한 의약의 제제 또는 제조에서 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염, 및 임의로 적어도 하나, 즉 하나 이상의 담체 물질, 부형제 및/또는 보조제를 포함한다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물(들), 예를 들어, [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 임의로, 적어도 하나의 담체 물질, 부형제 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어 하나 이상의 물, 완충제 (예를 들어, 중성 완충 식염수 또는 포스페이트 완충 염수), 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 기름, 디메틸설폭시드, 탄수화물 (예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 보조제, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 산화 방지제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 방부제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 하나 이상의 다른 활성 성분(들)이 본원에 제공된 약학적 조성물에 포함될 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다. 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물(들)은 유리하게는 적어도 하나의 추가의 활성 약학 성분을 함유하는 조합 제제에 함유될 수 있다. 추가적 또는 보충적 활성제 또는 활성 약학 성분은 바람직하게는 피부 장애; 안질환; 귀 질환; 구강, 인후 및 호흡기 질환; 위장병; 간, 쓸개 및 췌장 질환; 요로 및 신장 질환; 남성 생식기 질환 및 여성 생식기 질환; 호르몬계 질환; 대사 질환; 심혈관 질환; 혈액 질환; 림프성 질환; 중추 신경계 장애; 뇌 장애; 근골격계 질환; 알레르기 장애; 통증; 감염성 질환; 염증성 장애; 상해; 면역학 장애; 암; 유전성 질환; 및 부종으로 이루어진 군 중에서 선택된 상태를 포함하여 BK B2 수용체 조절에 반응성인 하나 이상의 상태(들)를 예방 또는 치료하는 데 유용한 활성제 또는 활성 약학 성분이다. 예를 들어, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 유리하게는 추가적 또는 보충적 활성제 또는 활성 약학 성분으로서 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제, 항히스타민제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 질환 개선 항류마티스 약물, 세포증식 억제 약물, 평활근 활성 조절 활성을 갖는 약물, 항체 또는 상술한 것의 혼합물과 조합되어 이용되는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 예컨대, 국소 (예컨대 경피 또는 안과적), 경구, 볼내, 비강, 질내, 직장내 또는 비경구적 투여를 비롯한 적절한 임의의 투여 방식에 맞게 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구적은 피하, 피내, 혈관내 (예컨대 정맥내), 근육내, 척추, 두개내, 경막내, 안구내, 눈 주변, 안와내, 관절윤활주머니내, 및 복강내 주사 뿐만 아니라 유사한 주사 또는 주입 수법을 포함한다. 특정 구체예에서, 경구 사용에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 이러한 형태는 에컨대 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캅셀, 또는 시럽 또는 엘릭서를 포함한다. 다른 구체예 내에서, 본원에 제공된 조성물은 동결건조물로 제형화될 수 있다. 국소 투여를 위한 제형이 특정 상태 (예컨대 화상 또는 가려움과 같은 피부 상태의 치료에서)에 바람직할 수 있다. 간단히 요약하면, 약학적 조성물은 예를 들어 에어로졸, 크림, 젤, 알약, 캡슐, 시럽, 용액, 경피 패치 또는 약학 전달 장치로서 제형화될 수 있다.
BK 또는 이의 유사체에 의해 매개된 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여, 본 발명에 따른 생물학적 활성 화합물의 용량은 광범위 한도 내에서 다양할 수 있으며 개별 요건에 맞게 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 바람직한 투여 범위는 약 0.1 mg 내지 약 140 mg/kg 체중/일 (약 0.5 mg 내지 약 7 g/환자/일)이다. 1 일 용량은 단일 용량 또는 복수회 용량으로서 투여될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 형식에 따라 달라진다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
그러나 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용한 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 영양 상태, 투여 시기, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합 (즉, 환자를 치료하기 위해 사용되는 다른 약물) 및 치료받고 있는 특정 질환의 심각성에 따라서 다를 것이다.
본원에 제공된 8-벤질옥시-퀴놀린은 또한 시험관 내 및 생체 내에서 다양한 용도로 BK B2 수용체의 길항제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 BK B2 수용체 길항제는 시험관 내 또는 생체 내에서 BK B2 수용체에 대한 BK B2 수용체 리간드 (예를 들어, BK)의 결합을 억제하는데 사용될 수 있다. 이의 사용은 예를 들어 시험관 내 또는 생체 내에서 BK B2 수용체에 대한 BK의 결합을 억제하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 BK B2 수용체를 BK 또는 임의의 다른 물질의 BK B2 수용체에 대한 결합을 검출 가능하게 억제하기에 충분한 조건 및 양에서 적어도 하나의 본 발명에 따른, 예를 들어 [1] 내지 [39] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 BK B2 수용체 길항제는 바람직하게는 환자 (예를 들어, 인간)에게 경구 또는 국소로 투여되고, BK B2 수용체 활성을 조절하면서 환자의 적어도 하나의 체액 또는 조직 내에 존재한다.
본 발명에 따른 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 따른 BK B2 수용체 길항제, 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 조합 제제는 의약으로서 유용하다. 특히, 본 발명에 따른 BK B2 수용체 길항제, 약학적 조성물 또는 조합 제제는 BK B2 수용체 조절에 반응하는 상태 또는 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 방지에 유용하다. BK B2 수용체 조절에 반응하는 상태 또는 질환은 피부 장애; 안 질환, 귀 질환; 구강, 인후 및 호흡기 질환; 위장병; 간, 쓸개 및 췌장 질환; 요로 및 신장 질환; 남성 생식기 질환 및 여성 생식기 질환; 호르몬계 질환; 대사 질환; 심혈관 질환; 혈액 질환; 림프성 질환; 중추 신경계 장애; 뇌 장애; 근골격계 질환; 알레르기 장애; 통증; 감염성 질환; 염증성 장애; 상해; 면역학 장애; 암; 유전성 질환; 부종 또는 모세관 누출 증후군(들)일 수 있다. 이하에서, BK B2 수용체 조절에 반응하는 상기 명시된 질환 및 상태가 추가로 명시된다.
피부 장애: 본 출원의 범위내에서 용어 "피부 장애"는 비제한적으로 피부 노화, 압통, 욕창성 궤양, 자극, 민감성 및 비심미적 피부를 포함한 피부 피진, 홍반, 발진, 피부 부종, 건선, 습진, 태선, 세균성, 바이러스성, 진균성 및 기생충 유발 피부 감염, 예컨대 종기, 농양, 봉소염, 단독, 모낭염 및 농가진, 이, 옴 및 단순포진, 여드름, 피진, 피부염, 예컨대 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염 (Scholzen, T.E.; Luger, T.A. Exp Dermatol. 2004; 13 Suppl 4:22-6), 신경피부염, 방사성 손상, 화상, 소양증, 가려움증, 두드러기 (EP0622361; Frigas, E.; Park, M. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 739-51; Luquin, E.; Kaplan, A. P.; Ferrer, M. Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 456-60; Kaplan, A. P.; Greaves, M. W. J. Am. Acad. Dermatol. 2005, 53, 373-88; quiz 389-92), 건선, 진균증, 조직 궤양, 수포성 표피박리증, 비정상적 상처 치유를 포함한 상처, 화상 (Nwariaku, F. E.; Sikes, P. J.; Lightfoot, E.; Mileski, W. J.; Baxter, C. Burns 1996, 22, 324-7; Neely, A. N.; Imwalle, A. R.; Holder, I. A. Burns 1996, 22, 520-3), 동상, 피부 염증 및 독액에 의해 유발된 부종, 대머리, 모발 비늘, 티눈, 사마귀 및 괴저병과 같은 장애를 포함한다.
안 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "안 질환"은 비제한적으로, 공막염, 결막염, 결막부종, 홍채염, 홍채섬모체염, 포도막염, 맥락망막염과 같은 염증성 장애 뿐만 아니라 망막하 순환 장애, 세균성 눈 감염, 비특이적 결막염 및 눈 자극과 같은 장애, 조숙 망막병증, 증식성 유리체망막병증, 황반 변성 (연령 관련 황반 변성 및 습윤성 및 건성 형태 포함), 각막 질환, 예컨대 각막편 거부, 각막 손상, 각막 상처, 각막 궤양, 각막 혼탁, 원추각막, 녹내장 (바람직하게는 개방각 녹내장), 근시, 고안압증, 안구 혈관 손상, 신생혈관생성, 눈 섬유증 (예컨대 전낭하 섬유증, 후낭하 혼탁, 후낭 혼탁, 레이저 수술 후 각막 혼탁, 녹내장 수술후 결막하 상처), 증식성 유리체망막병증 (PVR), 눈다래끼 및 첩모탈락증과 같은 세균성 안 감염을 포함한다.
귀 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "귀 질환"은 비제한적으로 메니에르병, 중이 염증, 외부 이도 염증 및 급성 청각 상실을 포함한다.
구강, 인후 및 호흡기 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "구강, 인후 및 호흡기 질환"은 비제한적으로 구강 점막 및 잇몸의 염증, 예컨대 구내염 및 구강염, 치주염, 후두개염, 인후통, 후두기관염, 편도염, 보통 감기, 안기나 (angina), 비염, 예컨대 계절성 알레르기 비염 또는 통년성 알레르기 비염, 비루, 임의 유형, 병인론 또는 병원론의 부비강염 또는 화농성 또는 비화농성 부비강염, 급성 및 만성 부비강염 및 사골, 전두골, 상악골 또는 설상골 부비강염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종인 부비강염, 가래, 임의 유형 또는 발생의 진폐증, 예컨대 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 철침착증, 규폐증, 담배진폐증 및 특히 면폐증, 기관지염, 기침, 기관염, 울혈, 폐렴, 호산구성 폐 침윤, 만성 호산구성 폐렴, 특발성 폐 섬유증 및 기타 섬유성 폐 질환, 예를 들어 방사능, 메토트렉세이트, 화학요법, 아미오다론 또는 니트로푸란토인에 관련된 치료 관련 섬유성 폐 질환, 유육종증, 급성 호흡기 장애 증후군 (ARDS), 기관지수축, 임의 유형, 병인론 또는 병원론의 천식 (Akbary, A. M.; Wirth, K. J.; Scholkens, B. A. Immunopharmacology 1996, 33, 238-42; WO 00/75107 A2), 또는 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알레르기성 및 비알레르기성 천식, 환경 인자로부터 기인한 외래 천식, 병인학적 장애로부터 기인한 내인성 천식, 기관지성 천식, IgE-매개 천식, 본태성 천식 및 미지 또는 불명확한 원인의 본태성 천식, 진성 (real) 천식, 기종성 천식, 운동 유발성 천식, 직업성 천식, 세균성, 진균, 원생동물 또는 바이러스성 감염에 의해 유발된 감염성 천식, 초기 천식의 군으로부터 선택된 1 종인 천식, 유아 천명성 증후군, 기관지성 과민성, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 비가역적, 점진적 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 급성 호흡기 장애 증후군 (ARDS) 및 다른 약물 요법에 의한 기도 과민성의 악화, 호흡 장애, 고산소 폐포 손상, 폐기종, 늑막염, 결핵, 높은 고도 노출, 즉 급성 산악병 및 바람직하게는 높은 고도 폐 부종 (HAPE), 내성 기침, 기도 과민성과 같은 장애를 포함한다.
위장관 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "위장관 질환"은 비제한적으로 식도염, 위염, 과민성 위, 위-십이지장 궤양, 장폐색, 과민성 대장, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 장염, 과민성 위- 및 대장병증, 대장염, 복막염, 충수염, 직장염, 문맥 고혈압, 부행 순환 또는 충혈에 의해 유발된 위장관 출혈, 위절제후 덤핑 증후군, 소화 불량, 설사, 치질, 구충병, 위장관계 일부의 급경련 복통 및 배앓이를 포함한 질환을 포함한다.
간, 담낭 및 췌장 질환 (Cugno, M.; Salerno, F.; Nussberger, J.; Bottasso, B.; Lorenzano, E.; Agostoni, A. Clin. Sci. (Lond) 2001, 101, 651-7; WO 01/56995 A1; EP0797997 B1; Wirth, K. J.; Bickel, M.; Hropot, M.; Gunzler, V.; Heitsch, H.; Ruppert, D.; Scholkens, B. A. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 45-53): 본 출원의 범위 내에서 용어 "간 및 담낭 질환"은 비제한적으로 간염, 간 경화, 간 섬유증 (예컨대 바이러스 (HBV/HCV) 감염, 독소 (알콜), 지방간, 담즙 정체, 저산소증에 기인함), 문맥 고혈압, 간신 증후군, 간원성 부종, 담관염, 담낭염, 급성 및 만성 췌장염, 및 및 쓸개 급통증과 같은 장애를 포함한다.
요로 및 신장 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "요로 및 신장 질환"은 비제한적으로 요로 감염, 예커대 급성 및 만성 방광염, 간질성 방광염 (Campbell, D. J. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001, 28, 1060-5; Meini, S.; Patacchini, R.; Giuliani, S.; Lazzeri, M.; Turini, D.; Maggi, C. A.; Lecci, A. Eur. J. Pharmacol. 2000, 388, 177-82; Zuraw, B. L.; Sugimoto, S.; Parsons, C. L.; Hugli, T.; Lotz, M.; Koziol, J. J. Urol. 1994, 152, 874-8; Rosamilia, A.; Clements, J. A.; Dwyer, P. L.; Kende, M.; Campbell, D. J. J. Urol. 1999, 162, 129-34), 과민성 방광, 과활동 방광 (WO 2007003411 A2), 비제한적으로 스트레스-, 절박 및 반사 요실금을 비롯한 요실금, 양성 전립선 과형성 (Srinivasan, D.; Kosaka, A.H.; Daniels, D.V.; Ford, A.P.; Bhattacharya, A. Eur J Pharmacol. 2004, 504(3):155-67), 만성 신장 질환, 요도염, 사구체신염을 포함한 염증성 신장 질환, 신장의 사구체 질환, 간질성 신장염, 신우신장염, 이뇨, 단백뇨증, 나트륨뇨증, 칼슘뇨증, 수분 균형 장애, 전해질 균형 장애, 산-염기 균형 장애 및 신산통, 신장 섬유증, 만성 이식신 기능부전, 조영제 유발 신독성을 포함한다.
남성 생식기 및 여성 생식기 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "남성 생식기 및 여성 생식기 질환"은 비제한적으로 변형된 정자 이동성, 남성 불임, 고환염, 전립선염, 전립선비대, 유선염, 염증성 골반 질환, 질 감염 및 통증, 부속기염, 질염, 연성 궤양, 매독, 임질 및 난소 과자극 증후군 (Ujioka, T.; Matsuura, K.; Tanaka, N.; Okamura, H. Hum Reprod. 1998 Nov;13(11):3009-15.)을 포함한다.
호르몬계 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "호르몬계 질환"은 비제한적으로 월경 장애 및 통증, 갱년기장애, 구토, 조기 자궁 수축, 조산, 자궁내막증, 자궁내막염, 근종, 임신중독증을 포함한다.
대사 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "대사 질환"은 비제한적으로 비인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 수종을 비롯한 당뇨병 (Speicher, M. A.; Danis, R. P.; Criswell, M.; Pratt, L. Expert Opin. Emerg. Drugs 2003, 8, 239-50; Gao, B. B.; Clermont, A.; Rook, S.; Fonda, S. J.; Srinivasan, V. J.; Wojtkowski, M.; Fujimoto, J. G.; Avery, R. L.; Arrigg, P. G.; Bursell, S. E.; Aiello, L. P.; Feener, E. P. Nat. Med. 2007, 13, 181-8; Tranos, P. G.; Wickremasinghe, S. S.; Stangos, N. T.; Topouzis, F.; Tsinopoulos, I.; Pavesio, C. E. Surv. Ophthalmol 2004, 49, 470-90), 당뇨병성 신장병 및 당뇨병성 신장병증, 인슐린 저항성 및 당뇨병성 궤양, 단백질- 및 퓨린 대사 질환, 예컨대 통풍, 지방대사 장애, 저혈당증과 같은 장애를 포함한다.
심혈관 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "심혈관 질환"은 비제한적으로 혈관 투과성, 혈관확장, 말초 순환 장애, 동맥 순환 장애, 예컨대 대동맥류, 복부 대동맥류, 뇌 대동맥류, 패혈증과 관련된 고혈압 및 저혈압, 경피적 경혈관 관상동맥 확장술 후 재협착, 죽상동맥경화판 파열을 비롯한 죽상동맥경화증 (Fernando, A.N.; Fernando, L.P.; Fukuda, Y.; Kaplan, A.P. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Jul;289(1):H251-7), 혈관종, 혈관섬유종, 정맥 장애, 예컨대 혈전증, 정맥류성 종창, 정맥염, 혈전정맥염, 정맥혈전증, 심장병증, 울혈성 심부전, 관상동맥성 심장 질환, 카시노이드 증후군, 협심증, 심부정맥심장, 심내막염, 심막염 및 긴축성 심막염을 비롯한 염증성 심장 질환, 심근염, 심근경색, 심근경색 후 증후군, 좌심실 확장, 허혈성 재관류 후 손상, 패혈성, 알레르기성, 외상 후 및 혈류역학 쇼크를 비롯한 쇼크 및 허탈, 양수 색전 (Robillard, J.; Gauvin, F.; Molinaro, G.; Leduc, L.; Adam, A.; Rivard, G.E. Am J Obstet Gynecol. 2005 Oct;193(4):1508-12.), 수술 중 심장 폐 바이패스에 의해 유발되는 SIRS를 비롯한 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 패혈증 및 심장폐 바이패스 수술 중 내부 및 외부 합병증 (비제한적으로 헤파린의 프로타민 설페이트 역전에 이은 역 혈류역학 효과를 포함) (Pretorius, M.; Scholl, F.G.; McFarlane, J.A.; Murphey, L.J.; Brown, N.J..Clin Pharmacol Ther. 2005 Nov;78(5):477-85)을 비롯한 장애를 포함한다.
혈액 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "혈액 질환"은 비제한적으로 응고, 범발성 혈관내 응고증, 출혈, 출혈 체질, 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증, 저혈량 쇼크, 발작성 야간 혈색소뇨증과 같은 장애를 포함한다.
림프성 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "림프성 질환"은 비제한적으로 비장비대증, 임파선염, 림프염 및 과형성 아데노이드를 포함한다.
중추 신경계 장애: 본 출원의 범위 내에서 용어 "중추 신경계 장애"는 비제한적으로 중추 신경계의 염증성 질환, 예컨대 뇌염, 뇌수막염, 뇌척수염, 수막뇌염, 수두증, 근위축성 측삭 경화증, 척수 외상, 척수 부종, 신경계의 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 급성 및 만성 신경 퇴행성 장애, 예컨대 노화, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 신경염 및 말초 신장병증, 우울증, 거식증, 불안 및 정신분열증, 수면 장애와 같은 장애를 포함한다.
뇌 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "뇌 질환"은 비제한적으로 뇌보약 또는 인지 개선, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 졸중, 두부 및 뇌 외상, 외상성 뇌 손상 (Marmarou, A.; Guy, M.; Murphey, L.; Roy, F.; Layani, L.; Combal, J.P.; Marquer, C.; American Brain Injury Consortium J Neurotrauma 2005 Dec;22(12):1444-55), 뇌종양, 뇌 심장 손상, 뇌허혈, 뇌출혈, 외상 후 및 허혈 후 뇌부종, 일반 뇌부종, 급성 산악병 및 바람직하게는 높은 고도 뇌부종 (HACE), 세포독성 뇌부종, 혈관성 뇌부종, 수술 후 뇌부종, 대사질환과 관련된 뇌부종, 혈액-뇌 장벽 또는 혈액-뇌 종양 장벽의 투과성 증가와 같은 장애를 포함한다.
근골격계 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "근골격계 질환"은 비제한적으로 염증성 근골격 장애, 관절증, 골관절증, 골관절염, 관절 외상 후 연골다공증 또는 반월판 또는 슬개골 상해 후 비교적 장시간 관절 이동불능 또는 인대 파열, 임의 유형, 병인론, 또는 병원론의 류마티스성 관절염, 예컨대 급성 관절염, 급성 통풍 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 감염성 관절염, 라임 관절염, 증식성 관절염, 척추 관절염, 패혈성 관절염, 건선성 관절염, 만성 다발성 관절염, 류마티즘, 쇼그렌 증후군, 요통, 척추염, 척추관절염, 강직성 척추염, 골수염, 염좌, 건초염, 염증 유발성 골 흡착, 골절 등, 골다공증, 근골격 통증 및 경화증, 척추 디스크 증후군과 같은 장애를 포함한다.
알레르기 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "알레르기 질환"은 비제한적으로 일반적 알레르기성 반응, 식품 알레르기, 아나필락시스 쇼크, 알레르기성 접촉 과민증, 알레르기성 피부 반응, 알레르기성 천식, 봄 결막염 및 계절성 또는 반복성 알레르기성 비염 (Summers, C.W.; Pumphrey, R.S.; Woods, C.N.; McDowell, G.; Pemberton, P.W.; Arkwright, P.D. J Allergy Clin Immunol. 2008, 121(3), 632-638)과 같은 장애를 포함한다.
통증: 본 출원의 범위 내에서 용어 "통증"은 비제한적으로 중추 및 말초적으로 매개된 통증, 혈관 통증, 내장 통증, 염증성 매개 통증, 신경통 통증, 관련통, 통각수용기성 통증, 반사 통증, 심신성 통증, 급성 상해, 외상 또는 뼈, 근육, 조직, 연조직, 기관의 수술에 기인한 급성 통증, 곤충에게 물린 후 통증, 뇌졸중 후 통증 증후군, 수술 후 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병 통증 증상 상태 (비제한적으로 복합성 국소 통증 증후군 (WO00/75107 A2; Yamaguchi-Sase, S.; Hayashi, I.; Okamoto, H.; Nara, Y.; Matsuzaki, S.; Hoka, S.; Majima, M. Inflamm. Res. 2003, 52, 164-9; Petersen, M.; Eckert, A. S.; Segond von Banchet, G.; Heppelmann, B.; Klusch, A.; Kniffki, K. D. Neuroscience 1998, 83, 949-59; Birklein, F.; Schmelz, M.; Schifter, S.; Weber, M. Neurology 2001, 57, 2179-84; Weber, M.; Birklein, F.; Neundorfer, B.; Schmelz, M. Pain 2001, 91, 251-7), 작열통, 모버스 수덱 (morbus sudeck), 반사 교감 신경 이상증 포함)오 인한 것과 같은 만성 통증, 당뇨병성 말초 신장병증, 헤르페스 후 신경통, 삼중 신경통, 암-관련 통증, 류마티스성 관절염 관련 통증, 골관절염 (Bond, A. P.; Lemon, M.; Dieppe, P. A.; Bhoola, K. D. Immunopharmacology 1997, 36, 209-16; Cassim, B.; Naidoo, S.; Ramsaroop, R.; Bhoola, K. D. Immunopharmacology 1997, 36, 121-5; Calixto, J. B.; Cabrini, D. A.; Ferreira, J.; Campos, M. M. Pain 2000, 87, 1-5; Kaneyama, K.; Segami, N.; Sato, J.; Fujimura, K.; Nagao, T.; Yoshimura, H. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2007, 65, 242-7), 건초염, 통풍, 월경 및 안기나, 섬유근육통, 안구 통증, 등 통증, 두통, 군발성 두통, 편두통 (Ebersberger, A.; Ringkamp, M.; Reeh, P.W.; Handwerker, H.O. J Neurophysiol. 1997 Jun;77(6):3122-33), 급성 염증 또는 만성 염증과 관련될 수 있는 염증성 통증을 포함한다. 염증성 통증은 신경병증성 통증, 허혈성 통증, 관절염에 의해 유발된 통증, 급성 또는 만성 염증에 의해 유발된 근육통, 급성 또는 만성 염증에 의해 유발된 신경통, 통각과민증을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 또한 화학요법 유발성 말초 신경병증, 통각 과민증, 오피오이드 유발성 통각 과민증 및 열이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 전신 및 모니터링 마취 동안에 사용하기 위한 진통제로서 유용하다.
감염성 질환: 본 출원의 범위 내에서 용어 "감염성 질환"은 비제한적으로 세균, 바이러스, 진균, 기생충, 원생생물, 프리온 또는 마이코박테리아 감염에 의해 매개된 질환을 포함한다. 특히, 본 발명은 스트렙토코커스(Streptococcus), 대장균(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코커스(Staphylococcus), 클렙시엘라(Klebsiella), 모라셀라oracella), 해모필루스(Haemophilus) 및 예르시니아 (Yersinia)에 의한 세균성 감염의 치료에 유용하다. 본 발명의 범위에 드는 세균성 감염의 예는 비제한적으로 페스트, 패혈증, 유행성 티푸스, 식중독, 파상풍, 스칼렛 레드 (scarlet red), 백일해, 디프테리아와 같은 질환을 포함한다. 본 발명의 범위에 드는 바이러스성 감염의 예는 비제한적으로 수두 및 대상 포진, AIDS, 인플루엔자, 천연두, 및 예컨대 홍역, 풍진, 볼거리, 급성 척수전각염과 같은 어린이 질환을 포함한다. 본 발명은 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni), 데르르마토파고이데스 파리나애(Dermatofagoides farinae) 및 플라스모듐(Plasmodium) 유발 말라리아에 의해 유발된 원핵생물 및 기생충 감염을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 범위에 드는 프리온 감염의 예는 비제한적으로 소 해면상뇌증 (BSE), 크로이츠펠트 제이콥 질환 및 쿠루병, 뎅구열, 출혈열과 같은 질환을 포함한다.
염증성 장애: 본 출원의 범위 내에서 용어 "염증성 장애"는 비제한적으로 급성기 반응, 국소 및 전신성 염증, 및 다른 임의 종류의 질환, 병인론 또는 병원론에 의해 유발된 염증 및 본 출원에서 특정된 염증성 질환에 의해 유발된 염증과 같은 장애를 포함한다.
상해: 본 출원의 범위 내에서 용어 "상해"는 비제한적으로 다발성 외상, 두부 외상, 폐 손상, 외부, 내부 및 수술 상처를 포함한다.
면역학적 장애: 본 출원의 범위 내에서 용어 "면역학적 장애"는 비제한적으로 감각과민증, 자가면역 장애, 이식시 이식편 거부, 이식 독성, 육아종성 염증/조직 리모델링, 중증근무력증, 면역억제, 면역-복합 질환, 항체 과잉 생산 및 생산 저하, 혈관염, 이식편 기능 지연 및 루푸스와 같은 장애를 포함한다.
암: 본 출원의 범위 내에서 용어 "암"은 비제한적으로 고형 종양 암, 예컨대 유방암, 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 전립선암, 구강 및 인두암 (입술, 혀, 입, 인두), 식도암, 위장암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 담낭 및 담즙로암, 췌장암, 후두암, 폐암, 골암, 골육종, 결합조직암, 카포시 증후군, 흑색종 및 피부 전이와 같은 피부암, 표피암, 기저 세포 암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 고환암, 방광암, 요도 및 수뇨관암 및 신장암, 눈암, 뇌암 및 중추신경계암, 가뇌 종양, 육종, 사코이드, 갑상선 및 기타 내분비선 암 (비제한적으로 카시노이드 종양 포함), 호지킨 질환, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 조혈성 악성 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종, 이를테면 림프성 백혈병, 과립구성 백혈병 및 단핵구성 림프종, 종양 침습, 전이, 복수, 종양 성장 및 혈관신성과 같은 장애를 포함한다.
유전병: 본 출원의 범위 내에서 용어 "유전병"은 비제한적으로 유전성 혈관부종 (Davis, A. E. et al., 3rd Transfus. Apher. Sci. 2003, 29, 195-203; Zuraw, B. L. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 691-708; Bas, M. et al. Allergy 2006, 61, 1490-2) 및 혈관신경성 부종, 연골석회증, 헌팅톤병, 점액성점착증과 장애를 포함한다.
부종: 본 출원의 범위 내에서 용어 "부종"은 비제한적으로 일반적 부종 및 염증에 의해 유도된 부종, 인자 XII 결핍 유발성 부종, 기타 약물에 의해 유발된 부종, 예컨대 약물 유발성 혈관 부종, 이를테면 제한없이 안지오텐신-전환 효소 억제제 유발성 혈관 부종 (Mathelier-Fusade, P. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2006, 30, 19-23; Finley, C. J. et al. Am. J. Emerg. Med. 1992, 10, 550-2; Bielory, L. et al. Allergy Proc. 1992, 13, 85-7), 감염, 화상, 상해, 외상, 동상, 수술, 변형, 골절, 높은 고도에 노출 (예컨대 높은 고도 폐 부종 (HAPE) 및 높은 고도 뇌부종 (HACE)), 유전병, 자가면역 및 기타 질환 및 장애, 특히 제한없이 본 출원에 특정된 장애, 스트레스 유발성 내장 부종 (명백한 팽창)을 포함한다.
모세관 누출 증후군(들): 본 출원의 범위 내에서 용어 "모세관 누출 증후군(들)"은 비제한적으로 패혈증 (Marx, G. Eur J Anaesthesiol. 2003 20(6):429-42; Traber, D.L. Crit Care Med. 2000, 28(3):882-3), 화상 (Jonkam, C.C.; Enkhbaatar, P.; Nakano, Y.; Boehm, T.; Wang, J.; Nussberger, J. Esechie, A.; Traber, L.D.; Herndon, D.; Traber, D.L.. Shock. 2007 Dec;28(6):704-9), 알레르기, 약물/독소-유방 상태, 장기 이식 및 II-2 사이토카인 요법에서의 전신 모세관 누출 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 진단제로서 또는 그의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 진단제는 치료 및/또는 예방 목적으로 본 발명의 화합물에 의해 해결될 수 있는 본원에 개시된 질환 및 상태의 진단에 특히 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 하기에 개시된 특정 방법론 및 진단에 유용하다.
방법 및 진단학: 본 발명의 화합물은 동위원소, 형광 또는 발광 마커, 항체 또는 항체 단편, 임의의 기타 친화성 표지, 예컨대 나노바디, 앱타머, 펩티드 등, 효소 또는 효소 기질에 의해 표지될 수 있다. 이들 표지된 본 발명의 화합물은 생체 내, 생체 외, 시험관 내 및 제자리에서 (예컨대 방사능 사진촬영을 통한 조직 부분에서) 브라디키닌 수용체의 위치를 매핑 (mapping)하는데 유용하며 또 살아있는 대상 또는 기타 물질에서 이들 수용체를 특정화하기 위하여 양잔자 방출 토모그래피(PET) 영상화, 단일 양자 방출 컴퓨터화된 토모그래피 (SPECT) 등에 대한 방사성 추적자로서 유용하다.
본 발명은 또한 시험관 내 및 생체 내에서 브라디키닌 수용체의 신호 전달 활성을 변경시키는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 그의 표지된 유도체는 BK B2 수용체에 결합하는 가능성 있는 약제의 능력을 결정하는데 표준 및 시약으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 조직, 바람직하게는 조직 절편에서 BK B2 수용체를 편재화 (localizing) 또는 검출하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 BK B2 수용체를 함유하는 조직 샘플을, 화합물이 BK B2 수용체에 결합할 수 있도록 하는 조건하에서 본 발명에 따른 검출 가능하게 표지된 화합물과 접촉시키고 결합된 화합물을 검출하는 단계를 포함한다. 이러한 방법 및 이들의 각각의 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 예를 들어 실시예 12에 기재된 방사성 리간드 결합 에세이를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 언급된 바와 같은 BK B2 수용체 조절에 반응하는 상태 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상의 치료 방법은 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 [1] 내지 [24] 중 임의의 것에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 본원에 개시된 바와 같은 약학적 조성물, 또는 본원에 개시된 바와 같은 조합 제제의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 질환 개선 치료 및 증상 치료 모두를 포함하며, 이들 각각은 예방적으로 (즉, 증상의 개시 전에, 증상의 심각성을 예방, 지연 또는 감소시키기 위하여) 또는 치료적으로 (즉, 증상의 개시 후, 증상의 심각성 및/또는 지속성을 감소시키기 위하여) 사용된다. BK B2 수용체 활성의 조절이 상태 또는 이의 증상의 완화를 초래하면 상태는 "BK B2 수용체 조절에 반응성"이다. 환자는 본원에 기술된 바와 같이 투여될 수 있는 영장류 (특히 인간), 가축 반려동물 (개, 고양이, 말) 및 가축 (소, 돼지, 양)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 당 업계에 공지된 BK B2 수용체 길항제와 비교하여 개선된 특성, 특히 예를 들어 생체 이용률, 대사 안정성, 개선된 활성/선택성, 낮은 독성 및 낮은 약물 약물 상호 작용을 비롯한 하나 이상의 개선된 약동학적 및/또는 물리화학적 특성을 갖는다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염), 약학적 조성물 또는 조합 제제는 의약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염), 약학적 조성물 또는 조합 제제는 예를 들어 위에 나열된 상태를 포함하여 BK B2 수용체 조절에 반응하는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명이 이제 본 발명의 추가 특징, 구체예 및 이점을 취할 수 있는 하기 실시예에 의해 더 자세하게 설명된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 않되며, 청구범위에 정의된 대상을 포함한다.
실시예
하기 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다.
ACN은 아세토니트릴이다
BuLi는 n-부틸리튬이다
conc.는 "진한"이다
DCM은 디클로로메탄이다
DIPEA는 에틸-디이소프로필-아민이다
DMF는 디메틸포름아미드이다
EA는 에틸 아세테이트이다
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이다
MeOH는 메탄올이다
NBS는 N-브로모숙신이미드이다
NMP는 N-메틸피롤리돈이다
PyAOP는 (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다
PyBOP는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다
RT는 실온이다
THF는 테트라하이드로푸란이다
TLC는 박막 크로마토그래피이다
TFA는 트리플루오로아세트산이다
sat.는 포화이다.
화학식 (I)의 화합물의 제조에 대한 구체적인 예들이 하기 실시예에서 제공된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 표준 상용 등급이며, 추가 정제없이 사용되거나, 통상적인 방법에 의해 이러한 물질로부터 쉽게 제조된다. 유기 합성 분야의 업자는 본 발명에 포함되는 화합물을 생성하기 위해 사용되는 추가 단계를 비롯해 출발 물질 및 반응 조건이 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
실시예 1: 화합물 번호 1의 제조
Figure 112020063758915-pct00013
(R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드
단계 A. 메틸 3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤조에이트의 합성
메틸 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 [Gillmore, A. T. et al. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904] (4.69 g, 22 mmol)를 MeOH (100 mL)에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐 - 10% Pd (200 mg)를 첨가하였다. 용액을 질소로 3 회 플러싱 및 배기시킨 뒤 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 수소 하에서 격렬하게 교반하였다. TLC로 표시되어 반응이 완료된 후 (21 시간), 용액을 실리카겔 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다 (5 x 20 mL). 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 184.0 [M+H+].
단계 B. 메틸 3-클로로-5-플루오로-2-메틸벤조에이트의 합성
NaNO2 (1.68 g, 24.4 mmol)를 0 ℃에서 반농축 수성 HCl (400 mL) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤조에이트 (4.00 g, 18.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 5 분 간 교반한 후, CuCl (3.72 g, 37.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 농축 NaHCO3-수용액으로 세척하고 (1 x), Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C. 메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로벤조에이트의 합성
벤조일 퍼옥사이드 (26 mg, 0.11 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (210 mg, 1.18 mmol)를 벤젠 (7.0 mL) 중 메틸 3-클로로-5-플루오로-2-메틸벤조에이트 (200 mg, 0.99 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 환류에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고, 10% Na2S2O3 수용액으로 세척하였다 (1 x 5 mL). 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D. 메틸 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤조에이트의 합성
Cs2CO3 (617 mg, 3.20 mmol)을 ACN (7.0 mL) 중 2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로벤조에이트 (300 mg, 1.07 mmol) 및 4-메톡시페놀 (172 mg, 1.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 342.1 [M+NH4 +].
단계 E. 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤조산의 합성
물 (50 mL) 중 LiOH (2.37 g, 57 mmol)의 용액을 0 ℃에서 디옥산 (100 mL) 중 메틸 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤조에이트 (9.16 g, 28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. RT에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 진한 수성 HCl을 첨가하여 pH 값을 1-2로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 (3 x 100 mL), 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F. 1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에타논의 합성
디에틸 에테르 중 메틸리튬 (1.6 M, 30.2 mL)의 용액을 0 ℃에서 무수 디에틸 에테르 (110 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤조산 (5.00 g, 16 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 포화 수성 NH4Cl (15 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 G. (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
티탄(IV)에톡사이드 (2.53 mL, 12.05 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 무수 THF (10 mL) 중 1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에타논 (1.24 g, 4.02 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (535.5 mg, 4.42 mmol)의 용액에 적가하였다. 완전히 전환 (TLC)될 때까지 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 L-셀렉트라이드 (1 M 용액, 12.05 mL, 12.05 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 완전히 전환 (TLC)될 때까지 교반하였다. 이어서, 가스 발생이 중지될 때까지 메탄올 (~10 mL)을 첨가하였다. 용액을 포화 NaCl 수용액 (30 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 조심스럽게 DCM으로 헹구었다. 여액을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 458.2 [M+HCO2 -].
단계 H. (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민의 합성
3 M 메탄올성 HCl (3.53 mL, 10.6 mmol) 중 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.19 g, 5.29 mmol)의 용액을 완전히 전환 (TLC)될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 DCM (5 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (6 mL) 및 물 (6 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 354.4 [M+HCO2 -].
단계 I. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
프탈산 무수물 (862 mg, 5.82 mmol)을 DCM (20 mL) 중 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민 (1.64 g, 5.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 개방 용기에서 약 10 분 동안 175 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 45 분 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EA로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 484.3 [M+HCO2 -].
단계 J. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
H2O (4 mL) 중 질산암모늄세륨(IV) (3.36 g, 6.12 mmol)의 용액을 0 ℃에서 ACN (20 mL) 중 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.07 g, 2.45 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 염수 (20 mL) 및 H2O (5mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EA로 추출하고 (3 x 100 mL), 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 K. (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
SOCl2 (288 μL, 3.96 mmol) 및 물 (4 μL)을 RT에서 DCM (10 mL) 중 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (662 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 완전히 전환 (TLC)될 때까지 교반하였다. 이어, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 396.1 [M+HCO2 -].
단계 L. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Cs2CO3 (1.94 g, 5.95 mmol)을 ACN (20 mL) 중 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (698 mg, 1.98 mmol) 및 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올 (482 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 559.3 [M+H+].
단계 M. (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성
히드라진 수화물 (371 μL)을 EtOH (30 mL) 중 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.07 g, 1.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 85 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH/진한 수성 NH3로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 429.4 [M+H+].
단계 N. (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성
PyAOP (90.7 mg, 174 μmol) 및 DIPEA (29.4 mg, 227 μmol)를 0 ℃에서 DMF (4.5 mL) 중 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 (55.1 mg, 137 μmol) 및 (R)-2-하이드록시프로판산 (13.9 mg, 154 μmol)의 교반 용액에 연달아 첨가하였다. RT에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 501.2 [M+H+].
단계 O. 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-8-메톡시-2-메틸퀴놀린의 합성
K2CO3 (4.99 g, 36.1 mmol)을 무수 NMP (12 mL) 중 4-클로로-8-메톡시-2-메틸퀴놀린 (5.00 g, 24.0 mmol) 및 4-플루오로-1H-피라졸 (3.85 g, 28.8 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 140 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 잔사를 DMF (13 mL)로 헹구었다. 이어서 물 (90 mL)을 합쳐진 여액에 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/메탄올로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 258.0 [M+H+].
단계 P. 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올의 합성
무수 톨루엔 (37.8 mL) 중 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-8-메톡시-2-메틸퀴놀린 (5.51 g, 21.4 mmol)의 용액을 80 ℃로 가온하고 무수 톨루엔 (32.4 mL) 중 AlCl3 (8.58 g, 64.3 mmol)의 강하게 교반된 혼합물에 적가하였다. 80 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (106 mL) 및 진한 NH3 (27 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 원심 분리하였다. 상등액을 EA로 추출하고 (3 x 200 mL), 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/메탄올로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 화합물 번호 2의 제조
Figure 112020063758915-pct00014
(S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드
단계 A. (2S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판아미드의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민 (100 mg, 323 μmol)을 (2S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판산 [Garner P. et al. J. Org. Chem. (2002), 67(17), 6195-6209] (84.3 mg, 484 μmol)과 N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-3-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 합성에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 488.5 [M+Na].
단계 B. (2S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판아미드의 합성
(2S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판아미드 (50 mg, 107 μmol)를 무수 DMF (약 5 ml/mmol)에 용해시켰다. 아르곤 분위기 하에서 수소화나트륨 [파라핀 중 60%] (4.7 mg, 118 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (33.3 ㎕, 535 μmol)을 첨가하고, 완전 전환 (TLC)까지 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, EA로 추출을 수회 수행하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 502.3 [M+Na].
단계 C. (S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드의 합성
(2S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판아미드 (41.0 mg, 85 μmol)를 질산암모늄세륨(IV) (117.1 mg, 214 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 메탄올에 용해시키고, 3 M 메탄올성 HCl-용액을 첨가한 후, 반응이 완료 (TLC)될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 312.4 [M+Na].
단계 D. (S)-N-((S)-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드의 합성
(S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드 (13.70 mg, 47 μmol)를 SOCl2 (6.82 μl, 11.18 mg, 156 μmol)와 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 330.4 [M+Na].
단계 E. (S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드의 합성
(S)-N-((S)-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)-2-하이드록시-N-메틸프로판아미드 (14.6 mg, 47 μmol)를 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올 (12 mg, 47 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 515.5 [M+H+].
실시예 3: 화합물 번호 3의 제조
Figure 112020063758915-pct00015
(R)-3-아미노-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드
단계 A. (R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시프로판산의 합성
K2CO3 (107. mg, 0.78 mmol) 및 NaHCO3 (107 mg, 1.27 mmol)을 디옥산 및 물 (3:1, v/v, 10 mL) 중 (R)-3-아미노-2-하이드록시프로판산 (668 mg, 6.36 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (998 mg, 6.99 mmol)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EA로 수회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 206.2 [M+H+].
단계 B. tert-부틸 (R)-3-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 (25 mg, 0.06 mmol)을 (R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시프로판산 (18.0 mg, 0.09 mmol)과 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 C. (R)-3-아미노-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성
조 tert-부틸 (R)-3-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필카바메이트를 DCM (1.5 mL)에 용해시키고, TFA (200 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 톨루엔 (1.5 mL)으로 희석하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 516.5 [M+H+].
실시예 4: 화합물 번호 4의 제조
Figure 112020063758915-pct00016
(S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2,3-디하이드록시프로판아미드
단계 A. (S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복사미드의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 (25.0 mg, 0.06 mmol)을 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복실산 (12.8 mg, 0.09 mmol)과 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B. (S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2,3-디하이드록시프로판아미드의 합성
조 (S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복사미드를 MeOH (1.0 mL)에 용해시키고, 진한 HCl (5 방울) 를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 517.1 [M+H+].
실시예 5: 화합물 번호 5의 제조
Figure 112020063758915-pct00017
(S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드
단계 A. 3-브로모-5-플루오로-2-메틸아닐린의 합성
1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠 (3.04 mL, 22.0 mmol)를 디옥산 및 물 (110 mL)의 4:1 혼합물에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 Zn 더스트 (14.4 g, 220 mmol) 및 NH4Cl (11.8 g. 220 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. EA로 조심스럽게 헹구고 여액을 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B. 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-메틸벤젠의 합성
NaNO2 (1.93 g, 28.0 mmol)를 0 ℃에서 아세트산 (100 mL) 및 반농축 수성 HCl (400 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-메틸아닐린 (4.40 g, 21.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 5 분 간 교반한 후, CuCl (3.72 g, 37.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축 수성 NaHCO3-용액 (1 x)으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 (조 온도 최대 30 ℃, 진공 >150 mbar) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C. 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로벤젠의 합성
NBS (4.61 g, 25.9 mmol) 및 AIBN (531 mg, 3.23 mmol)를 ACN (150 mL) 중 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-메틸벤젠 (5.43 g, 21.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 환류에서 8 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EA로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D. 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤젠의 합성
Cs2CO3 (14.5 g, 44.5 mmol)을 ACN (250 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로벤젠 (4.48 g, 14.8 mmol) 및 4-메톡시페놀 (2.39 g, 19.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고 물 (1x)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E. (R)-N-((R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
AlMe3 (톨루엔 중 2 M, 741 μL, 1.48 mmol)를 -78 ℃에서 무수 톨루엔 (1 mL) 중 (R,E)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (325 mg, 1.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어, 제2 바이알에서, BuLi (헥산 중 2.5 M, 544 μL, 1.36 mmol)를 -78 ℃에서 무수 톨루엔 중 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤젠 (427 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤젠-함유 용액을 -78 ℃에서 (R,E)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드-함유 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 22 시간 동안 교반하고 RT에 도달하게 하였다. 전환이 완료된 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 합쳐진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 544.6 [M+H+].
단계 F. (R)-2-아미노-2-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄올의 합성
(R)-N-((R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (149 mg, 0.27 mmol)를 3 M 메탄올성 HCl (274 μL, 0.82 mmol)과 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 370.3 [M+HCO2 -].
단계 G. (S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 합성
PyBOP (279 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (114 μL mg, 0.67 mmol)를 0 ℃에서 DMF (1 mL) 중 (R)-2-아미노-2-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄올 (87.0 mg, 0.27 mmol) 및 (S)-(+)-2-하이드록시-3-메틸부티르산 (47.3 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 포화 메탄올성 암모니아 용액에 재용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 426.4 [M+H+].
단계 H. (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트의 합성
피리딘 (300 μL) 및 벤조일 클로라이드 (89.3 μL, 0.77 mmol)를 DCM (1 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드 (131 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. RT에서 23 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 톨루엔 (2 mL)에 재용해시키고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 634.3 [M+H+].
단계 I. (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트의 합성
ACN (2 mL) 중의 (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트 (141 mg, 0.22 mmol)를 물 (400 μL) 중의 질산암모늄세륨(IV) (304 mg. 0.56 mmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 528.5 [M+H+].
단계 J. (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트의 합성
(S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트 (48.3 mg, 0.09 mmol)를 SOCl2 (13.3 μL, 0.18 mmol)와 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 546.6 [M+H+].
단계 K. (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트의 합성
Cs2CO3 (89.4 mg, 0.28 mmol)을 무수 ACN (1 mL) 중 (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트 (46.8 mg, 0.09 mmol) 및 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올 (24.5 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 물 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 753.4 [M+H+].
단계 L. (S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 합성
진한 메탄올성 암모니아 중 (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트 (46.2 mg, 0.06 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 완전한 전환 (TLC) 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 545.2 [M+H+].
단계 M. (R,E)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
질소 분위기하에 무수 DCM (15 mL) 중 티탄(IV)에톡사이드 (363 μL, 1.73 mmol), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (210 mg, 1.73 mmol) 및 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (300 μL, 1.58 mmol)의 용액을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 (TLC) 후, 반응물을 물 (15 mL)로 켄칭하고 셀라이트 패드로 여과하였다. 이어, 필터를 DCM으로 조심스럽게 헹구었다 (2 x 15 mL). 수성상을 DCM (10 mL)으로 추출하고 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 화합물 번호 6의 제조
Figure 112020063758915-pct00018
(S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드
단계 A. 8-메톡시-2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린의 합성의 합성
4-클로로-8-메톡시-2-메틸퀴놀린 (5.00 g, 24.15 mmol), 1-메틸-1,2,4-트리아졸e (42.74 mL, 48.30 mmol), K2CO3 (6.67 g, 48.30 mmol), Pd(OAc)2 (0.54 g, 2.41 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (1.87 g, 5.07 mmol), 및 트리메틸아세트산 (2.47 g, 24.15 mmol)을 무수 자일렌 (20 mL)에 현탁시켰다. 플라스크를 배기시킨 후 질소로 환기시켰다. 탈기 절차를 2 회 반복하였다. 혼합물을 18 시간 동안 140 ℃로 가열하였다. 전환이 완료된 후, 혼합물을 증발시키고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/메탄올로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 255.4 [M+H+].
단계 B. 2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-올의 합성
무수 톨루엔 (25 mL) 중 8-메톡시-2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린 (3.14 g, 12.35 mmol)의 용액을 80 ℃로 가온하고, 무수 톨루엔 (25 mL) 중 AAlCl3 (4.94 g, 37.06 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가하였다. 80 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (68 mL)을 첨가하여 켄칭한 후, pH 10까지 진한 수성 NH3 (~1.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 원심 분리하였다. 상등액을 EA로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/메탄올로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 239.2 [M-H+].
단계 C. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (34.3 mg, 97 μmol)을 2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-올 (23.4 mg, 97 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 556,3 [M-H+].
단계 D. (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (45.5 mg, 82 μmol)을 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 448,3 [M+Na+].
단계 E. (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 (28.9 mg, 68 μmol) 및 2-(디플루오로메톡시)아세트산 (11.1 mg, 88 μmol)을 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 535.0 [M+H+].
실시예 7: 화합물 번호 7의 제조
Figure 112020063758915-pct00019
(S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드
단계 A. (3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)메탄올의 합성
LiBH4 (200 mg, 9.3 mmol)를 RT에서 THF (8.9 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 메틸 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤조에이트 (347 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 3 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. RT에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다 (2 x 15 mL). 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B. 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤즈알데히드의 합성
(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)메탄올 (1.70 g, 5.73 mmol)을 디옥산 및 톨루엔의 1:1-혼합물 (70 mL)에 용해시키고, 산화망간 (IV) (9.96 g, 114.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료 (TLC)될 때까지 실온에서 교반하였다. 셀라이트에서 여과한 후, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C. (R,E)-N-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
아르곤 분위기 하에서 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤즈알데히드 (317 mg, 1.08 mmol) 및 (R)- t Bu-설피닐아미드 (143 μL, 1.18 mmol)를 무수 THF (5 mL)에 용해시켰다. 이어서, 티탄(IV)에톡사이드 (676.5 mL, 3.23 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수성층을 DCM으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에서 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 420.1 [M+Na].
단계 D. (R)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
(R,E)-N-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (352.0 mg, 884.67 μmol)를 THF (20 mL)에 용해시켰다. THF 중 에틸 마그네슘 브로마이드 1M 용액 (2.21 mL, 2.21 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음을 조심스럽게 첨가하고, NH4Cl-수용액으로 희석하였다. 수성상을 DCM으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. R-이성질체: MS (m/z): 428.3 [M+H+] 및 S-이성질체: MS (m/z): 428.0 [M+H+].
단계 E. (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)프로판-1-아민의 합성
(R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (182 mg, 425 μmol)를 3M 메탄올성 HCl 용액과 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 324.1 [M+H+].
단계 F. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)프로판-1-아민 (95.4 mg, 295 μmol)을 다프탈산 무수물 (48 mg, 324 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 454.6 [M+H+].
단계 G. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (102 mg, 225 μmol)을 질산암모늄세륨(IV) (308 mg, 562 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 370.3 [M+Na].
단계 H. (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (52.9 mg, 152 μmol)을 SOCl2 (22.06 μL, 304 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 388.3 [M+Na].
단계 I. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (53.3 mg, 146 μmol)을 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올 (35.4 mg, 146 μmol)과 메틸 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 573.4 [M+H+].
단계 J. (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)프로판-1-아민의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (80.8 mg, 141 μmol)을 히드라진 수화물 (27.5 μL, 282 μmol)과 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 444.1 [M+H+].
단계 K. (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)프로필)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)프로판-1-아민 (18 mg, 41 μmol)을 알파-하이드록시이소부티르산 (4.9 mg, 47 μmol)과 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 529.6 [M+H+].
실시예 8: 화합물 번호 8의 제조
Figure 112020063758915-pct00020
(R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드
단계 A. 4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-8-메톡시-2-메틸퀴놀린의 합성
5 M 수성 HCl (5.3 mL) 중 4-히드라지닐-8-메톡시-2-메틸퀴놀린 (100 mg, 0.493 mmol) 및 3-플루오로-4,4-디메톡시부탄-2-온 (110 mg, 0.739 mmol) [Funabiki, K. et al J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 18, 2679-2680]의 혼합물을 90 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL) 및 DCM (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고 (2 x 5 mL), 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (MeOH/DCM로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 272.0 [M+H+].
단계 B. 4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올의 합성
4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-8-메톡시-2-메틸퀴놀린 (118 mg, 0.436 mmol)을 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올의 합성에 따라 탈메틸화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 258.1 [M+H+].
단계 C. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올 (21.0 mg, 82 μmol)을 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (28.8 mg, 82μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 573.1 [M+H+].
단계 D. (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (31.1 mg, 54 μmol)을 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 465.4 [M+Na+].
단계 E. (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 (20.5 mg, 46 μmol)을 (R)-2-하이드록시프로판산 (4.8 mg, 53 μmol)과 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 커플링하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 515.9 [M+H+].
실시예 9: 화합물 번호 9 및 화합물 번호 10의 제조
Figure 112020063758915-pct00021
화합물 번호 9 화합물 번호 10
(S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (9) 및 (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (10)
단계 A. 8-메톡시-2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린 및 8-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린의 합성
4-클로로-8-메톡시-2-메틸퀴놀린 (100 mg, 0.481 mmol)을 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (46.0, 0.554 mmol)과 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-8-메톡시-2-메틸퀴놀린의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. MS (m/z): 255.3 [M+H+].
단계 B. 2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-올 및 2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-올의 합성
8-메톡시-2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린 및 8-메톡시-2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린 (153 mg, 0.602 mmol)의 혼합물을 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올의 합성에 따라 탈메틸화하여 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. MS (m/z): 241.1 [M+H+].
단계 C. (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 및 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-올 및 2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-올 (48.3 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (70.7 mg, 0.201 mmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. MS (m/z): 556.4 [M+H+].
단계 D. (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 및 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성
(S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 및 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (111 mg, 201 μmol)의 혼합물을 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 448.3 [M+Na+].
단계 E. (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 및 (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 및 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에탄아민 (19 mg, 43 μmol)의 혼합물을 2-(디플루오로메톡시)아세트산 (7.2 mg, 56 μmol)과 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 반응시키고, HPLC로 정제하여 (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (MS (m/z): 534.2 [M+H+]) 및 (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드를 수득하였다 (MS (m/z): 534.0 [M+H+]).
실시예 10: 화합물 번호 11의 제조
Figure 112020063758915-pct00022
(S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드
단계 A. (R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
듀테로-L-셀렉트리드 용액의 제조: 무수 MeOH (0.591 mL, 14.6 mmol)를 0 ℃에서 10 분 내에 LiAlD4 (203 mg, 4.86 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에 도달시킨 후, 트리-sec-부틸 보란 용액 (THF 중 1 M, 3.6 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 듀테로-L-셀렉트리드 용액을 실온에서 15 분 동안 교반 후 사용하였다.
티탄(IV)에톡사이드 (1.02 mL, 4.86 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 무수 THF (1.7 mL) 중 1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에타논 (0.500 g, 1.62 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (216 mg, 1.78 mmol)의 용액에 적가하였다. 완전히 전환 (TLC)될 때까지 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 듀테로-L-셀렉트리드 용액을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 완전히 전환 (TLC)될 때까지 교반하였다. 이어서, 가스 발생이 중지될 때까지 메탄올 (~10 mL)을 첨가하였다. 용액을 sat. NaCl 수용액 (5 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 조심스럽게 DCM으로 헹구었다. 여액을 sat. NaCl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 415.3 [M+H+].
단계 B. (S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민의 합성
(R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (323 mg, 779 μmol)를 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 311.7 [M+H+].
단계 C. (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민 (50.0 mg, 161 μmol)을 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 2-(디플루오로메톡시)아세트산 (26.4 mg, 209 μmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 419.2 [M+H+].
단계 D. (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (38 mg, 91 μmol)를 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 312.7 [M+H+].
단계 E. (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (19 mg, 61 μmol)를 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 염소화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 330.7 [M+H+].
단계 F. (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (20 mg, 57 μmol)를 2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-올 (14 mg, 57 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 535.4 [M+H+].
실시예 10A:화합물 번호 11A의 제조
Figure 112020063758915-pct00023
N-[(1S)-1-[3-클로로-5-플루오로-2-({[2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일]옥시}메틸)페닐](1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드
단계 A: (S)-N-[(1,2,2,2-2H4)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1,2,2,2-2H4)아세트알데히드 (1.00 g, 15.6 mmol)를 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.07 g, 17.1 mmol)와 (R,E)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N-[(1S)-1-{3-클로로-5-플루오로-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]페닐}(1,2,2,2-2H4)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤젠 (272.0 mg, 0.79 mmol)을 (S)-N-[(1,2,2,2-2H4)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (113 mg, 0.75 mmol)과 (R)-N-((R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 440.5 [M+Na+]
단계 C: (1S)-1-{3-클로로-5-플루오로-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]페닐}(2H4)에탄-1-아민의 합성
메탄올 (1 mL)에 용해시킨 (S)-N-[(1S)-1-{3-클로로-5-플루오로-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]페닐}(1,2,2,2-2H4)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (86.5 mg, 0.21 mmol)를 3 M 메탄올성 HCl (207 μL, 0.62 mmol)과 (S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 314.9 [M+H+]
단계 D: N-[(1S)-1-{3-클로로-5-플루오로-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]페닐}(1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(1S)-1-{3-클로로-5-플루오로-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]페닐}(2H4)에탄-1-아민 (32 mg. 0.10 mmol)을 2-(디플루오로메톡시)아세트산 (14 mg, 0.11 mmol), PyAOP (70 mg, 0.13 mmol), 및 DIPEA (21 μL, 0.18 mmol)와 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 반응시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 444.4 [M+Na+].
단계 E: N-[(1S)-1-[3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐](1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
N-[(1S)-1-{3-클로로-5-플루오로-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]페닐}(1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (29 mg, 0.070 mmol)를 질산암모늄세륨(IV) (95.7 mg, 0.175 mmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F: N-[(1S)-1-[3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐](1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
N-[(1S)-1-[3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐](1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (18 mg, 0.057 mmol)를 SOCl2 (17 μL, 0.23 mmol)와 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 G: N-[(1S)-1-[3-클로로-5-플루오로-2-({[2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일]옥시}메틸)페닐](1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
N-[(1S)-1-[3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐](1,2,2,2-2H4)에틸]-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (14.3 mg, 43 μmol)를 2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-올 (11 mg, 47 μmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 539.2 [M+H+].
실시예 10B: 화합물 번호 11B의 제조
Figure 112020063758915-pct00024
(R)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드
단계 A. tert-부틸디메틸[2-옥소(2-2H)에톡시]실란의 합성
무수 Et2O (8.9 mL) 중 메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트 (2.0 g, 10 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 무수 Et2O (35 mL) 중 LiAlD4 (0.49 g, 12 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. -78 ℃에서 40 분 동안 교반한 후, -78 ℃에서 물 (0.45 mL) 및 15% NaOH 수용액 (0.45mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서 물 (1.34 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B. (R)-N-[(1E)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시](1-2H)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
무수 DCM (10 mL) 중 티탄(IV)에톡사이드 (794 μL, 3.79 mmol), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (344 mg, 2.84 mmol) 및 tert-부틸디메틸[2-옥소(2-2H)에톡시]실란의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 (TLC) 후, 0 ℃에서 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 필터를 DCM으로 조심스럽게 헹구었다 (2 x 20 mL). 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 279.2 [M+H+].
단계 C. (R)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)피발아미드의 합성
AlMe3 (톨루엔 중 2 M, 551 μL, 1.10 mmol)을 -78 ℃에서 무수 톨루엔 (1.6 mL) 중 (R)-N-[(1E)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시](1-2H)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (279 mg, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어, 제2 플라스크에서 BuLi (헥산 중 2.5 M, 508 μL, 1.27 mmol)를 -78 ℃에서 무수 톨루엔 (3.8 mL) 중 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤젠 (381 mg, 1.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, (R)-N-[(1E)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시](1-2H)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드-함유 용액을 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)벤젠-함유 용액에 천천히 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5 시간 내에 RT에 도달하게 하고 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EA로 추출하고 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 567.0 [M+Na+].
단계 D. (R)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드의 합성
(R)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)피발아미드 (388 mg, 0.714 mmol)를 (R)-2-아미노-2-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄올의 합성에 따라 탈보호하고, 2-(디플루오로메톡시)아세트산 (S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드로 아미드화한 후, 벤조일화하고, 4-메톡시페놀 제거 후 (S)-1-((R)-2-(벤조일옥시)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트의 합성에 따라 염소화한 다음, 2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-올과 반응시키고, (S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 합성에 따라 탈벤조일화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 551.3 [M+H+].
실시예 10C: 화합물 번호 11C의 제조
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(R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드
단계 A. 8-메톡시-2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀리놀의 합성
아세트산 무수물 (0.645 mL, 0.692 g, 6.78 mmol)을 RT에서 무수 DMF (23.1 mL) 중 포름아미딘 아세테이트 염 (0.705 g, 6.78 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. RT에서 5 분 동안 교반한 후, Et3N (1.56 mL, 1.14 g, 11.3 mmol)을 첨가하였다. RT에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 80 ℃로 가온하고, 반응 혼합물이 맑은 용액으로 될 때까지 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 아세트산 (3.10 mL, 3.25 g, 54.2 mmol) 및 4-히드라지닐-8-메톡시-2-메틸퀴놀린 [A. A. Avetisyan et al. Russ. J. of Org. Chem. 2010 46(3), 427-431] (0.918 g, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 80 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 255.2 [M+H+].
단계 B. 2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-올의 합성
2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-올 (0.750 g, 2.95 mmol)을 4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-올의 합성에 따라 AlCl3 (1.18 g, 8.85 mmol)로 탈메틸화하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 240.8 [M+H+].
단계 C. (S)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성
(S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에탄아민 (250 mg, 0.804 mmol)을 L-(+)락트산 (76 μL, 76 mg, 0.85 mmol)과 (R)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 383.7 [M+H+].
단계 D. (R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드의 합성
1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (170 μL, 173 mg, 1.14 mmol) 및 퍼플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드 (200 μL, 343 mg, 1.14 mmol)를 0 ℃에서 무수 톨루엔 (8 mL) 중 (S)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-하이드록시프로판아미드 (290 mg, 0.758 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 RT에 도달되도록 하고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (3 x 20 mL). 합쳐진 유기층을 Na2SO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 및 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 잔사실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (EA/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 385.9 [M+H+].
단계 E. (R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드의 합성
(R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시페녹시)메틸)페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드 (96 mg, 0.25 mmol)을 질산암모늄세륨(IV) (342 mg, 0.624 mmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 276.8 [M-H+].
단계 F. (R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드의 합성
(R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드 (47 mg, 0.17 mmol)를 SOCl2 (49 μL, 0.68 mmol)와 (S)-2-(1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 294.8 [M-H+].
단계 G. (R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드의 합성
(R)-N-((S)-1-듀테로-1-(3-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로페닐)에틸)-2-플루오로프로판아미드 (29 mg, 0.10 mmol)를 2-메틸-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린-8-올 (26 mg, 0.11 mmol)과 (S)-2-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 501.8[M+H+].
실시예 11: 화합물 번호 12 내지 213
하기 표 1에 나타낸 화합물 번호 12 내지 213은 본 발명의 화학식 (I)에 따른 화합물의 추가의 대표적인 예이다. 이들 화합물은 상기 기재된 방법과 더불어 본원에 인용된 참조 문헌에 개시되거나 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 및 당업자에게 알려진 그의 변형 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 실시예 1 내지 10C에 기재된 합성 경로와 관련하여 본원에 인용된 각각의 참고 문헌은 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함된다. 어느 경우든, 유기 합성 분야의 당업자는 화합물을 생성하기 위한 변형을 포함해 출발 물질 및 반응 조건을 알 수 있을 것이다.
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# 질량: (액체 크로마토그래피 질량 분광 분석 스펙트럼으로부터의) 질량 분광 분석 데이터가 표시되고 (m/z) 양성자화된 분자 이온 [M+H+]에 대한 값을 나타낸다
실시예 12: 인간 B2R에 대한 시험 화합물의 길항 활성
하기 세포-기반 인간 브라디키닌 B2 수용체 칼슘 동원 (hB2R-CaM) 어세이를 이용하여, 인간 브라디키닌 B2 수용체 (hB2R)에 대한 예시적인 화합물 번호 1 내지 168로부터 선택된 화합물의 길항 활성을 측정하였다. 어세이는 본원에서 표준 시험관 내 B2 수용체 활성 어세이로서 정의되며, 이는 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 11에 나타낸 화합물의 IC50 값을 결정하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 길항 활성은 B2 브라디키닌 수용체 안정 세포주 HTS041C (Eurofins, St. Charles MO) 및 FLIPR 칼슘 6 어세이 키트 (Molecular Devices, Wokingham, UK)를 공급자의 지시에 따라 사용하여 hB2R-CaM 어세이로 조사하였다. CaM 어세이 측정은 화합물 (B2R 길항제) 및 브라디키닌 (B2R 작용제)을 세포에 정확하게 첨가하고, 시간 의존성 CaM 어세이 신호의 인접한 연속 기록을 가능하게 하는 Flexstation 3 시스템 (Molecular Devices)으로 수행되었다.
세포 배양, 플레이팅 및 기아:
HTS041C 세포를 5% CO2 분위기 하의 37 ℃ 세포 인큐베이터에서 10% 열-불 활성화 FBS (PAN Biotech), 10 mM HEPES, 페니실린/스트렙토마이신 (200 U/mL, 200 μg/mL), 1x 비필수 아미노산 (Lonza) 및 250 ㎍/mL G418 (Invivogen)이 보충된 고 글루코스 DMEM 세포 배양 배지 (Lonza)에서 배양하였다. CaM 어세이 실험 하루 전에 세포를 투명한 바닥의 흑색 96 웰 플레이트 (ThermoFisher #165305)에서 환원된 FBS (5%)를 함유하고 G418이 없는 200 ㎕ DMEM 세포 배양 배지에 시딩하였다. 24 시간 내지 28 시간 동안 70.000 세포/웰의 배양 (37 ℃, 5% CO2)에 의해 세포 기아를 수행하였다. 칼슘 염료를 로딩하기 직전 배지를 조심스럽게 흡인하고 세포를 pH 7,4 (HBSS+)로 조정된 Ca2+, Mg2+ 및 20 mM HEPES 함유 행크 (Hanks) 평형 염 용액 (HBSS, Gibco)으로 세척하였다.
세포의 칼슘 염료 로딩:
칼슘 염료 로딩을 위해 하나의 FLIPR 6 어세이 분취액을 20 mL HBSS+에 용해시켰다. 150 ㎕의 염료 로딩 용액을 세포 플레이트에 첨가하고, 37 ℃ 및 5% CO2에서 120 분 동안 인큐베이션하였다. 염료 로딩 후, 세포 플레이트를 CaM 어세이를 위해 예열된 (37 ℃) Flexstation 3 시스템으로 즉시 옮겼다.
세포 내 칼슘 동원 분석 (CaM 어세이):
비-결합 플레이트 (Costar) 중의 새로 준비한 화합물 (B2 수용체 길항제) 희석 시리즈 (8pt, n=2) 및 브라디키닌 (B2 수용체 작용제) 용액을 실험 시작 직전에 Flexstation 시스템 (소스 플레이트)으로 옮겼다. 브라디키닌을 8pt 농도 반응 곡선 (n=8)으로 n>3 예비 실험에서 결정된 EC80 농도로 첨가하였다. Ex/em=485 nm/525 nm, 컷오프 (em) = 515 nM로 바닥 판독 Flex 모두스에서 칼슘-민감성 염료 형광의 기록을 시작으로 Flexstation 3 시스템에 의해 CaM 어세이를 실행하였다. 20 초 후, 50 μL의 4 배 농축 화합물 희석액을 세포에 첨가하여 세포 플레이트에서 최종 DMSO (Sigma) 농도가 0.1%가 되도록 하였다. 잠재적 작용 활성의 검출을 위해 첨가 후 80 초 동안 CaM 신호를 모니터링하였다. 브라디키닌 자극 전에 화합물- 및 비히클-처리된 세포를 Flexstation 시스템 내에서 37 ℃에서 25 분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 50 μL의 5 배 농축 브라디키닌 용액 (HBSS+, 0.1% DMSO)을 첨가하여 브라디키닌 자극 후 80 초 동안 측정된 CaM 신호 (판독: 최대-최소값)를 트리거하였다.
XLFIT (IDBS) 소프트웨어를 사용하여 8pt (n=2) 화합물 농도 반응 곡선의 4 파라미터 로지스틱 모델 곡선 피팅에 의해 IC50 결정을 수행하였다.
측정 결과:
실시예 화합물 번호 2, 6, 9, 11, 11A, 11B, 11C, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 26, 27, 29, 30, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 70, 71, 82, 83, 84, 85, 90, 91, 92, 94, 95, 101, 102, 104, 106, 107, 110, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212 및 213이 인간 브라디키닌 B2 수용체 (hB2R)에 대해 50 nM 이하의 IC50-값을 나타냈다.
실시예 화합물 번호 1, 8, 10, 22, 23, 24, 25, 28, 31, 32, 33, 34, 46, 48, 49, 50, 51, 54, 62, 66, 67, 68, 69, 86, 87, 88, 89, 93, 96, 97, 99, 103, 105, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 119, 123, 125, 135, 136, 137, 138, 146, 151, 152, 153 및 186이 인간 브라디키닌 B2 수용체 (hB2R)에 대해 51 내지 250 nM의 IC50-값을 나타냈다.
실시예 화합물 번호3, 13, 21, 47, 52, 53, 55, 65, 72, 98 및 100이 인간 브라디키닌 B2 수용체 (hB2R)에 대해 251 nM 내지 1000 nM의 IC50-값을 나타냈다.
시험된 화합물 중 어느 것도 세포 기반 시험 시스템에서 독성 효과를 나타내지 않았다.
실시예 13: 생물학적 활성, 투과성 및 대사 안정성의 결정
치료 가능성에 대한 보다 상세한 평가를 위해, 본 발명에 따른 실시예 화합물 번호 1, 6, 11 및 13에 대해 hB2R에 대한 길항 활성, 투과성 및 대사 안정성을 시험하였다.
상기 또는 다른 곳에 인용된 선행 특허 출원에 구조적으로 유사한 화합물이 개시되어 있지 않다. 선행 기술 문헌 WO 2008/116620호에 피리딘 환에서 유사한 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴-퀴놀린-8-일옥시메틸-피리딘 화합물이 개시되어 있다. 그러나, WO 2008/116620호는 그 화합물의 약동학적 특성, 예를 들어 투과성 및 대사 안정성에 대해 전혀 언급하고 있지 않다. WO 2010/031589호는 WO 2014/159637호에 개시된 바와 같이 낮은 대사 안정성, 낮은 생체 이용률, 글루타티온 부가물의 형성 및 생물 활성화 (독성)를 나타내는, WO 2008/116620호의 화합물을 기초로 개발된 2 세대 화합물을 개시하고 있다.
공지된 구조적 관련 화합물이 없고 본 발명의 신규 구조 요소의 유리한 효과를 입증하기 위해, WO 2008/116620호 및 WO 2010/031589호에서 각각 제안된 요소를 함유하는 가상 비교 화합물을 hB2R에 대한 길항 활성, 투과성 및 대사 안정성에 대해 각각 동일한 방식으로 평가하였다. 가상 비교 화합물로서, 하기 표 2에 나타낸 비교 화합물 번호 169, 170, 171, 172, 173 및 174가 사용되었다. 비교 화합물 번호 169, 170 및 171은 WO 2008/116620호에 제안된 구조 요소를 기초로 한다. 비교 화합물 번호 172, 173 및 174는 사실상 WO 2010/031589호 및 WO 2014/159637호에 제안된 바와 같은 피리딘 환 모이어티 (페닐 환로 대체)의 구조적 변형과 WO 2008/116620호에 제안된 구조 요소의 조합이다. 그러나 이와 관련하여, WO 2010/031589호 및 WO 2014/159637호는 둘 다 페닐 환 모이어티의 클로로 원자에 대한 m-위치에 청구된 치환기에 대한 어떠한 교시 또는 제안도 제공하지 않는다는 점에 주목해야 한다. 실제로, WO 2010/031589호 및 WO 2014/159637호는 페닐 환 모이어티에서 클로로 원자에 대한 m-위치에서 플루오로 치환기에 대해 전혀 언급하지 않았고, 페닐 환에서 클로로 원자에 대해 메타인 제 2 위치에서 전혀 다른 치환기를 제안한다.
A: 비교 화합물 번호 169 내지 174의 제조
하기 표 2에 나타낸 비교예 화합물 번호 169 내지 174를 화합물 생성을 위해 합성 유기 화학 분야의 당업자가 인정하고 이들에게 공지된 적절한 변형을 이용하여 상술된 방법 및 WO 2010/031589호 및 WO 2008/116620호에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
B: hB2R에 대한 시험 화합물의 길항 활성
시험 화합물의 상대 IC50 값을 실시예 12에서와 동일한 hB2R-CaM 어세이로 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
C: 시험 화합물의 투과성
시험 화합물의 투과성을 Hubatsch I. 등에 의한 (Nat. Protoc. 2007, 2 (9), 2111-2119)에 따라 Caco-2 세포 투과성 분석으로 측정하였다.
Caco-2 세포주는 이질성 인간 상피 결장직장 선암종 세포의 연속 계대 세포이다. 세포 배양 삽입 필터와 같은 투과성 지지체 상에서 합류성 단층으로서 배양되는 경우, 세포는 분화되어 이온 및 소분자 통과를 위한 물리적 및 생화학적 장벽을 제공하는 분극 상피 세포 단층을 형성한다. 합류 단일층 형태의 Caco-2 세포는 제약 산업에서 경구 투여되는 약물의 흡수를 예측하기 위한 인간 소장 점막의 잘 확립된 시험관 내 모델로서 기능한다. 세포 단층을 가로지르는 양 방향 (정단측에서 기저측 (A-B) 및 기저측에서 정단측 (B-A))으로의 수송을 평가함으로써, 화합물이 능동 유출을 겪는지의 여부에 대한 지표를 제공하는 유출비를 결정할 수 있다. 화합물의 유출비가 높을수록 화합물이 더 능동 유출되기 쉬움을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이, 능동 유출은 경구 생체 이용률을 실질적으로 저하시킨다.
결정된 유출비의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
D: 시험 화합물의 대사 안정성
간 클리어런스는 신체에서 가장 중요한 약물 제거 메커니즘이며 많은 시판 화합물들이 간 시토크롬 P450 매개 대사에 의해 제거된다. 시험 화합물의 배설 또는 클리어런스 특성을 Obach RS (Drug Metab. Dispos. 1999, 27(11), 1350-1359)에 따른 대사 안정성 어세이로 결정하였다.
수컷 Wistar 래트 (Corning)로부터 풀링된 간 마이크로솜을 사용하여 96-딥웰-플레이트에서 분석을 수행하였다. 래트의 간 마이크로솜 배양이 중복으로 수행되었고, 배양 혼합물은 총 부피는 0.7 ml 인산나트륨 완충액 (100 mM, pH 7.4) 중에 간 마이크로솜 (0.5 mg 마이크로솜 단백질/mL), 시험 화합물 (1 μM), MgCl2 (2 mM) 및 NADPH (1 mM)로 구성되었다. NADPH를 첨가하여 반응을 개시시키고 37 ℃에서 가열 블록이 장착된 수평 진탕기에서 진탕시켰다. t=0 분 및 10 분, 30 분 및 60 분의 시점에 인큐베이션에서 분취량 (70 ㎕)을 제거하고 140 ㎕ 종결 혼합물에 첨가하였다. 종결 혼합물은 내부 분석 표준으로서 디아제팜, 디클로페낙 및 그리세오풀빈이 보충된 아세토니트릴로 구성되었다. 켄칭된 샘플을 혼합 및 원심분리 (2,200 x g, 5 분)에 의해 처리하였다. 무입자 상등액을 탈이온수로 1+1 희석한 후, 시험 화합물의 고갈 (펌프 유속: 600 μL/분; Kinetex Phenyl-Hexyl 분석 컬럼 2.6 μm, 50x2.1 mm (Phenomenex, 독일))에 대한 정량적 생화학적 분석을 위해 LC-MS에 적용하였다. 1 μM의 농도로 베라파밀을 함유하는 인큐베이션물을 고클리어런스 양성 대조군 (PC; n=2)으로 사용하고, 어세이 인큐베이션에서 시험 항목의 명백한 손실이 대사로 인한 것인지를 확인하기 위해 NADPH가 없는 (70 μL NADPH 용액 대신 (2 mM MgCl2이 보충된) 70 μl 인산염 완충액) 인큐베이션물을 음성 대조군 (NC; n=2)으로 사용하였다.
대사 안정성 어세이에서, 시간에 따른 시험 화합물의 소실 속도를 간 마이크로솜에서 측정하고, 이들 데이터를 시험관 내 고유 클리어런스 (Clint)를 계산하는데 사용하였다. Clint 데이터는 생체 내 간 클리어런스의 예측을 가능케 하고, 즉 생체 내 화합물의 반감기 및 이의 경구 생체 이용률에 대한 지표로서 사용될 수 있다. 고 클리어런스 화합물은 일반적으로 생체 내에서 빠르게 제거되어 짧은 작용 지속 시간을 가지므로 바람직하지 않은 것으로 간주된다. 다르게 말하면, 낮은 시험관 내 고유 클리어런스는 일반적으로 생체 내 반감기가 길고 경구 생체 이용률이 더 우수하다는 것을 나타낸다.
얻은 Clint 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112020063758915-pct00050
Figure 112020063758915-pct00051
* IC50/(화합물 번호 6의 IC50)
** Obach RS Drug Metab. dispos. 1999, 11, 1350-1359에 따른, 수컷 Wistar 래트 간 마이크로솜의 대사 안정성.
*** Hubatsch I. et al Nat. Protoc. 2007, 2, 2111-2119에 따른, 분화된 Caco-2 세포 단층 어세이에서 Papp B에서 A로/Papp A에서 AB로의 Caco-2 BA/AB
상기 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 그 존재를 예측할 수 없었던 많은 중요한 이점을 나타낸다. 종래 기술에서 제안된 구조적 요소를 포함하는 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 다음을 보여준다:
≫ hB2R에 대한 높은 길항 활성;
≫ 현저히 개선된 유출비; 및
≫ 크게 향상된 대사 안정성.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 예시적인 화학식 (I)의 화합물, 즉 실시예 화합물 번호 1, 6 및 13은 hB2R에 대해 개선된 길항 활성을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 화합물 번호 13은 상대 IC50 값이 7.6으로, 이는 본 발명의 구조적 요소 - 벤질 입체 중심의 정의된 입체 화학적 배열과 조합하여 클로로 원자에 대한 m-위치에서 플루오로 원자 - 를 갖지 않는 비교 화합물 번호 169 및 비교 화합물 번호 172의 상대적 IC50 값과 비교하여 각각 7.5 배 및 3.8 배 개선된 것이다.
본 발명에 따른 예시적인 화학식 (I)의 화합물, 즉 실시예 화합물 번호 1, 6 및 13은 또한 상응하는 비교 화합물과 비교하여 개선된 유출비를 나타낸다. 실제로, 모든 실시예 화합물은 1.5 미만의 매우 유리한 유출비를 나타내는 반면, 비교 화합물 번호 169 내지 171은 2를 초과하는 바람직하지 않은 높은 유출비를 나타내며, 이는 화합물이 능동 유출될 것임을 나타낸다.
본 발명에 따른 예시적인 화학식 (I)의 화합물, 즉 실시예 화합물 번호 1, 6 및 13은 또한 상응하는 비교 화합물과 비교하여 상당히 개선된 대사 안정성을 나타낸다. 실제로, 모든 실시예 화합물은 본 발명의 구조적 요소의 조합을 갖지 않는 상응하는 비교 화합물에 비해 실질적으로 더 낮은 고유 클리어런스 관련성을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 화합물 번호 6은 28의 Clint를 가지며, 이는 비교 화합물 번호 171 및 비교 화합물 번호 174의 Clint에 비해 각각 17.8 배 및 4.8 배 낮은 것이다.
또한, 벤질 입체 중심에서 본 발명에 따른 입체화학적 배열을 갖는 화합물은 상이하게 또는 상이한 속도로 대사될 수 있는 상이한 입체화학을 갖는 화합물과 대조적으로 모든 화합물이 유사한 방식으로 대사되기 때문에 보다 예측 가능한 약동학, 안전성, 독성 및 내약성을 나타낼 것이다.
전반적으로 결과는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 본 발명의 구조적 요소의 조합 (예를 들어, 본 발명에 따른 벤질 입체중심에서 알킬계 치환기의 입체화학적 배열과 함께 페닐 모이어티의 클로로 원자에 대한 m-위치에 플루오로 원자)을 갖지 않는 화합물보다 활성 및 흡수 및 제거와 같은 약동학적 특성면에서 우수함을 입증한다. 또한, 이들 결과는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 경구 약물에서 활성제로서 적합하다는 것을 보여준다.
명세서 및/또는 청구 범위에 개시된 본 발명의 특징은 개별적으로나 이들의 임의의 조합으로나 본 발명을 다양한 형태로 실현하기 위한 요소일 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022046323365-pct00058

    상기 식에서,
    A는 하기 기:
    Figure 112022046323365-pct00102

    를 나타내고;
    A1은 N 또는 CH이고;
    A2는 N 또는 C-RA2이고;
    A3은 N 또는 C-RA3이고;
    A5는 N-RA5이고;
    RA1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
    RA2 및 RA3는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, OH, CN, NH2 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    RA5는 수소 원자 또는 할로겐 원자, OH, =O, 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬기를 나타내고;
    R1은 (C1-C3)알킬기를 나타내고, 여기서 알킬기는 중수소 원자 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
    R3는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고;
    E는 CRE1RE2RE3 또는 Hce를 나타내고;
    Hce는 3 내지 10 개의 C 원자 및 N, O 또는 S로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH 또는 G에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며;
    G는 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자, ORG1, CN, NRG2RG3 또는 (C3-C6)사이클로알킬로 대체될 수 있거나, 하나의 CH2기, 또는 2 개의 비인접 CH2기는 O, C(O), OC(O), C(O)O 또는 C(O)NH로 대체될 수 있거나; 둘 다이고;
    RG1, RG2, 및 RG3는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 (C1-C4)하이드록시알킬기를 나타내고;
    RE1 및 RE2는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 G를 나타내거나; 또는 RE1 및 RE2는 함께 =O 또는 Cyc를 형성하고;
    RE3는 수소 원자, 할로겐 원자, G, OG 또는 OH를 나타내고;
    Cyc는 모노- 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 3-내지 10-원 사이클로알킬기 또는 각각 서로 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬기를 나타내고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH, G 또는 =O에 의해 일-, 이-, 삼- 또는 사치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (C1-C2)알킬기를 나타내고, 여기서 알킬기는 중수소 원자 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R3이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, E가 CRE1RE2RE3이고; RE1은 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, RE2가 수소 원자, 불소 원자, 1 내지 4 개의 H 원자가 각 경우 독립적으로 불소 원자, OH 또는 NRC1RC2로 대체될 수 있는 (C1-C3)알킬기; 또는 1 내지 4 개의 H 원자가 각 경우 독립적으로 불소 원자, OH 또는 사이클로프로필로 대체될 수 있는 (C1-C3)알콕시기를 나타내고,
    각각의 RC1 및 RC2는, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, RE3이 수소 원자, 불소 원자, OH, 1 내지 5 개의 H 원자가 각 경우 독립적으로 불소 원자, OH, =O 또는 NRC1RC2로 대체될 수 있는 (C1-C3)알킬기; 또는 1 내지 5 개의 H 원자가 각 경우 독립적으로 불소 원자, OH 또는 사이클로프로필로 대체될 수 있는 (C1-C6)알콕시기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, E가 CRE1RE2RE3이고; RE1 및 RE2는 함께, =O 또는 Cyc를 형성하고, 여기서 Cyc는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, (이미다졸리딘-2-온)일 및 (옥사졸리딘-2-온)일로부터 선택되고, 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH, G 또는 =O에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, RE3이 수소 원자, 불소 원자, OH 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, E가 Hce이고, Hce는 3 내지 5 개의 C 원자 및 1 내지 3 개의 N 원자(들); 3 내지 5 개의 C 원자, 1 내지 2 개의 N 원자(들) 및 1 개의 O 원자; 또는 3 내지 5 개의 C 원자, 1 내지 2 개의 N 원자(들) 및 1 개의 S 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 헤테로사이클을 나타내고; 여기서 헤테로사이클은 비치환되거나, 각 경우 독립적으로 할로겐 원자, OH, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬에 의해 일- 또는 이치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제3항에 있어서, E가 다음의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021108174031-pct00060

    Figure 112021108174031-pct00061
  11. 제1항에 있어서, A가 하기 기:
    Figure 112021108174031-pct00062

    를 나타내고;
    A1은 N 또는 CH이고;
    A2는 N이고;
    A5는 N-RA5이고;
    RA5는 수소 원자, 또는 할로겐 원자, OH, =O 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬기를 나타내고;
    R1은 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
    R3는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    E는 하기 기:
    Figure 112021108174031-pct00063

    Figure 112021108174031-pct00064
    를 나타내는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, A가
    Figure 112021108174031-pct00065
    또는
    Figure 112021108174031-pct00066
    를 나타내는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, A가 하기 기:
    Figure 112022046323365-pct00067

    를 나타내고;
    A1은 N이고;
    A2는 N 또는 C-RA2이고;
    A3는 C-RA3이고;
    R1은 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
    R3는 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    E는 하기 기:
    Figure 112022046323365-pct00068

    Figure 112022046323365-pct00069
    또는
    Figure 112022046323365-pct00070
    를 나타내는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, A가
    Figure 112021108174031-pct00071

    를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서,
    Figure 112021108174031-pct00077
    Figure 112021108174031-pct00078
    Figure 112021108174031-pct00079

    Figure 112021108174031-pct00080
    Figure 112021108174031-pct00081
    Figure 112021108174031-pct00082

    Figure 112021108174031-pct00083
    Figure 112021108174031-pct00084
    Figure 112021108174031-pct00085

    Figure 112021108174031-pct00086
    Figure 112021108174031-pct00087
    Figure 112021108174031-pct00088

    Figure 112021108174031-pct00089
    Figure 112021108174031-pct00090
    Figure 112021108174031-pct00091

    Figure 112021108174031-pct00092
    Figure 112021108174031-pct00093
    Figure 112021108174031-pct00094

    Figure 112021108174031-pct00095
    Figure 112021108174031-pct00096
    Figure 112021108174031-pct00097

    Figure 112021108174031-pct00098
    Figure 112021108174031-pct00099
    또는
    Figure 112021108174031-pct00100

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
  17. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 담체 물질, 부형제 및/또는 보조제를 포함하며,
    피부 장애; 안질환; 귀 질환; 구강, 인후 및 호흡기 질환; 위장병; 간, 쓸개 및 췌장 질환; 요로 및 신장 질환; 남성 생식기 질환 및 여성 생식기 질환; 호르몬계 질환; 대사 질환; 심혈관 질환; 혈액 질환; 림프성 질환; 중추 신경계 장애; 뇌 장애; 근골격계 질환; 알레르기 장애; 통증; 감염성 질환; 염증성 장애; 상해; 면역학 장애; 암; 유전성 질환; 및 부종으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상을 예방 또는 치료하기 위한, 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 에어로졸, 크림, 겔, 알약, 캡슐, 시럽, 용액, 경피 패치 또는 약물 전달 장치로서 제형화된 약학적 조성물.
  19. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 대상에서 혈관부종을 치료하기 위한 의약
  20. 제19항에 있어서, 혈관부종이 유전성 혈관부종 또는 약물 유발성 혈관부종인 의약.
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