BR112020010298A2 - antagonistas de receptor b2 de bradicinina inovadores - Google Patents

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Joern SAUPE
Horst-Dieter Ambrosi
Lars Ole Haustedt
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Pharvaris Netherlands B.V.
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Abstract

A invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula geral (I), que atua como um antagonista de receptor B2 de bradicina (BK); a uma composição farmacêutica que contém um ou mais dos compostos da invenção; a uma preparação de combinação que contém pelo menos um composto da invenção e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional; e aos usos do dito composto (ou compostos), incluindo o uso como um medicamento.

Description

“ANTAGONISTAS DE RECEPTOR B2 DE BRADICININA INOVADORES” Campo da invenção
[0001] Esta invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula geral (I), que atua como um antagonista de receptor B2 de bradicina (BK); a uma composição farmacêutica que contém um ou mais dos compostos da invenção; a uma preparação de combinação que contém pelo menos um composto da invenção e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional; e aos usos do dito composto (ou compostos), incluindo o uso como um medicamento. Antecedentes da invenção
[0002] BK é um hormônio de peptídeo que participa em processos inflamatórios por ativação de células endoteliais que levam à vasodilatação, permeabilidade vascular aumentada, produção de óxido nítrico e mobilização de ácido araquidônico. BK também estimula terminações nervosas sensoriais que causam uma disestesia ardente. Desse modo, os parâmetros clássicos de inflamação (por exemplo, vermelhidão, calor, inchaço e dor) podem todos resultar da formação de BK. BK é um componente de curta duração do sistema calicreína-cinina. A concentração de BK circulante é mantida em um baixo nível sob condições fisiológicas normais e pode ser rapidamente aumentada sob situações patológicas pela degradação enzimática dos precursores de glicoproteína circulante chamados de cininogênios. As duas enzimas de metabolização de cininogênio mais potentes são calicreína de tecido e calicreína de plasma de serina- proteases do tipo tripsina. Os precursores dessas enzimas estão normalmente presentes em todos os tecidos e estão prontos para serem ativados por processos fisiológicos ou patofisiológicos. (Sainz, I. M. et al Thromb. Haemost. 2007, 98, 77-83). O receptor B2 de BK é constitutivamente expressado na maioria dos tipos de célula e tecido e medeia a maioria dos efeitos conhecidos de BK quando é produzida no plasma ou nos tecidos. (Regoli, D. et al Pharmacol. Rev. 1980, 32, 1-46). Um grande número de estudos in vivo mostrou que agentes que bloqueiam o receptor B2 de BK fornecem benefícios terapêuticos em condições patológicas, como asma, rinite alérgica, pancreatite, osteoartrite, lesão cerebral traumática, doença de Alzheimer e angioedema.
[0003] Vários antagonistas peptídicos e não peptídicos de receptor B2 de BK foram descritos na técnica anterior. Os derivados de quinolina que têm atividade como antagonistas de receptor B2 de BK são, por exemplo, revelados nos documentos WO 2014/159637, WO 2010/031589, WO 2008/116620, WO 2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 9H41104, WO 9H28153, WO 9H07115, WO 96/13485, EP 0 795 547, EP 0 796 848, EP 0 867 432 e EP 1 213 289. No entanto, esses compostos mostraram várias deficiências que dificultam sua utilidade como um fármaco, incluindo baixa estabilidade metabólica, baixa biodisponibilidade, formação de adutos de glutationa e bioativação (toxicidade) como revelado no documento WO 2014/159637.
[0004] Tendo em vista os déficits da técnica anterior, os compostos e as condições graves associadas a um nível patofisiológico de BK, tanto agudo quanto crônico, há uma necessidade de antagonistas de receptor B2 de BK inovadores. Sumários e descrição da invenção
[0005] A presente invenção foi feita tendo em vista a técnica anterior e as necessidades descritas acima, e, portanto, o objetivo da presente invenção consiste em fornecer antagonistas de receptor B2 de BK inovadores de acordo com a fórmula geral (I), de preferência, antagonistas de receptor B2 de BK que têm uma ou mais propriedades melhoradas, por exemplo, uma propriedade farmacocinética e/ou físico-química melhorada, incluindo biodisponibilidade, solubilidade, estabilidade metabólica e uma propriedade de LADME (liberação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção). Outros objetivos da presente invenção consistem em fornecer uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um antagonista de receptor B2 de BK como descrito no presente documento; uma preparação de combinação que contém pelo menos um composto da invenção e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional; e os usos dos compostos (ou composto) da invenção, incluindo o uso como um medicamento.
[0006] Esses objetivos são solucionados pela matéria das reivindicações anexas visto que se tornarão evidentes mediante referência à descrição e às definições a seguir.
[0007] A presente invenção se refere a:
[1] um composto da fórmula geral (I):
ou um sal do mesmo, em que
[0008] A representa um grupo: ou
[0009] A1 é N ou CH;
[0010] A2 é N ou C-RA2:
[0011] A3 é N ou C-RA3;
[0012] A4 é NH, O ou S;
[0013] A5 é N-RA5;
[0014] Ra1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
[0015] RA2 e RA3, cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, OH, CN, NH2; (C1-C3)alquila, que podem ser substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O, e NH2; (C1- C3)alcóxi, que podem ser substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O, e NH2; (C2-C5)alcoxialquila,
que podem ser substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O, e NH2; C(O)NRB1RB2; ou NRB1RB2;
[0016] RB1, RB2 e RA5, cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C3)alquila, que pode ser substituído por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O e NH2;
[0017] R1 representa um grupo (C1-C3)alquila ou (C2- C5)alcoxialquila, cujo grupo alquila ou grupo alcoxialquila pode ser substituído por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de deutério, átomo de halogênio, OH, =O, e NH2;
[0018] R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;
[0019] R3 representa um átomo de hidrogênio, grupo (C1- C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila;
[0020] E representa CRE1RE2RE3 ou Hce;
[0021] Hce representa um heterociclo mono- ou bicíclico, parcialmente insaturado ou aromático que tem 3 a 10 átomos de C e 1 a 4 heteroátomos cada um, independentemente um do outro, selecionados a partir de N, O ou S, cujo heterociclo não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, G, NRC1RC2 e/ou =O;
[0022] RC1 e RC2, cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C3)alquila;
[0023] G representa um grupo (C1-C6)alquila, em que 1 a 7 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião,
ser substituídos por um átomo de halogênio, ORG1, CN, NRG2RG3 ou (C3-C6)cicloalquila e/ou em que um grupo CH2 ou dois grupos CH2 não adjacentes, podem ser substituídos por O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, S, SO, SO2 e/ou por um grupo CH=CH;
[0024] RG1, RG2 e RG3, cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, grupo (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)hidroxialquila, (C1- C4)heteroalquila ou (C3-C6)cicloalquila;
[0025] RE1 e RE2 cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou G; ou RE1 e RE2 considerados em conjunto formam =O ou Cyc;
[0026] RE3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, G, OG ou OH; e
[0027] Cyc representa um grupo cicloalquila de 3 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado ou grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que tem 1 a 3 heteroátomos cada um, independentemente um do outro, selecionados a partir de N, O ou S, cujo grupo cicloalquila ou heterocicloalquila não é substituído ou pode ser mono, di, tri- ou tetrassubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, G, NRC1RC2 e/ou =O.
[0028] Os compostos são geralmente descritos no presente documento usando a nomenclatura padrão ou as definições apresentadas abaixo. Para os compostos que têm centros assimétricos, deve ser entendido que, a menos que especificado o contrário, todos os isômeros ópticos e misturas dos mesmos são abrangidos. Os compostos com dois ou mais elementos assimétricos também podem estar presentes como misturas de diastereisômeros. Além disso, os compostos com ligações duplas de carbono-carbono podem ocorrer nas formas Z e E, sendo que todas as formas isoméricas dos compostos estão incluídas na presente invenção a menos que especificado o contrário. Quando um composto existe em várias formas tautoméricas, um composto mencionado não é limitado a qualquer um tautômero específico, mas, em vez disso, é destinado a abranger todas as formas tautoméricas. Estará evidente que o composto da invenção pode, mas não precisa, estar presente como um hidrato, solvato ou complexo não covalente. Além disso, as várias formas de cristal e polimorfos estão abrangidos no escopo da presente invenção, como estão os pró-fármacos do composto da invenção. Os compostos mencionados são adicionalmente destinados a abranger os compostos em que um ou mais átomos são substituídos com um isótopo, isto é, um átomo que tem o mesmo número atômico, mas um número de massa diferente. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério e isótopos de carbono incluem 11C, 13C e 14C.
[0029] Os compostos de acordo com as fórmulas fornecidas no presente documento, que têm um ou mais centros (ou centro) estereogênicos, têm um excesso enantiomérico de pelo menos 50 %. Por exemplo, tais compostos podem ter um excesso enantiomérico de pelo menos 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 98 %. Algumas modalidades dos compostos têm um excesso enantiomérico de pelo menos 99 %. Estará evidente que enantiômeros únicos (formas opcionalmente ativas) podem ser obtidos por síntese assimétrica, síntese dos precursores opticamente puros ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, como cristalização na presença de um agente de resolução ou cromatografia, usando, por exemplo uma coluna de HPLC quiral.
[0030] O composto de acordo com a invenção é descrito no presente documento usando uma fórmula geral que inclui variáveis, como, por exemplo, A, A1-A5, E, R1-R3, RA1-RA5, RB1-RB2, RC1-RC2, RE1-RE3 e RG1- RG3. A menos que especificado o contrário, cada variável dentro de tal fórmula é definida independentemente de qualquer outra variável e qualquer variável que aparece mais de uma vez em uma fórmula é definida independentemente em cada ocorrência. Desse modo, por exemplo, se for mostrado que um grupo é substituído com 0-2 R*, o grupo pode ser não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos (ou grupo) R*, em que R* em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição correspondente de R*. Além disso, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis, isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológica.
[0031] Como usado no presente documento, uma designação que define os limites de uma faixa de comprimento, como, por exemplo, “de 1 a 5” significa qualquer número inteiro de 1 a 5, isto é 1, 2, 3, 4 e 5. Em outras palavras, qualquer faixa definida por dois números inteiros explicitamente mencionados se destina a compreender e revelar qualquer número inteiro que define os ditos limites e qualquer número inteiro compreendido na dita faixa. Por exemplo, o termo "C1-C3" se refere a 1 a 3, isto é 1, 2 ou
3 átomos de carbono; e o termo "C1-C6" se refere a 1 a 6, isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, átomos de carbono. Além disso, o prefixo "(Cx-y)" como usado no presente documento significa que a cadeia, anel ou combinação de estrutura de cadeia e anel como um todo, indicada em associação direta do prefixo, pode consistir em um mínimo de x e um máximo de y átomos de carbono (isto é, x < y), em que x e y representam números inteiros que definem os limites do comprimento da cadeia (número de átomos de carbono) e/ou o tamanho do anel (número de átomos de anel de carbono).
[0032] Um "sal farmacologicamente aceitável" de um composto revelado no presente documento é um sal de ácido ou base que é geralmente considerado na técnica como adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos ou animais sem toxicidade ou carcinogenicidade excessiva e, de preferência, sem irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação. Tais sais farmacêuticos incluem sais de ácido orgânico e mineral de resíduos básicos, como aminas, bem como sais orgânicos ou alcalinos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos.
[0033] Os sais farmacêuticos adequados incluem, porém sem limitação, sais de ácidos, como clorídrico, fosfórico, bromídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfâmico, sulfanílico, fórmico, toluenossulfônico, metanossulfônico, benzenossulfônico, etanodissulfônico, 2- hidroxietilsulfônico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutâmico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiônico, hidroximaleico, iodídrico, fenilacético, alcanoico, como acético, HOOC-(CH2)n-COOH em que n é qualquer número inteiro de 0 a 4 (isto é, 0, 1, 2, 3 ou 4) e similares. De modo similar, os cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio. Aquele de habilidade comum na técnica reconhecerá adicionalmente sais farmacologicamente aceitáveis para os compostos fornecidos no presente documento. Em geral, um sal farmacologicamente aceitável de ácido ou base pode ser sintetizado a partir de um composto parental que contém uma fração básica ou ácida por qualquer método químico convencional. Brevemente, tais sais podem ser preparados reagindo-se o ácido livre ou as formas de base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Em geral, o uso de meios não aquosos, como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila é preferencial.
[0034] Um "substituinte", como usado no presente documento, se refere a uma fração molecular que é covalentemente ligada a um átomo dentro de uma molécula de interesse. Por exemplo, um substituinte em um anel pode ser uma fração, como um átomo de halogênio, um grupo alquila, haloalquila, hidróxi, ciano ou amino grupo ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento que é covalentemente ligada a um átomo, de preferência, um átomo de carbono ou nitrogênio, que é um membro de anel.
[0035] O termo "substituído", como usado no presente documento, significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado (por exemplo, alquila, alcóxi, alcoxialquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, heteroarila) é substituído com uma seleção dos substituintes indicados, visto que a valência normal do átomo designada ou o número do grupo de sítios possíveis para substituição não é excedido, e que a substituição resulta em um composto estável, isto é, um composto que pode ser isolado, caracterizado e testado para atividade biológica. Quando um substituinte é oxo, isto é, =O, então, 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Um grupo oxo que é um substituinte de um átomo de carbono aromático resulta em uma conversão de -CH- para -C(=O)- e pode levar a uma perda de aromaticidade. Por exemplo, um grupo piridila substituído por oxo é uma piridona. A indicação mono, di, tri ou tetrassubstituído denota grupos que têm um (mono), dois (di), três (tri) ou quatro substituintes, visto que a substituição não excedeu o número de sítios possíveis para substituição e resulta em um composto estável. Por exemplo, um grupo imidazolila monossubstituído pode ser um grupo (imidazolidin-2-on)ila e um grupo isoxazolila dissubstituído pode ser um grupo ((3,5-dimetil)isoxazolila).
[0036] Como usado no presente documento, "que compreende", "que inclui", "que contém", "caracterizado por" e equivalentes gramaticais dos mesmos são inclusivos ou termos de interpretação livre que não excluem elementos não mencionados adicionais ou etapas de método. "Que compreende", etc. ainda também deve ser interpretado como incluindo os termos mais restritivos "que consiste essencialmente em" e "que consiste em", respectivamente.
[0037] Como usado no presente documento, "que consiste em" exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado na reivindicação.
[0038] Quando os nomes comerciais são usados no presente documento, destina-se a incluir independentemente a formulação de produto de nome comercial, o fármaco genérico e o ingrediente (ou ingredientes) farmacêutico ativo do produto de nome comercial.
[0039] Em geral, a menos que definido o contrário, termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que aquele comumente entendido por um elemento de habilidade comum na técnica ao qual essa invenção pertence, e são consistentes com dicionários e manuais gerais.
[0040] A expressão grupo alquila ou alquila denota um grupo de hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificado que contém de 1 a 20 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 12 átomos de carbono, com mais preferência, de 1 a 6 átomos de carbono ou o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Se uma alquila for substituída, a substituição pode ocorrer, independentemente uma da outra, por mono, di ou trissubstituição de átomos de carbono individuais da molécula, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de hidrogênio podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por uma seleção dos substituintes indicados. O anterior também se aplica se o grupo alquila formar uma parte de um grupo, por exemplo, haloalquila, hidroxialquila, alquilamino, alcóxi ou alcoxialquila. Os exemplos de um grupo alquila incluem metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec -butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, n-hexila, 2,2-dimetilbutila ou n-octila, e exemplos de um grupo alquila substituído ou um grupo em que a alquila forma uma parte de um grupo, inclui haloalquila, por exemplo, uma trifluorometila ou um grupo difluorometila; hidroxialquila, por exemplo, hidroximetila ou grupo 2-hidroxietila, e um grupo metoximetila. O termo "(C1-6) alquila" inclui, por exemplo, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2- CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2, H3C-C(CH3)2-, H3C- CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH2CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, - CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, (H3CH2C)CH(CH2CH2CH3)-, - C(CH3)2(CH2CH2CH3), -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3 e - CH(CH3)CH2CH(CH3)2.
[0041] A expressão alcóxi ou grupo alcoxi se refere a um grupo alquila singular ligado a oxigênio, isto é, -O- alquila. O termo "(C1-C6) alcóxi" inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, terc-amiloxi- ou n- hexilóxi e, consequentemente, (C1-C3)alcóxi inclui metóxi, etóxi, n-propóxi ou isopropóxi.
[0042] A expressão alcoxialquila ou grupo alcoxialquila se refere a um grupo alquila singular ligado a um ou mais grupos alcóxi, por exemplo, -alquil-O-alquila ou -alquil-O- alquil-O-alquila. O termo "(C2-C5) alcoxialquila” inclui, por exemplo, metoximetila, metoxietoximetila, e 1- etoxietila.
[0043] A expressão haloalquila ou grupo haloalquila se refere a um grupo alquila em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos independentemente um do outro por um átomo de halogênio. O termo "(C1-
C3)haloalquila" inclui, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, bromometila, dibromometila, iodometila, (1- ou 2-)haloetila (por exemplo, (1- ou 2-)fluoroetila ou (1- ou 2-)cloroetila), (2- ou 3-)halopropila (por exemplo, (2- ou 3-)fluoropropila ou (2- ou 3-)cloropropila).
[0044] A expressão hidroxialquila ou grupo hidroxialquila se refere a um grupo alquila em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos independentemente um do outro por um grupo hidróxi (OH). O termo "(C1-C4)hidroxialquila" inclui, por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e hidroxibutila.
[0045] Como usado no presente documento, a expressão heteroalquila ou grupo heteroalquila se refere a um grupo alquila, cadeia linear ou ramificada como definido acima, em que um ou mais, de preferência, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono foram substituídos, cada um independentemente um do outro, por um átomo de oxigênio, nitrogênio, selênio, silício ou enxofre, de preferência, por um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, SO, SO2 ou por um grupo CH=CH, em que o dito grupo heteroalquila pode ser substituído. Por exemplo, um "grupo (C1-C4)heteroalquila" contém de 1 a 4, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4, de preferência, 1, 2 ou 3, heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre (especialmente oxigênio e nitrogênio). Os exemplos de um grupo heteroalquila incluem grupo alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, acila, acilalquila, alcoxicarbonila,
acilóxi, aciloxialquila, carboxialquilamida, alcoxicarbonilóxi, alquilcarbamoila, alquilamido, alquilcarbamoilalquila, alquilamidoalquila, alquilcarbamoiloxialquila, alquilureidoalquila, alcóxi, alcoxialquila ou alquiltio. A expressão alquiltio ou grupo alquiltio se refere a um grupo alquila, em que um ou mais grupos CH2 não adjacentes são substituídos por enxofre, em que a fração de alquila do grupo alquiltio pode ser substituída. Os exemplos específicos de um grupo heteroalquila incluem acila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, terc-butilóxi, metoximetila, etoximetila, metoxietila, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropiletilamino, metilaminometila, etilaminometila, di-isopropilaminoetila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, acetila, propionila, butirilóxi, acetilóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isobutirilamino-metila, N-etil-N-metilcarbamoila, N- metilcarbamoila, ciano, nitrila, isonitrila, tiocianato, isocianato, isotiocianato e alquilnitrila.
[0046] A expressão cicloalquila ou grupo cicloalquila se refere a um grupo de anel carbocíclico saturado que compreende um ou mais anéis (de preferência, 1 ou 2) e que contém de 3 a 14 átomos de anel de carbono, de preferência, de 3 a 10 (com mais preferência, 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de anel de carbono; o grupo cicloalquila pode ser substituído e pode ser ligado como um substituinte através de cada posição adequada do sistema de anel. Os exemplos de cicloalquila incluem anéis de hidrocarboneto monocíclicos, anéis de hidrocarboneto bicíclicos e anéis de espiro- hidrocarboneto. Em um grupo cicloalquila bicíclico, dois anéis são unidos em conjunto de modo que tenham pelo menos dois átomos de carbono em comum.
Em um anel de espiro- hidrocarboneto, 2 ou 3 anéis são unidos em conjunto por um átomo de carbono de átomo comum (espiro-átomo). Se uma cicloalquila for substituída, a substituição pode ocorrer, independentemente uma da outra, por mono ou dissubstituição de átomos de carbono de anel individual da molécula, e o grupo cicloalquila como um todo pode portar 1, 2, 3 ou 4 substituintes da seleção indicada de substituintes, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogênio dos átomos de anel de carbono podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um substituinte selecionado a partir da lista indicada de substituintes resultando, através disso, em um grupo cicloalquila mono, di, tri ou tetrassubstituído.
Os exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2.2.0]hexila, biciclo[3.2.0]heptila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[4.3.0]nonil(octa-hidroindenila), biciclo[4.4.0]decil(deca-hidronaftila), biciclo[2.2.1]heptil(norbornila), biciclo[4.1.0]heptil(norcaranila), biciclo[3.1.1]heptil(pinanila), espiro[2.5]octila e espiro[3.3]heptila.
Se uma cicloalquila for parcialmente insaturada, o grupo contém uma, duas ou mais ligações duplas, como, por exemplo, um grupo cicloalquenila, incluindo ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclobutadienila, ciclopentadienila, ciclo-hexadienila, biciclo[2.2.1]heptadienila e espiro[4.5]decenila.
[0047] A expressão heterocicloalquila ou grupo heterocicloalquila se refere a um grupo cicloalquila, saturado ou parcialmente insaturado, como definido acima, em que um ou mais, de preferência, 1, 2 ou 3 átomos de carbono de anel foram (ou foi) substituídos, cada um independentemente um do outro, por um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, de preferência, oxigênio ou nitrogênio ou por NO, SO ou SO2; a heterocicloalquila pode ser substituída e pode ser ligada como um substituinte através de cada posição adequada do sistema de anel; pelo menos um átomo de carbono deve estar presente entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; e o anel como um todo deve ter estabilidade química.
Um grupo heterocicloalquila tem, de preferência, 1 ou 2 anéis que contêm de 3 a 10 (com mais preferência, 3, 4, 5, 6 ou 7 e, com máxima preferência, 5, 6 ou 7 átomos de anel.
Os exemplos de heterocicloalquila incluem aziridinila, oxiranila, ti-iranila, oxaziridinila, dioxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, diazetidinila, dioxetanila, ditietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tiolanila, azolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolanila, ditiolanila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, trioxanila, azepanila, oxepanila, tiepanila, homopiperazinila, urotropinila, oxazolidinonila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridila, di-hidropirimidinila, di-hidrofurila, di- hidropiranila e exemplos de heterocicloalquila substituída incluem sistemas de anel de lactama, lactona e imida cíclica.
[0048] As expressões arila, Ar ou grupo arila se referem a um grupo aromático que contém um ou mais anéis aromáticos que contêm de 6 a 14 átomos de anel de carbono (C6-C14), de preferência, de 6 a 10 (C6-C10), com mais preferência, 6 átomos de anel de carbono; a arila pode ser substituída e pode ser ligada como um substituinte através de cada posição adequada do sistema de anel. Os exemplos de arila incluem fenila, naftila, bi-fenila, indanila, indenila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila e fluorenila.
[0049] A expressão heteroarila ou grupo heteroarila se refere a um grupo aromático que contém um ou mais anéis aromáticos que contêm e 5 a 14 átomos de anel, de preferência, de 5 a 10 (com mais preferência, 5 ou 6) átomos de anel, e contém um ou mais (de preferência, 1, 2, 3 ou 4) átomos de anel de oxigênio, nitrogênio, fósforo ou enxofre (de preferência, O, S ou N); a heteroarila pode ser substituída e pode ser ligada como um substituinte através de cada posição adequada do sistema de anel. Os exemplos de um grupo heteroarila não substituído incluem 2-piridila, 2- imidazolila, 3-fenilpirrolila, tiazolila, oxazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, indazolila, indolila, benzimidazolila, piridazinila, quinolinila, purinila, carbazolila, acridinila, pirimidila, 2,3'-bifurila, 3- pirazolila e isoquinolinila.
[0050] A expressão heterociclo denota sistemas de anel, que incluem os sistemas de anel de heterocicloalquila e heteroarila definidos acima, por exemplo, um heterociclo parcialmente insaturado é sinônimo com uma heterocicloalquila parcialmente insaturada e um heterociclo aromático é sinônimo com uma heteroarila. O heterociclo pode ser substituído e pode ser ligado como um substituinte através de cada posição adequada do sistema de anel. Os exemplos de um heterociclo parcialmente insaturado ou aromático incluem oxetenila, tietenila, azetinila, 2,3-di- hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrotiofenila, 2,5-di-hidro-1H-pirrolila, furanila, tiofenila, pirrolila, benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila, indolila, benzo[c]pirrolila, benzo[a]pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, di-hidropiridinila, oxazinila, piridinila, di- hidropiranila, azepinila, tetra-hidropiranila, di- hidrotiopiranila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, purinila e pteridinila.
[0051] O termo geral anel como usado no presente documento, a menos que definido o contrário, inclui os grupos cíclicos definidos no presente documento acima, por exemplo, um grupo cicloalquila, grupo heterocicloalquila, grupo arila, grupo heteroarila e heterociclo.
[0052] A expressão halogênio ou átomo de halogênio como usado no presente documento significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0053] A expressão heteroátomo como usado no presente documento, de preferência, denota um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, com mais preferência, um átomo de nitrogênio ou oxigênio.
[0054] O termo "8-benziloxi-quinolina", como usado no presente documento, se refere a compostos de fórmula geral (I) fornecidos no presente documento, bem como sais e de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estará evidente que tais compostos podem ser adicionalmente substituídos como indicado.
[0055] A presente invenção se refere, de preferência, a um ou mais dos seguintes:
[2] o composto ou sal de acordo com [1] acima, em que A representa:
ou
[3] o composto ou sal de acordo com [1] ou [2], em que A representa:
[4] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [3], em que A representa:
[5] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [4], em que R1 representa um grupo (C1-C2)alquila ou grupo (C2-C4)alcoxialquila, cujo grupo alquila ou grupo alcoxialquila pode ser substituído por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de deutério, átomo de halogênio, e OH;
[6] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], em que R1 representa um grupo metila, etila, metoximetila, metoxietila ou etoximetila, que pode ser substituído por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de deutério, átomo de halogênio e OH;
[7] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], em que R1 representa CH3, C2H5, CD3, C2D5, CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CF3, CH2OCH3, CH2OCHF2 ou
CH2OCF3;
[8] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [7], em que R1 representa CH3, C2H5, CD3 ou CH2OH;
[9] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [8], em que R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
[10] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [9], em que R2 representa um átomo de hidrogênio;
[11] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [9], em que R2 representa um átomo de deutério;
[12] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], em que E é CRE1RE2RE3 e cada um dentre RE1, RE2 e RE3 é definido como em [1];
[13] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [12], em que RE1 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, metila ou etila;
[14] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [13], em que RE2 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, grupo (C1-C6)alquila, de preferência, um grupo (C1-C3)alquila, em que 1 a 4 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O ou NRC1RC2; grupo (C1-C6)alcóxi, de preferência, um grupo (C1-C3)alcóxi, em que 1 a 4 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; ou um grupo (C2-C6)alcoxialquila, de preferência, um grupo (C2-C5) ou (C2-C4)alcoxialquila, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; e cada um dentre RC1 e RC2 é definido como em [1];
[15] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [14], em que RE3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, OH, grupo (C1-C6) alquila, de preferência, um grupo (C1-C3) alquila, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O ou NRC1RC2; grupo (C1-C6)alcóxi, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; um grupo (C2-C6)alcoxialquila, de preferência, um grupo (C2-C5) ou (C2-C4)alcoxialquila, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; e cada um dentre RC1 e RC2 é definido como em [1];
[16] o composto ou sal de acordo com [12], em que RE1 e RE2 são considerados em conjunto para formar =O ou Cyc, em que o Cyc é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro- 2H-piranila, 1,3-dioxolanila, morfolinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, (imidazolidin-2- on)ila e (oxazolidin-2-on)ila, e não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, G, NRC1RC2 e/ou =O;
[17] o composto ou sal de acordo com [16], em que o Cyc não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de flúor, OH, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, NRC1RC2 e/ou =O; e cada um dentre RC1 e RC2 é definido como em [1];
[18] o composto ou sal de acordo com [16] ou [17], em que o Cyc é uma oxetanila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, morfolinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, (imidazolidin-2-on)ila ou (oxazolidin-2- on)ila, que não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de flúor, OH, (C1-C3)alquila e/ou (C1-C3)alcóxi;
[19] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre
[16] a [18], em que RE3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, OH ou um grupo (C1-C3)alquila;
[20] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], em que E representa Hce;
[21] o composto ou sal de acordo com [20], em que Hce representa um heterociclo monocíclico, parcialmente insaturado ou aromático que tem 3 a 5 átomos de C e 1 a 3 átomos de N; 3 a 5 átomos de C, 1-2 átomos de N e 1 átomo de O; ou 3 a 5 átomos de C, 1-2 átomos de N e 1 átomo de S; cujo heterociclo não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi e/ou =O;
[22] o composto ou sal de acordo com [20] ou [21], em que E é selecionado a partir de:
[23] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [15], e [20] a [22], em que E representa um grupo:
[24] o composto ou sal de acordo com qualquer um dentre [1] a [23], em que o composto é selecionado a partir do grupo:
[0056] Os compostos incluindo combinações adequadas de modalidades preferenciais, isto é [2] a [23], do composto de acordo com fórmula geral (I) ou um sal do mesmo, são particularmente preferenciais; por exemplo, um composto ou sal do mesmo incluindo uma combinação de [1], [3], [6] e
[9] como revelado no presente documento. Em outras palavras, a presente invenção abrange especificamente todas as combinações possíveis de [1] a [23] como indicado acima, o que resulta em um composto estável.
[0057] O antagonista de receptor B2 de BK de 8- benziloxi-quinolina de acordo com qualquer um dentre [1] a
[24] fornecidos no presente documento exibe atividade no receptor B2 de BK humano, por exemplo, uma constante de inibição IC50 (metade da concentração inibitória máxima) para inibição de atividade de receptor B2 de BK induzida por BK de 1 micromol (µM) ou menos, por exemplo, de 251 nanomol (nM) a 1 µM; de preferência, uma IC50 de 250 nM ou menos, por exemplo, de 51 nM a 250 nM; ainda com mais preferência, uma IC50 de 50 nM ou menos; ainda com mais preferência, uma IC50 de cerca de 10 nM ou menos ou 1 nM ou menos no ensaio mencionado abaixo. Os antagonistas de receptor B2 de BK de 8-benziloxi-quinolina de acordo com qualquer um dentre [1] a [24] podem exibir uma alta atividade no receptor B2 de BK humano, mas também no receptor B2 de BKs de espécies diferentes de humano, por exemplo, rato, camundongo, gerbo, porquinho-da-índia, coelho, cão, gato, porco ou macaco cinomolgo.
[0058] A atividade e mais especificamente a bioatividade dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser avaliadas usando ensaios apropriados conhecidos àquele versado na técnica, por exemplo, ensaios in vitro ou in vivo. Por exemplo, o efeito inibidor (expressado como valor de IC50) de um composto da invenção na atividade de receptor B2 pode ser determinado através de ensaio de mobilização de cálcio intracelular, como o ensaio fornecido no Exemplo 12, que é desse modo uma modalidade de um ensaio mediado por receptor B2 in vitro padrão. Um composto ou sal particularmente preferencial de acordo com qualquer um dentre [1] a [24] exibe uma IC50 de 50 nM ou menos em um ensaio de receptor B2 de BK in vitro padrão; por exemplo, o ensaio fornecido no Exemplo 12.
[0059] O uso terapêutico de um composto de fórmula geral (I), seu sal farmacologicamente aceitável, solvato ou hidrato; e também de uma formulação ou uma composição farmacêutica que contém o mesmo está abrangidos no escopo da presente invenção. A presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula geral (I) como ingrediente ativo na preparação ou fabricação de um medicamento.
[0060] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um composto da formula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, de preferência, um composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [24] ou um sal do mesmo e, opcionalmente, pelo menos uma, isto é um ou mais, substância carreadora, excipiente e/ou adjuvante. Em particular, uma composição farmacêutica da invenção pode compreender um ou mais compostos de acordo com a invenção, por exemplo, um composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [24] e, opcionalmente, pelo menos uma substância carreadora, excipiente e/ou adjuvante. A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente, por exemplo, um ou mais dentre água, tampões (por exemplo, solução salina tamponada neutra ou solução salina tamponada com fosfato), etanol, óleo mineral, óleo vegetal, dimetilsulfóxido, carboidratos (por exemplo, glicose, manose, sacarose ou dextranos), manitol, proteínas, adjuvantes, polipeptídeos ou aminoácidos, como glicina, antioxidantes, agentes quelantes, como EDTA ou glutationa e/ou conservantes.
[0061] Além disso, um ou mais outros ingredientes (ou ingrediente) ativos podem (mas não precisam) estar incluídos na composição farmacêutica fornecida no presente documento. Por exemplo, um ou mais compostos da invenção podem ser vantajosamente contidos em uma preparação de combinação que contém pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional. o agente ativo suplementar ou adicional ou ingrediente farmacêutico ativo é, de preferência, um agente ativo ou ingrediente farmacêutico ativo que tem utilidade na prevenção ou tratamento de uma ou mais condições responsivas à modulação de receptor B2 de BK, incluindo uma condição selecionada a partir do grupo que compreende um transtorno cutâneo; doença de olho; doença do ouvido; doença de boca, doença de garganta e doenças respiratórias; doença gastrointestinal; doença de fígado, doença de vesícula biliar e doença pancreática; doença de trato urinário e doença renal; doença dos órgãos genitais masculinos e femininos; doença do sistema hormonal; doença metabólica; doença cardiovascular; doença sanguínea; doença linfática; transtorno do sistema nervoso central; transtorno cerebral; doença do sistema musculoesquelético; transtorno alérgicos; dor; doença infecciosa; desordem inflamatória; ferimentos; transtorno imunológico; câncer; doença hereditária; e edema. Por exemplo, pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da invenção pode estar vantajosamente contido em uma preparação de combinação que inclui um agente antibiótico, antifúngico ou antiviral, uma anti-histamina,
um fármaco anti-inflamatório não esteroidal, um fármaco antirreumático modificador da doença, um fármaco citostático, um fármaco com atividade moduladora da atividade do músculo liso, um anticorpo ou misturas dos mencionados acima como agente ativo adicional ou suplementar ou ingrediente farmacêutico ativo.
[0062] A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada de qualquer maneira apropriada de administração, incluindo, por exemplo, administração tópica (por exemplo, transdérmica ou ocular), oral, bucal, nasal, vaginal, retal ou parenteral. O termo parenteral como usado no presente documento inclui injeção subcutânea, intradérmica, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, espinhal, intracraniana, intratecal, intraocular, periocular, intraorbital, intrassinovial e intraperitoneal, bem como qualquer técnica de infusão ou injeção similar. Em certas modalidades, as composições em uma forma adequada para uso oral são preferenciais. Tais formas incluem, por exemplo, comprimidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. Ainda em uma outra modalidade, as composições fornecidas no presente documento podem ser formuladas como um liofilizado. A formulação para administração tópica pode ser preferencial para certas condições (por exemplo, no tratamento de condições da pele, como queimaduras ou coceira). Brevemente resumido, a composição farmacêutica pode, por exemplo, ser formulada como um aerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um xarope, uma solução, um penso transdérmico ou um dispositivo de entrega farmacêutica.
[0063] Para a prevenção e/ou o tratamento de doenças mediadas por BK ou análogos da mesma, a dose do composto biologicamente ativo de acordo com a invenção pode variar dentro de amplos limites e pode ser ajustada às necessidades individuais. Os compostos ativos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A faixa de doses preferencial de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia). A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou em uma pluralidade de doses. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais de carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente entre de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo.
[0064] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taxa de excreção, combinação de fármaco (isto é, outros fármacos que são usados para tratar o paciente) e a gravidade da doença particular que é submetida à terapia.
[0065] 8-Benziloxi-quinolinas fornecidas no presente documento também podem ser usadas como antagonistas de receptor B2 de BKs em uma variedade de aplicações, tanto in vitro quanto in vivo. Os antagonistas de receptor B2 de BK de acordo com a presente invenção podem ser usados para inibir a ligação de ligantes de receptor B2 de BK (por exemplo, BK) ao receptor B2 de BK in vitro ou in vivo. Esse uso inclui, por exemplo, um método para inibir a ligação de BK ao receptor B2 de BK in vitro ou in vivo, em que o dito método compreende colocar o receptor B2 de BK em contato com pelo menos um composto ou sal de acordo com a invenção, por exemplo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [39], sob condições e em uma quantidade suficiente para inibir de modo detectável a ligação de BK ou qualquer outra substância ao receptor B2 de BK. Os antagonistas de receptor B2 de BK fornecidos no presente documento são, de preferência, administrados a um paciente (por exemplo, um humano) por via oral ou tópica, e estão presentes em pelo menos um fluido corporal ou tecido do paciente enquanto modula a atividade de receptor B2 de BK.
[0066] Os antagonistas de receptor B2 de BK de acordo com qualquer um dentre [1] a [24], a composição farmacêutica ou a preparação de combinação de acordo com a presente invenção são úteis como um medicamento. Em particular, os antagonistas de receptor B2 de BK, a composição farmacêutica ou a preparação de combinação de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou prevenção e/ou profilaxia de uma condição ou doença que é responsiva à modulação de receptor B2 de BK. A condição ou doença que é responsiva à modulação de receptor B2 de BK pode ser um transtorno cutâneo; doença de olho, doença de olho; doença do ouvido; doença de boca, doença de garganta e doenças respiratórias; doença gastrointestinal; doença de fígado, doença de vesícula biliar e doença pancreática;
doença de trato urinário e doença renal; doença dos órgãos genitais masculinos e femininos; doença do sistema hormonal; doença metabólica; doença cardiovascular; doença sanguínea; doença linfática; transtorno do sistema nervoso central; transtorno cerebral; doença do sistema musculoesquelético; transtorno alérgicos; dor; doença infecciosa; desordem inflamatória; ferimentos; transtorno imunológico; câncer; doença hereditária; edema ou síndrome (ou síndromes) de vazamento capilar. A seguir, as doenças e condições indicadas acima que são responsivas à modulação de receptor B2 de BK são adicionalmente especificadas.
[0067] Distúrbios cutâneos: Dentro do presente pedido, o termo “transtornos cutâneos” abrange, porém sem limitação, transtornos, como envelhecimento da pele, eflorescências da pele incluindo escara de decúbito, úlceras de decúbito, pele irritada, sensível e disestésica, eritema, erupção cutânea, edema na pele, psoríase, eczema, infecções na pele induzidas por líquen, bactérias, vírus, fungos e parasitas incluindo furúnculo, abscesso, fleuma, erisipela, foliculite e impetigo, piolho, sarna e herpes simplex, acne, exantema, dermatite incluindo dermatite atópica, dermatite de contato alérgico (Scholzen, T.E.; Luger, T.A. Exp Dermatol. 2004; 13 Suppl 4:22-6) neurodermatite, danos de radiação, queimadura solar, prurido, coceira, urticaria (EPO622361; Frigas, E.; Park, M. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 739-51; Luquin, E.; Kaplan, A. P.; Ferrer, M. Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 456-60; Kaplan, A. P.; Greaves, M. W. J. Am. Acad. Dermatol. 2005, 53, 373-88; quiz 389-92), psoríase, micose, ulceração tecidual, epidermólise bolhosa, ferimentos incluindo cicatrização anormal de feridas, queimaduras (Nwariaku, F. E.; Sikes, P. J.; Lightfoot, E.; Mileski, W. J.; Baxter, C. Burns 1996, 22, 324-7; Neely, A. N.; Imwalle, A. R.; Holder, I. A. Burns 1996, 22, 520-3), frostbita, inflamação cutânea e edema causado por venenos, alopecia, escama de cabelo, calo, verruga e paroníquia.
[0068] Doenças de olho: Dentro do presente pedido, o termo “doença de olhos” abrange, porém sem limitação, transtornos inflamatórios, como esclerite, conjuntivite, quemose, irite, iridociclite, uveite, corioretinite, bem como transtornos, como transtornos circulatórios retinocoroidais, infecções oculares bacterianas, conjuntivite não específica e irritações no olho, retinopatia de prematuridade, vitreorretinopatia proliferativa, degeneração macular (incluindo degeneração macular relacionada à idade e incluindo tanto formas úmidas quanto secas), doenças da córnea incluindo rejeição de enxerto da córnea, lesão da córnea, cicatriz da córnea, ulceração da córnea, embaçamento da córnea, ceratocone, glaucoma (de preferência, glaucoma de ângulo aberto), miopia, hipertensão ocular, danos de vaso ocular, angiogênese, fibrose de olho (por exemplo, fibrose subcapsular anterior, opacidades subcapsulares posteriores, opacidades capsulares posteriores, embaçamento da córnea após a cirurgia a laser, cicatrização subconjuntival após cirurgia de glaucoma), vitreoretinopatia proliferativa (PVR), infecções oculares bacterianas incluindo hordéolo e ptilose.
[0069] Doenças auditivas: Dentro do presente pedido, o termo “doenças auditivas” abrange, porém sem limitação,
transtornos, como doença de Meniere, inflamação do ouvido médio, inflamação do canal auditório externo e perda auditiva aguda.
[0070] Doenças respiratórias, de garganta e de boca: Dentro do presente pedido, o termo “doenças respiratórias, de garganta e boca” abrange, porém sem limitação, transtornos, como inflamação da mucosa oral e gengivas incluindo afta e estomatite, parodontite, epiglotite, faringite, laringotraqueíte, tonsilite, frio comum, angina, rinite incluindo rinite alérgica sazonal ou rinite alérgica perenial, rinorreia, sinusite de qualquer tipo, etiologia ou patogênese ou sinusite que é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em sinusite purulenta ou não purulenta, sinusite crônica e aguda e sinusite etmoide, frontal, maxilar ou esfenoide, expectoração, pneumoconiose de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, siderose, silicose, tabacose e, in particular, bissinose, bronquite, tosse, traqueíte, congestão, pneumonia, infiltrado pulmonar eosinofílico, pneumonia eosinofílica crônica, fibrose pulmonar idiopática e outras doenças pulmonares fibróticas, tratamento relacionada à doença pulmonar fibrótica, por exemplo, relacionada à radiação, metotrexato, quimioterapia, amiodarona ou nitrofurantoína, sarcoidose, síndrome respiratória aguda grave (ARDS), broncoconstrição, asma de qualquer tipo (Akbary, A. M.; Wirth, K. J.; Scholkens, B. A. Immunopharmacology 1996, 33, 238-42; documento WO 00H5107 A2), etiologia ou patogênese ou asma que é um membro selecionado a partir do grupo de asma atópica, asma não atópica, asma alérgica e não alérgica,
asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma intrínseca causada por transtornos patofisiológicos, asma bronquial, asma mediadas por IgE, asma essencial e asma essencial de causa desconhecida ou inaparente, asma real, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou viral, asma incipiente, síndrome infantil sibilante, hiperreatividade brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que é caracterizada por obstruções de vias respiratórias progressivas irreversíveis, síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS) e exacerbação de hiperreatividade das vias respiratórias consequentes para outra terapia de fármaco, dispneia, lesão alveolar hiperóxica, enfisema pulmonar, pleurisia, tuberculose, exposição à altitude alta, isto é, doença aguda da montanha e, de preferência, edema pulmonar de alta altitude (HAPE), tosse resistente, hiporreatividade brônquica.
[0071] Doenças gastrointestinais: Dentro do presente pedido, o termo “doenças gastrointestinais” abrange, porém sem limitação, transtornos incluindo esofagite, gastrite, estômago irritado, úlcera gástrica e duodenal, íleo, cólon irritável, doenças inflamatórias intestinais incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, enterite, gastro e colopatia hipertensiva, colite, peritonite, apendicite, rectite, hemorragia gastrointestinal causada por um hipertensão portal, circulação colateral ou hiperemia, síndrome de dumping pós-gastrectomia, desconforto de digestão, diarreia, hemorroidas, doenças causadas por verme, cólica abdominal e cólica de partes do sistema gastrointestinal.
[0072] Doenças de fígado, vesícula biliar e pancreáticas (Cugno, M.; Salerno, F.; Nussberger, J.; Bottasso, B.; Lorenzano. E.; Agostoni. A. Clin. Sci. (Lond) 2001, 101, 651-7; documentos WO 01/56995 A1; EPO797997 B1; Wirth, K. J.; Bickel, M.; Hropot, M.; Gunzler, V.; Heitsch, H.; Ruppert, D.; Scholkens, B. A. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 45-53): Dentro do presente pedido, o termo “doenças de fígado e vesícula biliar” abrange, porém sem limitação, transtornos, como hepatite, cirrose do fígado, fibrose hepática (por exemplo, devido a infecções virais (HBV/HCV), toxinas (álcool), fígado gorduroso, estase biliar, hipoxia), hipertensão portal, síndrome hepatorrenal, edema hepatogênico, colangite, colecistite, pancreatite aguda e crônica e cólica biliar.
[0073] Doenças renais e de trato urinário: Dentro do presente pedido, o termo “Doenças renais e de trato urinário” abrange, porém sem limitação, infecções de trato urinário, como cistite aguda e crônica, cistite intersticial (Campbell, D. J. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001, 28, 1060-5; Meini, S.; Patacchini, R.; Giuliani, S.; Lazzeri, M.; Turini, D.; Maggi, C. A.; Lecci, A. Eur. J. Pharmacol. 2000, 388, 177-82; Zuraw, B. L.; Sugimoto, S.; Parsons, C. L.; Hugli, T.; Lotz, M.; Koziol, J. J. Urol. 1994, 152, 874-8; Rosamilia, A.; Clements, J. A.; Dwyer, P. L.; Kende, M.; Campbell, D. J. J. Urol. 1999, 162, 129-34), bexiga irritada, bexiga hiperativa (documento WO 2007003411 A2), incontinência incluindo, porém sem limitação, incontinência de esforço, impulso e reflexo, hiperplasia benigna da próstata (Srinivasan, D.; Kosaka,
A.H.; Daniels, D.V.; Ford, A.P.; Bhattacharya, A. Eur J Pharmacol. 2004, 504(3): 155-67), doença renal crônica, uretrite, doenças renais inflamatórias incluindo glomerulonefrite, doença glomerular do rim, nefrite intersticial, pielonefrite, diurese, proteinúria, natriurese, calciurese, transtornos de equilíbrio de água, transtornos de equilíbrio de eletrólito, transtornos de equilíbrio de ácido-base e cólica renal, fibrose renal, disfunção de aloenxerto renal crônica, nefropatia induzida por contraste.
[0074] Doenças de órgãos genitais masculinos e órgãos genitais femininos: Dentro do presente pedido, o termo “doenças de órgãos genitais masculinos e órgãos genitais femininos” abrange, porém sem limitação, mobilidade espermática alterada, infertilidade masculina, orquite, prostatite, aumento da próstata, mastite, doenças pélvicas inflamatórias, infecções vaginais e dor, anexite, colpite, úlcera mole, sífilis, clap e síndrome da hiperestimulação ovariana (Ujioka, T.; Matsuura, K.; Tanaka, N.; Okamura, H. Hum Reprod. novembro de 1998; 13(11):3009-15,).
[0075] Doenças do sistema hormonal: Dentro do presente pedido, o termo “doenças do sistema hormonal” abrange, porém sem limitação, transtornos menstruais e dor, transtorno climatérico, emese, contrações uterinas prematuras, trabalho de parto prematuro, endometriose, endometrite, mioma, pré-eclâmpsia.
[0076] Doenças metabólicas: Dentro do presente pedido, o termo “doenças metabólicas” abrange, porém sem limitação, transtornos, como diabetes, incluindo diabetes mellitus não dependente de insulina, retinopatia diabética, edema macular diabético (Speicher, M. A.; Danis, R. P.; Criswell, M.; Pratt, L. Expert Opin. Emerg. Drugs 2003, 8, 239-50; Gao, B. B.; Clermont, A.; Rook, S.; Fonda, S. J.; Srinivasan, V. J.; Wojtkowski, M.; Fujimoto, J. G.; Avery, R. L.; Arrigg, P. G.; Bursell, S. E.; Aiello, L. P.; Feener, E. P. Nat. Med. 2007, 13, 181-8; Tranos, P. G.; Wickremasinghe, S. S.; Stangos, N. T.; Topouzis, F.; Tsinopoulos, I.; Pavesio, C. E. Surv. Oftalmol 2004, 49, 470-90), nefropatia diabética e neuropatia diabética, resistência à insula e ulceração diabética, doenças do metabolismo de purina e proteo, como gota e transtorno de lipometabolismo, hipoglicemia.
[0077] Doenças cardiovasculares: Dentro do presente pedido, o termo “doenças cardiovasculares” abrange, porém sem limitação, transtornos incluindo permeabilidade vascular, vasodilatação, transtornos circulatórios periféricos, transtornos circulatórios arteriais incluindo aneurisma da aorta, aneurisma de aorta abdominal, aneurisma de aorta cerebral, hipertensão e hipotensão associada a sepse, restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea, aterosclerose incluindo ruptura de placa aterosclerótica (Fernando, A.N.; Fernando, L.P.; Fukuda, Y.; Kaplan, A.P. Am J Physiol Heart Circ Physiol. julho de 2005;289(1):H251-7) hemangioma, angiofibroma, transtornos venosos, como trombose, varicosidade, flebite, tromboflebite, flebotrombose, cardiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, síndrome carcinoide, angina pectoris, disritmias cardíacas, doenças cardíacas inflamatórias incluindo endocardite, pericardite e pericardite constritiva, miocardite, infarto do miocárdio, síndrome de infarto pós-miocárdico, dilatação do ventrículo esquerdo, lesão após isquemia-reperfusão, choque e colapso incluindo choque séptico, alérgico, pós- traumático e hemodinâmico, embolia por líquido amniótico (Robillard, J.; Gauvin, F.; Molinaro, G.; Leduc, L.; Adam, A.; Rivard, G.E. Am J Obstet Gynecol. outubro de 2005; 193(4): 1508-12,). Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) incluindo SIRS causada por circulação extracorpórea durante a cirurgia, sepsia e complicações internas e externas durante a cirurgia de circulação extracorpórea cardiopulmonar (incluindo, porém sem limitação, efeitos hemodinâmicos adversos seguindo reversão de sulfato de protamina de heparina (Pretorius, M.; Scholl, F.G.; McFarlane, J.A.; Murphey, L.J.; Brown, N.J..Clin Pharmacol Ther. novembro de 2005;78(S):477-85).
[0078] Doenças sanguíneas: Dentro do presente pedido, o termo “doenças sanguíneas” abrange, porém sem limitação, transtornos, como coagulação, coagulopatia intravascular disseminada, hemorragia, diátese hemorrágica, hipercolesterolemia e hiperlipemia, choque hipovolêmico, hemoglobinúria paroxística noturna.
[0079] Doenças linfática: Dentro do presente pedido, o termo “doenças linfáticas” como usado no presente documento abrange, porém sem limitação, esplenomegalia, linfangite, linfadenite e adenoides hiperplásicos.
[0080] Transtornos do sistema nervoso central: Dentro do presente pedido, o termo “transtornos do sistema nervoso central” abrange, porém sem limitação, transtornos, como doenças inflamatórias do sistema nervoso central incluindo encefalite, meningite, encefalomielite, meningoencefalite,
hidrocefalia, esclerose lateral amiotrófica, trauma de medula espinhal, edema de medula espinhal, doenças desmielinizantes do sistema nervoso, esclerose múltipla, transtornos neurodegenerativos agudos e crônicos incluindo envelhecimento, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, neurite e neuropatia periférica, depressões, anorexia, ansiedade e esquizofrenia, transtornos do sono.
[0081] Distúrbios cerebrais: Dentro do presente pedido, o termo “transtornos cerebrais” abrange, porém sem limitação, transtornos incluindo aprimoramento nootrópico ou cognitivo, angiopatia amiloide cerebral, derrame, trauma craniano e de cabeça, lesão cerebral traumática (Marmarou, A.; Guy, M.; Murphey, L.; Roy, F.; Layani, L.; Combal, J.P.; Marquer, C.; American Brain Injury Consortium J Neurotrauma dezembro de 2005;22(12): 1444-55), tumor cerebral, danos de calor cerebral, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, edema cerebral pós-isquêmico e pós- traumático, edema cerebral geral, doença aguda da montanha e, de preferência, edema cerebral de alta altitude (HACE), edema cerebral citotóxico, edema cerebral vasogênico, edema cerebral pós-cirúrgico, edema cerebral associado a doenças metabólicas, aumento da permeabilidade de barreira hematoencefálica ou barreira de tumor hematoencefálica.
[0082] Doenças do sistema musculoesquelético: Dentro do presente pedido, o termo “doenças do sistema musculoesquelético” abrange, porém sem limitação, transtornos, como transtornos musculoesqueléticos inflamatórios, artrose, osteoartrose, osteoartrite, condroporose após trauma articular ou imobilização relativamente longa de um articulação após lesões de menisco ou patela ou ligamentos de Thompson, artrite reumatoide de qualquer tipo, etiologia ou patogênese incluindo artrite aguda, artrite gotosa aguda, artrite inflamatório crônica, artrite degenerativa, artrite infecciosa, artrite de Lyme, artrite proliferativa, artrite vertebral, artrite séptica, artrite psoriática, poliartrite crônica, reumatismo, síndrome de Sjögren, lumbago, espondilite, espondilartrite, espondilite anquilosante, osteomielite, entorse, tenossinovite, reabsorção óssea induzida por inflamação, fratura ou similares, osteoporose, dor musculoesquelética e enrijecimento, síndrome do disco espinhal.
[0083] Transtornos alérgicos: Dentro do presente pedido, o termo “transtornos alérgicos” abrange, porém sem limitação, transtornos, como reações alérgicas gerais, alergia a alimentos, choque anafilático, hiperssensibilidade hipersensibilidade alérgica ao contato, reações alérgicas cutâneas, asma alérgica, conjuntivite vernal e rinite alérgica sazonal ou perene (Summers, C.W.; Pumphrey, R.S.; Woods, C.N.; McDowell, G.; Pemberton, P.W.; Arkwright, P.D. J Allergy Clin Immunol. 2008, 121(3), 632- 638)
[0084] Dor: Dentro do presente pedido, o termo “dor” abrange, porém sem limitação, dos central e perifericamente mediada, dor vascular, dor visceral, dor mediada inflamatória, dor nevrálgica, dor referida, dor nociceptiva, dor refratária, dor psicossomática, dor aguda, como causada por lesão aguda, trauma ou cirurgia nos ossos, músculo, tecido, tecido mole, órgãos, dor após picadas de insetos, síndrome de dor pós-derrame, dor de pós-cirurgia,
dor relacionada à doença progressiva, dor crônica, como causada por condições de dor neuropática (incluindo, porém sem limitação, síndrome de dor regional complexa (WO00H5107 A2; Yamaguchi-Sase, S.; Hayashi, I.; Okamoto, H.; Nara, Y.; Matsuzaki, S.; Hoka, S.; Majima, M.
Inflamm.
Res. 2003, 52, 164-9; Petersen, M.; Eckert, A.
S.; Segond von Banchet, G.; Heppelmann, B.; Klusch, A.; Kniffki, K.
D.
Neuroscience 1998, 83, 949-59; Birklein, F.; Schmelz, M.; Schifter, S.; Weber, M.
Neurology 2001, 57, 2179-84; Weber, M.; Birklein, F.; Neundorfer, B.; Schmelz, M. dor 2001, 91, 251-7), causalgia, morbus sudeck, distrofia simpática reflexa), neuropatia periférica diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, dor relacionada ao câncer, dor associada à artrite reumatoide, osteoartrite (Bond, A.
P.; Lemon, M.; Dieppe, P.
A.; Bhoola, K.
D.
Immunopharmacology 1997, 36, 209-16; Cassim, B.; Naidoo, S.; Ramsaroop, R.; Bhoola, K.
D.
Immunopharmacology 1997, 36, 121-5; Calixto, J.
B.; Cabrini, D. um.; Ferreira, J.; Campos, M.
M. dor 2000, 87, 1-5; Kaneyama, K.; Segami, N.; Sato, J.; Fujimura, K.; Nagao, T.; Yoshimura, H.
J.
Oral.
Maxillofac.
Surg. 2007, 65, 242-7), tenossinovite, gota, menstruação e angina, fibromialgia, dor ocular, dor nas costas, dor de cabeça, dor de cabeça em salvas, Migrânea (Ebersberger, A.; Ringkamp, M.; Reeh, P.W.; Handwerker, H.O.
J Neurophysiol. junho de 1997;77(6):3122-33,), dor inflamatório, que pode ser associada à inflamação aguda ou inflamação crônica.
A dor inflamatória inclui, porém sem limitação, dor neuropática, dor isquêmica, dor induzida por artrite, dor muscular induzida por inflamação crônica ou aguda, neuralgia causada por inflamação aguda ou crônica,
hiperalgesia. Além disso, neuropatia periférica induzida por quimioterapia, hiperalgesia, hiperalgesia induzida por opioide e febre. Além disso, os compostos da invenção são úteis como agente analgésico para uso durante anestesia geral e monitorada.
[0085] Doenças infecciosas: Dentro do presente pedido, o termo “doenças infecciosas” abrange, porém sem limitação, doenças incluindo aquelas mediadas por bactérias, vírus, fungos, parasitas, protozoários, príons ou infecções micobacterianas. Particularmente, a presente invenção é útil para o tratamento de infecções bacterianas causadas por Streptococcus, Escherichia, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Moracella, Haemophilus e Yersinia. Os exemplos de infecções bacterianas destinadas a estarem abrangidas pelo escopo da presente invenção incluem, porém sem limitação, doenças, como pestis, sepse, tifo epidêmico, intoxicação alimentar, tétano, vermelho-escarlate, coqueluche, difteria. Os exemplos de infecções virais destinadas a estarem abrangidas no escopo da presente invenção incluem, porém sem limitação, doenças como catapora e herpes zóster, AIDS, influenza, varíola e doenças de crianças, como sarampo, rubéola, caxumba, poliomielite anterior aguda. A presente invenção é útil para a tratamento de infecções de protozoários e parasitas causadas por Schistosoma mansoni, Dermatofagoides farinae e Plasmodium que induz Malária. Os exemplos de infecções de príon destinadas a estarem abrangidas pelo escopo da presente invenção incluem, porém sem limitação, doenças como encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Creutzfeldt Jacob e kuru, dengue, febre hemorrágica.
[0086] Transtornos inflamatórios: Dentro do presente pedido, o termo “transtornos inflamatórios” abrange, porém sem limitação, transtornos, como reação de fase aguda, inflamação sistêmica e local e inflamação causada por outras doenças de qualquer tipo, etiologia ou patogênese e causada por aquelas doenças inflamatórias especificadas neste pedido.
[0087] Lesões: Dentro do presente pedido, o termo “lesões” abrange, porém sem limitação, trauma múltiplo, trauma na cabeça, lesões pulmonares, ferimentos externos, internos e cirúrgicos.
[0088] Transtornos imunológicos: Dentro do presente pedido, o termo “transtornos imunológicos” abrange, porém sem limitação, transtornos, como hiperestesia, transtornos autoimune, rejeição de enxerto em transplante, toxicidade de transplante, inflamação granulomatosa/remodelagem de tecido, miastenia gravis, imunossupressão, doenças imunocomplexas, super- e subprodução de anticorpos, vasculite, função do enxerto atrasado, lúpus.
[0089] Cânceres: Dentro do presente pedido, o termo “cânceres” abrange, porém sem limitação, transtornos, como câncer tumoral sólido incluindo câncer de mama, câncer de pulmão (câncer de pulmão de célula não pequena e câncer de pulmão de célula pequena), câncer de próstata, cânceres da cavidade oral e faringe (lábio, língua, boca, faringe), esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso, cólon, reto, vesícula biliar e passagens biliares, pâncreas, laringe, pulmão, osso, osteossarcoma, tecido conjuntivo, câncer de pele incluindo síndrome de Kaposi, melanoma e metástase cutânea, câncer epidermoide, carcinoma de célula basal, colo uterino, endométrio corpus, câncer de ovário, testículos, bexiga, útero e uretra, rim, olho, cérebro e sistema nervoso central, pseudotumor cerebral, sarcoma, sarcoide, tiroide e outras glândulas endócrinas (incluindo, porém sem limitação, tumores carcinoides), doença de Hodgkin, linfomas de não Hodkin, mieloma múltiplo, malignidades hematopoiéticas incluindo leucemias e linfomas incluindo linfomas linfocíticos, granulocíticos e monocíticos, invasão tumoral, metástase, ascites, crescimento tumoral e angiogênese.
[0090] Doenças hereditárias: Dentro do presente pedido, o termo “doenças hereditárias” abrange, porém sem limitação, transtornos, como angioedema hereditário (Davis, A. E. et al., 3º Transfus. Apher. Sci. 2003, 29, 195-203; Zuraw, B. L. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006, 26, 691-708; Bas, M. et al. Allergy 2006, 61, 1490-2) e edema angioneurótico, condrocalcinose, doença de Huntington, mucoviscidose.
[0091] Edema: Dentro do presente pedido, o termo “edema” abrange, porém sem limitação, edema geral e edema causado por inflamação, edema induzido por deficiência de Fator XII, outros fármacos, por exemplo, angioedema induzido por fármaco, incluindo, porém sem limitação, angioedema induzido por inibidor de enzima de conversão de angiotensina (Mathelier-Fusade, P. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2006, 30, 19-23; Finley, C. J. et ah Am. J. Emerg. Med. 1992, 10, 550-2; Bielory, L. et ah Allergy Proc. 1992, 13, 85-7), infecção, queimaduras, lesões, trauma, queimadura de frio, cirurgia, distorções, fraturas, exposição à alta altitude (por exemplo, edema pulmonar de alta altitude (HAPE) e edema cerebral de alta altitude (PLACE)), doenças e transtornos hereditários, autoimunes e outros, particularmente, porém sem limitação, aqueles transtornos especificados neste pedido, edema induzido por estresse (inchaço pronunciado) do intestino.
[0092] Síndrome (ou síndromes) de vazamento capilar): Dentro do presente pedido, o termo “síndrome (ou síndromes) de vazamento capilar)” abrange, porém sem limitação, síndrome de vazamento capilar sistêmica em sepse (Marx, G. Eur J Anaesthesiol. 2003 20(6):429-42; Traber, D.L. Crit Care Med. 2000, 28(3):882-3), queimaduras (Jonkam, C.C.; Enkhbaatar, P.; Nakano, Y.; Boehm, T.; Wang, J.; Nussberger, J. Esechie, A.; Traber, L.D.; Herndon, D.; Traber, D.L.. Shock. dezembro de 2007;28(6):704-9), alergia, condições induzidas por fármaco/toxina, transplante de órgão e terapia de citocina de IL-2.
[0093] O composto de acordo com a presente invenção também pode ser usado como ou para a fabricação de um agente de diagnóstico. Tal agente de diagnóstico é particularmente útil no diagnóstico das doenças e condições reveladas no presente documento, que podem ser abordadas pelo composto da presente invenção para propósitos terapêuticos e/ou profiláticos. O composto de acordo com a presente invenção tem também utilidade em metodologia e diagnóstico específicos como revelado no presente documento abaixo.
[0094] Metodologia e diagnóstico: Os compostos da invenção podem ser identificados por isótopos, fluorescência ou marcadores de luminescência, anticorpos ou fragmentos de anticorpo, qualquer outra identificação de afinidade como nanocorpos, aptâmeros, peptídeos etc., enzimas ou substratos de enzima. Esses compostos identificados dessa invenção são úteis para mapear a localização de receptores de bradicinina in vivo, ex vivo, in vitro e in situ (por exemplo, em seções de tecido através de autorradiografia) e como radiomarcadores para imageamento de tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) e similares para caracterizar esses receptores em indivíduos vivos ou outros materiais.
[0095] A presente invenção também pertence aos métodos para alterar a atividade de transdução de sinal de receptores de bradicinina in vitro e in vivo. Por exemplo, os compostos da presente invenção e derivados identificados dos mesmos podem ser usados como padrão e reagente na determinação da capacidade de um farmacêutico potencial se ligar ao receptor B2 de BK.
[0096] A presente invenção também fornece métodos para localizar ou detectar um receptor B2 de BK em um tecido, de preferência, uma seção de tecido, cujos métodos envolvem colocar a amostra de tecido que contém o receptor B2 de BK em contato com um composto identificado de modo detectável de acordo com a presente invenção sob condições que permitem a ligação do composto ao receptor B2 de BK e detecção do composto ligado. Tais métodos e suas respectivas condições são conhecidos àquele versado na técnica e incluem, por exemplo, o ensaio de ligação revelado no Exemplo 12.
[0097] A presente invenção fornece adicionalmente um método para tratar um paciente que sofre de uma condição ou doença responsiva à modulação de receptor B2 de BK como mencionado acima. O método para o tratamento de um indivíduo que está em necessidade de tal tratamento compreende a administração de um composto de acordo com a invenção, por exemplo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [24], de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica como revelado no presente documento ou uma preparação de combinação como revelado no presente documento. Como usado no presente documento, o termo "tratamento" abrange tanto tratamento modificador de doença quanto tratamento sintomático, qualquer um dos dois pode ser profilático (isto é, antes do início dos sintomas, a fim de impedir, atrasar ou reduzir a gravidade dos sintomas) ou terapêutico (isto é, após o início dos sintomas, a fim de reduzir a gravidade e/ou duração dos sintomas). Uma condição é "responsiva à modulação de receptor B2 de BK" se a modulação da atividade de receptor B2 de BK resultar no alívio da condição ou de um sintoma da mesma. Os pacientes podem incluir, porém sem limitação, primatas (especialmente, humanos), animais de companhia domesticados (como cães, gatos, cavalos) e pecuária (como gado, porcos, ovelha), com dosagens como descrito no presente documento.
[0098] Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção têm propriedades melhoradas quando comparadas aos antagonistas de receptor B2 de BK conhecidos no estado da técnica, especialmente, uma ou mais propriedades farmacocinéticas e/ou físico-químicas melhoradas, incluindo, por exemplo, biodisponibilidade, estabilidade metabólica, atividade/seletividade melhorada,
baixa toxicidade e baixa interação de fármaco-fármaco. Consequentemente, o composto (ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), a composição farmacêutica ou a preparação de combinação revelada no presente documento pode ser usada como medicamento. Por exemplo, o composto (ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), a composição farmacêutica ou a preparação de combinação revelada no presente documento pode ser usada no tratamento e/ou prevenção de uma condição responsiva à modulação de receptor B2 de BK, incluindo, por exemplo, as condições listadas acima.
[0099] A presente invenção é agora adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos a partir dos quais recursos, modalidades e vantagens adicionais da presente invenção podem ser tomados. No entanto, a invenção não deve ser interpretada como limitada aos exemplos, mas abrange a matéria definida nas reivindicações.
EXEMPLOS
[0100] Abreviaturas usadas nos seguintes exemplos são da seguinte forma: ACN é acetonitrila BuLi é n-butil-lítio conc. é concentrado DCM é diclorometano DIPEA é etil-di-isopropil-amina DMF é dimetilformamida EA é acetato de etila HPLC é cromatografia líquida de alta eficiência MeOH é metanol NBS é N-bromosuccinimida
NMP é N-metilpirrolidona PyAOP é hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio PyBOP é hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio TA é temperatura ambiente THF é tetra-hidrofurano TLC é cromatografia de camada fina TFA é ácido trifluoroacético sat. é saturado
[0101] Os exemplos específicos para a preparação de compostos da formula (I) são fornecidos nos seguintes exemplos. A menos que especificado o contrário, todos os materiais de partida e reagentes são de grau comercial padrão e são usados sem purificação adicional ou são prontamente preparados a partir de tais materiais por métodos de rotina. Aquele versado na técnica de síntese orgânica reconhecerá que os materiais de partida e condições de reação podem ser variados incluindo etapas adicionais empregadas para produzir compostos abrangidos pela presente invenção. Exemplo 1: Preparação de Composto nº 1
[0102] (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-
1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)- 2-hidroxipropanamida
[0103] Etapa A. Síntese de 3-amino-5-fluoro-2- metilbenzoato de metila
[0104] 5-Fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metila [Gillmore, A. T. et al. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904] (4,69 g, 22 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 ml) e paládio em carvão ativado - Pd a 10 % (200 mg) foram adicionados. A solução foi enxaguada e evacuada três vezes com nitrogênio antes de ter sido enxaguada com hidrogênio. A mistura de reação foi vigorosamente agitada sob 1 atm de hidrogênio. Após a conclusão da reação como indicado por TLC (21 h), a solução foi filtrada com gel de sílica. A torta de filtro foi lavada com metanol (5 x 20 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto do título. MS (m/z): 184,0 [M+H+].
[0105] Etapa B. Síntese de 3-cloro-5-fluoro-2- metilbenzoato de metila
[0106] NaNO2 (1,68 g, 24,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-amino-5-fluoro-2-metilbenzoato de metila (4,00 g, 18,8 mmol) em HCl aquoso meio concentrado (400 ml) a 0 °C. Após agitação por 5 min a 0 °C, CuCl (3,72 g, 37,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação por 2 h a 0 °C, a mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquoso concentrado (1 x), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com DCM/heptano) para gerar o composto do título.
[0107] Etapa C. Síntese de 2-(bromometil)-3-cloro-5- fluorobenzoato de metila
[0108] Peróxido de benzoíla (26 mg, 0,11 mmol) e N- bromossuccinimida (210 mg, 1,18 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 3-cloro-5-fluoro-2-metilbenzoato de metila (200 mg, 0,99 mmol) em benzeno (7,0 ml). Após agitação sob refluxo por 1,5 h, a mistura de reação foi diluída com EA (20 ml) e lavada com 10 % de solução de Na2S2O3 aquoso (1x5 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o composto do título.
[0109] Etapa D. Síntese de 3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)benzoato de metila
[0110] Cs2CO3 (617 mg, 3,20 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenzoato (300 mg, 1,07 mmol) e 4-metoxifenol (172 mg, 1,39 mmol) em ACN (7,0 ml). Após agitação durante a noite à TA, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 342,1 [M+NH4+].
[0111] Etapa E. Síntese de ácido 3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)benzoico
[0112] Uma solução de LiOH (2,37 g, 57 mmol) em água (50 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzoato de metila (9,16 g, 28 mmol) em dioxano (100 ml) a 0 °C. Após agitação por 2 h à TA, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o valor de pH ajustado para 1-2 pela adição de HCl aquoso concentrado. A mistura foi extraída com DCM (3 x 100 ml) ), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar o composto do título.
[0113] Etapa F. Síntese de 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanona
[0114] Uma solução de metillítio (1,6 M, 30,2 ml) em dietiléter foi adicionada em gotas a uma solução de ácido 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzoico (5,00 g, 16 mmol) em dietiléter anidro (110 ml) a 0 °C. Após agitação por 30 min a 0 °C, a reação foi extinta pela adição de NH4Cl aquoso saturado (15 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com dietiléter (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título.
[0115] Etapa G. Síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida
[0116] Titan(lV)etóxido (2,53 ml, 12,05 mmol) foi adicionado em gotas sob um atmosfera de argônio a uma solução de 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanona (1,24 g, 4,02 mmol) e (R)- (+)-2-metil-2-propanossulfinamida (535,5 mg, 4,42 mmol) em THF anidro (10 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo até conversão completa (TLC). Subsequentemente, a mistura foi resfriada a 0 °C e L-Selectrida (solução a 1 M, 12,05 ml, 12,05 mmol) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a essa temperatura até conversão completa (TLC). Subsequentemente, o metanol (~10 ml) foi adicionado até evolução de gás interrompido. A solução foi vertida em solução de NaCl aquosa saturada (30 ml). Desse modo, a mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e cuidadosamente enxaguada com DCM. O filtrado foi lavado com solução de NaCl aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas até secura. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 458,2 [M+HCO2-].
[0117] Etapa H. Síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina
[0118] Uma solução de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (2,19 g, 5,29 mmol) em HCl metanólico a 3 M (3,53 ml, 10,6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente até conversão completa (TLC). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo restante foi dissolvido em DCM (5 ml) e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (6 ml) e água (6 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o composto do título. MS (m/z): 354,4 [M+HCO2-].
[0119] Etapa I. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona
[0120] O anidrido ftálico (862 mg, 5,82 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (1,64 g, 5,26 mmol) em DCM (20 ml). A mistura foi agitada por 15 min e, então,
concentrada em vácuo. O resíduo restante foi aquecido por cerca de 10 min a 175 °C em um vaso aberto. Após 45 min a essa temperatura, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com heptano/EA) para gerar o composto do título. MS (m/z): 484,3 [M+HCO2-].
[0121] Etapa J. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona
[0122] Uma solução de nitrato de amônio-cério (IV) (3,36 g, 6,12 mmol) in H2O (4 ml) foi adicionada a uma solução agitada (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (1,07 g, 2,45 mmol) em ACN (20 ml) a 0 °C. Após agitação por 5 h a 0 °C, a reação foi extinta pela adição de salmoura (20 ml) e H2O (5 ml). A mistura foi extraída com EA (3 x 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título.
[0123] Etapa K. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-2- (clorometil)-5-fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona
[0124] SOCl2 (288 µl, 3,96 mmol) e água (4 µl) foram adicionados a uma solução agitada de (S)-2-(1-(3-cloro-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (662 mg, 1,98 mmol) em DCM (10 ml) à TA. A solução foi agitada até conversão completa (TLC). Desse modo, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z):
396,1 [M+HCO2-].
[0125] Etapa L. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona
[0126] Ca2CO3 (1,94 g, 5,95 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (S)-2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona (698 mg, 1,98 mmol) e 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-ol (482 mg, 1,98 mmol) em ACN (20 ml). Após agitação durante a noite à TA, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 559,3 [M+H+].
[0127] Etapa M. Síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina
[0128] Hidrato de hidrazina (371 µl) foi adicionado a uma solução de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (1,07 g, 1,91 mmol) em EtOH (30 ml). Após agitação por 2 h a 85 °C, a mistura de reação foi resfriada à TA e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluição com DCM/MeOH/NH3 aquoso concentrado) para produzir o composto do título. MS (m/z): 429,4 [M+H+].
[0129] Etapa N. Síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida
[0130] PyAOP (90,7 mg, 174 µmol) e DIPEA (29,4 mg,
227 µmol) foram subsequentemente adicionados a uma solução agitada de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etanamina (55,1 mg, 137 µmol) e ácido (R)-2-hidroxipropanoico (13,9 mg, 154 µmol) em DMF (4,5 ml) a 0 °C. Após agitação por 2 h à TA, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. A purificação do resíduo restante por HPLC de fase reversa produziu o composto do título. MS (m/z): 501,2 [M+H+].
[0131] Etapa O. Síntese 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1 -il)-8- metoxi-2-metilquinolina
[0132] K2CO3 (4,99 g, 36,1 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-cloro-8-metoxi-2-metilquinolina (5,00 g, 24,0 mmol) e 4-fluoro-1H-pirazol (3,85 g, 28,8 mmol) em NMP anidro (12 ml). Após agitação por 48 h a 140 °C, a mistura de reação foi resfriada à TA e filtrada. O resíduo foi enxaguado com DMF (13 ml). Desse modo, a água (90 ml) foi, então, adicionada aos filtrados combinados. O precipitado foi filtrado e purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com DCM/metanol) para gerar o composto do título. MS (m/z): 258,0 [M+H+].
[0133] Etapa P. Síntese de 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)- 2-metilquinolin-8-ol
[0134] Uma solução de 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-8- metoxi-2-metilquinolina (5,51 g, 21,4 mmol) em tolueno anidro (37,8 ml) foi aquecida a 80 °C e adicionada em gotas a uma mistura vigorosamente agitada de AlCl3 (8,58 g, 64,3 mmol) em tolueno anidro (32,4 ml). Após agitação por 8 h a 80 °C, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e extinta pela adição de água (106 ml) e NH3 aquoso concentrado (27 ml). Após agitação durante a noite à TA, a mistura foi centrifugada. O tensoativo foi extraído com EA (3 x 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com DCM/metanol) para gerar o composto do título. Exemplo 2: Preparação de Composto nº 2
[0135] (S)-N-((S) -1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxi-N-metilpropanamida
[0136] Etapa A. Síntese de (2S)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-2-iloxi)propanamida
[0137] (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (100 mg, 323 µmol) foi reagida com ácido (25)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2- iloxi)propanoico [Garner P. et al. J. Org. Chem. (2002), 67(17), 6195-6209] (84,3 mg, 484 µmol) de acordo com a síntese de N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-3- hidroxi-2-metilpropanamida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 488,5 [M+Na].
[0138] Etapa B. Síntese de (2S)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-N-metil-2- (tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)propanamida
[0139] (2S)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2- iloxi)propanamida (50 mg, 107 µmol) foi dissolvida em DMF anidro (aproximadamente 5 ml/mmol). Sob uma atmosfera de argônio, o hidreto de sódio [60 % em parafina] (4,7 mg, 118 µmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 min. Desse modo, iodometano (33,3 µl, 535 µmol) foi adicionado e a agitação continuou até conversão completa (TLC). A água foi adicionada e extração com EA foi realizada várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas até secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 502,3 [M+Na].
[0140] Etapa C. Síntese de (S)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2-hidroxi-N- metilpropanamida
[0141] (2S)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-N-metil-2-(tetra-hidro-2H- piran-2-iloxi)propanamida (41,0 mg, 85 µmol) foi reagida com nitrato de amônio-cério (IV) (117,1 mg, 214 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona. O produto bruto foi dissolvido em metanol, a solução de HCl metanólico a 3 M foi adicionada e a agitação à TA continuou até reação completa (TLC). A evaporação sob pressão reduzida gerou o composto do título. MS (m/z): 312,4 [M+Na].
[0142] Etapa D. Síntese de (S)-N-((S)-1-(3-cloro-2- (clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2-hidroxi-N- metilpropanamida
[0143] (S)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)-2-hidroxi-N-metilpropanamida (13,70 mg, 47 µmol) foi reagida com SOCl2 (6,82 µl, 11,18 mg, 156 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3- cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)isoindolina-1,3- diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 330,4 [M+Na].
[0144] Etapa E. Síntese de (S)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxi-N-metilpropanamida
[0145] (S)-N-((S)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)-2-hidroxi-N-metilpropanamida (14,6 mg, 47 µmol) foi reagida com 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-ol (12 mg, 47 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1- il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina- 1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 515,5 [M+H+]. Exemplo 3: Preparação de Composto nº 3
[0146] (R)-3-amino-N-((S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4- fluoro-1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida
[0147] Etapa A. Síntese de ácido (R)-3-(terc- butoxicarbonilamino)-2-hidroxipropanoico
[0148] K2CO3 (107, mg, 0,78 mmol) e NaHCO3 (107 mg, 1,27 mmol) foram adicionados a uma mistura de ácido (R)-3- amino-2-hidroxipropanoico (668 mg, 6,36 mmol) em dioxano e água (3:1, v/v, 10 ml). Dicarbonato de di-terc-butila (998 mg, 6,99 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante a noite à TA. Desse modo, a mistura foi acidificada ao pH 2 usando HCl de 1 M. Subsequentemente, a mistura foi extraída várias vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar o composto do título. MS (m/z): 206,2 [M+H+].
[0149] Etapa B. Síntese de (R)-3-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etilamino)-2-hidroxi-3-oxopropilcarbamato de terc-butila
[0150] (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina (25 mg, 0,06 mmol) foi reagida com ácido (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2- hidroxipropanoico (18,0 mg, 0,09 mmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)- 2-hidroxipropanamida para gerar o composto do título. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.
[0151] Etapa C. Síntese de (R)-3-amino-N-((S)-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2- hidroxipropanamida
[0152] (R)-3-((S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etilamino)-2-hidroxi-3-oxopropilcarbamato de terc-butila bruto foi dissolvido em DCM (1,5 ml) e TFA (200 µl) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h. Desse modo, a mistura foi diluída com tolueno (1,5 ml) e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa produziu o composto do título. MS (m/z): 516,5 [M+H+]. Exemplo 4: Preparação de Composto nº 4
[0153] (S)-N-((S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)- 2,3-di-hidroxipropanamida
[0154] Etapa A. Síntese de (S)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- carboxamida
[0155] (S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina (25,0 mg, 0,06 mmol) foi reagida com ácido (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- carboxílico (12,8 mg, 0,09 mmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol- 1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2- hidroxipropanamida para gerar o composto do título bruto. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.
[0156] Etapa B. Síntese de (S)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2,3-di-hidroxipropanamida
[0157] (S)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxamida bruta foi dissolvida em MeOH (1,0 ml) e HCl concentrado (5 gotículas) foi adicionado. A mistura foi agitada por 20 h. Desse modo, a mistura foi concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa produziu o composto do título. MS (m/z): 517,1 [M+H+]. Exemplo 5: Preparação de Composto nº 5
[0158] (S)-N-((R)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)-2- hidroxietil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
[0159] Etapa A. Síntese de 3-bromo-5-fluoro-2- metilanilina
[0160] 1-Bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzeno (3,04 ml, 22,0 mmol) foi dissolvido em uma mistura 4:1 de dioxano e água (110 ml). A solução foi resfriada a 0 °C e pó de Zn (14,4 g, 220 mmol) e NH4Cl (11,8 g, 220 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA por 3 h. Após conversão completa, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. A mesma foi cuidadosamente enxaguada com EA e o filtrado foi lavado com água. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o composto do título.
[0161] Etapa B. Síntese de 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-2- metilbenzeno
[0162] NaNO2 (1,93 g, 28,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-bromo-5-fluoro-2-metilanilina (4,40 g, 21,6 mmol) em ácido acético (100 ml) e HCl aquoso meio concentrado (400 ml) a 0 °C. Após agitação por 5 min a 0 °C, CuCl (3,72 g, 37,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação por 2 h a 0 °C, a mistura de reação foi aquecida à TA e a agitação continuou por mais 3 h. Subsequentemente, a mistura foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa concentrada (1 x), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo (temperatura de banho máx. 30 °C, vácuo > 15 MPa (150 mbar)) para gerar o composto do título.
[0163] Etapa C. Síntese de 1-bromo-2-(bromometil)-3- cloro-5-fluorobenzeno
[0164] NBS (4,61 g, 25,9 mmol) e AIBN (531 mg, 3,23 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 1- bromo-3-cloro-5-fluoro-2-metilbenzeno (5,43 g, 21,6 mmol) em ACN (150 ml). Após agitação por 8 h sob refluxo a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com heptano/EA) para gerar o composto do título.
[0165] Etapa D. Síntese de 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)benzeno Cs2CO3 (14,5 g, 44,5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-bromo-2- (bromometil)-3-cloro-5-ffuorobenzeno (4,48 g, 14,8 mmol) e 4-metoxifenol (2,39 g, 19,3 mmol) em ACN
[0166] (250 ml). Após agitação durante a noite à TA, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água (lx). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título.
[0167] Etapa E. Síntese de (R)-N-((R)-2-(terc- butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0168] AlMe3 (2 M em tolueno, 741 µl, 1,48 mmol) foi adicionado a uma solução de (R,E)-N-(2-(terc- butildimetilsililoxi)etilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (325 mg, 1,17 mmol) em tolueno anidro (1 ml) a -78 °C. Desse modo, em um segundo frasco, BuLi (2,5 M em hexanos, 544 µl, 1,36 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzeno (427 mg, 1,24 mmol) em tolueno seco a -78 °C. A solução foi agitada por 15 min a essa temperatura. A solução que contém 1-bromo-3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzeno foi lentamente adicionada à solução que contém (R,E)-N-(2- (terc-butildimetilsililoxi)etilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida a -78 °C. A mistura foi agitada por 22 h e permitiu-se que alcançasse TA. Após a conversão completa, a mistura de reação foi extinta com solução de NH4Cl aquosa saturada. A mistura foi extraída com EA e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para produzir o composto do título. MS (m/z): 544,6 [M+H+].
[0169] Etapa F. Síntese de (R)-2-amino-2-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanol
[0170] (R)-N-(R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (149 mg, 0,27 mmol) foi reagida com HCl metanólico a 3 M (274 µl, 0,82 mmol) de acordo com a síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina para gerar o composto do título. MS (m/z): 370,3 [M+HCO2-].
[0171] Etapa G. Síntese de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)-2-hidroxietil)-2- hidroxi-3-metilbutanamida
[0172] PyBOP (279 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (114 µl mg, 0,67 mmol) foram subsequentemente adicionados a uma solução agitada de (R)-2-amino-2-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanol (87,0 mg, 0,27 mmol) e ácido (S)-(+)-2-hidroxi-3-metilbutírico (47,3 mg, 0,40 mmol) em DMF (1 ml) a 0 °C. Após agitação por 16 h à TA, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvido em solução de amônia metanólica saturada, agitada à TA por 3 h e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo restante por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) produziu o composto do título. MS (m/z): 426,4 [M+H+].
[0173] Etapa H. Síntese de benzoato de (S)-1-((R)-2- (benzoiloxi)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oxobutan-2- ila
[0174] Piridina (300 µl) e cloreto de benzoíla (89,3 µl, 0,77 mmol) foram subsequentemente adicionadas a uma solução agitada de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)-2-hidroxietil)-2-hidroxi-3- metilbutanamida (131 mg, 0,31 mmol) em DCM (1 ml). Após agitação por 23 h à TA, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo restante foi redissolvido em tolueno (2 ml) e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 634,3 [M+H+].
[0175] Etapa I. Síntese de benzoato de (S)-1-((R)-2- (benzoiloxi)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-ila
[0176] Benzoato de (S)-1-((R)-2-(benzoiloxi)-1-(3-cloro- 5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etilamino)-3-metil- 1-oxobutan-2-ila (141 mg, 0,22 mmol) em ACN (2 ml) foi reagido com nitrato de amônio-cério (IV) (304 mg. 0,56 mmol) em água (400 µl) de acordo com a síntese de (S)- 2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 528,5 [M+H+].
[0177] Etapa J. Síntese de benzoato de (S)-1-((R)-2- (benzoiloxi)-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-ila
[0178] Benzoato de (S)-1-((R)-2-(benzoiloxi)-1-(3-cloro- 5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etilamino)-3-metil-1- oxobutan-2-ila (48,3 mg, 0,09 mmol) foi reagido com SOCl2 (13,3 µl, 0,18 mmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1- (3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)isoindolina-1,3- diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 546,6 [M+H+].
[0179] Etapa K. Síntese de benzoato de (S)-1-((R)-2- (benzoiloxi)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-ila
[0180] Cs2CO3 (89,4 mg, 0,28 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de benzoato de (S)-1-((R)-2-(benzoiloxi)-1- (3-cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etilamino)-3-metil-1-
oxobutan-2-ila (46,8 mg, 0,09 mmol) e 4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-ol (24,5 mg, 0,10 mmol) em ACN seco (1 ml). Após agitação durante a noite, a água (3 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 753,4 [M+H+].
[0181] Etapa L. Síntese de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)-2-hidroxietil)-2-hidroxi-3- metilbutanamida
[0182] Uma solução de benzoato de (S)-1-((R)-2- (benzoiloxi)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ila (46,2 mg, 0,06 mmol) em amônia metanólica concentrada foi agitada durante a noite à TA. Após conversão completa (TLC), a mistura de reação foi concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por HPLC de fase reversa produziu o composto do título. MS (m/z): 545,2 [M+H+].
[0183] Etapa M. Síntese de (R,E)-N-(2-(terc- butildimetilsililoxi)etilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida
[0184] Uma solução de titan(IV)etóxido (363 µl, 1,73 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (210 mg, 1,73 mmol) e (terc-butildimetilsililoxi)acetaldeído (300 µl, 1,58 mmol) em DCM seco (15 ml) sob uma atmosfera de Nitrogênio foi agitada à TA por 22 h. Após conversão completa (TLC), a reação foi extinta com água (15 ml) e filtrada através de uma almofada de celite. Subsequentemente, o filtro foi cuidadosamente enxaguado com DCM (2 x 15 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título. Exemplo 6: Preparação de Composto nº 6
[0185] (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida
[0186] Etapa A. Síntese de 8-metoxi-2-metil-4-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolina 4-Cloro-8-metoxi-2- metilquinolina (5,00 g, 24,15 mmol), 1-metil-1,2,4-triazol (42,74 ml, 48,30 mmol), K2CO3 (6,67 g, 48,30 mmol), Pd(OAc)2 (0,54 g, 2,41 mmol), tetrafluoroborato de triciclo- hexilfosfina (1,87 g, 5,07 mmol) e ácido trimetilacético (2,47 g, 24,15 mmol) foram suspensos em xileno seco (20 ml). O frasco foi evacuado e subsequentemente ventilado com nitrogênio. O procedimento de desgaseificação foi repetido duas vezes. A mistura foi aquecida a 140 °C por 18 h. Após conversão completa, a mistura foi evaporada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica
(eluição com DCM/metanol) para gerar o composto do título. MS (m/z): 255,4 [M+H+].
[0187] Etapa B. Síntese de 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)quinolin-8-ol
[0188] Uma solução de 8-metoxi-2-metil-4-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)quinolina (3,14 g, 12,35 mmol) em tolueno anidro (25 ml) foi aquecida a 80 °C e adicionada em gotas a uma mistura vigorosamente agitada de AlCl3 (4,94 g, 37,06 mmol) em tolueno anidro (25 ml). Após agitação por 8 h a 80 °C, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e extinta pela adição de água (68 ml) e NH3 aquoso subsequentemente concentrado até alcançar pH 10 (~1,7 ml). A mistura foi centrifugada. O tensoativo foi extraído com EA e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com DCM/metanol) para gerar o composto do título. MS (m/z): 239,2 [M-H+].
[0189] Etapa C. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona
[0190] (S)-2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona (34,3 mg, 97 µmol) foi reagida com 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)quinolin-8-ol (23,4 mg, 97 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1- il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina- 1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 556,3 [M-H+].
[0191] Etapa D. Síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-
((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina
[0192] (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (45,5 mg, 82 µmol) foi desprotegida de acordo com a síntese de (S)-1- (3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etanamina para gerar o composto do título. MS (m/z): 448,3 [M+Na+].
[0193] Etapa E. Síntese de (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida
[0194] (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina (28,9 mg, 68 µmol) e ácido 2- (difluorometoxi)acético (11,1 mg, 88 µmol) foram reagidos de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro- 2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida para gerar o composto do título. MS (m/z): 535,0 [M+H+]. Exemplo 7: Preparação de Composto nº 7
[0195] (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2-
hidroxi-2-metilpropanamida
[0196] Etapa A. Síntese de (3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)metanol LiBH4 (200 mg, 9,3 mmol) foi adicionado em várias porções a uma solução agitada de 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzoato de metila (347 mg, 0,81 mmol) em THF (8,9 ml) e MeOH (2 ml) à TA por um período de 3 h. Após agitação por 1 h à TA, a mistura de reação foi particionada entre DCM (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título.
[0197] Etapa B. Síntese de 3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)benzaldeído
[0198] (3-Cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)metanol (1,70 g, 5,73 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de dioxano e tolueno (70 ml) e óxido de manganês (IV) (9,96 g, 114,59 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA até a reação completa (TLC). Após filtração através de Celite, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto do título.
[0199] Etapa C. Síntese de (R,E)-N-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)benzilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida
[0200] Sob uma atmosfera de argônio, 3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)benzaldeído (317 mg, 1,08 mmol) e (R)-tBu-sulfinilamida (143 µl, 1,18 mmol) foram dissolvidos em THF anidro (5 ml). Subsequentemente, Titan(IV)etóxido
(676,5 ml, 3,23 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a 65 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água. A camada aquosa foi extraída 3x com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas até secura sob pressão reduzida para gerar o composto do título. MS (m/z): 420,1 [M+Na].
[0201] Etapa D. Síntese de (R)-N-((R)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)propil)-2- metilpropano-2-sulfinamida e 1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida
[0202] (R,E)-N-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)benzilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (352,0 mg, 884,67 µmol) foi dissolvida em THF (20 ml). Uma solução a 1 M de brometo de etilmagnésio em THF (2,21 ml, 2,21 mmol) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Gelo foi adicionado cautelosamente antes da diluição com solução de NH4Cl aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída 3x com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e, após filtração, evaporadas até secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar os compostos de título. Isômero R: MS (m/z): 428,3 [M+H+] e isômero S: MS (m/z): 428,0 [M+H+].
[0203] Etapa E. Síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)fenil)propan-1-amina
[0204] (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)propil)-2-metilpropano-2-
sulfinamida (182 mg, 425 µmol) foi reagida com solução de HCl metanólico de 3M de acordo com a síntese de (S)-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina para gerar o composto do título. MS (m/z): 324,1 [M+H+].
[0205] Etapa F. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-metoxifenoxi)metil)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona
[0206] (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)propan-1 -amina (95,4 mg, 295 µmol) foi reagida com anidrido ftálico (48 mg, 324 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3- diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 454,6 [M+H+].
[0207] Etapa G. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)propil)isoindo line-1,3-diona (S)-2-(1- (3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona (102 mg, 225 µmol) foi reagida com nitrato de amônio-cério (IV) (308 mg, 562 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2- (1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título.
[0208] MS (m/z): 370,3 [M+Na].
[0209] Etapa H. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-2- (clorometil)-5-fluorofenil)propil)isoindolina-1,3-diona
[0210] (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona (52,9 mg, 152 µmol) foi reagida com SOCl2 (22,06 µl, 304 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 388,3 [M+Na].
[0211] Etapa I. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona
[0212] (S)-2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)propil)isoindolina-1,3-diona (53,3 mg, 146 µmol) foi reagida com 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-ol (35,4 mg, 146 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona de metila para gerar o composto do título. MS (m/z): 573,4 [M+H+].
[0213] Etapa J. Síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)propan-1-amina
[0214] (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona (80,8 mg, 141 µmol) foi reagida com hidrato de hidrazina (27,5 µl, 282 µmol) de acordo com a síntese de (S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina para gerar o composto do título. MS (m/z): 444,1 [M+H+].
[0215] Etapa K. Síntese de (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)propil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida
[0216] (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)propan-1- amina (18 mg, 41 µmol) foi reagida com ácido alfa-hidroxi- isobutírico (4,9 mg, 47 µmol) de acordo com a síntese de
(R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2- hidroxipropanamida para gerar o composto do título. MS (m/z): 529,6 [M+H+]. Exemplo 8: Preparação de Composto nº 8
[0217] (R)-N-((S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro- 5-metil-1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida
[0218] Etapa A. Síntese de 4-(4-fluoro-5-metil-1H- pirazol-1 -il)-8-metoxi-2-metilquinolina
[0219] Uma mistura de 4-hidrazinil-8-metoxi-2- metilquinolina (100 mg, 0,493 mmol) e 3-fluoro-4,4- dimetoxibutan-2-ona (110 mg, 0,739 mmol) [Funabiki, K. et al J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 18, 2679-2680] em HCl aquoso a 5 M (5,3 ml) foi agitada a 90 °C por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, particionada entre NaHCO3 aquoso saturado (3 ml) e DCM (5 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x5 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com MeOH/DCM) para gerar o composto do título. MS (m/z): 272,0 [M+H+].
[0220] Etapa B. Síntese de 4-(4-fluoro-5-metil-1H-
pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-ol
[0221] 4-(4-fluoro-5-metil-1H-pirazol-1-il)-8-metoxi-2- metilquinolina (118 mg, 0,436 mmol) foi desmetilada de acordo com a síntese de 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-ol para gerar o composto do título. MS (m/z): 258,1 [M+H+].
[0222] Etapa C. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona
[0223] 4-(4-fluoro-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-ol (21,0 mg, 82 µmol) foi reagido com (S)- 2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona (28,8 mg, 82 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 573,1 [M+H+].
[0224] Etapa D. Síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina
[0225] (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-5- metil-1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (31,1 mg, 54 µmol) foi desprotegida de acordo com a síntese de (S)-1- (3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etanamina para gerar o composto do título. MS (m/z): 465,4 [M+Na+].
[0226] Etapa E. Síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2-
hidroxipropanamida
[0227] (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-5-metil- 1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina (20,5 mg, 46 µmol) foi acoplada ao ácido (R)-2-hidroxipropanoico (4,8 mg, 53 µmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida para gerar o composto do título. MS (m/z): 515,9 [M+H+]. Exemplo 9: Preparação de Composto nº 9 e Composto nº 10
[0228] (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(5- metil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida (9) e (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-1 -il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2- (difluorometoxi)acetamida (10)
[0229] Etapa A. Síntese de 8-metoxi-2-metil-4-(5-metil- 1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolina e 8-metoxi-2-metil-4-(3- metil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)quinolina 4-cloro-8-metoxi-2- metilquinolina (100 mg, 0,481 mmol) foi reagida com 3- metil-1H-1,2,4-triazol (46,0, 0,554 mmol) de acordo com a síntese de 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-8-metoxi-2-
metilquinolina para gerar uma mistura dos compostos de título. MS (m/z): 255,3 [M+H+].
[0230] Etapa B. Síntese de 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)quinolin-8-ol e 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4- triazol-1 -il)quinolin-8-ol
[0231] Uma mistura de 8-metoxi-2-metil-4-(5-metil-1H- 1,2,4-triazol-1-il)quinolina e 8-metoxi-2-metil-4-(3-metil- 1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolina (153 mg, 0,602 mmol) foi desmetilada de acordo com a síntese de 4-(4-fluoro-1H- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8-ol para gerar uma mistura dos compostos de título. MS (m/z): 241,1 [M+H+].
[0232] Etapa C. Síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona e (S)-2-(1-(3- cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1 - il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona
[0233] Uma mistura de 2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)quinolin-8-ol e 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)quinolin-8-ol (48,3 mg, 0,201 mmol) foi reagida com (S)-2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona (70,7 mg, 0,201 mmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar uma mistura dos compostos de título. MS (m/z): 556,4 [M+H+].
[0234] Etapa D. Síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina e (S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2- ((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina
[0235] Uma mistura de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2- metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona e (S)-2-(1-(3- cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1 - il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona (111 mg, 201 µmol) foi desprotegida de acordo com a síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1 - il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etanamina para gerar os compostos de título. MS (m/z): 448,3 [M+Na+].
[0236] Etapa E. Síntese de (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida e (S)- N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-1 -il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2- (difluorometoxi)acetamida
[0237] Uma mistura de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2- metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina e (S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2- ((2-metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etanamina (19 mg, 43 µmol) foi reagida com ácido 2-(difluorometoxi)acético (7,2 mg, 56 µmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1 -il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida e purificada por HPLC para produzir (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2- metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida (MS (m/z): 534,2 [M+H+]) e (S)-N-(1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((2- metil-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida (MS
(m/z): 534,0 [M+H+]) Exemplo 10: Preparação de Composto nº 11
[0238] (S)-N-(1-deutero-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((2- metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida
[0239] Etapa A. Síntese de (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
[0240] Preparação de solução de deutero-L-Selectrida: MeOH anidro (0,591 ml, 14,6 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de LiAlD4 (203 mg, 4,86 mmol) a 0 °C em 10 min. Permitiu-se que a mistura de reação alcançasse à TA e solução de tri-sec-butilborano (1 M em THF, 3,6 ml, 3,6 mmol) foi, então, adicionada. A solução de deutero-L- selectrida foi usada após agitação por 15 min à TA.
[0241] Titan(IV)etóxido (1,02 ml, 4,86 mmol) foi adicionado em gotas sob uma atmosfera de argônio a uma solução de 1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanona (0,500 g, 1,62 mmol) e (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (216 mg, 1,78 mmol) em THF anidro (1,7 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo até conversão completa (TLC). Subsequentemente, a mistura foi resfriada a 0 °C e a solução de deutero-L-Selectrida foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a essa temperatura até conversão completa (TLC). Subsequentemente, o metanol (~10 ml) foi adicionado até evolução de gás interrompido. A solução foi vertida em solução de NaCl aquosa saturada (5 ml). Desse modo, a mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e cuidadosamente enxaguada com DCM. O filtrado foi lavado com solução de NaCl aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas até secura. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 415,3 [M+H+].
[0242] Etapa B. Síntese de (S)-1-deutero-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina
[0243] (R)-N-((S)-1 -deutero-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (323 mg, 779 µmol) foi hidrolisada de acordo com a síntese de (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina para gerar o composto do título. MS (m/z): 311,7 [M+H+].
[0244] Etapa C. Síntese de (S)-N-(1-deutero-1 -(3-cloro- 5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2- (difluorometoxi)acetamida
[0245] (S)-1-Deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (50,0 mg, 161 µmol) foi acoplada ao ácido 2-(difluorometoxi)acético (26,4 mg, 209 µmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro- 5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin- 8-iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida para gerar o composto do título. MS (m/z): 419,2 [M+H+].
[0246] Etapa D. Síntese de (S)-N-(1-deutero-1 -(3-cloro- 5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2- (difluorometoxi)acetamida
[0247] (S)-N-(1-deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida (38 mg, 91 µmol) foi desprotegida de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 312,7 [M+H+].
[0248] Etapa E. Síntese de (S)-N-(1-deutero-1-(3-cloro- 2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2- (difluorometoxi)acetamida
[0249] (S)-N-(1-deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida (19 mg, 61 µmol) foi clorada de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 330,7 [M+H+].
[0250] Etapa F. Síntese de (S)-N-(1-deutero-1-(3-cloro- 5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2- (difluorometoxi)acetamida
[0251] (S)-N-(1-deutero-1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida (20 mg, 57 µmol) foi reagida com 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)quinolin-8-ol (14 mg, 57 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1 /7- pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 535,4 [M+H+].
Exemplo 10A: Preparação de Composto nº 11A
[0252] N-[(1S)-1-[3-cloro-5-fluoro-2-({[2-metil-4-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- il]oxi}metil)fenil](1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorometoxi)acetamida
[0253] Etapa A: (S)-N-[(1,2,2,2-2H4)etilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida (1,2,2,2-2H4)Acetaldeído (1,00 g, 15,6 mmol foi reagido com (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida (2,07 g, 17,1 mmol) de acordo com a síntese de (R,E)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida para gerar o composto do título.
[0254] Etapa B: Síntese de (S)-N-[(1S)-1-{3-cloro-5- fluoro-2-[(4-metoxifenoxi)metil]fenil}(1,2,2,2-2H4)etil]-2- metilpropano-2-sulfinamida
[0255] 1-Bromo-3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)benzeno (272,0 mg, 0,79 mmol) foi reagido com (S)-N-[(1,2,2,2-2H4)etilideno]-2-metilpropano- 2-sulfinamida (113 mg, 0,75 mmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida para gerar o composto do título. MS (m/z): 440,5 [M+Na+]
[0256] Etapa C: Síntese de (1S)-1-{3-cloro-5-fluoro-2- [(4-metoxifenoxi)metil]fenil} (2H4)ethan-1-amina
[0257] (S)-N-[(15)-1-{3-cloro-5-fluoro-2-[(4- metoxifenoxi)metil]fenil} (1,2,2,2-2H4)etil]-2- metilpropano-2-sulfinamida (86,5 mg, 0,21 mmol) dissolvida em metanol (1 ml) foi reagida com HCl metanólico a 3 M (207 µl, 0,62 mmol) de acordo com a síntese de (S)-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina para produzir o composto do título. MS (m/z): 314,9 [M+H+]
[0258] Etapa D: Síntese de N-[(1S)-1-{3-cloro-5-fluoro- 2-[(4-metoxifenoxi)metil]fenil}(1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorometoxi)acetamida
[0259] A reação de (15)-1-{3-cloro-5-fluoro-2-[(4- metoxifenoxi)metil]fenil}(2H4)etan-1-amina (32 mg, 0,10 mmol) com ácido 2-(difluorometoxi)acético (14 mg, 0,11 mmol), PyAOP (70 mg, 0,13 mmol) e DIPEA (21 µl, 0,18 mmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1 -(3- cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2- hidroxipropanamida produziu o composto do título bruto. O mesmo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/ heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 444,4 [M+Na+].
[0260] Etapa E: Síntese de N-[(15)-1-[3-cloro-5-fluoro- 2-(hidroximetil)fenil](1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorometoxi)acetamida
[0261] N-[(15)-1-{3-cloro-5-fluoro-2-[(4- metoxifenoxi)metil]fenil}(1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorometoxi)acetamida (29 mg, 0,070 mmol) foi reagida com nitrato de amônio-cério (IV) (95,7 mg, 0,175 mmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título.
[0262] Etapa F: Síntese de N-[(15)-1-[3-cloro-2- (clorometil)-5-fluorofenil](1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorornetoxi)acetarnida N-[(15)-1-[3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil](1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorometoxi)acetamida (18 mg, 0,057 mmol) foi reagida com SOCl2 (17 µl, 0,23 mmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título.
[0263] Etapa G: Síntese de N-[(15)-1-[3-cloro-5-fluoro- 2-({[2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- il]oxi}metil)fenil](1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorometoxi)acetamida N-[(15)-1-[3-cloro-2- (clorometil)-5-fluorofenil](1,2,2,2-2H4)etil]-2- (difluorometoxi)acetamida (14,3 mg, 43 µmol) foi reagida com 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-ol (11 mg, 47 µmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2- metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina-1,3- diona. O produto bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto do título. MS (m/z): 539,2 [M+H+]. Exemplo 10B: Preparação de Composto nº 11B
[0264] (R)-N-(1-Deutero-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-((2- metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)-2-hidroxietil)-2- (difluorometoxi)acetamida
[0265] Etapa A. Síntese de terc-butildimetil[2-oxo(2- 2H)etoxi]silano
[0266] Uma solução de 2-(terc- butildimetilsililoxi)acetato de metila (2,0 g, 10 mmol) em Et2O anidro (8,9 ml) foi adicionada em gotas a uma suspensão agitada de UAID4 (0,49 g, 12 mmol) em Et2O anidro (35 ml) a -78 °C. Após agitação por 40 min a -78 °C, a reação foi extinta pela adição de água (0,45 ml) e 15 % de solução de NaOH aquosa (0,45 ml) a -78 °C. A água (1,34 ml) foi, então, adicionada e permitiu-se o aquecimento da misturada à TA. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título.
[0267] Etapa B. Síntese (R)-N-[(1E)-2-[(terc- butildimetilsilil)oxi](1-2H)etilideno]-2-metilpropano-2- sulfinamida
[0268] Uma solução de titan(IV)etóxido (794 µl, 3,79 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (344 mg, 2,84 mmol) e terc-butildimetil[2-oxo(2-2H)etoxi]silano em DCM anidro (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à TA por 16 h. Após conversão completa (TLC), a reação foi extinta pela adição de água (20 ml) a 0 °C e a mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite. Subsequentemente, o filtro foi cuidadosamente enxaguado com DCM (2 x 20 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 279,2 [M+H+].
[0269] Etapa C. Síntese de (R)-N-(2-(terc- butildimetilsililoxi)-1-deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pivalamida. AlMe3 (2 Min tolueno, 551 µl, 1,10 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-N-[(1E)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi](1- 2H)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (279 mg, 1,00 mmol) em tolueno anidro (1,6 ml) a -78 °C e a solução resultante foi agitada por 30 min a -78 °C. Desse modo, em um segundo frasco, BuLi (2,5 M em hexanos, 508 µl, 1,27 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-bromo-3-cloro- 5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzeno (381 mg, 1,10 mmol) em tolueno anidro (3,8 ml) a -78 °C e a solução resultante foi agitada por 15 min a -78 °C. A solução contendo (R)-N-[(1E)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi](1- 2H)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida foi, então, lentamente adicionada à solução contendo 1-bromo-3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)benzeno a -78 °C. Permitiu- se que a mistura de reação alcançasse à TA em 4,5 h e foi extinta pela adição de solução de NH4Cl aquosa saturada. A mistura foi extraída com EA e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para produzir o composto do título. MS (m/z):
567,0 [M+Na+].
[0270] Etapa D. Síntese de (R)-N-(1-Deutero-1-(3-cloro- 5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)-2-hidroxietil)-2- (difluorometoxi)acetamida (R)-N-(2-(terc- butildimetilsililoxi)-1-deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)pivalamida (388 mg, 0,714 mmol) foi desprotegido de acordo com a síntese de (R)-2-amino-2-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanol, seguido da amidação com ácido 2-(difluorometoxi)acético de acordo com a síntese de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)-2-hidroxietil)-2-hidroxi-3- metilbutanamida, seguido de benzoilação, a clorinação e remoção de 4-metoxifenol de acordo com a síntese de benzoato de (S)-1 -((R)-2-(benzoiloxi)-1-(3-cloro-5-fluoro- 2-(hidroximetil)fenil)etilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ila, seguido da reação com 2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)quinolin-8-ol e desbenzoilação subsequente de acordo com a síntese de (S)-N-((R)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4- fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)-2-hidroxietil)-2-hidroxi-3- metilbutanamida para gerar o composto do título. MS (m/z): 551,3 [M+H+]. Exemplo 10C: Preparação de Composto nº 11C
[0271] (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2- metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)quinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-fluoropropanamida
[0272] Etapa A. Síntese de anidrido 8-metoxi-2-metil-4- (5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)quinolinaol acético (0,645 ml, 0,692 g, 6,78 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de sal de acetato de formamidina (0,705 g, 6,78 mmol) em DMF anidro (23,1 ml) à TA. Após agitação por 5 min à TA, Et3N (1,56 ml, 1,14 g, 11,3 mmol) foi adicionado. Após agitação por 5 min à TA, a mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada até a mistura de reação se tornar uma solução clara. Permitiu-se, então, o resfriamento da mistura de reação à TA seguido da adição de ácido acético (3,10 ml, 3,25 g, 54,2 mmol) e 4-hidrazinil- 8-metoxi-2-metilquinolina [A. A. Avetisyan et al. Russ. J. de Org. Chem. 2010 46(3), 427-431] (0,918 g, 4,52 mmol). Após agitação por 17 h a 80 °C, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com DCM/MeOH) para gerar o composto do título. MS (m/z): 255,2 [M+H+].
[0273] Etapa B. Síntese de 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)quinolin-8-ol 2-Metil-4-(5-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)quinolin-8-ol (0,750 g, 2,95 mmol) foi desmetilado com A1C13 (1,18 g, 8,85 mmol) de acordo com a síntese de 4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- ol para gerar o composto do título. MS (m/z): 240,8 [M+H+].
[0274] Etapa C. Síntese de (S)-N-((S)-1-deutero-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2- hidroxipropanamida (S)-1-deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etanamina (250 mg, 0,804 mmol) foi reagida com ácido L-(+)láctico (76 µl, 76 mg, 0,85 mmol) de acordo com a síntese de (R)-N-((S)-1-(3-cloro-5-fluoro-2- ((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-metilquinolin-8- iloxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida para gerar o composto do título. MS (m/z): 383,7 [M+H+].
[0275] Etapa D. Síntese de (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2- fluoropropanamida 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (170 µl, 173 mg, 1,14 mmol) e fluoreto de perfluoro-1- butanossulfonila (200 µl, 343 mg, 1,14 mmol) foi subsequentemente adicionado a uma solução agitada de (S)-N- ((S)-1-deutero-1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4- metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2-hidroxipropanamida (290 mg, 0,758 mmol) em tolueno anidro (8 ml) a 0 °C. Após agitação por 30 min a 0 °C, permitiu-se que a mistura de reação alcançasse TA e fosse agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi, então, vertida em gelo/água e extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo restante foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com EA/heptano) para gerar o composto do título. MS (m/z): 385,9 [M+H+].
[0276] Etapa E. Síntese de (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3-
cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2- fluoropropanamida (R)-N-((S)-1-deutero-1 -(3-cloro-5- fluoro-2-((4-metoxifenoxi)metil)fenil)etil)-2- fluoropropanamida (96 mg, 0,25 mmol) foi reagida com nitrato de amônio-cério (IV) (342 mg, 0,624 mmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2- (hidroximetil)fenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 276,8 [M-H+].
[0277] Etapa F. Síntese de (R)-N-((S)-1-deutero-1 -(3- cloro-2-(clorometil)-5-fluorofenil)etil)-2- fluoropropanamida (R)-N-((S)-1 -deutero-1 -(3-cloro-5- fluoro-2-(hidroximetil)fenil)etil)-2-fluoropropanamida (47 mg, 0,17 mmol) foi reagida com SOCl2 (49 µl, 0,68 mmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-2- (clorometil)-5-fluorofenil)etil)isoindolina-1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 294,8 [M-H+].
[0278] Etapa G. Síntese de (R)-N-((S)-1-deutero-1-(3- cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1- il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2-fluoropropanamida (R)-N-((S)-1-deutero-1 -(3-cloro-2-(clorometil)-5- fluorofenil)etil)-2-fluoropropanamida (29 mg, 0,10 mmol) foi reagida com 2-metil-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1- il)quinolin-8-ol (26 mg, 0,11 mmol) de acordo com a síntese de (S)-2-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((4-(4-fluoro-1H-pirazol-1- il)-2-metilquinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)isoindolina- 1,3-diona para gerar o composto do título. MS (m/z): 501,8[M+H+]. Exemplo 11: Compostos nº 12 a 213
[0279] Os compostos nº 12 a 213 mostrados na seguinte Tabela 1 são adicionalmente exemplos representativos de compostos de acordo com fórmula geral (I) da presente invenção.
Esses compostos foram sintetizados usando os métodos descritos acima, em conjunto com métodos sintéticos revelados nas referências citadas no presente documento ou conhecidas na técnica de química orgânica sintética e variações na mesma como apreciado por aquele versado na técnica.
Cada uma das referências citadas no presente documento em relação às vias de síntese descrita nos exemplos 1 a 1OC é, através disso, incorporada a título de referência em sua totalidade no presente relatório descritivo.
Em qualquer caso, aquele versado na técnica de síntese orgânica reconhecerá os materiais de partida e condições de reação incluindo variações para produzir os compostos.
Tabela 1: Compostos exemplificativos nº 12 a 213
Exemplo 12: Atividade antagonística de compostos de teste para B2R humano
[0280] O ensaio de mobilização de cálcio de receptor B2 de bradicinina humano à base de célula (hB2R-CaM) a seguir foi usado para determinar a atividade antagonística de compostos selecionados a partir dos compostos exemplificativos nº 1 a 168 para o receptor B2 de bradicinina humano (hB2R). O ensaio é definido no presente documento como um ensaio de atividade de receptor B2 in vitro padrão, que pode ser usado para determinar os valores de IC50 dos compostos de acordo com a presente invenção, por exemplo, os compostos mostrados nos Exemplos 1-11.
[0281] A atividade antagonística de compostos de acordo com a presente invenção foi investigada com o ensaio de hB2R-CaM usando a Linhagem Celular HTSO41C Estável de Receptor B2 de Bradicinina (Eurofins, St. Charles MO) e o Kit de Ensaio de Cálcio 6 de FLIPR (Molecular Devices, Wokingham, Reino Unido) de acordo com as instruções dos fornecedores. As medições de ensaio de CaM foram realizados com um Sistema de Flexstation 3 (Molecular Devices) que permite a adição precisa de compostos (antagonistas de B2R) e bradicinina (agonista de B2R) para as células e registro contínuo adjacente dos sinais de ensaio de CaM dependente de tempo. Cultura celular, galvanização e privação de nutrientes:
[0282] AS células HTSO41C foram cultivadas em meio de cultura celular de BMEM de alto teor de glicose (Lonza) suplementado com 10 % de FBS inativado por calor (PAN Biotech), 10 mM de HEPES, Penicilina/Estreptomicina (200U/ml, 200 µg/ml), lx aminoácidos não essenciais (Lonza) e 250 µg/ml de G418 (Invivogen) em incubador de célula a 37 °C em uma atmosfera de CO2 de 5 %. Um dia antes dos experimentos de ensaio de CaM, as células foram semeadas em 200 µl de meio de cultura celular de DMEM com FBS reduzido (5 %) e sem G418 em placas de 96 poços escuros de fundo claro (ThermoFisher nº 165305). Privação de nutrientes da célula foi executada por incubação (37 °C, 5 % de CO2) de
70.000 células/poço por 24 h a 28 h. Imediatamente antes do carregamento de corante de cálcio, o meio foi cuidadosamente aspirado e as células foram lavadas com solução salina equilibrada de Hank (HBSS, Gibco) que contém Ca2+, Mg2+ e 20 mM de HEPES, ajustada para pH 7,4 (HBSS+). Carregamento de corante de cálcio das células:
[0283] Para o carregamento de corante de cálcio, uma alíquota de ensaio de FLIPR 6 foi dissolvida em 20 ml de HBSS+. 150 µl da solução de carregamento de corante foram adicionados à placa de célula e incubados por 120 min a 37 °C e 5 % de CO2. Após o carregamento de corante, a placa de célula foi imediatamente transferida para o Sistema de Flexstation 3 pré-aquecido (37 °C) para testagem de CaM. Ensaio de mobilização de cálcio intracelular (ensaio de CaM):
[0284] Séries de diluição (8 pt, n=2) de composto recentemente preparado (antagonistas de receptor B2) e solução de bradicinina (agonista de receptor de B2) em placas de não ligação (Costar) foram transferidas para o Sistema Flexstation (placa de origem) logo antes de iniciar o experimento. Bradicinina foi adicionada em concentração de EC80 determinada em experimentos preliminares de n>3 com curvas de resposta de concentração de 8 pt (n=8)). O ensaio de CaM foi executado pelo Sistema Flexstation 3 começando com o registro de fluorescência de corante sensível à cálcio em modo Flex de leitura inferior com ex/em=485 nm/525 nm, corte (em)= 515 nM. Após 20 s, 50 µl de diluições de composto concentrado 4 vezes foram adicionados às células que resultam em uma concentração de DMSO final (Sigma) de 0,1 % na placa de célula. Os sinais de CaM foram monitorados por 80 s após adições para detecção de atividades agonísticas potenciais. Antes dos estímulos de bradicinina, as células tratadas com composto e veículo foram incubadas por 25 min a 37 °C no Sistema Flexstation. Desse modo, 50 µl de uma solução de bradicinina concentrada 5 vezes (HBSS+, 0,1 % de DMSO) foram adicionados aos sinais desencadeadores de CaM (Consultar: Valores Máx-Mín) que foram medidos por 80 s após estímulos de bradicinina.
[0285] As determinações de IC50 foram realizadas pelo ajuste de curva de modelo logístico de 4 parâmetros das curvas de resposta de concentração de comporto de 8 pt (n=2) usando software de XLFIT (IDBS). Resultados de medição:
[0286] Compostos Exemplificativos nº 2, 6, 9, 11, 11A, 11B, 11C, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 26, 27, 29, 30, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 70, 71, 82, 83, 84, 85, 90, 91, 92, 94, 95, 101, 102, 104, 106, 107, 110, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212 e 213 mostraram um valor de IC50 igual ou abaixo de 50 nM para receptor B2 de bradicinina humano (hB2R).
[0287] Compostos Exemplificativos nº 1, 8, 10, 22, 23, 24, 25, 28, 31, 32, 33, 34, 46, 48, 49, 50, 51, 54, 62, 66, 67, 68, 69, 86, 87, 88, 89, 93, 96, 97, 99, 103, 105, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 119, 123, 125, 135, 136, 137,
138, 146, 151, 152, 153 e 186 mostraram um valor de IC50 entre 51 e 250 nM para o receptor B2 de bradicinina humano (hB2R).
[0288] Compostos Exemplificativos nº 3, 13, 21, 47, 52, 53, 55, 65, 72, 98 e 100 mostraram um valor de IC50 entre 251 nM e 1000 nM para o receptor B2 de bradicinina humano (hB2R).
[0289] Nenhum dos compostos testados mostrou quaisquer efeitos tóxicos no sistema de teste à base de célula. Exemplo 13: Determinação de atividade biológica, permeabilidade e estabilidade metabólica
[0290] Para uma avaliação mais detalhada de seu potencial terapêutico, Compostos Exemplificativos nº 1, 6, 11 e 13 de acordo com a presente invenção foram testados para sua atividade antagonística para hB2R, sua permeabilidade e sua estabilidade metabólica.
[0291] Nenhum composto estruturalmente similar foi revelado nos pedidos de patente da técnica anterior citados acima ou em qualquer parte. O documento WO 2008/116620 da técnica anterior revela os compostos de heteroaril- quinolin-8-iloximetil-piridina que podem ter substituintes similares no anel de piridina. No entanto, o documento WO 2008/116620 é completamente omisso em relação às propriedades farmacocinéticas, por exemplo, permeabilidade e estabilidade metabólica, de seus compostos. O documento WO 2010/031589 revela compostos de segunda geração desenvolvidos com base nos compostos de documento WO 2008/116620, que demonstraram baixa estabilidade metabólica, baixa biodisponibilidade, formação de adutos de glutationa e bioativação (toxicidade) como revelado no documento WO 2014/159637.
[0292] Na ausência de compostos estruturalmente relacionados conhecidos e a fim de demonstrar os efeitos vantajosos dos elementos estruturais inovadores da invenção, compostos comparativos virtuais que contêm elementos sugeridos nos documentos WO 2008/116620 e WO 2010/031589, respectivamente, foram avaliados da mesma maneira para sua atividade antagonística para hB2R, sua permeabilidade e sua estabilidade metabólica. Como os compostos comparativos virtuais, os Compostos Comparativos nº 169, 170, 171, 172, 173 e 174 mostrados na Tabela 2 abaixo, foram usados. Os Compostos Comparativos nº 169, 170, e 171 têm como base os elementos estruturais sugeridos no documento WO 2008/116620. Os Compostos Comparativos nº 172, 173 e 174 combinam virtualmente os elementos estruturais sugeridos no documento WO 2008/116620 com uma modificação estrutural da fração de anel de piridina (substituição com um anel de fenila) como sugerido nos documentos WO 2010/031589 e WO 2014/159637. Nessa conexão, no entanto, deve ser notado que tanto o documento WO 2010/031589 quanto o documento WO 2014/159637 não fornecem qualquer ensinamento ou sugestão para os substituintes reivindicados na posição m para o átomo de cloro na fração de anel de fenila. De fato, os documentos WO 2010/031589 e WO 2014/159637 são completamente omissos em relação a um substituinte de flúor na posição m para o átomo de cloro na fração de anel de fenila e adicionalmente sugerem substituintes completamente diferentes na segunda posição meta para o átomo de cloro no anel de fenila.
A: Preparação de Compostos Comparativos nº 169 a 174
[0293] Os Compostos Exemplificativos Comparativos nº 169 a 174 mostrados na Tabela 2 abaixo foram preparados de acordo com os métodos descritos acima e aqueles revelados nos documentos WO 2010/031589 e WO 2008/116620 com variações apropriadas no mesmo como apreciado e conhecido por aquele versado na técnica de química orgânica sintética para produzir os compostos. B: Atividade antagonística de compostos de teste para hB2R
[0294] Os valores de IC50 relativos dos compostos de teste foram determinados com o mesmo ensaio de hB2R-CaM como no Exemplo 12. Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo. C: Permeabilidade de compostos de teste
[0295] A permeabilidade dos compostos de teste foi determinada com um ensaio de permeabilidade de célula Caco- 2 de acordo com Hubatsch I. et al (Nat. Protoc. 2007, 2 (9), 2111-2119).
[0296] A linhagem de célula Caco-2 é uma célula contínua de células heterogêneas de adenocarcinoma colorretal epitelial humano. Quando cultivadas como uma monocamada cofluente em um suporte permeável, como um filtro de inserção de cultura celular, as células se diferenciam para formar uma monocamada de célula epitelial polarizada que fornece uma barreira física e bioquímica para a passagem de íons e moléculas pequenas. Na forma da monocamada cofluente, as células Caco-2 servem na indústria farmacêutica como um modelo in vitro bem estabelecido da mucosa intestinal pequena humana para prever a absorção de fármacos administrados por via oral. A avaliação do transporte em ambas direções (apical para basolateral (A-B) e basolateral para apical (B-A)) através da monocamada celular permite determinar uma taxa de efluxo que fornece um indicador sobre se um composto sofre efluxo ativo. Quando um composto tem uma razão de efluxo maior, isso indica que o composto é mais sujeito ao efluxo ativo. Como será apreciado, o efluxo ativo compromete substancialmente a biodisponibilidade oral.
[0297] Os resultados das razões de efluxo determinadas são mostrados na Tabela 2 abaixo. D: Estabilidade metabólica de compostos de teste
[0298] A depuração hepática é o mecanismo de eliminação de fármaco mais importante no corpo e compostos muito comercializados são eliminados pelo metabolismo mediado por P450 de citocromo hepático. A propriedade de excreção ou eliminação dos compostos de teste foi determinada com um ensaio de estabilidade metabólica de acordo com Obach RS (Drug Metab. Dispos. 1999, 27(11), 1350-1359).
[0299] Os ensaios foram realizados em placas de 96 poços profundos usando microssomos de fígado recolhidos dos ratos Wistar macho (Corning). As incubações microssômicas do fígado de rato foram conduzidas em duplicado e as misturas de incubação consistiram em microssomos hepáticos (0,5 mg de proteína microssômica/ml), composto de teste (1 µM), MgCl2 (2 mM) e NADPH (1 mM) em um volume total de 0,7 ml de tampão fosfato de sódio (100 mM, pH 7,4). As reações foram iniciadas com a adição de NADPH e agitadas em um agitador horizontal com um bloco de aquecimento ajustado a 37 °C. Em t = 0 min e os intervalos de tempo: 10 min, 30 min e 60 min; alíquotas (70 µl) foram removidas das incubações e adicionadas a misturas de terminação de 140 µl. As misturas de terminação consistiram em acetonitrila suplementada com diazepam, diclofenac e griseofulvina como padrões analíticos internos. As amostras arreferidas bruscamente foram processadas por mistura e centrifugação (2.200 x g, 5 minutos). O tensoativo sem partícula foi diluído 1+1 com água deionizada e subsequentemente submetido a LC-MS para bioanálise quantitativa em termos de depleção de composto de teste (taxa de fluxo de bomba: 600 µl/min; coluna analítica de Kinetex Phenyl-Hexyl 2,6 µm, 50x2,1 mm (Phenomenex, Alemanha)). As incubações que contêm verapamila em uma concentração de 1 µM foram usadas como controle positivo de alta depuração (PC; n=2), e incubações sem NADPH (70 µl de tampão fosfato (suplementado com 2 mM de MgCl2) em vez de 70 µl de solução de NADPH), a fim de verificar que qualquer perda aparente de item de teste na incubação de ensaio foi devido ao metabolismo, foram usadas como controle negativo (NC; n=2).
[0300] No ensaio de estabilidade metabólica, a taxa de desaparecimento de um composto de teste ao longo do tempo é medida em microssomos de fígado, e esses dados são usados para calcular depuração intrínseca in vitro (Clint). Os dados de Clint permitem prever a depuração hepática in vivo ou, em outras palavras, podem ser usados como um indicador para a meia-vida de um composto in vivo e sua biodisponibilidade oral. Os compostos altamente eliminados são geralmente considerados como desfavoráveis visto que são rapidamente eliminados in vivo resultando em uma curta duração de ação. Dito de um outro modo, uma depuração intrínseca in vitro menor é geralmente indicativa de uma meia-vida mais longa in vivo e de uma biodisponibilidade oral melhor.
[0301] Os dados de Clint obtidos são mostrados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Atividade biológica, permeabilidade e estabilidade metabólica Composto Composto Composto Comparativo Comparativo Exemplificativo nº 169 nº 172 nº 13 IC50 relativa* 57 29 7,6 Clint (µl/min/mg de proteína)** 427 56 13 Caco-2 BA/AB*** 3,4 1,6 0,6
Composto Composto Composto Comparativo Comparativo Exemplificativo nº 170 nº 173 nº 1
IC50 relativa* 37 34 8,0 Clint (µl/min/mg 329 132 56 de proteína)** Caco-2 BA/AB*** 2,9 1,1 0,7
Composto Composto Composto Comparativo Comparativo Exemplificativo nº 171 nº 174 nº 6
IC50 4,3 2,6 1,0 relativa* Clint (µl/min/mg 497 135 28 de proteína)** Caco-2 7,7 1,3 1,0 BA/AB***
Composto Exemplificativo nº 11 IC50 relativa* 1,1 Clint (µl/min/mg de 20 proteína)** Caco-2 BA/AB*** 1,3 * IC50 / (IC50 de composto nº 6) ** Estabilidade metabólica em microssomos de fígado de rato Wistar macho, de acordo com Obach RS Drug Metab. Dispos. 1999,11, 1350-1359. *** Caco-2 BA/AB: Papp B a A / Papp A a AB em ensaio de monocamada de célula Caco-2 diferenciada de acordo com Hubatsch I. et al Nat. Protoc. 2007, 2, 2111-2119.
[0302] Como pode ser considerado a partir da Tabela 2 acima, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção demonstram inúmeras vantagens importantes, cujas existências não teriam sido previstas. Em comparação aos compostos que compreendem elementos estruturais propostos na técnica anterior, os compostos da invenção demonstram: ➢ Alta atividade antagonística para hB2R; ➢ razão de efluxo significativamente melhorada; e ➢ estabilidade metabólica significativamente melhorada.
[0303] Mais especificamente, os compostos exemplificativos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, isto é, Compostos Exemplificativos nº 1, 6, e 13, mostram uma atividade antagonística melhorada para hB2R. Por exemplo, Composto Exemplificativo nº 13 tem um valor de IC50 relativo de 7,6, que é 7,5 vezes e 3,8 vezes melhorado em comparação ao valor de IC50 relativo de Composto Comparativo nº 169 e Composto Comparativo nº 172, respectivamente, que carece de elementos estruturais da invenção - um átomo de flúor na posição m para o átomo de cloro em combinação com a configuração estereoquímica definida do estereocentro benzílico.
[0304] Os compostos exemplificativos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, isto é, Compostos Exemplificativos nº 1, 6, e 13, também mostram uma razão de efluxo melhorada em comparação aos Compostos Comparativos correspondentes. De fato, todos os Compostos Exemplificativos mostram uma razão de efluxo muito favorável menor que 1,5, enquanto os Compostos Comparativos nº 169 a 171 mostram uma razão de efluxo alta desfavorável de mais de 2, que indica que os compostos serão submetidos ao efluxo ativo.
[0305] Os compostos exemplificativos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, isto é, os Compostos Exemplificativos nº 1, 6, e 13, também mostram uma estabilidade metabólica significativamente melhorada em comparação aos Compostos Comparativos correspondentes. De fato, todos os Compostos Exemplificativos mostram uma depuração intrínseca substancialmente menor relativa aos Compostos Comparativos correspondentes que carecem da combinação de elementos estruturais da invenção. Por exemplo, o Composto Exemplificativo nº 6 tem um Clint de 28,
que é 17,8 vezes e 4,8 vezes menor em comparação ao Clint de Composto Comparativo nº 171 e Composto Comparativo nº 174, respectivamente.
[0306] Além disso, um composto que tem a configuração estereoquímica de acordo com a invenção no estereocentro benzílico demonstrará farmacocinética, segurança, toxicidade e tolerabilidade mais previsíveis visto que todos os compostos devem ser metabolizados de uma maneira similar como oposto aos compostos com uma estereoquímica diferente que pode ser metabolizada diferentemente ou em diferentes taxas.
[0307] Em suma, os resultados demonstram que os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção são superiores aos compostos que carecem da combinação de elementos estruturais da invenção (por exemplo, um átomo de flúor na posição m para um átomo de cloro na fração de fenila em combinação com a configuração estereoquímica do substituinte à base de alquila no estereocentro benzílico de acordo com a invenção) em atividade e em propriedades farmacocinéticas, como absorção e eliminação. Além disso, esses resultados mostram que os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção são adequados como agentes ativos em fármacos orais.
[0308] Os recursos da presente invenção revelados no relatório descritivo e/ou nas reivindicações podem ser tanto separadamente quanto em qualquer combinação dos mesmos materiais para realizar a invenção em várias formas dos mesmos.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula geral (I): ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo: A1 é N ou CH; A2 é N ou C-RA2; A3 é N ou C-RA3; A4 é NH, O ou S; A5 é N-RA5; Ra1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; RA2 e RA3, cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, OH, CN, NH2; (C1-C3)alquila, que podem ser substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O, e NH2; (C1- C3)alcóxi, que podem ser substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O, e NH2; (C2-C5)alcoxialquila, que podem ser substituídos por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O, e NH2; C(O)NRB1RB2; ou NRB1RB2; RB1, RB2 e RA5, cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C3)alquila, que pode ser substituído por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, OH, =O e NH2; R1 representa um grupo (C1-C3)alquila ou (C2- C5)alcoxialquila, cujo grupo alquila ou grupo alcoxialquila pode ser substituído por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de deutério, átomo de halogênio, OH, =O, e NH2; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério; R3 representa um átomo de hidrogênio, grupo (C1- C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila; E representa CRE1RE2RE3 ou Hce; Hce representa um heterociclo mono- ou bicíclico, parcialmente insaturado ou aromático que tem 3 a 10 átomos de C e 1 a 4 heteroátomos cada um, independentemente um do outro, selecionados a partir de N, O ou S, cujo heterociclo não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, G, NRC1RC2 e/ou =O; RC1 e RC2, cada um, independentemente um do outro,
representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C3)alquila; G representa um grupo (C1-C6)alquila, em que 1 a 7 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de halogênio, ORG1, CN, NRG2RG3 ou (C3-C6)cicloalquila e/ou em que um grupo CH2 ou dois grupos CH2 não adjacentes, podem ser substituídos por O, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NH, S, SO, SO2 e/ou por um grupo CH=CH; RG1, RG2 e RG3, cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, grupo (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)hidroxialquila, (C1- C4)heteroalquila ou (C3-C6)cicloalquila; RE1 e RE2 cada um, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou G; ou RE1 e RE2 considerados em conjunto formam =O ou Cyc; RE3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, G, OG ou OH; e Cyc representa um grupo cicloalquila de 3 a 10 membros mono- ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado ou grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros que tem 1 a 3 heteroátomos cada um, independentemente um do outro, selecionados a partir de N, O ou S, cujo grupo cicloalquila ou heterocicloalquila não é substituído ou pode ser mono, di, tri- ou tetrassubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, G, NRC1RC2 e/ou =O.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo (C1- C2)alquila ou grupo (C2-C4)alcoxialquila, cujo grupo alquila ou grupo alcoxialquila pode ser substituído por um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de um átomo de deutério, átomo de halogênio, e OH.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
4. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que E é CRE1RE2RE3; RE1 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, metila ou etila; e cada um dentre RE2 e RE3 é definido conforme na reivindicação 1.
5. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que RE2 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, grupo (C1-C6)alquila, de preferência, um grupo (C1-C3)alquila, em que 1 a 4 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O ou NRC1RC2; grupo (C1-C6)alcóxi, de preferência, um grupo (C1- C3)alcóxi, em que 1 a 4 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; ou um grupo (C2- C5)alcoxialquila, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; e cada um dentre RC1 e RC2 é conforme definido na reivindicação 1.
6. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que RE3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, OH, grupo (C1-C6)alquila, de preferência, um grupo (C1- C3)alquila, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O ou NRC1RC2; grupo (C1-C6)alcóxi, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; um grupo (C2-C5)alcoxialquila, em que 1 a 5 átomos de H podem, de modo independente em cada ocasião, ser substituídos por um átomo de flúor, OH, =O, NRC1RC2 ou ciclopropila; e cada um dentre RC1 e RC2 é conforme definido na reivindicação 1.
7. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que E é CRE1RE2RE3; e RE1 e RE2 são considerados em conjunto para formar =O ou Cyc, em que o Cyc é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidro-2H-piranila, 1,3-dioxolanila, morfolinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, (imidazolidin-2-on)ila e (oxazolidin-2- on)ila, e não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, G, NRC1RC2 e/ou =O; e cada um dentre RC1, RC2 e RE3 é conforme definido na reivindicação 1.
8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que RE3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, OH ou um grupo (C1-C3)alquila.
9. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que E é Hce, e Hce representa um heterociclo monocíclico, parcialmente insaturado ou aromático que tem 3 a 5 átomos de C e 1 a 3 átomos de N; 3 a 5 átomos de C, 1-2 átomos de N e 1 átomo de O; ou 3 a 5 átomos de C, 1-2 átomos de N e 1 átomo de S; cujo heterociclo não é substituído ou pode ser mono, di ou trissubstituído, de modo independente em cada ocasião, por um átomo de halogênio, OH, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalcóxi e/ou =O.
10. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 9, caracterizado pelo fato de que E representa um grupo:
11. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, sendo o composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo:
12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um ou mais compostos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e, opcionalmente, pelo menos uma substância carreadora, excipiente e/ou adjuvante.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser formulada como um aerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um xarope, uma solução, um penso transdérmico ou um dispositivo de entrega farmacêutica.
14. Preparação de combinação caracterizada por conter pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12 ou a preparação de combinação, de acordo com a reivindicação 14, caracterizados por serem para uso como um medicamento.
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