JP7164619B2 - 新規ブラジキニンb2受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
先行技術化合物の欠点と、急性および慢性のBKの病理生理学的レベルに関連する厳しい状況に鑑み、新規なBK B2受容体アンタゴニストの必要性が存在する。
本発明は以下のものに関する:
[1] 一般式(I)の化合物:
Aは、以下の基を表す:
A2 は N または C-RA2である;
A3 は N または C-RA3である;
A4 は NH、O または Sである;
A5 は N-RA5である;
RA1 は水素原子またはメチル基を表す;
RA2 および RA3 はそれぞれ互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、OH、CN、NH2; ハロゲン原子、OH、=O、および NH2から選択される1以上の同一または異なる基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル; ハロゲン原子、OH、=O、および NH2から選択される1以上の同一または異なる基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ; ハロゲン原子、OH、=O、および NH2から選択される1以上の同一または異なる基で置換されていてもよい(C2-C5)アルコキシアルキル; C(O)NRB1RB2; または NRB1RB2を表す;
RB1, RB2 および RA5はそれぞれ互いに独立に水素原子、またはハロゲン原子、OH、=O、および NH2から選択される1以上の同一または異なる基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル基を表す;
R1 は(C1-C3)アルキルまたは (C2-C5)アルコキシアルキル基を表し、そのアルキル基またはアルコキシアルキル基は重水素原子、ハロゲン原子、OH、=O、および NH2から選択される1以上の同一または異なる基で置換されていてもよい;
R2 は水素原子または重水素原子を表す;
R3 は水素原子、(C1-C3)アルキル, または(C1-C3)ハロアルキル基を表す;
E は CRE1RE2RE3 または Hceを表す;
Hce は3から10の炭素原子と、それぞれ互いに独立にN、O または Sから選択される1から4のヘテロ原子をもつ単環式または二環式の部分的不飽和または芳香族複素環を表し、その複素環は非置換であるか、あるいは各場合で独立にハロゲン原子、OH、G、NRC1RC2 および/または=Oで一、二、または三置換されていてもよい;
RC1 および RC2 はそれぞれ互いに独立に水素原子または(C1-C3)アルキル基を表す;
G は(C1-C6)アルキル基を表し、ここで1から7の水素原子は各場合で独立にハロゲン原子、ORG1、CN、NRG2RG3 または (C3-C6)シクロアルキルで置換されていてもよく、および/または1つのCH2基または2つの隣接しないCH2基がO、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)NH、NH、S, SO, SO2で置換されていてもよく、および/またはCH=CH 基で置換されていてもよい;
RG1、 RG2、 および RG3はそれぞれ互いに独立に水素原子、(C1-C4)アルキル、(C1-C4) ハロアルキル、(C1-C4) ヒドロキシアルキル、(C1-C4) ヘテロアルキルまたは(C3-C6)シクロアルキル基を表す;
RE1 および RE2 はそれぞれ互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、またはGを表すか、あるいは RE1 および RE2 は一緒になって =O または Cycを形成する;
RE3 は水素原子、ハロゲン原子、G、OG または OHを表す; そして
Cyc は単環式または二環式の飽和または部分的不飽和の3員から10員のシクロアルキル基あるいはそれぞれ互いに独立にN、O または Sから選択される1から3個のヘテロ原子をもつ4員から10員のヘテロシクロアルキル基を表し、そのシクロアルキル基あるいはヘテロシクロアルキル基は非置換であるか、あるいは各場合で独立にハロゲン原子、OH、G、NRC1RC2 および/または=Oで一、二、三または四置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「からなる(consisting of)」は特許請求の範囲に特定されていないあらゆる要素、ステップ、または成分を排除する。
一般に特記しない限り、本明細書で用いる技術的および科学的用語は本発明が属する当業者が通常理解するのと同じ意味をもち、一般的教科書や辞書と合致する。
本明細書で使用するヘテロ原子との表現は、好ましくは酸素、窒素または硫黄原子、より好ましくは窒素または酸素原子を示す。
本明細書で使用する用語「8-ベンジルオキシ-キノリン」は、本明細書で提供する一般式(I)の化合物、およびその塩、そして好ましくは医薬的に許容可能な塩をいう。このような化合物がさらに上述したように置換されうることは明らかである。
[2] Aが以下のものを表す、上記[1]に記載の化合物または塩:
[7] R1 が CH3, C2H5, CD3, C2D5, CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CF3, CH2OCH3, CH2OCHF2, または CH2OCF3を表す、[1]から[6]のいずれかに記載の化合物または塩;
[8] R1 が CH3, C2H5, CD3, またはCH2OHを表す、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または塩;
[9] R3 が水素原子またはメチル基を表す、[1]から[8]のいずれかに記載の化合物または塩;
[10] R2 が水素原子を表す、[1]から[9]のいずれかに記載の化合物または塩。
[12] E が CRE1RE2RE3であって、そしてRE1, RE2 およびRE3のそれぞれが[1]で定義したものである、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物または塩;
[13] RE1 が水素原子、フッ素原子、メチルまたはエチルを表す、[1]から[12]のいずれかに記載の化合物または塩;
[14] RE2 が水素原子、フッ素原子、(C1-C6)アルキル基、好ましくは(C1-C3)アルキル基、ここで1 から 4 の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, または NRC1RC2で置き換えられてよく; (C1-C6)アルコキシ基、好ましくは(C1-C3)アルコキシ基、ここで1 から 4 の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置き換えられてよく; または(C2-C6)アルコキシアルキル基、好ましくは(C2-C5) または(C2-C4)アルコキシアルキル基、ここで1 から 5 の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置き換えられてよく; そしてRC1および RC2 のそれぞれが [1]で定義したものである、を表す、[1]から[13]のいずれかに記載の化合物または塩;
[15] RE3 が水素原子、フッ素原子、OH、(C1-C6)アルキル基、好ましくは(C1-C3)アルキル基、ここで1 から 5 の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, または NRC1RC2で置き換えられてよく; (C1-C6)アルコキシ基、ここで1 から 5 の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置き換えられてよく; (C2-C6)アルコキシアルキル基、好ましくは(C2-C5) または(C2-C4)アルコキシアルキル基、ここで1 から 5 の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置き換えられてよく; そしてRC1および RC2 のそれぞれが [1]で定義したものである、を表す、[1]から[14]のいずれかに記載の化合物または塩。
[17] Cycが非置換であるか、あるいは各場合で独立にフッ素原子、OH、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、NRC1RC2 および/または=Oで一、二、または三置換されていてもよく、そしてRC1 および RC2 のそれぞれが [1]で定義したものである、[16]に記載の化合物または塩;
[18] Cycがオキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(イミダゾリジン-2-オン)イルまたは(オキサゾリジン-2-オン)イルであり、そして非置換であるか、あるいは各場合で独立にフッ素原子、OH、(C1-C3)アルキルおよび/または(C1-C3)アルコキシで一、二、または三置換されていてもよい、[16]または[17]に記載の化合物または塩;
[19] RE3 が水素原子、フッ素原子、OHまたは(C1-C3)アルキル基を表す、[16]から[18]のいずれかに記載の化合物または塩;
[20] E がHceを表す、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物または塩。
[22] Eが以下のものから選択される、[20]または[21]に記載の化合物または塩;
ACN はアセトニトリル
BuLi はn-ブチルリチウム
conc. は濃縮
DCM はジクロロメタン
DIPEA はエチル-ジイソプロピル-アミン
DMF はジメチルホルムアミド
EA は酢酸エチル
HPLC は高速液体クロマトグラフィー
MeOH はメタノール
NBS はN-ブロモスクシンイミド
NMP はN-メチルピロリドン
PyAOP は、 (7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyBOP は、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
RT は室温
THF はテトラヒドロフラン
TLC は薄層クロマトグラフィー
TFA はトリフルオロ酢酸
sat. は飽和。
工程A 3-アミノ-5-フルオロ-2-メチル安息香酸メチルの合成
5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸メチル [Gillmore, A. T. et al. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1897-1904] (4.69 g, 22 mmol) をMeOH (100 mL)に溶解し、活性炭上のパラジウム- 10% Pd (200 mg)を添加した。溶液をフラッシュし、窒素で3回排気した後、水素でフラッシュした。反応混合物を水素1気圧下で激しく撹拌した。TLCで反応の完了をみた後(21時間)、溶液をシリカゲル上で濾過した。濾過ケーキをメタノール(5 x 20 mL)で洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 184.0 [M+H+]。
半濃縮の水性HCl (400 mL)中の3-アミノ-5-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(4.00 g, 18.8 mmol)に0℃でNaNO2 (1.68 g, 24.4 mmol)を添加した。0℃で5分撹拌した後、反応混合物にCuCl (3.72 g, 37.5 mmol)を添加した。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物をDCM (2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて濃縮水性NaHCO3-溶液 (1 x)で洗浄して、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DMC/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。
ベンゼン(7.0 mL)中の3-クロロ-5-フルオロ-2-メチル安息香酸メチル(200 mg, 0.99 mmol)の撹拌溶液に過酸化ベンゾイル(26 mg, 0.11 mmol)とN-ブロモスクシンイミド(210 mg, 1.18 mmol)を添加した。還流下に1.5時間撹拌した後、反応混合物をEA (20 mL)で希釈し、10%水性Na2S2O3 (1 x 5 mL)溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得た。
ACN (7.0 mL)中の2-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロ安息香酸(300 mg, 1.07 mmol)および4-メトキシフェノール (172 mg, 1.39 mmol)の撹拌溶液にCs2CO3 (617 mg, 3.20 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 342.1 [M+NH4 +]。
ジオキサン(100 mL)中の3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)安息香酸メチル(9.16g, 28 mmol)の撹拌溶液に、水(50 mL) 中のLiOH (2.37 g, 57 mmol)溶液を0℃で添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、濃水性HCl を添加してpHを1-2に調整した。混合物をDCM (3 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得た。
無水ジエチルエーテル(110 mL)中の3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)安息香酸(5.00 g, 16 mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルリチウム(1.6 M, 30.2 mL)溶液を0℃で滴下して添加した。0℃で30分撹拌した後、飽和水性NH4Cl (15 mL)を0℃で添加して反応を止めた。反応混合物を水(15 mL)で希釈し、有機層を分離して水層をジエチルエーテル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。
無水THF(10 mL)中の1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタノン(1.24 g, 4.02 mmol)および(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(535.5 mg, 4.42 mmol)の溶液に、チタン(IV)エトキシド(2.53 mL, 12.05 mmol)をアルゴン雰囲気下に滴下して添加した。変換が完了するまで(TLC)混合物を還流下に加熱した。その後、混合物を0℃に冷却し、L-セレクトリド(1 M 溶液、12.05 mL, 12.05 mmol)を滴下して添加した。変換が完了するまで(TLC)混合物をこの温度で撹拌した。次いで、ガスの発生が止むまでメタノール(約10mL)を添加した。溶液を飽和水性NaCl 溶液(30 mL)に注いだ。次に、混合物をセライトパッド上で濾過し、DCMで注意深くリンスした。濾液を飽和水性NaCl 溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発により乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 458.2 [M+HCO2 -]。
3 M メタノール性 HCl (3.53 mL, 10.6 mmol)中の(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.19 g, 5.29 mmol)の溶液を、変換が完了するまで(TLC)室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮した。残渣をDCM (5 mL)に溶解して飽和水性NaHCO3 溶液(6 mL) と水(6 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得た。MS (m/z): 354.4 [M+HCO2 -]。
DCM (20 mL)中の(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(1.64 g, 5.26 mmol)の溶液に無水フタル酸(862 mg, 5.82 mmol)を添加した。混合物を15分撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を開放容器中、175℃に約10分加熱した。この温度に45分保った後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EAで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 484.3 [M+HCO2 -]。
ACN (20 mL)中の(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.07 g, 2.45 mmol)の撹拌溶液に、水(4 mL)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(3.36 g, 6.12 mmol)溶液を0℃で添加した。0℃で5時間撹拌した後に、塩水(20 mL)と水(5 mL)を加えて反応を止めた。混合物をEA (3 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。
DCM (10 mL)中の(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(662 mg, 1.98 mmol)の撹拌溶液に、SOCl2 (288 μL, 3.96 mmol)と水(4 μL)を室温で添加した。変換が完了するまで(TLC)溶液を撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 396.1 [M+HCO2 -]。
ACN (20 mL)中の(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(698 mg, 1.98 mmol)および4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オール (482 mg, 1.98 mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(1.94 g, 5.95 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 559.3 [M+H+]。
EtOH (30 mL)中の(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.07 g, 1.91 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(371 μL)を添加した。85℃で2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/濃縮水性NH3で溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 429.4 [M+H+]。
DMF (4.5 mL)中の(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(55.1 mg, 137 μmol)および(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(13.9 mg, 154 μmol)の撹拌溶液に、PyAOP (90.7 mg, 174 μmol) およびDIPEA (29.4 mg, 227 μmol)を0℃で順次添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 501.2 [M+H+]。
無水NMP (12 mL)中の4-クロロ-8-メトキシ-2-メチルキノリン (5.00 g, 24.0 mmol) および 4-フルオロ-1H-ピラゾール (3.85 g, 28.8 mmol)の撹拌混合物にK2CO3 (4.99 g, 36.1 mmol)を添加した。140℃で48時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。残渣をDMF (13 mL)でリンスした。次に合わせた濾液に水(90 mL)を添加した。沈殿を濾過で除いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノールで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 258.0 [M+H+]。
無水トルエン(37.8 mL)中の4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-8-メトキシ-2-メチルキノリン(5.51 g, 21.4 mmol)の溶液を80℃に熱し、激しく撹拌する無水トルエン(32.4 mL)中のAlCl3 (8.58 g, 64.3 mmol)混合物に滴下して加えた。80℃で8時間撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(106 mL) と濃縮水性 NH3 (27 mL)を加えて反応を止めた。室温で一晩撹拌した後、混合物を遠心分離した。上清をEA (3 x 200 mL)で抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノールで溶出)で精製して表題化合物を得た。
工程A (2S)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパンアミドの合成
N-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミン (100 mg, 323 μmol)を(2S)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン酸と反応させた[Garner P. et al. J. Org. Chem. (2002), 67(17), 6195-6209]。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 488.5 [M+Na]。
(2S)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパンアミド (50 mg, 107 μmol)を無水DMF (約5 ml/mmol)に溶解した。アルゴン雰囲気下に水素化ナトリウム[パラフィン中60%] (4.7 mg, 118 μmol)を加えて、混合物を20分撹拌した。次にヨードメタン(33.3 μl, 535 μmol)を加えて、完全に変換されるまで(TLC)撹拌を続けた。水を加えて、EAによる抽出を数回行った。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥、濾過し、減圧で蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 502.3 [M+Na]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(2S)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-N-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパンアミド (41.0 mg, 85 μmol)を硝酸アンモニウムセリウム(IV)(117.1 mg, 214 μmol)と反応させた。粗生成物をメタノールに溶解し、3 M メタノール性HCl溶液を加えて、反応が完了するまで(TLC)室温で撹拌を続けた。減圧で蒸発して表題化合物を得た。MS (m/z): 312.4 [M+Na]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド (13.70 mg, 47 μmol)をSOCl2 (6.82 μl, 11.18 mg, 156 μmol)と反応させて表題化合物を得た。MS (m/z): 330.4 [M+Na]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-N-((S)-1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド(14.6 mg, 47 μmol)を4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オール (12 mg, 47 μmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 515.5 [M+H+]。
工程A (R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン酸の合成
ジオキサンおよび水(3 : 1, v/v, 10 mL)中の(R)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸(668 mg, 6.36 mmol)の混合物に、K2CO3 (107. mg, 0.78 mmol) および NaHCO3 (107 mg, 1.27 mmol)を添加した。二炭酸ジ-tert-ブチル(998 mg, 6.99 mmol)を加えて、室温で一晩撹拌した。次に混合物を1 M HClを用いてpH 2に酸性化した。次いで、混合物をEAで数回抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得た。MS (m/z): 206.2 [M+H+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(25 mg, 0.06 mmol)を(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシプロパン酸(18.0 mg, 0.09 mmol)と反応させて表題化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
粗tert-ブチル(R)-3-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピルカルバメートをDCM (1.5 mL)に溶解し、TFA (200 μL)を添加した。混合物を1時間撹拌した。次いで、混合物をトルエン(1.5 mL)で希釈し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 516.5 [M+H+]。
工程A (S)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミドの合成
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(25.0 mg, 0.06 mmol)を(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸(12.8 mg, 0.09 mmol)と反応させて表題化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
粗(S)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミドをMeOH (1.0 mL)に溶解し、濃HCl(5 滴)を加えた。混合物を20時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 517.1 [M+H+]。
工程A 3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリンの合成
1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン(3.04 mL, 22.0 mmol)をジオキサンと水の4:1混合物(110 mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、亜鉛末(14.4 g, 220 mmol)およびNH4Cl (11.8 g. 220 mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。完全な変換の後、混合物をセライトパッド上で濾過した。EAで注意深くリンスし、濾液を水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得た。
酢酸(100 mL)および半濃縮水性HCl (400 mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリン(4.40 g, 21.6 mmol)の溶液にNaNO2 (1.93 g, 28.0 mmol)を0℃で添加した。0℃で5分間撹拌した後、反応混合物にCuCl (3.72 g, 37.5 mmol)を添加した。0℃で2時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めてさらに3時間撹拌を続けた。次いで、混合物をEt2Oで抽出した。有機層を合わせて濃縮水性NaHCO3溶液(1 x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮(浴温度は最大30℃、真空>150 mbar)して表題化合物を得た。
ACN (150 mL)中の1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-メチルベンゼン(5.43 g, 21.6 mmol)の撹拌溶液に、NBS (4.61 g, 25.9 mmol)およびAIBN (531 mg, 3.23 mmol)を添加した。還流下に8時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EAで溶出)で精製して表題化合物を得た。
ACN (250 mL)中の1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロベンゼン(4.48 g, 14.8 mmol)および4-メトキシフェノール(2.39 g, 19.3 mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(14.5 g, 44.5 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水(1x)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。
無水トルエン(1 mL)中の(R,E)-N-(2-(tert-ブチルメチルシリルオキシ)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(325 mg, 1.17 mmol)の溶液にAlMe3 (トルエン中 2 M, 741 μL, 1.48 mmol)を-78℃で添加した。次いで、第2のバイアルに、乾燥トルエン中の1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼン(427 mg, 1.24 mmol)の溶液に、BuLi (ヘキサン中2.5 M, 544 μL, 1.36 mmol)を-78℃で添加した。溶液をこの温度で15分撹拌した。1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼンを含有する溶液を(R,E)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを含有する溶液に-78℃でゆっくり添加した。混合物を22時間撹拌し、室温に至るまで放置した。完全な変換の後、反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液で抑えた(quenched)。混合物をEAで抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 544.6 [M+H+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、(R)-N-((R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(149 mg, 0.27 mmol)を3 M メタノール性 HCl (274 μL, 0.82 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 370.3 [M+HCO2 -]。
DMF(1 mL)中の(R)-2-アミノ-2-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタノール(87.0 mg, 0.27 mmol)および(S)-(+)-2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸(47.3 mg, 0.40 mmol)の撹拌溶液に、PyBOP (279 mg, 0.53 mmol)およびDIPEA (114 μL mg, 0.67 mmol)を0℃で順次添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和メタノール性アンモニア溶液に再溶解し、室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 426.4 [M+H+]。
DCM (1 mL)中の(S)-N-((R)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド(131 mg, 0.31 mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(300 μL)および塩化ベンゾイル(89.3 μL, 0.77 mmol)を順次添加した。室温で23時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をトルエン(2 mL)に再溶解し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 634.3 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、ACN (2 mL)中の(S)-1-((R)-2-(ベンゾイルオキシ)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルベンゾエート(141 mg, 0.22 mmol)を、水(400 μL)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV) (304 mg. 0.56 mmol)と反応させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 528.5 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-1-((R)-2-(ベンゾイルオキシ)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルベンゾエート(48.3 mg, 0.09 mmol)をSOCl2(13.3 μL, 0.18 mmol)と反応させて表題化合物を得た。MS (m/z): 546.6 [M+H+]。
乾燥ACN (1 mL)中の(S)-1-((R)-2-(ベンゾイルオキシ)-1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルベンゾエート(46.8 mg, 0.09 mmol)および4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オール(24.5 mg, 0.10 mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3 (89.4 mg, 0.28 mmol)を添加した。一晩撹拌した後、水(3 mL)を加えて、混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 753.4 [M+H+]。
濃メタノール性アンモニア中の(S)-1-((R)-2-(ベンゾイルオキシ)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルベンゾエート(46.2 mg, 0.06 mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。完全な変換(TLC)の後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 545.2 [M+H+]。
乾燥DCM (15 mL)中のチタン(IV)エトキシド(363 μL, 1.73 mmol)、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(210 mg, 1.73 mmol) および(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(300 μL, 1.58 mmol)の溶液を窒素雰囲気下に室温で22時間撹拌した。完全な変換(TLC)の後、水(15 mL)で反応を止めて、セライトパッド上で濾過した。次いで、フィルターをDCM (2 x 15 mL)で注意深くリンスした。水層をDCM(10 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得た。
工程A 8-メトキシ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリンの合成
乾燥キシレン(20 mL)中に、4-クロロ-8-メトキシ-2-メチルキノリン(5.00 g, 24.15 mmol)、1-メチル-1,2,4-トリアゾール(42.74 mL, 48.30 mmol)、K2CO3(6.67 g, 48.30 mmol)、Pd(OAc)2(0.54 g, 2.41 mmol)、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン(1.87 g, 5.07 mmol) およびトリメチル酢酸(2.47 g, 24.15 mmol)を懸濁した。フラスコを排気して、次に窒素で換気した。脱ガス工程は2回繰り返した。混合物を140℃で18時間加熱した。完全な変換の後、混合物を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノールで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 255.4 [M+H+]。
無水トルエン(25 mL)中の8-メトキシ-2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン(3.14 g, 12.35 mmol)の溶液を80℃に加熱し、激しく撹拌する無水トルエン(25 mL)中のAlCl3(4.94 g, 37.06 mmol)の混合物に滴下して加えた。80℃で8時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(68 mL)を加えて反応を止め、次に濃水性NH3をpH 10 になるまで加えた(約1.7 mL)。混合物を遠心分離した。上清をEAで抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノールで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 239.2 [M-H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン (34.3 mg, 97 μmol)を2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-オール(23.4 mg, 97 μmol)と反応させて表題化合物を得た。MS (m/z): 556.3 [M-H+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(45.5 mg, 82μmol)を脱保護して表題化合物を得た。MS (m/z): 448.3 [M+Na+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(28.9 mg, 68 μmol)と2-(ジフルオロメトキシ)酢酸 (11.1 mg, 88 μmol)を反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 535.0 [M+H+]。
工程A (3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)メタノールの合成
THF (8.9 mL)およびMeOH (2 mL)中の3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)安息香酸メチル(347 mg, 0.81 mmol)の撹拌溶液に、LiBH4 (200 mg, 9.3 mmol)を室温で3時間かけて数回に分けて添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をDCM (20 mL)と水(10 mL)に分配した。水層をDCM (2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。
(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)メタノール(1.70g, 5.73 mmol)を、ジオキサンとトルエンの1:1混合物(70 mL)を中に溶解し、酸化マンガン(IV)(9.96 g, 114.59 mmol)を添加した。反応が完了するまで(TLC)反応混合物を室温で撹拌した。セライト上で濾過した後、濾液を減圧下で蒸発して、表題化合物を得た。
アルゴン雰囲気下に、3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンズアルデヒド(317 mg, 1.08 mmol)および(R)-tBu-スルフィニルアミド(143 μL, 1.18 mmol)を無水THF (5 mL)に溶解した。次にチタン(IV)エトキシド(676.5 mL, 3.23 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を65℃で一晩撹拌した。反応完了後に反応混合物を水で抑制した。水層をDCMで3回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧下で蒸発して表題化合物を得た。MS (m/z): 420.1 [M+Na]。
(R,E)-N-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(352.0 mg, 884.67 μmol)をTHF (20 mL)に溶解した。THF (2.21 mL, 2.21 mmol)中の臭化エチルマグネシウムの1M 溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷を注意深く加えた後、飽和水性NH4Cl溶液で希釈した。水層をDCMで3回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧で蒸発乾燥した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。R-異性体: MS (m/z): 428.3 [M+H+] および S-異性体: MS (m/z): 428.0 [M+H+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)プロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(182 mg, 425 μmol)を3M メタノール性 HCl溶液と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 324.1 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)プロパン-1-アミン(95.4 mg, 295 μmol)を無水フタル酸(48 mg, 324 μmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 454.6 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(102 mg, 225 μmol)を硝酸アンモニウムセリウム(IV) (308 mg, 562 μmol) と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 370.3 [M+Na]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(52.9 mg, 152 μmol)をSOCl2(22.06 μL, 304 μmol) と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 388.3 [M+Na]。
メチル(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(53.3 mg, 146 μmol)を4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オール (35.4 mg, 146 μmol) と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 573.4 [M+H+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(80.8 mg, 141 μmol)をヒドラジン水和物(27.5 μL, 282 μmol) と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 444.1 [M+H+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)プロパン-1-アミン(18 mg, 41 μmol)をα-ヒドロキシイソ酪酸(4.9 mg, 47 μmol) と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 529.6 [M+H+]。
工程A 4-(4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-8-メトキシ-2-メチルキノリンの合成
5 M 水性HCl (5.3 mL)中の4-ヒドラジニル-8-メトキシ-2-メチルキノリン (100 mg, 0.493 mmol)および3-フルオロ-4,4-ジメトキシブタン-2-オン(110 mg, 0.739 mmol)の混合物[Funabiki, K. et al J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 18, 2679-2680]を90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、飽和水性NaHCO3 (3 mL)および DCM (5 mL)に分配した。水層をDCM (2 x 5 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM で溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 272.0 [M+H+]。
4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オールの合成に従って、4-(4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-8-メトキシ-2-メチルキノリン(118 mg, 0.436 mmol)を脱メチル化して表題化合物を得た。MS (m/z): 258.1 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、4-(4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オール(21.0 mg, 82 μmol)を(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(28.8 mg, 82μmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 573.1 [M+H+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(31.1 mg, 54 μmol)を脱保護して、表題化合物を得た。MS (m/z): 465.4 [M+Na+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(20.5 mg, 46 μmol)を(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(4.8 mg, 53 μmol)と結合させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 515.9 [M+H+]。
工程A 8-メトキシ-2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリンおよび8-メトキシ-2-メチル-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリンの合成
4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-8-メトキシ-2-メチルキノリンの合成に従って、4-クロロ-8-メトキシ-2-メチルキノリン(100 mg, 0.481 mmol)を3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(46.0, 0.554 mmol)と反応させて、表題化合物の混合物を得た。MS (m/z): 255.3 [M+H+]。
4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オールの合成に従って、8-メトキシ-2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリンおよび8-メトキシ-2-メチル-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリンの混合物(153 mg, 0.602 mmol)を脱メチル化して、表題化合物の混合物を得た。MS (m/z): 241.1 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、2-メチル-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-イル)キノリン-8-オールおよび2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-オールの混合物(48.3 mg, 0.201 mmol)を(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(70.7 mg, 0.201 mmol)と反応させて、表題化合物の混合物を得た。MS (m/z): 556.4 [M+H+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンおよび(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの混合物(111 mg, 201 μmol)を脱保護して、表題化合物を得た。MS (m/z): 448.3 [M+Na+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミンおよび(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの混合物(19 mg, 43 μmol)を2-(ジフルオロメトキシ)酢酸(7.2 mg, 56 μmol)と反応させて、HPLCで精製して、(S)-N-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(MS (m/z): 534.2 [M+H+])および (S)-N-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((2-メチル-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(MS (m/z): 534.0 [M+H+])を得た。
工程A (R)-N-((S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの合成
ジュウテロ-L-Selectride溶液の調製:LiAlD4 (203 mg, 4.86 mmol)の撹拌懸濁液に無水MeOH (0.591 mL, 14.6 mmol)を0℃で10分以内に添加した。反応混合物を室温になるまで放置し、次にトリ-sec-ブチルボラン溶液(THF中1 M, 3.6 mL, 3.6 mmol)を添加した。室温で15分撹拌した後、ジュウテロ-L-Selectride溶液を用いた。
無水THF (1.7 mL)中の1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタノン(0.500 g, 1.62 mmol) および (R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(216 mg, 1.78 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下にチタン(IV)エトキシド(1.02 mL, 4.86 mmol)を滴下して加えた。混合物を完全に変換するまで(TLC)還流下に加熱した。次に混合物を0℃まで冷却し、ジュウテロ-L-Selectride溶液を滴下して加えた。混合物を完全に変換するまで(TLC)この温度で撹拌した。次に、ガスの発生が止まるまでメタノール(約10 mL)を加えた。溶液を飽和水性NaCl溶液(5 mL)に注いだ。次に、混合物をセライトパッド上で濾過し、DCMで注意深くリンスした。濾液を飽和水性NaCl溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 415.3 [M+H+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、(R)-N-((S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(323 mg, 779 μmol)を加水分解して、表題化合物を得た。MS (m/z): 311.7 [M+H+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(50.0 mg, 161 μmol)を2-(ジフルオロメトキシ)酢酸(26.4 mg, 209 μmol)と結合させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 419.2 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-N-(1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(38 mg, 91 μmol)を脱保護して、表題化合物を得た。MS (m/z): 312.7 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-N-(1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(19 mg, 61 μmol)を塩素化して、表題化合物を得た。MS (m/z): 330.7 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(S)-N-(1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(20 mg, 57 μmol)を2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-オール (14 mg, 57 μmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 535.4 [M+H+]。
工程A (S)-N-[(1,2,2,2-2H4)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの合成
(R,E)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの合成に従って、 (1,2,2,2-2H4)アセトアルデヒド(1.00 g, 15.6 mmol)を(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.07 g, 17.1 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。
(R)-N-((R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの合成に従って、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼン(272.0 mg, 0.79 mmol)を(S)-N-[(1,2,2,2-2H4)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(113 mg, 0.75 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 440.5 [M+Na+]。
(S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミンの合成に従って、メタノール(1 mL) 中に溶解した(S)-N-[(1S)-1-{3-クロロ-5-フルオロ-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]フェニル}(1,2,2,2-2H4)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(86.5 mg, 0.21 mmol) を3 M メタノール性HCl (207 μL, 0.62 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 314.9 [M+H+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(1S)-1-{3-クロロ-5-フルオロ-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]フェニル}(2H4)エタン-1-アミン(32 mg. 0.10 mmol)を2-(ジフルオロメトキシ)酢酸(14 mg, 0.11 mmol)、PyAOP (70 mg, 0.13 mmol)、およびDIPEA (21 μL, 0.18 mmol)と反応させて、粗表題化合物を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 444.4 [M+Na+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、N-[(1S)-1-{3-クロロ-5-フルオロ-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]フェニル}(1,2,2,2-2H4)エチル]-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(29 mg, 0.070 mmol)を硝酸アンモニウムセリウム(IV)(95.7 mg, 0.175 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。
(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、N-[(1S)-1-[3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル](1,2,2,2-2H4)エチル]-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(18 mg, 0.057 mmol)をSOCl2 (17 μL, 0.23 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、N-[(1S)-1-[3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル](1,2,2,2-2H4)エチル]-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド(14.3 mg, 43 μmol)を2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-オール(11 mg, 47 μmol)と反応させた。粗生成物をHPLCで精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 539.2 [M+H+]。
工程A tert-ブチルジメチル[2-オキソ(2-2H)エトキシ]シランの合成
無水Et2O (8.9 mL)中の2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酢酸メチル(2.0 g, 10 mmol)の溶液を、無水Et2O (35 mL)中のLiAlD4 (0.49 g, 12 mmol)の撹拌懸濁液に-78℃で滴下して加えた。-78℃で40分撹拌した後、水(0.45 mL)と15% 水性NaOH溶液(0.45 mL)を-78℃で加えて反応を止めた。次に、水(1.34 mL)を加えて、混合物を放置して室温まで温めた。混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。
無水DCM (10 mL)中のチタン(IV)エトキシド(794 μL, 3.79 mmol)、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(344 mg, 2.84 mmol)およびtert-ブチルジメチル[2-オキソ(2-2H)エトキシ]シランの溶液を窒素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。完全な変換(TLC)の後、水(20 mL)を0℃で添加して反応を止め、得られる混合物をセライトパッドで濾過した。次に、フィルターをDCM (2 x 20 mL)で注意深くリンスした。水層をDCM (20 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 279.2 [M+H+]。
無水トルエン(1.6 mL)中の(R)-N-[(1E)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ](1-2H)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(279 mg, 1.00 mmol)の溶液にAlMe3 (トルエン中2 M, 551 μL, 1.10mmol)を-78℃で加えて、得られた溶液を-78℃で30分撹拌した。次いで、第2のフラスコで、無水トルエン(3.8 mL)中の1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼン(381 mg, 1.10 mmol)の溶液にBuLi (ヘキサン中2.5 M, 508 μL, 1.27 mmol)を-78℃で加えて、得られた溶液を-78℃で15分撹拌した。次いで、(R)-N-[(1E)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ](1-2H)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを含む溶液を、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ベンゼンを含む溶液に-78℃でゆっくり添加した。反応混合物を放置して4.5時間以内で室温にし、飽和水性NH4Cl溶液を添加して反応を止めた。混合物をEAで抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 567.0 [M+Na+]。
(R)-2-アミノ-2-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタノールの合成に従って、(R)-N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)ピバルアミド(388 mg, 0.714 mmol)を脱保護して、次いで、(S)-N-((R)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドの合成に従って、2-(ジフルオロメトキシ)酢酸でアミド化し、次いで (S)-1-((R)-2-(ベンゾイルオキシ)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルベンゾエートの合成に従って、ベンゾイル化、4-メトキシフェノールの除去および塩素化し、次いで(S)-N-((R)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドの合成に従って、2-メチル-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)キノリン-8-オールと反応させ、次いで脱ベンゾイル化して、表題化合物を得た。MS (m/z): 551.3 [M+H+]。
工程A 8-メトキシ-2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリンオールの合成
無水DMF(23.1 mL)中のホルムアミジン酢酸塩(0.705 g, 6.78 mmol)の撹拌混合物に無水酢酸(0.645 mL, 0.692 g, 6.78 mmol)を室温で添加した。室温で5分撹拌した後、Et3N (1.56 mL, 1.14 g, 11.3 mmol)を添加した。室温で5分撹拌した後、反応混合物を80℃に加熱し、反応混合物が清澄な溶液になるまで撹拌した。次いで 反応混合物を室温まで放置して冷却し、酢酸(3.10 mL, 3.25 g, 54.2 mmol)および4-ヒドラジニル-8-メトキシ-2-メチルキノリンを添加した[A. A. Avetisyan et al. Russ. J. of Org. Chem. 2010 46(3), 427-431] (0.918 g, 4.52 mmol)。80℃で17時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH で溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 255.2 [M+H+]。
4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-オールの合成に従って、2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-オール (0.750 g, 2.95 mmol)をAlCl3 (1.18 g, 8.85 mmol)で脱メチル化して、表題化合物を得た。MS (m/z): 240.8 [M+H+]。
(R)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミドの合成に従って、(S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エタンアミン(250 mg, 0.804 mmol)をL-(+)乳酸(76 μL, 76 mg, 0.85 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 383.7 [M+H+]。
無水トルエン(8 mL)中の(S)-N-((S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(290 mg, 0.758 mmol)の撹拌溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(170 μL, 173 mg, 1.14 mmol)およびパーフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオリド(200 μL, 343 mg, 1.14 mmol)を0℃で順次添加した。0℃で30分撹拌した後、反応混合物を室温にして室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に氷/水に注いでDCM (3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EA/ヘプタンで溶出)で精製して表題化合物を得た。MS (m/z): 385.9 [M+H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(R)-N-((S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシフェノキシ)メチル)フェニル)エチル)-2-フルオロプロパンアミド(96 mg, 0.25 mmol)を硝酸アンモニウムセリウム(IV) (342 mg, 0.624 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 276.8 [M-H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(R)-N-((S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)-2-フルオロプロパンアミド(47 mg, 0.17 mmol)をSOCl2 (49 μL, 0.68 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 294.8 [M-H+]。
(S)-2-(1-(3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルキノリン-8-イルオキシ)メチル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成に従って、(R)-N-((S)-1-ジュウテロ-1-(3-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フルオロフェニル)エチル)-2-フルオロプロパンアミド(29 mg, 0.10 mmol)を2-メチル-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)キノリン-8-オール (26 mg, 0.11 mmol)と反応させて、表題化合物を得た。MS (m/z): 501.8[M+H+]。
以下の表1に示す化合物番号12から213は本発明の一般式(I)の化合物のさらなる代表例である。これらの化合物は上述した方法、ならびに本明細書で引用する文献に開示の合成法、または合成有機化学の当業界で公知の合成法、および当業者に知られたその変形を用いて合成される。本明細書で実施例1から10Cに記載する合成法に関して引用する各文献は、その全体を本明細書に参照して含まれる。いずれにしても、有機合成の当業者は化合物を製造するための出発物質および反応条件をその変形も含めて理解するであろう。
以下に記載の細胞ベースのヒトブラジキニンB2受容体カルシウム動員(hB2R-CaM)アッセイを用いて、実施例化合物番号1から168から選択される化合物のヒトブラジキニンB2受容体(hB2R)に対するアンタゴニスト活性を決定した。このアッセイは標準的in vitro B2受容体活性アッセイとして本明細書で定義されるものであり、本発明の化合物、たとえば実施例1-11に示す化合物のIC50 値を決定するのに用いることができる。
HTS041C細胞は細胞培養器中、37℃、5% CO2 雰囲気で、10%熱不活性化FBS (PAN Biotech)、10mM HEPES、ペニシリン/ストレプトマイシン(200U/mL, 200μg/mL)、1x 非必須アミノ酸(Lonza)、および250μg/mL G418 (Invivogen)を補充した高グルコースDMEM 細胞培養培地(Lonza)中で培養した。CaMアッセイ実験の1日前に、平底黒(clear bottom black)96ウエルプレート(ThermoFisher #165305)上で、減量したFBS (5%)でG418を含まない200μL のDMEM細胞培養培地に細胞を播いた。ウエル当たり70,000 細胞で24時間から28時間インキュベート(37 °C, 5% CO2)した。カルシウム色素ローディングの直前に培地を注意深く吸引し、細胞をCa2+, Mg2+ および 20 mM HEPES含有でpH 7,4に調整したハンクス平衡塩類溶液(HBSS, Gibco) (HBSS+)で洗浄した。
カルシウム色素ローディングのために、FLIPR 6アッセイのアリコートを20mL HBSS+に溶解した。色素ローディング溶液150 μLを細胞プレートに加えて37℃、5% CO2で120分インキュベートした。色素ローディング後、直ちに細胞プレートをCaMアッセイ用の予め温めた(37 ℃) Flexstation 3 Systemに移した。
実験開始の少し前に、非結合性プレート(Costar)中の新しく調製した化合物(B2受容体アンタゴニスト)希釈シリーズ(8pt, n=2)およびブラジキニン(B2受容体アゴニスト)溶液をFlexstation System (ソースプレート)に移した。ブラジキニンを、3回以上の予備実験で定めたEC80濃度で、8pt濃度応答曲線(n=8)で添加した。CaMアッセイはFlexstation 3 Systemで行い、ex/em=485 nm/525 nm, カットオフ(em)= 515 nMで下方リードのFlexモードでカルシウム感受性色素蛍光の記録を開始した。20秒後に、4倍濃度の化合物希釈物50 μLを細胞に添加して、細胞プレート中、0.1%の最終DMSO (Sigma)濃度とした。可能性のあるアゴニスト活性の検出用に、添加後、80秒間CaMシグナルをモニターした。ブラジキニン刺激の前に、化合物およびベヒクルで処理した細胞をFlexstation System 中で37℃、25分インキュベートした。次に5倍濃度のブラジキニン溶液(HBSS+, 0,1% DMSO) 50 μLを添加してCaMシグナルを引き出し(リードアウト:Max-Min 値)、これをブラジキニン刺激後の80秒間測定した。
8pt (n=2)化合物濃度応答曲線の4パラメータロジスティックモデル曲線フィッティングによって、XLFIT (IDBS)ソフトウェアを用いてIC50を決定した。
実施例化合物番号 2, 6, 9, 11, 11A, 11B, 11C, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 26, 27, 29, 30, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 70, 71, 82, 83, 84, 85, 90, 91, 92, 94, 95, 101, 102, 104, 106, 107, 110, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212 および 213 は、ヒトブラジキニンB2受容体(hB2R)に対して50 nMと同等またはそれ以下のIC50値を示した。
実施例化合物番号 3, 13, 21, 47, 52, 53, 55, 65, 72, 98 および 100 は、ヒトブラジキニンB2受容体(hB2R)に対して251から1000 nMのIC50値を示した。
試験化合物はいずれも細胞ベースの試験系で何ら毒性を示さなかった。
治療可能性をさらに詳細に評価するために、本発明の実施例化合物番号1, 6, 11 および 13 のhB2Rに対するアンタゴニスト活性、透過性および代謝安定性を試験した。
以下の表2に示す比較実施例化合物番号169~174は上述の方法およびWO 2010/031589 およびWO 2008/116620に開示の方法に、合成有機化学の当業者に認められ、知られた変更を適宜加えて製造した。
試験化合物の相対的IC50 値は実施例12と同じhB2R-CaMアッセイで決定した。結果を以下の表2に示す。
試験化合物の透過性はHubatsch I. et al (Nat. Protoc. 2007, 2 (9), 2111-2119)に記載のCaco-2細胞透過性アッセイで決定した。
Caco-2セルラインは異種ヒト上皮性結腸腺癌細胞の連続細胞株である。細胞培養インサートフィルターのような透過性の支持体上でコンフルエントな単層として培養すると、細胞は分化して、イオンや小分子の通過の物理的および生化学的障壁を提供する分極した上皮性細胞単層を形成する。コンフルエントな単層の形態で、Caco-2細胞は経口投与した薬剤の吸収を予測するためのヒト小腸粘膜の確立されたin vitroモデルとして医薬品業界で役割を果たす。細胞単層を横切る両方向(頂端側から基底側へ(A-B)と規定側から頂端側へ(B-A))の輸送を評価することにより、流出速度を決定することができ、これは化合物が活発な流出をするかどうかについての指標を提供する。ある化合物が高い流出速度をもつときには、その化合物がより活発な流出を受けやすいことを示す。理解されるように、活発な流出は実質的に経口の生物学的利用能を損なうことになる。
決定した流出速度の結果を以下の表2に示す。
肝クリアランスは体内における最も重要な薬剤排泄機構であり、多くの市販化合物が肝臓のチトクロームP450に仲介される代謝によって排泄される。試験化合物の排泄または排除特性をObach RS (Drug Metab. Dispos. 1999, 27(11), 1350-1359)記載の方法によって代謝安定性アッセイで決定した。
得られたClint データを以下の表2に示す。
・hB2Rに対する高いアンタゴニスト活性;
・有意に改善された流出速度;および
・有意に改善された代謝安定性。
本明細書および/または特許請求の範囲に開示する本発明の特徴は、個別に、およびそのあらゆる組合せの両方で、本発明の種々の形態において本発明を理解するための素材である。
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物:
Aは、以下の基を表す:
A2 は N または C-RA2である
A3 は N または C-RA3である;
A 5 は N-RA5である;
RA1 は水素原子またはメチル基を表す;
R A2 は水素原子、ハロゲン原子、CNまたは(C1-C3)アルキルを表す;
R A3 は水素原子または(C 1 -C 3 )アルキルを表す;
R A5 は水素原子、または(C1-C3)アルキル基を表す;
R1 は(C1-C3)アルキル基を表し、そのアルキル基は重水素原子及びOHから選択される1以上の同一または異なる基で置換されていてもよい;
R2 は水素原子または重水素原子を表す;
R3 は水素原子または(C1-C3)アルキル基を表す;
E は CRE1RE2RE3または Hceを表す;
Hce は3から5個の炭素原子と1から3個の窒素原子;3から5個の炭素原子、1または2個の窒素原子と1個の酸素原子;または3から5個の炭素原子、1または2個の窒素原子および1個の硫黄原子をもつ単環式の部分的不飽和または芳香族複素環を表し、その複素環は非置換であるか、あるいは各場合で独立にハロゲン原子、OH、(C 1 -C 3 )アルキル、(C 1 -C 3 )ハロアルキル、(C 1 -C 3 )アルコキシ、(C 1 -C 3 )ハロアルコキシおよび/または=Oで一、二、または三置換されていてもよい;
RC1 およびRC2 はそれぞれ互いに独立に水素原子または(C1-C3)アルキル基を表す;
G は(C1-C6)アルキル基を表し、ここで1から7個の水素原子は各場合につき独立にハロゲン原子、ORG1、CN、NRG2RG3または (C3-C6)シクロアルキルで置換されていてもよく、および/または1つのCH2基または2つの隣接しないCH2基がO、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)NH、NH、S, SO, SO2で置換されていてもよく、および/またはCH=CH 基で置換されていてもよい;
RG1、 RG2、 および RG3はそれぞれ互いに独立に水素原子、(C1-C4)アルキル、(C1-C4) ハロアルキル、(C1-C4) ヒドロキシアルキル、(C1-C4) ヘテロアルキルまたは(C3-C6)シクロアルキル基を表す;
RE1 およびRE2 はそれぞれ互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、またはGを表すか、あるいは RE1 および RE2 は一緒になって =O または Cycを形成する;
RE3 は水素原子、ハロゲン原子、G、OG または OHを表す; そして
Cyc は単環式または二環式の飽和または部分的不飽和の3員から10員のシクロアルキル基あるいはそれぞれ互いに独立にN、O または Sから選択される1から3個のヘテロ原子をもつ4員から10員のヘテロシクロアルキル基を表し、そのシクロアルキル基あるいはヘテロシクロアルキル基は非置換であるか、あるいは各場合につき独立にハロゲン原子、OH、G、NRC1RC2および/または=Oで一、二、三または四置換されていてもよい。 - R1 が(C1-C2)アルキル基を表し、そのアルキル基は重水素原子およびOHから選択される1以上の同一または異なる基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または塩。
- R3 が水素原子またはメチル基を表す、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- E が CRE1RE2RE3であって、RE1 が水素原子、フッ素原子、メチルまたはエチルを表し;そしてRE2およびRE3 のそれぞれが請求項1で定義したものである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- RE2 が水素原子、フッ素原子、(C1-C6)アルキル基、好ましくは(C1-C3)アルキル基、ここで1 から 4個の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, または NRC1RC2で置換されていてもよく; (C1-C6)アルコキシ基、好ましくは(C1-C3)アルコキシ基、ここで1 から 4個の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置換されていてもよく; または(C2-C5)アルコキシアルキル基、ここで1 から 5個の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置換されていてもよく; そしてRC1および RC2 のそれぞれが請求項1で定義したものである、を表す、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- RE3 が水素原子、フッ素原子、OH、(C1-C6)アルキル基、好ましくは(C1-C3)アルキル基、ここで1 から 5個の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, または NRC1RC2で置換されていてもよく; (C1-C6)アルコキシ基、ここで1 から 5個の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置換されていてもよく; (C2-C5)アルコキシアルキル基、ここで1 から 5個の水素原子が各場合で独立にフッ素原子、OH, =O, NRC1RC2またはシクロプロピルで置換されていてもよく; そしてRC1および RC2 のそれぞれが請求項1で定義したものである、を表す、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- E が CRE1RE2RE3であって、そしてRE1 および RE2が一緒になって=O または Cycを形成し、ここでCyc はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(イミダゾリジン-2-オン)イルおよび(オキサゾリジン-2-オン)イルから選択される、そして非置換であるか、あるいは各場合で独立にハロゲン原子、OH、G、NRC1RC2および/または=Oで一、二、または三置換されていてもよく;そしてRC1、RC2 および RE3 のそれぞれが請求項1で定義したものである、を表す、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- RE3 が水素原子、フッ素原子、OH、または(C1-C3)アルキル基を表す、請求項7に記載の化合物または塩。
- E がHceである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の1以上の化合物を含み、および少なくとも1つの担体物質、賦形剤および/またはアジュバントを含んでもよい、医薬組成物。
- 医薬組成物がエアロゾル、クリーム、ジェル、ピル、カプセル、シロップ、溶液、経皮パッチまたは医薬送達装置として処方される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つのさらなる活性医薬成分を含む組合せ調剤。
- 医薬として用いるための請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、請求項12に記載の医薬組成物、または請求項14に記載の組合せ調剤。
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