CZ371998A3 - Benzofuranové karboxamidy a jejich terapeutické použití - Google Patents
Benzofuranové karboxamidy a jejich terapeutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ371998A3 CZ371998A3 CZ983719A CZ371998A CZ371998A3 CZ 371998 A3 CZ371998 A3 CZ 371998A3 CZ 983719 A CZ983719 A CZ 983719A CZ 371998 A CZ371998 A CZ 371998A CZ 371998 A3 CZ371998 A3 CZ 371998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetyl
- alkyl
- methoxy
- group
- compound according
- Prior art date
Links
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- -1 CO2R10 Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims 2
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 claims 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 claims 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000024981 pyrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 claims 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 3
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 330
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 87
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- LSMORADTGBFWAQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-7-methoxy-1-benzofuran-4-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C2=C1OC(C(C)=O)=C2 LSMORADTGBFWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RLTXWMWRKDTNCD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methoxy-1-benzofuran-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(CC)=CC2=C1C(Cl)=O RLTXWMWRKDTNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- ISIQAMHROGZHOV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl ISIQAMHROGZHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- JVHPXNLSNFQAGG-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-7-methoxy-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C2=C1OC(C(C)=O)=C2 JVHPXNLSNFQAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHAZUZNHVUKFKF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methoxy-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(CC)=CC2=C1C(O)=O XHAZUZNHVUKFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- KWOIJWKAROHFFF-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 KWOIJWKAROHFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQOGUSCBWCVSQC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(Br)C2=C1OC(C(C)=O)=C2 SQOGUSCBWCVSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUUMFANQVPWPFY-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 MUUMFANQVPWPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLJSDOINJDEVKV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanone;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC(=O)C1=NC=CS1 HLJSDOINJDEVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-4-ylethanone;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC(=O)C1=CC=NC=C1 RGALBQILADNMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEGCAXUALQTQOV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methoxy-3-(4-nitrophenyl)-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=C(C2=C(C=CC(=C2O1)OC)C(=O)O)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] XEGCAXUALQTQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPUFCMWRKULQOK-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)C1=C(OC2=C1C=CC=C2)C(=O)N XPUFCMWRKULQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJBKPRMEMJKXDV-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1Cl KJBKPRMEMJKXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNBBHICRUONJT-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC=C1Cl LQNBBHICRUONJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEKLIGANOGZQDV-AUWJEWJLSA-N 7-methoxy-2-[(z)-n-methoxy-c-methylcarbonimidoyl]-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(\C)=N/OC)=CC2=C1C(O)=O CEKLIGANOGZQDV-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WIZXAAHBQQLUNA-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-(1,3-thiazol-2-yl)methanone Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=C(Br)C=2C=C1C(=O)C1=NC=CS1 WIZXAAHBQQLUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOUYYBZYRZOOFJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=C(Br)C=2C=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 SOUYYBZYRZOOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAMVJWZTVIRGZ-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-(1,3-thiazol-2-yl)methanone Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=O)C1=NC=CS1 DZAMVJWZTVIRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDGMKHZMNTWLS-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1N SSDGMKHZMNTWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFAJXZVDBVRZRC-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridin-4-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=NC2=C1 KFAJXZVDBVRZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFLPDUFOBEUDQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-2h-triazin-5-amine Chemical compound CSN1NN=CC(N)=C1 YCFLPDUFOBEUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAOWWZQWVKORML-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(F)=NC=C1F OAOWWZQWVKORML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCWCIYVDIVYAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=C(C)C=N1 KQCWCIYVDIVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYNOANFGNLSKI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1Cl SWYNOANFGNLSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCOUBUSGHLCDT-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F ZFCOUBUSGHLCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QPSVNLRZRXOLLN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methoxy-3h-1-benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(CC)(C=O)CC2=C1 QPSVNLRZRXOLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDPKXEWDWTZBDG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C(Br)=C1 NDPKXEWDWTZBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIKBUVVVGSMGW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1F UFIKBUVVVGSMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=CS1 AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCNTRAAJNWDND-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(C(O)=O)=C2 UOCNTRAAJNWDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLXDQVHFMEWIE-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(1,3-thiazole-2-carbonyl)-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=C(C(O)=O)C=2C=C1C(=O)C1=NC=CS1 OQLXDQVHFMEWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVRXJQVHDMHFH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(pyridine-4-carbonyl)-1-benzofuran-4-carbonyl chloride Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=C(C(Cl)=O)C=2C=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 LFVRXJQVHDMHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZETVNQHBJNVRD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(pyridine-4-carbonyl)-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=C(C(O)=O)C=2C=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 MZETVNQHBJNVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQBZGAENACIHA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methoxycarbonyl-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OC)=CC2=C1C(O)=O AOQBZGAENACIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZXKAHKWUMHLAA-UHFFFAOYSA-N CC(=NOC)C1=C(C2=C(C=CC(=C2O1)OC)C(=O)O)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(=NOC)C1=C(C2=C(C=CC(=C2O1)OC)C(=O)O)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] YZXKAHKWUMHLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- USDRYHARUQLRHD-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CCCCOC(=N)C(Cl)(Cl)Cl USDRYHARUQLRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- JFJFEDHQSIRVNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dichloro-4-[(2-ethyl-7-methoxy-1-benzofuran-4-carbonyl)amino]benzoate Chemical compound ClC1=CC(C(=O)OCC)=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(OC)C2=C1C=C(CC)O2 JFJFEDHQSIRVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDALAPASRDTOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3,5-dichlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 MIDALAPASRDTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIATJZTIJZCIM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoyl-7-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OC)=CC2=C1C(Cl)=O JZIATJZTIJZCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUXBNYJRBKGOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoyl-7-methoxy-3-methyl-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(Cl)=O)=C2C(C)=C(C(=O)OC)OC2=C1OC UPUXBNYJRBKGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCWNJCJLPKBFH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-7-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OC)=CC2=C1C=O AVCWNJCJLPKBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRJHZIXAVRXTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OC)=CC2=C1 RRRJHZIXAVRXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DYBBQTOSKPBFGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-acetyl-7-methoxy-1-benzofuran-4-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1OC(C(C)=O)=C2 DYBBQTOSKPBFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových benzoíuranových karboxamidu a thioamidů, jejich složení a farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0637586 zveřejňuje benzoíuranové deriváty včetně 4-karboxamidů jako inhibitory acetylcholinesterázy.
WO-A-9408962 zveřejňuje benzoíuranové analogy jako antagonisty fíbrinogenového receptoru.
WO-A-9203427 zveřejňuje benzofuran-2-karboxamidy obsahující hydroxylový, acyloxylový, alkoxylový, výhodně alkylem substituovaný aminoalkoxylový, alkylsulfonylaminový, výhodně alkylem substituovaný aminoalkylsulfonylový nebo arylsulfonylaminový 3-substituent, jako léčebný prostředek proti osteoporóze.
EP-A-0685475 zveřejňuje benzofuran-2-karboxamidy jako protizánětlivé prostředky.
WO-A-9603399 zveřejňuje dihydrobenzofuran-4-karboxamidy jako inhibitory fosfodiesterázy.
WO-A-9636624 (vydaný 21.11.96; EP-A-0771794) zveřejňuje sloučeniny obecného vzorce I definované níže, z nichž některé jsou oprávněné k datu prvenství dřívějšímu než 20.05.96. Tyto sloučeniny dřívějšího data mají obecný vzorec I, kde:
Ri je výhodně substituovaná alkoxylová skupina;
R2 a R3 jsou oba H, výhodně substituovaná alkylová skupina (např. alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou), arylová nebo heteroarylová skupina, alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo CN; a
R4 je 4-pyridylová skupina výhodně substituovaná v poloze 2 a 6 alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, COOH, alkanoylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, CF3, NH2, CN, NO2 nebo halogenem; a
R5 je H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo aralkylová skupina.
WO-A-9636595, WO-A-9636596 a WO-A-9636611, jejichž obsah je zde zahrnut do odkazu, popisují fosfodiesterázu (PDE) a faktor tumorové nekrózy (TNF), způsob jejich působení a terapeutické použití jejich inhibitorů. Stejné dokumenty zveřejňují benzofuranové deriváty užitečné jako inhibitory PDE a TFN.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zakládá na objevu nových sloučenin použitelných pro terapii chorobných stavů, na příklad chorobných stavů spojených s proteiny ovlivňujícími celulární aktivitu, na příklad inhibici faktoru tumorové nekrózy a/nebo inhibici fosfodiesterázy IV. Nové sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I:
kde Z je CO nebo CS;
Ri je alkoxylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny, OH nebo thioalkylová skupina;
R2 a R3 jsou shodné nebo rozdílné a jsou to H, IQ, OR]0, CORň, C^NORQRó, alkyl-C(=NOR6)R«, alkyl-C(=N0H)R6, C(=NOH)R6, halogen, NR8R9, CF3, CN, CO2H, C02Rio, CONH2, CONHRe nebo CONflUh;
R4 je H, arylalkylová skupina, heteroarylalkylóvá skupina, heterocykloalkylová skupina, S(O)mRi0 nebo alkylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, a to hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, CO2R7, SO2NR11R12, CONR11R12, CN, karbonylovým kyslíkem, NIQR9, CORio a S(0)nRio;
R5 je arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylóvá skupina nebo heterocykloalkylová skupina;
u R4 a/nebo R5 je arylová/heteroarylová/heterocyklická část výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty, a to alkyl-Rn nebo RJ3;
• · · · · · · · · · , .. ··· · · · ······ · ··· ·· · · ·
,. ·* ·· ··· ·· ··
R6 je Rio výhodně substituovaný v jakékoliv pozici (jedním nebo více) R14;
R7 je H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina;
Rs je H, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, heteroeyklosulfonylová, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, heterocyklokarbonylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina;
Rio je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina;
R9, Ri i a R12 jsou shodné nebo rozdílné a jsou to H nebo Rio;
Ri3 je alkylová skupina výhodně substituovaná halogenem, alkoxylová skupina výhodně substituovaná halogenem, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkyloxylová skupina, heteroarylalkyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová skupina, CO2R7, CONR11R12, SO2NRnRi2, halogen, -CN, -NRsR9, CORío, S(0)nRjo nebo karbonylový kyslík;
Ru je OH, OR10, karbonylový kyslík, NR8R9, CN, CO2H, C02Rio, CONR11R12 nebo COR10;
m je 1 až 2; n je 0 až 2;
a farmaceuticky přijatelné sole.
Kombinace substituentu a/nebo proměnných jsou přípustné pouze když vedou ke stabilním sloučeninám.
Popis vynálezu.
Vhodné farmaceuticky přijatelné sole jsou sole farmaceuticky přijatelných bází a adiční sole farmaceuticky přijatelných kyselin. Některé sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselou skupinu, tvoří bazické sole. Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické sole zahrnují sole kovů, jako sole alkalických kovů, na příklad sodné sole, nebo sole organických aminů, jako ethylendiaminu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují aminoskupinu, tvoří kyselé adiční sole. Vhodné kyselé adiční sole zahrnují farmaceuticky přijatelné anorganické sole jako sulfáty, nitráty, fosfáty, boráty, hydrochloridy a hydrobromidy a farmaceuticky přijatelné organické adiční sole jako acetáty, tartaráty, maleáty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, methansulfáty, a-ketoglutaráty, α-glycerofosfáty a glukoso-1-fosfáty. Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I se připravují obvyklými postupy.
Odborníci v oboru ocení, že některé sloučeniny obecného vzorce I existují ve více než jedné tautomerní formě. Předkládaný vynález zahrnuje všechny tautomerní formy.
Ocení se, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů. Přítomnost jednoho nebo více těchto center asymetrie ve sloučenině obecného vzorce 1 vede ke vzniku stereoisomerů a vynález se rozšiřuje na všechny stereoisomery, včetně enantiomerů, diastereoisomerů a směsí včetně jejich racemických směsí.
Termín alkyl používaný bud’ samostatně, nebo jako součást jiné skupiny, zahrnuje nerozvětvené a rozvětvené alkylové skupiny obsahující až 6 atomů. Alkoxylová skupina znamená skupinu alkyl-θ-, jejíž alkylová skupina se popisuje výše. Aryloxylová skupina znamená skupinu aryl-Ο-, jejíž arylová skupina se definuje níže. Heteroaryloxylová skupina znamená skupinu heteroaryl-O- a heterocyklooxylová skupina znamená skupinu heterocyklus-Ο-, jejichž heteroarylová skupina a heterocyklická skupina se definují níže. Arylalkyloxylová skupina znamená skupinu aryl-alkyl-O-. Heteroarylalkyloxylová skupina znamená skupinu heteroaryl-alkyl-O- a heterocykloalkoxylová skupina znamená skupinu heterocyklus-alkyl-O-. Alkylaminová skupina znamená skupinu alkyl-Ν-, jejíž alkylová skupina se definuje výše, arylaminová skupina znamená skupinu aryl-N- a heteroarylaminová skupina znamená skupinu heteroaryl-N- (arylová skupina a heteroarylová skupina se definují níže). Thioalkylová skupina znamená skupinu alkyl-S-. Cykloalkylová skupina zahrnuje nearomatické cyklické a multicyklické cyklické systémy obsahující 3 až 10 atomů. Cyklická alkylová skupina je výhodně částečně nenasycená. Arylová skupina znamená karbocyklické radikály obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Arylalkylová skupina znamená skupinu arylalkyl, jejíž arylová a alkylová skupina se zde popisují. Heteroarylalkylová skupina
znamená skupinu heteroaryl-alkyl a heterocykloalkylová skupina znamená skupinu heterocyklus-alkyl. Alkylkarbonylová skupina znamená skupinu alkyl-CO-, jejíž alkylová skupina se zde popisuje výše. Arylkarbonylová skupina znamená skupinu arylCO-, jejíž arylová skupina se zde popisuje výše. Heteroarylkarbonylová skupina znamená skupinu heteroaryl-CO- a heterocyklokarbonylová skupina znamená skupinu heterocyklus-CO-. Arylsulfonylová skupina znamená skupinu aryl-SO2-, jejíž arylová skupina se zde popisuje výše. Heteroarylsulfonylová skupina znamená skupinu heteroaryl-SO2- a heterocyklosulfonylová skupina znamená skupinu heterocyklusSO2-. Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu alkyloxy-CO-, jejíž alkoxylová skupina se zde popisuje výše. Alkylsulfonylová skupina znamená skupinu alkyl-SO2-, jejíž alkylová skupina se zde popisuje výše. Karbonylový kyslík znamená skupinu -CO. Karbonylový kyslík nemůže být substituentem na arylovém nebo heteroarylovém cyklu. Karbocyklický cyklus znamená 5 až 10-členný monocyklický nebo multicyklický cyklický systém, nasycený nebo částečně nenasycený. Heterocyklický cyklus znamená 5 až 10-ělenný monocyklický nebo multicyklický cyklický systém (nasycený nebo částečně nenasycený), kde jeden nebo více atomů cyklického systému je jiný prvek než uhlík, a to atom dusíku, kyslíku nebo atom síry. Heteroarylová skupina znamená 5 až 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový cyklický systém, kde jeden nebo více atomů cyklického systému je jiný prvek než uhlík, a to atom dusíku, kyslíku nebo atom síry; v případě potřeby je atom dusíku ve formě N-oxidu. Heterocyklická skupina znamená 5 až 10-členný nasycený nebo částečně nasycený monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový cyklický systém, kde jeden nebo více atomů cyklického systému je jiný prvek než uhlík, a to atom dusíku, kyslíku nebo atom síry. Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při terapii chorobných stavů ovlivněných TNF. Choroby nebo chorobné stavy ovlivněné TNF znamená jakýkoliv a všechny chorobné stavy, pri nichž hraje roli TNF, buď produkcí samotného TNF, nebo tím, že TNF způsobí uvolnění jiného cytokinu jako, bez omezení, IL-1 nebo IL-6. Chorobný stav, kdy je např. hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo působení se aktivuje nebo deaktivuje v závislosti na TNF, se považuje za chorobný stav ovlivněný TNF. Předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou inhibovat jak TNT-a tak TNF-β, neboť TNF-β (známý též jako lymfotoxin) má strukturní homologii blízkou TNF-α (známý též jako kachektin) a oba indukují podobné biologické odpovědi a vážou se na stejný celulární receptor, a proto se zde, pokud není specificky uvedeno jinak, označují společně jako TNF.
Předkládaný vynález se týká způsobu ovlivnění nebo inhibice enzymové aktivity nebo katalytické aktivity PDE IV u potřebných savců a inhibice produkce TNF u potřebných savců, která zahrnuje podávání efektivního množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné sole savci.
Inhibitory PDE IV jsou užitečné pro terapii různých alergických a zánětlivých chorob včetně astmatu, chronické bronchitidy, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, atopické dermatitidy, atopického ekzému, kopřivky, alergické rýmy, alergické konjunktivitidy, vernálni konjunktivitidy, očního zánětu, alergické oční reakce, eosinofilní granulomy, psoriatidy, Bechetovy choroby, erytematózy, anafylaktoidní purpurové nefritidy, zánětu kloubů, arthritidy, revmatické arthritidy a dalších arthritidických stavů jako revmatické spondytilitidy a osteoarthritidy, septického šoku, sepse, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, reperfuzního poranění myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a syndromu respiračních potíží dospělých. Navíc jsou inhibitory PDE IV užitečné při terapii nechutenství u cukrovky a stavů spojených s cerebrální metabolickou inhibici jako cerebrální senilita, senilní demence (Alzerheimerova choroba), zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, deprese a multiinfarktová demence. Inhibitory PDE IV jsou také užitečné pro zlepšení stavů neuroprotektantní aktivity jako srdeční zástava, mrtvice a přerušovaného kulhání. Inhibitory PDE IV jsou užitečné pro terapii tardivní diskineze, isehemické a Huntingdonovy choroby. Dále mají inhibitory PDE IV použití jako gastroprotektiva. Specifickým provedením způsobu terapie podle předkládaného vynálezu je terapie astmatu.
Viry uvažované pro terapii podle vynálezu jsou ty, které produkují TNF jako výsledek infekce nebo ty, které jsou citlivé k inhibici poklesem replikace přímo nebo nepřímo inhibitiory TNF obecného vzorce I. Tyto viry zahrnují, ale nejsou omezeny na, HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (GMV), chřipku, adenovirus a viry skupiny Herpes jako, bez omezení na, Herpes zoster a Herpes simplex.
• · · • · · · · · • · · · » · i » · ··
Vynález se specificky týká způsobu léčení savců postižených virem lidské imunodeficience (HIV), který zahrnuje podávání efektivního množství sloučeniny obecného vzorce I, inhibující TNF, nebo její farmaceuticky přijatelné sole savci.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při veterinární léčbě živočichů jiných než lidé s potřebou inhibice produkce TNF. Terapeutická nebo profylaktická léčba chorob ovlivněných TNF u zvířat zahrnuje chorobné stavy uvedené výše, a zejména virové infekce. Příklady těchto virů zahrnují, ale nejsou omezeny na virus kočičí imunodeficience (FIV) nebo další retrovirální infekce jako virus koňské infekční anemie, virus kozí arthritidy, visna virus, maedi virus a další lentiviry.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při léčbě parazitických, kvasných a íungálnich infekcí, kde jsou kvasinky a houby při růstu citlivé na TNF nebo vyvolají produkci TNF in vivo. Výhodným chorobným stavem pro léčení je fungální meningitida.
Sloučeniny podle vynálezu také potlačují neurogenní záněty zvýšením cAMP v sensorních neuronech. Mají proto analgetický, antitusivní a antihyperalgetický účinek při zánětlivých chorobách spojený s podrážděním a bolestí.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou výhodně ve farmaceuticky přijatelné formě. Farmaceuticky přijatelná forma znamená inter alia farmaceuticky přijatelnou hladinu čistoty a běžná farmaceutická aditiva jako rozpouštědla a nosiče, s vyloučením látek toxických při běžných dávkovačích hladinách. Farmaceuticky přijatelná hladina čistoty je obecně nejméně 50% bez běžných farmaceutických aditiv, výhodně 75%, výhodněji 90% a ještě výhodněji 95%.
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri etc., m a n se definují výše. Ocení se, že funkční skupiny jako aminoskupina, hydroxylová skupina nebo karboxylová skupina přítomné v různých sloučeninách níže popsaných, které je záhodno ponechat, se před reakcí převádějí na chráněné formy. V takovém případě je konečným stupněm jednotlivých reakčních sekvencí odstranění chránící skupiny. Odborníci znalí v oboru znají vhodné chránící skupiny pro dané funkční skupiny. Detaily se uvádějí v Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 obsahuje skupinu -OH, zahrnuje odstranění chránící skupiny (na příklad hydrogenolýzou nebo hydrolýzou) ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 obsahuje
4
4 4 ···· ♦
44 44 444 44 skupinu -OP, kde P je vhodná chránící skupina (např. benzylová nebo acetylová skupina).
Ocení se, že v případě požadavku určitého stereoisomeru obecného vzorce I se tento získá obvyklými metodami dělení jako vysokoúčinná kapalinová chromatografie, nebo zde popsaným syntetickým postupem při použití odpovídající homochirální výchozí látky.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je CO, zahrnuje reakci odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce II s vhodným aminem obecného vzorce lil,
(Ia) (Π) kde Rla je Ri, definovaný podle obecného vzorce I nebo skupina převeditelná na Ri, Ría-Rsa jsou R2-R5 nebo skupiny převeditelné na R2-R5; a poté, v případě potřeby převedení jakékoli skupiny Ria na Ri a/nebo R2a na R2 a/nebo R3a na R3 a/nebo R4a na R4 a/nebo R5a na R5; a poté, v případě potřeby převedení jakékoli skupiny RJa na Ri a/nebo R2a na R2 a/nebo R3a na R3 a/nebo R4a na R4 a/nebo R5a na R5. Reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III se provádí při vhodných podmínkách odborníkům v oboru známým. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti vhodné báze, na příklad aminu jako triethylamin, výhodně v odpovídajícím rozpouštědle jako dichlormethan. V některých případech je nutná silnější báze jako hydrid sodný a polární rozpouštědlo jako dimethylformamid. Výhodně se karboxylová kyselina před reakcí s aminem obecného vzorce III převádí na chlorid kyseliny, směsný anhydrid nebo jiný aktivovaný intermediát.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II a aminy obecného vzorce III jsou bud’ komerčně dostupné dříve popsané sloučeniny, nebo se připravují s použitím standardních postupů odborníkům v oboru známým. Na příklad karboxylová kyselina obecného vzorce II se běžně připravuje z odpovídajícího benzofuranu obecného vzorce
99 99 9 99 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 99 9 9 9 · · 9 · • · · · · 9 9 9 · 999 999
9 9 9 9 9 9 9 ·
99 99 999 ·· ··
V s použitím standardních postupů odborníkům v oboru známým. Na příklad benzofuran obecného vzorce V se převede na aldehyd obecného vzorce IV který se oxiduje za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce II. Alternativně se benzofuran obecného vzorce V bromací převede na bromid obecného vzorce VI který se převede na karboxylovou kyselinu obecného vzorce II na příklad karboxylací katalyzovanou organokovem, na příklad reakcí katalyzovanou paladiem.
Sloučenina obecného vzorce Ia se také připraví reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, kde R^ je H, následovanou reakcí s činidlem R4aY obecného vzorce VII, kde Y je vhodná odstupující skupina jako halogen. První reakce se provádí postupem popsaným výše. Výhodně se karboxylová kyselina před reakcí s aminem obecného vzorce III převede na chlorid kyseliny, směsný anhydrid nebo jiný aktivovaný intermediát. Reakce s činidlem obecného vzorce VII se provádí při vhodných podmínkách odborníkům v oboru známým. Provádí se v přítomnosti vhodné báze, na příklad hydridu sodného, výhodně v odpovídajícím rozpouštědle jako dimethylformamid. Činidla obecného vzorce VII jsou známá nebo koměrčně dostupná,
9 9
9 9 9
9 9 9
999 999 •9 99 99 9
9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9
99 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 999 nebo se připravují s použitím standardních postupů odborníkům v oboru známým. Tyto sloučeniny zahrnují alkylační činidla jako propylbromid, acylační činidla jako benzoylchlorid a sulfonylační činidla jako methansulfonylchlorid.
Sloučeniny obecného vzorce I se také připravují interkonverzí jiných sloučenin obecného vzorce I. Na příklad sloučenina, jejíž R4 obsahuje alkoxylovou skupinu se připravuje odpovídající alkylací sloučeniny, jejíž R4 obsahuje hydroxylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je CS, se připravují ze sloučenin obecného vzorce I, kde Z je CO způsobem odborníkům v oboru známým, na příklad s použitím Lawessonova činidla.
V jiném případe se sloučeniny, jejichž R2 a/nebo R3 obsahuje oximovou skupinu, připravují ze sloučenin, jejichž R2 a/nebo R3 obsahuje karbonylovou skupinu. Tato transformace se provádí s použitím standardních postupů odborníkům v oboru známým. Sloučeniny obecného vzorce I, jejichž R2 a/nebo R3 obsahuje karbonylovou skupinu, se redukují s použitím standardních postupů odborníkům v oboru známým (na příklad hydridoboritanem sodným v odpovídajícím rozpouštědle) za vzniku sloučenin, jejichž R2 a/nebo R3 obsahuje alkoholickou skupinu. Sloučeniny, jejichž R2 a/nebo R3 je alkylová skupina, se připravují redukcí sloučenin, jejichž R2 a/nebo R3 je CO-alkyl, použitím standardních postupů odborníkům v oboru známým (na příklad hydrát hydrazinu v přítomnosti vhodné báze v odpovídajícím rozpouštědle). Další transformace se provádějí se sloučeninami obecného vzorce I, jejichž R2 a/nebo R3 obsahuje karbonylovou skupinu. Takové transformace zahrnují, ale nejsou omezeny na, reduktivní aminaci a alkylaci. Sloučeniny, jejichž R2 nebo R3 obsahuje COalkylovou, CO-arylovou, CO-heteroarylovou, CO-alkylarylovou, COalkylheterocyklickou nebo CO-alkylheteroarylovou skupinu se připravují ze sloučenin, jejichž R2 a R3 obsahuje skupinu CN přídavkem vhodného organokovového činidla (např. Grignardovo činidlo). Jakákoli z výše uvedených transformací se provádí buď na konci syntézy, nebo u odpovídajícího intermediátu.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její odpovídající farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát se podává per se, výhodně jako farmaceutický přípravek také obsahující farmaceuticky přijatelný nosič.
9 99
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Aktivní sloučenina se připravuje pro podávání jakoukoli vhodnou cestou, výhodná cesta odpovídá léčené poruše a výhodně je v jednotkové dávkovači formě nebo formě, kterou si pacient sám podá v jedné dávce. Výhodně je přípravek vhodný pro orální, rektální, topické, parenterálni podávání nebo podávání respiračním traktem. Navrhují se přípravky s pomalým uvolňováním aktivní složky.
Termín patenterální zde používaný zahrnuje podkožní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Vedle léčení teplokrevných živočichů jako myší, koní, dobytka, ovcí, psů, koček etc. jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčení lidí.
Sloučeniny podle vynálezu jsou ve formě tablet, kapslí, váčků, vialek, prášků, granulí, pastilek, čípků, rekostituovatelnýeh prášků nebo tekutých přípravků jako orální nebo sterilní roztoky nebo suspenze. Předpokládají se také odpovídající topické formulace.
Pro získání důslednosti při podávání je výhodná jednotková dávkovači forma přípravku podle vynálezu.
Jednotkově dávkovači formy pro orální podávání jsou tablety a kapsle a obsahují běžná vehikula jako pojivová činidla, např. sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plnidla, např. mikrokrystalická celulóza, laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosfát vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletové lubrikanty, např. stearát hořečnatý; disintegranty, např. škrob, polyvinylpyrrolidon, škrobový glykolát sodný nebo mikrokrystalická celulóza; nebo farmaceuticky přijatelná zvlhčovači činidla jako laurylsulfát sodný.
Pevné orální přípravky se připravují běžnými způsoby míšení, plnění, tabletování a tak podobně. K rozložení aktivního činidla v přípravcích obsahujících velké množství plnidel se používají opakované operace míšení.
Tyto operace jsou v oboru běžné. Tablety se potahují způsoby ve farmaceutické praxi dobře známými, zvláště střevním potahem.
Orální tekuté přípravky jsou na příklad ve formě emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo jako suchý produkt, který se před použitím rekonstituuje vodou nebo jiným • · fcfc • fcfc · • fcfc fc fcfcfc fcfcfc • · • · fcfc ·· ·· · « · · · ♦ · ·· • · ·· · · · • ·· *·· » · >··* «· · ·· ·« ·· ·«· vhodným prostředkem. Tyto tekuté přípravky obsahují běžná aditiva jako suspenzační činidla, na příklad sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulzifikační činidla, na příklad lecithin, monooleát sorbitanu nebo akácie, nevodné prostředky (včetně jedlých olejů), na příklad mandlový olej, fřakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační prostředky, na příklad methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; v případě potřeby běžná ochucující nebo barvící činidla.
Přípravky jsou také vhodné pro podávání respiračním traktem čicháním nebo jako aerosol nebo roztok v rozprašovači, nebo jako mikroskopický prášek pro insuflaci, samotné nebo v kombinaci s inertním nosičem, např. laktózou. V takovém případě má aktivní sloučenina vhodný průměr menší než 50 pm, např. 0,1 až 50 pm, výhodně menší než 10 pm, např. 1 až 10 pm, 1 až 5 pm nebo 2 až 5 pm. V případě potřeby se přidávají malá množství dalších antiasthmatik a bronchodilátorů, např. sympatomimetických aminů jako isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylefrin a efedrin; kortikosteroidů jako prednisolon a adrenálních stimulantů jako ACTH.
Pro parenterální podávání se tekuté jednotkové dávkovači formy připravují s použitím sloučeniny a sterilního prostředku a v závislosti na použité koncentraci se buď suspendují, nebo rozpouštějí v prostředku. Při přípravě roztoků pro injekci se sloučenina rozpustí ve vodě, vhodné vialky nebo ampule se naplní sterilní filtrací a utěsní.
Adjuvanty jako lokální anestetika, konzervační a pufrující činidla se výhodně rozpustí v prostředku. Pro zvýšení stability se přípravek po naplnění vialky zamrazí a voda se odstraní ve vakuu. Parenterální suspenze se v podstatě připravují stejným způsobem, pouze sloučenina se v prostředku namísto rozpuštění suspenduje a sterilizace se neprovádí filtrací. Sloučenina se před suspendací ve sterilním prostředku sterilizuje ethylenoxidem. Pro usnadnění jednotné distribuce sloučeniny se do přípravku výhodně začleňují surfaktant nebo zvlhčovači činidlo.
Přípravky obsahují 0,1 až 99 hmotn. %, výhodně 10 až 60 hmotn. % aktivní látky v závislosti na způsobu podávání.
·· *· • 9 9 » • · ♦· « · « 9 • · · · • 9 99
9 99 99 • 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 999
9 9 9 9
999 99 99
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát se také podávají jako topické formulace v kombinaci s běžnými topickými vehikuly.
Topické formulace jsou ve formě na příklad mastí, krémů, lotionů, impregnovaných obvazů, gelů, gelových tyčinek, sprejů a aerosolů, a obsahují odpovídající běžná aditiva jako konzervační prostředky, rozpouštědla podporující penetraci léčiva a změkčovadla v mastech a krémech. Formulace obsahují kompatibilní běžné nosiče jako báze krémů nebo mastí a ethanol nebo oleylalkohol v lotionech.
Vhodné formulace ve formě krému, lotionu, gelu, tyčinky, masti, spreje nebo aerosolu použitelné pro sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné sole jsou běžné formulace v oboru známé, na příklad popisované ve standardních učebnicích jako Harry's Cosmetology, vydal Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences a British and US Pharmacopoeias.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její odpovídající farmaceuticky přijatelná sůl obsahuje 0,5 až 20 hmotn. % formulace, výhodně 1 až 10 %, na příklad 2 až 5 %.
Dávka sloučeniny používané k léčení podle vynálezu se liší podle závažnosti poruch, váhy pacienta a relativní účinnosti sloučeniny. Jako obecná vhodná jednotková dávka je 0,1 až 1 000 mg, např. 0,5 až 200 mg, 0,5 až 100 mg nebo 0,5 až 10 mg, na příklad 0,5, 1, 2, 3, 4 nebo 5 mg; a tyto jednotkové dávky se podávají vícekrát denně, na příklad 2, 3, 4, 5 nebo 6 krát denně, výhodně 1 až 2 krát denně tak, aby celková dávka pro 70kg dospělého byla v rozmezí 0,1 až 1 000 mg, tedy v rozmezí 0,001 až 20 mg/kg/den, např. 0,007 až 3 mg/kg/den, 0,007 až 1,4 mg/kg/den, 0,007 až 0,14 mg/kg/den nebo 0,01 až 0,5 mg/kg/den, na příklad 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den, tato léčba se může protáhnout na týdny nebo měsíce.
Termín farmaceuticky přijatelný zahrnuje látky vhodné jak pro humánní, tak pro veterinární použití.
Vynález se ilustruje následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Intermediát 1 «· ♦ · ···« ·· • * · * fc 9 « · · · · • · · « · » •fc ·· ·· fc ·· fcfc • fc · · · · • · fc · · • fc ··· ··· • fcfc • fcfc fcfc «·
2-Acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchlorid
K suspenzi 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové kyseliny (0,12 g) v bezvodém dichlormethanu (4 ml) se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidal oxalylchlorid (0,1 ml) a následně 3 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 2 hodinách poskytla evaporace in vacuo titulní sloučeninu ve formě žluté pevné látky (~ 0,5 g). TLC Rf 0,60 (50% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 2
2-Acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina
Směs 2-acetyl-4-brom-7-methoxybenzofuranu (5 g), trifenylfosfinu (98 mg), chloridu bis(trifenylfosfin)paladia (II) (261 mg), triethylaminu (2,85 ml) a vody (lml) v tetrahydrofuranu (25 ml) se proíukovala plynným monooxidem uhlíku v Parrově tlakovém reaktoru při 110 psi. Ten se zahřál na 110 °C (tlak na 220 psi) a nechal stát týden. Po ochlazení a poklesu tlaku se směs rozpustila v 50% vodném dichlormethanu (200 ml) a vodným hydroxidem sodným (1M) se upravilo pH na hodnotu 12. Oddělená vodná fáze se okyselila na pH 1 ředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1M) a výsledná suspenze se extrahovala dichlormethanem (3 x 100 ml) a poté ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se sušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily in vacuo za vzniku žluté pevné látky (2,58 g).
TLC Rf 0,61 (ethylacetát)
Intermediát 3
2-Acetyl-4-brom-7-methoxybenzofuran
K suspenzi 2-acetyl-7-methoxybenzofuranu (20 g) v methanolu (300 ml) se při 0 °C přikapal roztok bromu (5,5 ml) v methanolu (100 ml). Ledová lázeň se okamžitě odstavila a směs se ponechala ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině nebyla konverze úplná, proto se přidal další brom (0,75 ml) v methanolu (25 ml) a směs se míchala přes noc. Reakce se ukončila vodným roztokem disiřičitanu sodného (300 ml) za vzniku precipitátu, který se zfiltroval a vysušil in vacuo za vzniku hnědé pevné látky (17,4g).
• · • · • · · · » · · 4 > · · · » · · 4 » · · 4 • · · ·
TLC Rf 0,90 (ethylacetát)
Intermediát 4
2-Ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina
K roztoku 2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxaldehydu (5 g) v 2-methyl-2propanolu (125 ml) se přidal 2-methyl-2-buten (9 g). Přidal se roztok monohydrátu dihydrogenfosfátu sodného (20,7 g) ve vodě (15 ml) a následně chloritan sodný (11,05 g). Výsledná heterogenní směs se intenzivně míchala 30 minut a poté naředila vodou (125 ml). pH Směsi se upravilo na hodnotu 4 přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahovala ethylacetátem (3 x 200 ml) a spojené organické extrakty se promyly vodou (2 x 200 ml). Organický roztok se zahustil na 100 ml a poté ochladil na 10 °C. Vzniklý precipitát se odfiltroval a sušil při 50 °C in vacuo za vzniku béžové pevné látky (4 g).
teplota tání 215-216 °C
Následující sloučenina se připravila výše uvedeným způsobem.
Intermediát 5
2-[ 1 -(2,2-Dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina
Látka se připravila z 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4karboxaldehydu (2,14 g). Titulní sloučenina se získala ve formě světle žluté pevné látky (1,81 g).
teplota tání 173-174 °C
Intermediát 6
4-Amino-3-chlorpyridin
Roztok 4-aminopyridinu (4,0 g) v koncentrované chlorovodíkové kyselině (50 ml) se smíchal pri 80-85 °C s vodným roztokem peroxidu vodíku (13,5 % w/v). Roztok se ochladil na 0 °C. Po 30 minutách se ke směsi opatrně přidal vodný roztok • · · · · * • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·« ·· hydroxidu sodného (50 % w/v), teplota se udržovala pod 15 °C. Vytvořená pevná bílá látka se filtrovala a sušila na vzduchu (4,9 g).
Rf 0,36 (ethylacetát) teplota tání 65-67 °C
Intermediát 7
4-A-(PropyIamino)pyridin
4-Aminopyridin (0,499 g) a propioaldehyd (0,5 g) se míchaly v dichlormethanu (50 ml) v inertní atmosféře při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Přidal se triacetoxhydridoboritan sodný(2,7 g) a směs se ponechala přes noc. Reakční směs se promyla vodným bikarbonátem sodným (2 x 40 ml) a extrahovala do ředěné kyseliny chlorovodíkové (2 x 40 ml). Kyselé extrakty se alkalizovaly kuličkami hydroxidu sodného a extrahovaly dichlormethanem (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty se sušily bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily in vacuo za vzniku olejovitého zbytku (0,11 g).
TLC Rf 0,49 (10% methanol v ethylacetátu)
Intermediát 8
2-Ethyl-4-[V-(3-karbethoxyfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
K roztoku ethyl-3-aminobenzoátu (0,72 g) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti v inertní atmosféře přidal 2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchlorid (1,0 g) a reakční směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Směs se nalila do zředěné vodné chlorovodíkové kyseliny a extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou (50 ml), solankou (50 ml), sušily (síran hořečnatý) a odpařily in vacuo za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (1,39 g).
teplota tání 159-161 °C.
Následující sloučenina se připravila výše uvedeným způsobem.
• · Β · Β Β Β ΒΒ ΒΒ
Β ΒΒ Β Β Β ΒΒ Β ΒΒ ·
ΒΒΒΒ ΒΒ Β ΒΒΒΒ iiBBBBBBBB ΒΒΒ ΒΒΒ 1 ' ΒΒΒΒΒΒΒ ΒΒ
ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Intermediát 9
2-Ethyl-4-[V-(4-karbethoxyfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
Látka se připravila z 2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchloridu (1,3 g) a ethyl-4-aminobenzoátu (1,0 g) ve formě bílé pevné látky (0,76 g).
TLC Rf 0,18 (25% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 10
2-[ 1 -(2,2-Dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4-karboxaldehyd
Oxychlorid fosforečný (1,64 ml) se přikapal při 0°C do DMF (1 ml) pod dusíkem a míchal se 10 minut. Poté se přidal roztok 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7methoxybenzofuranu (1,92 g) v DMF (3,5 ml). Vznikla světle žlutá pevná látka a reakční směs se zahřívala 2 hodiny na 100 °C. Přes noc se reakční směs neehala ochladit na teplotu místnoasti. Opatrně se přidal 50% vodný roztok trihydrátu octanu sodného (20 ml) a směs se extrahovala MTBE (3 x 25 ml). Spojené organické fáze se promyly vodou (2 x 20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (30 ml). Roztok se sušil (síran hořečnatý) a zahustil in vacuo za vzniku titulní sloučeniny (2,14 g) ve formě světle hnědého oleje.
TLC Rf0,25 (5% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 11
2-[ 1 -(2,2-Dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran
K roztoku o-vanilinu (10 g) v ethanolu (230 ml) se při 40 °C přidal hydroxid sodný (2,89 g). Po 10 minutách se přidal 1 -brompinakolon (9,7 ml) a směs se zahřívala na 60 °C 4 hodiny a další 4 hodiny refluxovala. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a poté zahustila in vacuo. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát (100 ml) a 0,2% vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (2 x 75 ml) a spojené organické extrakty se promyly vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Roztok se sušil (síran hořečnatý) a zahustil in vacuo za vzniku 2[l-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)]-7-methoxybenzofuranu ve formě hnědého oleje.
• · • · · · · · · · · ··· ··· ······· · · ·· ·· ·· ·· · · · ··
K míchané suspenzi 2-[l-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)]-7-methoxybenzofuranu (3,0 g) v ethylenglykolu (38 ml) se přidal hydrát hydrazinu (3,2 ml). Reakční směs se zahřívala na 65 °C 1 hodinu a poté se 1,75 hodiny refluxovala za vzniku žlutého «2? roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala voda (50 ml) a směs se extrahovala dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyly 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodou (3 x 20 ml) a solankou (50 ml). Roztok se sušil (síran hořečnatý) a zahustil in vacuo. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu a elucí 5% ethylacetátem v hexanu se získala titulní sloučenina (1,92 g) ve formě bezbarvého oleje.
TLC Rf 0,35 (5% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 12
2-Ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchlorid
Kyselina 2-Ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová se zahřívala 2 hodiny v suchém toluenu (100 ml) s thionylchloridem (14 ml) pod dusíkem na 90 °C. Roztok se odpařil do sucha in vacuo a azeotropicky destiloval se suchým toluenem (2 x 50 ml) za vzniku titulní sloučeniny (4,4 g) ve formě špinavě bílé pevné látky.
teplota tání 100-102 °C
Intermediát 13
Methyl-7-methoxybenzofuran-2-karboxylát
Kyselina 7-methoxybenzoíuran-2-karboxylová (10 g) a methanol (110 ml) se smíchaly pod dusíkem a ochladily se na 0 °C. Poté se přidal acetylchlorid (11 ml) a 18 hodin se směs míchala. Odstraněním rozpouštědla se získala špinavě bílá pevná látka (10,7 g).
TLC Rf 0,94 (10% methanol v dichlormethanu)
Intermediát 14
Methyl-4-formyl-7-methoxybenzofuran-2-karboxylát
• · φφφφ · φ φ φφ · φ φ φ φφφ φφφφ φ φφ φφ
Κ suspenzi intermediátu 13 (1 g) v dichlormethanu (14 ml) se při 0 °C přidal tetrachlorid titanu (ÍM roztok v dichlormethanu, 5,3 ml) a poté roztok dichlormethylmethyletheru (0,44 ml) v dichlormethanu (3 ml). Reakce se pomalu zahřála na teplotu místnosti a poté se zahřívala 18 hodin na 35 °C. Po ochlazení se reakční směs nalila na ledovou vodu a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyly vodou, vysušily a zahustily za vzniku světle hnědé pevné látky (0,97 g).
TLC Rf 0,86 (10% methanol v dichlormethanu)
Intermediát 15
Methyl-4-karboxy-7-methoxybenzofuran-2-karboxylát
K míchané suspenzi intermediátu 14 (0,97 g) v t-butanolu (115 ml) se přidal 2methyl-2-buten (3 ml) a poté fosfát sodný (5,7 g v 28 ml vody) a chloritan sodný (3,74 g v 28 ml vody). Po 4 hodinách míchání se reakční směs zahustila a rozdělila mezi ethylacetát a 10% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organické fáze se sušily a zahustily za vzniku béžové pevné látky. Čištění triturací etherem poskytlo světle žlutou pevnou látku (0,62 g).
TLC Rf 0,64 (10% methanol v dichlormethanu)
Intermediát 16
7-Methoxy-2-methoxykarbonylbenzofuran-4-karbonylchlorid
Intermediát 15 (0,62 g) se zahříval 2 hodiny v suchém toluenu (23 ml) s thionylchloridem (2 ml) pod dusíkem na 90 °C. Roztok se odpařil do sucha in vacuo a azeotropicky destiloval se suchým toluenem (2 x 50 ml) za vzniku titulní sloučeniny (0,51 g) ve formě světle hnědé pevné látky.
TLC Rf 0,0 (10% methanol v dichlormethanu)
Intermediát 17
• · · • · «· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
2-(l-(t-Butyldimethylsilyloxy)iminoethyl)-4-[N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy benzofurankarboxamid
Ke směsi 2-acetyl-7-methoxy-4-[N-(3,5-díchlorpyrid-4-yl)]-benzofurankarboxamidu (0,5 g) v toluenu (50 ml) se přidal O-(t-butyldimethylsilyl)hydroxylamin (0,39 g). Reakční směs se zahřívala pod dusíkovou atmosférou za podmínek Dean Starka 3 dny a poté se míchala 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila do sucha za vzniku surového produktu. Čištění flash chromatografií na silikagelu 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo bílou pevnou látku (0,22 g).
TLC Rf 0,53 (50% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 18
7-Methoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuran-4karbonylehloridhydrochlorid Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako Intermediát 1.
Intermediát 19
7-Methoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuran-4-karboxylová kyselina
4-Brom-7-methoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuran (3,3 g), trifenylfosfin (1 g), chlorid bis(trifenylfosfin)paladia (II) (0,47 g), triethylamin (14 ml), tetrahydrofuran (150 ml) a voda (57ml) se smíchaly v Parrově tlakovém reaktoru. Nádoba se proíukovala monooxidem uhlíku, nasytila monooxidem uhlíku na 118 psi a poté za míchání hřála na 80 °C 3 dny. Po ochlazení a poklesu tlaku se tetrahydrofuran odstranil in vacuo. Zbývající vodná směs se alkalizovala IN roztokem NaOH (250 ml) na pH 14 a promyla ethylacetátem (200 ml). Vodná fáze se poté za chlazení v ledové lázni okyselila na pH 5 kyselinou octovou. Vzniklý preeipitát se zfiltroval a sušil za vzniku béžové pevné látky (2,97 g). ·.
M.S. pozorován [M+H]
Následující intermediát se připravil stejným způsobem.
Intermediát 20
4 4 4
4 4
4 44
4 4
4 4
4 44 • · 4 •44 444
7-Methoxy-2-(2-thiazoIkarbonyl)benzofuran-4-karboxylová kyselina
Titulní sloučenina se získala ve formě krémové pevné látky (625 mg).
M S. pozorován [M+H]
Intermediát 21
4-BtOm-7-methoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzoíuran
Ke směsi 7-methoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuranu (0,1 g) v methanolu (7 ml) se v dusíkové atmosféře při -78 °C přidal brom (0,02 ml). Reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti během 2,5 hodiny. Reakční směs se poté naředila ethylacetátem (40 ml), promyla 5% roztokem disiřičitanu sodného (2 x 20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml), sušila síranem hořečnatým a odpařila do sucha za vzniku světle žluté pevné látky (0,05 g), podle NMR určené jako směs produktu a výchozí látky 2:1.
TLC Rf 0,65 (10% methanol v ethylacetátu)
Intermediát 22
4-Brom-7-methoxy-2-(2-thiazolkarbonyl)benzofuran
Ke směsi 7-methoxy-2-(2-thiazolokarbonyl)benzofuranu (3,09 g) v methanolu (160 ml) ochlazené na 0 °C se za míchání přikapal v inertní atmosféře brom (0,61 ml). Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 18 hodin a poté se rozpouštědlo odpařilo in vacuo. Zbytek se rozdělil mezi 5N hydroxid draselný (60 ml)/5% disiřičitan sodný (200 ml) a ethylacetát (100 ml). Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (3 x 60 ml), sušila (síran hořečnatý) a zahustila in vacuo za vzniku titulní sloučeniny ve formě béžové pevné látky (2,83 g).
TLC Rf 0,55 (50% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 23
7-Methoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuran
4
444 44 44 • · · · • · · • · ·· • 4 4 • 4 4
4 4 9
Reakcí hydrobromidu 4-(bromacetyl)pyridinu (5 g) a o-vanilinu (2,11 g) se stejným způsobem jako intermediát 11 připravila titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky (0,95 g).
TLC Rf 0,53 (ethylacetát)
Intermediát 24
7-Methoxy-2-(2-thiazolkarbonyl)benzofuran
K roztoku o-vanilinu (2,95 g) v ethanolu (70 ml) se za míchání při 55 °C přidal hydroxid sodný (1,7 g) a směs se dále míchala 10 minut. Poté se po částech přidal 2bromacetylthiazolhydrobromid (5,57 g) a směs se dále zahřívala 5 hodin. Roztok se ochladil a zahustil in vacuo. Zbytek se rozdělil mezí vodu (200 ml) a ethylacetát (100 ml) a extrahoval ethylacetátem (3 x 70 ml), spojené organické fáze se sušily síranem hořečnatým a zahustily in vacuo za vzniku hnědé pevné látky. Čištění flash chromatografií na silikagelu 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo titulní sloučeninu ve formě oranžových jehliček (3,09 g).
TLC Rf 0,55 (50% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 25
4-(Bromacetyl)pyridinhydrobromid
4-Acetylpyridin (10 g) se smíchal s 48% roztokem HBr (18 ml) a směs se zahřívala na 70 °C. Poté se přikapal roztok bromu (4,7 ml) v 48% roztoku HBr (5 ml) a směs se zahřívala další 2,5 hodiny. Vzniklý precipitát se zfiltroval, promyl směsí methanol:hexan 1:1 (20 ml) a sušil za vzniku krémové pevné látky (19,5 g), podle NMR určené jako směs produktu a výchozí látky 2:1.
teplota tání 170-172 °C
Následující intermediát se připravil stejným způsobem.
Intermediát 26 • · · • ·' φφ ·φ • ΦΦΦ · φ φ φφ φ • · φ φφφ · • φφφ · · φφ φφ φφ ·· · · • φ · φ • φ · · φφφ φφφ • · φφ φφ
2-Bromacetylthiazolhydrobromid
Titulní sloučenina se získala ve formě světle žluté pevné látky (5,57 g).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 5,00 (2H, CH2), 8,2 (1H, aromatický), 8,4 (1H, aromatický).
Intermediát 27
4-Nitrofenyl-7-Methoxy-2-(2-thiazolkarbonyl)-benzofuran-4-karboxylát
K míchanému roztoku 7-methoxy-2-(2-thiazolokarbonyl)-benzofuran-4karboxylové kyseliny (625 mg) v dichlormethanu (40 ml) se přidal hydrochlorid l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (593 mg), 4-nitrofenol (430 mg) a 4dimethylaminopyridin (katalytické množství). Míchání pokračovalo dalších 20 hodin, poté se precipitát zfiltroval, promyl dichlormethanem a sušil in vacuo za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (720 mg).
Ή NMR (CDClj) δ 4,2 (3H, OCH3), 7,1 (1H, aromatický), 7,6 (2H, aromatické), 7,8 (1H, aromatický), 8,2 (1H, aromatický), 8,3 (1H, aromatický), 8,5 (2H, aromatické), 9,2 (1H, aromatický).
Následující intermediát se připravil stejným způsobem.
Intermediát 28
4-Nitrofenyl-2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxyIát
Titulní sloučenina (1,26 g) se získala ve formě bílé pevné látky.
TLC Rf 0,3 (50% ethylacetát v hexanu)
Intermediát 29 /-ButyI-2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylát
Roztok 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové kyseliny (100 mg) v dichlormethanu (4 ml) se míchal při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Přidal se tbutyl-2,2,2-trichloracetimidát (0,16 ml) a poté etherát trifluoridu boritého (0,012 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakce se ukončila přídavkem
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
999999999 999 999 ♦······ φ · ·· 99 99 99 9 9 9 99 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 ml). Směs se extrahovala dichlormethanem (3x10 ml) a spojené organické fáze se sušily síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla in vacuo a čištění flash chromatografií elucí diehlormethanem poskytlo produkt ve formě bílé pevné látky (130 mg).
TLC Rf 0,25 (dichlormethan)
Intermediát 30 /-Butyl-7-methoxy-(Z)-2-(l-methoxyiminoethyl)benzofuran-4-karboxylát
Směs t-butyl-2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylátu (0,54 g), methoxylaminu (0,31 g), pyridinu (0,46 ml) a toluenu (50 ml) se refluxovala za podmínek Dean Starka přes noc. Směs se poté ochladila a toluen se odpařil in vacuo. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl vodou (50 ml) a solankou (50 ml). Sušení síranem hořečnatým, odpaření rozpouštědla in vacuo a čištění flash chromatografií elucí dichlormethanem poskytlo produkt ve formě bezbarvého oleje.
TLC Rf 0,52 (dichlormethan)
Intermediát 31
7-Methoxy-(Z)-2-( 1 -methoxyiminoethyl)benzofuran-4-karboxylová kyselina
Roztok /-butyl-7-methoxy-(Z)-2-(l-methoxyiminoethyl)benzofuran-4-karboxy~ látu (100 mg) a trifluoroctové kyseliny (0,05 ml) v dichlormethanu (5 ml) se míchal 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidal se další alikvot trifluoroctové kyseliny (0,1 ml) a směs se míchala přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo in vacuo a ) pro odstranění trifluoroctové kyseliny se zbytek kodestiloval in vacuo toluenem (2x5 ml) a dichlormethanem (2 x 5 ml. Produkt se získal ve formě bílé pevné látky (72 mg).
TLC Rf 0,22 (dichlormethan) teplota tání 233-234 °C
Intermediát 32
4-Nitrofenyl-7-methoxy-(Z)-2-(l-methoxyiminoethyl)benzoíuran-4-karboxylát • * tt 99 · · 9 • · ·· • · · ·
9 9 9
99
999
99
9 9 9 · · · ·· · ♦·· 9 9
9 99
Roztok 7-methoxy-(Z)-2-( 1 -methoxyiminoethyl)benzofuran-4-karboxylové kyseliny (70 mg), 4-nitrofenolu (41 mg), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (56 mg) a 4-dimethylaminopyridinu (katalytické množství) v dichlormethanu (20 ml) se míchal při teplotě místnosti 6 hodin v dusíkové atmosféře. Reakční směs se naředila dichlormethanem (20 ml) a promyla vodou (3 x 20 ml). Sušení síranem horečnatým a odpaření do sucha in vacuo poskytlo světle žlutou pevnou látku. Čištění flash chromatografií elucí dichlormethanem poskytlo produkt ve formě bílé pevné látky.
TLC Rf 0,42 (dichlormethan) teplota tání 195-196 °C
Příklad 1
2-Acetyl-4-[W-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid (Způsob A)
K roztoku 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,08 g) v bezvodém N,Ndimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidal hydrid sodný (0,03 g). Směs se za míchání hřála na 60 °C 1 hodinu a poté se přidal 2-acetyl-7methoxybenzofuran-4-karbonylchlorid (generovaný z 2-acetyl-7-methoxybenzoíuran4-karboxylové kyseliny, 0,12 g), opláchnutý bezvodým Λζ/7-dimethylformamidem (2 ml). Hnědá směs se hřála na 60 °C 4 hodiny, ochladila se, nalila do vody (100 ml) a extrahovala do ethylacetátu (2 x 50 ml). Tyto organické extrakty se promyly vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml), poté se sušily síranem hořečnatým, filtrovaly a odpařily in vacuo za vzniku surového produktu (0,17 g). Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí gradientem 20-80% ethylacetátu v hexanu poskytlo bílou pevnou látku (0,04 g).
TLC Rf 0,20 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 252-254 °C
Příklad 2
4-[jV-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxamid (Způsob B)
9 9 9 >9 99 999·
99 99 9 9999 ηζ- 9 99 9*9 9 9 9 999 999
2θ 9999999 99
9· ·· 99 9 99 99
Suspenze 2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylové kyseliny (300 mg) v suchém toluenu (50 ml) se 2 hodiny v inertní atmosféře míchala s thionylchloridem (2 ml) a zahřívala k refluxu. Ochlazená reakční směs se odpařila in vacuo a zbytek se azeotropicky destiloval se suchým toluenem (2x10 ml) za vzniku chloridu kyseliny ve formě bílé pevné látky (325 mg). 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (230 mg) v bezvodém yV,yV-dimethylformamidu (20 ml) se v inertní atmosféře míchal s bis(trimethylsilyl)aminem (1,5 ml; l,0M roztok v tetrahydrofuranu) při teplotě místnosti 30 minut. K této směsi se přidal výše zmíněný pevný chlorid kyseliny (325 mg) a směs se hřála na 50 °C 3 hodiny, poté se nechala ochladit přes noc. Směs se odpařila in vacuo, přidal se k ní nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a extrahovala se do dichlormethanu (2 x 50 ml). Tyto extrakty se sušily síranem horečnatým, filtrovaly a odpařily in vacuo za vzniku surového produktu. Čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu eluci 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo bílou pevnou látku (210 mg).
TLC Rf 0,15 (25% ethylacetát v hexanu) teplota tání 199-200 °C
Příklad 3
2-Acetyl-7-methoxy-4-[A-(pyrid-4-yl)]benzoíurankarboxamid (Způsob C)
Roztok 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchloridu (164 mg) v suchém dichlormethanu (10 ml) se v dusíkové atmosféře při 0 °C smíchal s 4-aminopyridinem (0,07 g), triethylaminem (0,12 g) a 4-dimethylaminopyridinem (2 mg). Tento roztok se nechal ohřát na teplotu místnosti a míchal se přes noc. Reakční směs se promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml), vodou (10 ml) a nasycenou solankou, poté se sušila síranem horečnatým, filtrovala a odpařila in vacuo za vzniku surového produktu. Čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu eluci 5% methanolem v dichlormethanu poskytlo světle žlutou pevnou látku (85 mg).
TLC Rf 0,27 (5% methanol v dichlormethanu) teplota tání 247-248 °C (rozklad)
Příklad 4 • Β ··
Β Β Β Β
Β ΒΒΒ • · Β Β
Β · · Β • Β Β·
ΒΒ ΒΒ • Β Β Β
Β · Β · • Β Β ΒΒΒ Β Β
Β Β ΒΒ
2-Acetyl-7-methoxy-4-[A-(pyrid-4-yl)-//-propyl]benzofůrankarboxamid
4-[W-(Propylamino)]pyridin (0,08 g) se smíchal s 2-acetyl-7methoxybenzofuran-4-karbonylchloridem (0,15 g) podle způsobu C za vzniku světle žluté pěny (129 mg).
TLC Rf 0,57 (5% methanol v dichlormethanu)
IR (film); 1292, 1587, 1647, 1685 cm’1
Příklad 5
2-Acetyl-4-|W-(2-chlorfenyl)]-7-methoxybenzofurankaiboxamid
2-Chloranilin (0,42 ml) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou ehromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo pevnou látku (137 mg), teplota tání 179-181 °C
Příklad 6
2-Acetyl-4-[yV-(2,6-dimethylfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
2,6-Dimethylanilin (0,49 ml) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1 g) podle způsobu C. čištění sloupcovou ehromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo pevnou látku (255 mg).
TLC Rr 0,23 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 225-226 °C
Příklad 7
2-Acetyl-7-methoxy-4-|W-(4-methoxyfenyl)]benzofurankarboxamid
4-Methoxyanilin (567 mg) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzoíuran-4karbonylchloridem (1,19 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou ehromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v heptanu poskytlo žlutou pevnou látku (103 mg). TLC Rf 0,26 (50% ethylacetát v heptanu) • Φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ
φφ φ
φ φφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φφφ φ
φφφ φφ φφ
Příklad 8
2-Acetyl-4-[jV-(3-brom-5-methylpyrid-2-yl)]-7-methoxybenzoíurankarboxamid (Způsob D)
2-Amino-3-brom-5-methylpyridin (0,64 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se v inertní atmosféře pri teplotě místnosti míchal s hydridem sodným (0,15 g; 60% disperze v oleji) 15 minut. Přidal se roztok 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridu (0,86 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchala přes noc a poté odpařila in vacuo. Přidal se vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml). Extrakty se sušily síranem horečnatým, filtrovaly a odpařily in vacuo. Surový produkt se čistil sloupcovou ehromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu za vzniku světle žlutého prášku (95 mg). TLC Rf 0,5 (50% ethylacetát v hexanu)
Příklad 9
2-Acetyl-7-methoxy-4-|A-(3-methylfenyl)]benzofurankarboxamid m-Toluidin (0,42 ml) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu élucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo žlutou pevnou látku (200 mg). TLC Rf 0,5 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 193-195 °C
Příklad 10
2-Acetyl-4-|)V-(3,5-dichIorpyrid-2-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
2-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,758 g) se smíchal s 2-acetyl-7methoxybenzofuran-4-karbonylchloridem (1,17 g) podle způsobu D s použitím kosolventu 7V,7V-dimethylformamidu. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 3% methanolem v diehlormethanu poskytlo žlutou pevnou látku (13 mg).
TLC Rf 0,5 (50% ethylacetát v hexanu) • · · φ φ φφ φφ φ φ φ
ΦΦΦ· φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ • φφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ
Příklad 11
2-Acetyl-7-methoxy-4-[A-(2-methylfenyl)]benzofurankarboxamid
2-Methylanilin (0,21 ml) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (0,5 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu eluci 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo žlutou pevnou látku (128 mg). TLC Rf 0,24 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 174-175 °C
Příklad 12
2-Acetyl-7-methoxy-4-[/V-(4-methoxy-2-methylfenyl)]benzofurankarboxamid
4-Methoxy-2-methylanilin (0,56 ml) se smíchal s 2-acetyl-7methoxybenzofuran-4-karbonylchloridem (1,0 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu eluci 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo žlutou pevnou látku (235 mg).
TLC Rf 0,25 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 217-218 °C
Příklad 13
2-Acetyl-7-methoxy-4-[W-(pyrimidin-4-yl)]benzofurankarboxamid
4-Aminopyrimidin (0,376 g) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu eluci gradientem 0-10% methanolu v ethylacetátu poskytlo žlutou pevnou látku (0,14 g).
TLC Rf 0,49 (10% methanol v ethylacetátu) teplota tání 212-214 °C
Příklad 14
0
00 ·· • 000 ·9
0 00 t 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
00 00
00 0 0 0 0 0 0 0 0
000 000 0 0
00
2-Acetyl-7-methoxy-4-[/V-(2-trifluormethylfenyl)]benzofurankarboxamid
2-Aminobenzotrifluorid (0,5 ml) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1,0 g) podle způsobu D. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo žlutou pevnou látku (0,12 g). teplota tání 164-166 °C
Příklad 15
2-Acetyl-4-[A-(3-chlorpyrimid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
4-Amino-3-chlorpyridin (0,26 g) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzoíuran-4karbonylchloridem (0,5 g) podle způsobu A, výchozí anion se generoval při teplotě místnosti s použitím 15-crownu-5 (0,90 g). Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 5% methanolem v dichlormethanu poskytlo našedlou pevnou látku (0,08 g).
TLC Rf 0,65 (5% methanol v dichlormethanu) teplota tání 197-200 °C
Příklad 16
2-Acetyl-7-methoxy-4-(A-(2-trifluormethoxyfenyl)]benzoťurankarboxamid
2-Trifluormethoxyanilin (0,49 g) se smíchal s 2-acetyI-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (0,7 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo žlutou pevnou látku (0,065 g). TLC Rf 0,49 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 163-165 °C
Příklad 17
2-Acetyl-4-[jV-(2-ethylfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
2-Ethylanilin (0,48 g) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1,0 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 25% ethylacetátem v hexanu poskytlo našedlou pevnou látku (310 mg).
* • fc fcfc • · fc • · · fcfcfc fcfcfc • · • fc fcfc
TLC Rf 0,13 (25% ethylacetát v hexanu) teplota tání 174-175 °C
Příklad 18
2-Acetyl-7-methoxy-4-[/V-(3-methylpyrid-2-yl)]benzoíurankarboxamid
2-Amino-3-pikolin (0,32 ml) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (0,73 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 5% methanolem v dichlormethanu poskytlo žlutou pevnou látku (0,12 g)
TLC Rf 0,40 (5% methanol v dichlormethanu)
Příklad 19
2-Ethyl-4-|W-(2-chlorpyrid-3-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
3-Amino-2-chlorpyridín (0,88 g) se smíchal s 2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1,8 g) podle způsobu A, výchozí anion se generoval pri teplotě místnosti 1,5 hodiny. Čištění flash chromatografií na silikagelu horkým ethylacetátem a následná triturace diethyletherem poskytla béžovou pevnou látku (0,53 g).
TLC Rf 0,35 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 124-125 °C
Příklad 20
2-Acetyl-7-methoxy-4-[A-(2-methoxyfenyl)]benzofurankarboxamid o-Anisidin (0,49 g) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1 g) podle způsobu C. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 30% ethylacetátem v hexanu poskytlo žlutou pevnou látku (160 mg).
Příklad 21
2-Acetyl-4-[/V-(2-chlorpyrid-3-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid • · • ·· • · • · ·« · ·· ·· • ··· · φ· · • * · φ ♦ · · φφφφ φφ« φφ· φφφ φ >
φφ φφφ φφ φφ
3-Amino-2-chlorpyridin (509 mg) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran4-karbonylchloridem (1,0 g) podle způsobu D. Čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu elucí 25% ethylacetátem v hexanu poskytlo žlutou pevnou látku (205 mg).
Příklad 22
2-Acetyl-4-|W-(2-chlor-6-methylfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
2-Chlor-6-methylanilin (0,56 g) se smíchal s 2-acetyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (1 g) podle způsobu C. Čištění rekrystalizací z dichlormethanu poskytlo hnědou pevnou látku (160 mg).
TLC Rf 0,4 (5% methanol v dichlormethanu)
Příklad 23
4-(W-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-2-(l-hydroxyethyl)-7-methoxybenzofurankarboxamid
2-Acetyl-4-|W-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid (0,50
g) se suspendoval v suchém methanolu (20 ml) a smíchal s hydridoboritanem sodným (196 mg) při teplotě místnosti. Směs se chladila ledem a poté míchala přes noc. Reakční směs se nalila do vody a extrahovala do ethylacetátu. Odpaření in vacuo poskytlo pevnou látku, která se čistila sloupcovou chromatografii 5% methanolem v dichlormethanu za vzniku bílé pevné látky (400 mg).
TLC Rf 0,52 (80% ethylacetát v heptanu) teplota tání 229-231 °C
Příklad 24
4-|TV-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy72-[3-(pyrid-3-yl)-l-oxopropyl]benzofiirankarboxamid
Roztok 2-acetyl-4-[7V-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu (0,40 g) v suchém N, A-dimethylformamidu (5 ml) v inertní atmosféře se ochladil na -10 °C a během 30 minut se přidal hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,11 g). Po 1 hodině při -10 °C se přidal 3-pikolylchloridhydrochlorid (0,20 g) a směs se míchala
0· 9· 00
0 0 0 0 · • 0 00 0 0 • 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
00 00 • · · • 0 • ·0
0 4
0
0 0 4 ·· další 2 hodiny, poté se nechala přes noc ohřát na teplotu místnosti. Směs se nalila do vody a extrahovala do ethylacetátu. Extrakty se promyly vodou a nasycenou solankou a poté sušily síranem hořečnatým, filtrovaly a odpařily in vacuo. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografii gradientem 3-10% methanolu v dichlormethanu a poté trituroval diethyletherem za vzniku béžové pevné látky (15,5 mg).
TLC Rf 0,27 (10% methanol v dichlormethanu)
Příklad 25
2-(l-Benzyloxyimino)ethyl-4-[JV-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-benzofurankarboxamid
2-Acetyl-4-[/V-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-7-methoxybenzofurankarboxamid (100 mg) se refluxoval za podmínek Dean-Starka v suchém toluenu (40 ml) se suchým pyridinem (64 μΐ) a O-benzylhydroxyaminhydrochloridem (126 mg) v inertní atmosféře. Po 2 hodinách se směs ochladila a míchala přes noc. Po přídavku methanolu a acetonu vznikl precipitát. Ten se zfiltroval za vzniku pevné látky (26 mg).
TLC Rf 0,45 (50% ethylacetát v hexanu)
Příklad 26
2-Ethyl-4-[jV-(3-karboxyfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
Roztok 2-ethyl-4-[yV-(3-karboethoxyfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu (0,78 g) v THF (25 ml) se smíchal s roztokem monohydrátu hydroxidu lithného (0,18 g) ve vodě (25 ml) a reakční směs se míchala přes noc pri teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila in vacuo, naředila vodou (1Ó0 ml) a okyselila ředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý bílý precipitát se oddělil, promyl vodou a sušil in vacuo za vzniku titulní sloučeniny (0,68 g) ve formě bílé pevné látky.
TLC Rf 0,35 (5% methanol v dichlormethanu) teplota tání 265-267 °C
Následující sloučenina se připravila výše uvedeným způsobem.
ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦ »··· φ φ φφ φ · φ φφφφ • φ φ φφφ φ · φ φφφ φφφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ
Příklad 27
2-Ethyl-4-[7V-(4-karboxyfenyl)]-7-methoxybenzoíurankarboxamid
Z 2-ethyl-4-[/V-(4-karbethoxyfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu (0,67 g) se připravila titulní sloučenina (0,59 g) ve formě bílé pevné látky.
TLC Rf 0,4 (5% methanol v dichlormethanu) teplota tání 279-280 °C
Příklad 28
4-[jV-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
K suspenzi 2-[ 1 -(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofurankarboxylové kyseliny (0,59 g) v toluenu (10 ml) se přidal thionylchlorid (1,65 ml) a směs se zahřívala k refluxu 3 hodiny. Směs se míchala při teplotě místnosti přes noc a zahustila in vacuo. Zbytek se několikrát azeotropicky destiloval s toluenem za vzniku 2-(1-(2,2dimethylpropyl)]-7-methoxybenzoíuran-4-karbonylchloridu (0,63 g). K roztoku 4amino-3,5-dichloraminopyridinu (0,74 g) v suchém DMF (2 ml) se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidal hexamethyldisilazid sodný (ÍM roztok v THF,
4,5 ml). Směs se míchala při teplotě místnosti 0,5 hodiny, potom se zahřála na 50 °C.
Přidal se roztok 2-[l-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofiiran-4-karbonylchloridu (0,63 g) v DMF a reakční směs se míchala další 3 hodiny a poté 16 hodin při teplotě místnosti. Přidala se voda (20 ml) a vzniklý precipitát se oddělil a sušil in vacuo.
Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 25% ethylacetátem v hexanu poskytlo titulní sloučeninu (0,29 g) ve formě světle žluté pevné látky.
TLC Rf 0,4 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 164-165 °C
Příklad 29
4-(/7-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-2-(l-(methoxyiminoethyl)benzofurankarboxamid ·· ·· ·· • · · · · ·
Β Β BB Β · • Β » BBB Β
BBBB · · ·· BB BB • ·· BB ·· BBBB • BBBB • Β ΒΒΒ ···
Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒ ·Β
Κ suspenzi 2-acetyl-4-[7V-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu (0,07 g) v suchém toluenu (40 ml) se přidal pyridin (0,09 ml) a methoxylaminhydrochlorid (0,056 g) a směs se zahřívala v podmínkách podle DeanStarka 24 hodiny. Odpaření rozpouštědla a čištění flash chromatografií na silikagelu elucí dichlormethanem a poté 5% methanolem v dichlormethanu a preparativní TLC (5% methanol v dichlormethanu) poskytlo bílou pevnou látku (0,03 g), podle NMR určenou jako směs E a Z isomerů.
TLC Rf 0,27-0,34 (50% ethylacetát v hexanu)
Příklad 30
4-[N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-2-karboxy-7-methoxybenzoíurankarboxamid
4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,31 g) se smíchal s methyl-7-methoxy-2methoxykarbonylbenzofuran-4-karbonylchloridem podle Příkladu 19. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí 10% methanolem v dichlormethanu poskytlo světle žlutou pevnou látku (0,15 g).
TLC Rf 0,1 (10% methanol v dichlormethanu) teplota tání vyšší než 350 °C
Příklad 31
2-Ethyl-4- [N-(2,5 -dimethylpyri d-4 -yl)] -7-methoxybenzofurankarb oxamid
4-Amino-2,5-dimethylpyridin (0,3 g) se smíchal s 2-ethyl-7methoxybenzofuran-4-karbonylchloridem (0,59 g) podle Příkladu 19. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí 10% methanolem v dichlormethanu a následná triturace hexanem poskytla našedlou pevnou látku (0,11 g).
TLC Rf 0,33 (10% methanol v dichlormethanu) teplota tání 164-165 °C
Příklad 32
2-Ethyl-4-[N-(5-chlorpyrimidin-4-yl)]-7-methoxybenzoíurankarboxamid • · · ·· « ► · · » · 9
999 <
• •« «
4- Amino-5-chlorpyrimidin (0,25 g) se smíchal s 2-ethyl-7-methoxybenzofuran4-karbonylchloridem podle způsobu B. Čištění rekrystalizací poskytlo našedlou pevnou látku (0,12 g).
TLC Rf 0,25 (3:2 ethylacetát:hexan) teplota tání 161-163 °C
Příklad 33
2-Ethyl-7-methoxy-4-[/V-3-methylthiotriazin-5-yl)]benzofurankarboxamid
5- Amino-3-methylthiotriazin (0,3 g) se smíchal s 2-ethyl-7methoxybenzoíuran-4-karbonylchloridem (0,50 g) podle Příkladu 19. Čištění flash chromatografii na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo krémovou pevnou látku (0,1 g).
TLC Rf 0,47 (50% ethylacetát v hexanu)
M.S. pozorován [M+H]
Příklad 34
4-fW-(4-Aminopyrido[3,2-b]pyridinyl)]-2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxamid
4-Aminopyrido[3,2-b]pyridin (0,36 g) se smíchal s 2-ethyl-7methoxybenzofuran-4-karbonylchloridem (0,59 g) podle Příkladu 21. Čištění flash chromatografii na silikagelu elucí 10% methanolem v ethylacetátu a následná triturace hexanem poskytla světle žlutou pevnou látku (0,23 g).
TLC Rf 0,52 (10% methanol v ethylacetátu) teplota tání 155-157 °C
Příklad 35
2-Ethyl-4-[jV-(3-fluorpyridin-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamid
4-Amino-3-fluorpyridin (0,25 g) se smíchal s 2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4karbonylchloridem (0,53 g) podle způsobu B. Čištění flash chromatografii na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo našedlou pevnou látku (0,13 g).
• · • · • · ·
TLC Rf 0,15 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 150-151 °C
Příklad 36
4-[/V-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)]-(Z)-2-(l-hydroxyiminoethyl)-7-methoxybenzofurankarboxamid
K suspenzi 2-acetyl-4-[jV-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu (0,5 g) v suchém toluenu (30 ml) se přidal pyridin (1 g) a hydroxylamin (0,9 g) a směs se zahřívala 48 hodin v podmínkách Dean-Starka. Odpaření rozpouštědla a promytí vodou poskytlo našedlou pevnou látku (0,2 g).
TLC Rf 0,22 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 250 °C (rozklad)
Příklad 37
2-Ethyl-4-[W-(2-chlor-5-karboxyI)fenyl]-7-methoxybenzofurankarboxamid
5-Karboxymethyl-2-chloranilin (0,566 g) se smíchal s 2-ethyl-7methoxybenzofuran-4-karbonylchloridem (0,50 g) podle Příkladu 19. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo 2-ethyl-4-|W(2-chlor-5-methoxykarbonyl)fenyl]-7-methoxybenzoforankarboxamid ve formě bílé pevné látky (0,497 g; TLC Rf 0,5 (50% ethylacetát v hexanu); teplota tání 174-176 °C). Z tohoto produktu (0.31 g) se podle Příkladu 26 připravila titulní sloučenina (0,282 g) ve formě bílé pevné látky.
TLC Rf 0,6 (ethylacetát) teplota tání 278-279 °C
Příklad 38 (Z)-2-(l-Hydroxyiminoethyl)-7-inethoxy-4-[yV-methyl-/V-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)]benzoforankarboxamid
Κ roztoku 4-[7V-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)]-(Z)-2-( 1 -hydroxyiminoethyl)-7methoxybenzofurankarboxamidu (50 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal Bu4NI (katalytické množství) a poté roztok NaOH (6 mg) v H2O (1 ml). Směs se míchala 20 minut, poté se přidal Mel (45 mg) a míchání pokračovalo 12 hodin. Směs se odpařila do sucha, naředila ethylacetátem (20 ml), promyla H2O (10 ml), solankou (10 ml), sušila síranem hořečnatým a opět odpařila do sucha za vzniku surového produktu. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo bílou pevnou látku (24 mg).
TLC Rf 0,37 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 97-98 °C
Příklad 39
4-[/V-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)]-7-methoxy-(Z)-2-(l-(4-pyridylmethoxy)iminoethyl)benzofurankarboxamid
K roztoku 4-[jV-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)]-(Z)-2-(l-hydroxyiminoethyl)-7methoxybenzofurankarboxamidu (50 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidal Bu4NI (katalytické množství) a poté roztok NaOH (17 mg) v H2O (1 ml). Směs se míchala 20 minut, potě se přidal 4-chlormethylpyridinhydrochlorid (46 mg) a míchání pokračovalo 48 hodin. Směs se odpařila do sucha, naředila ethylacetátem (20 ml), promyla H2O (10 ml), solankou (10 ml), sušila síranem hořečnatým a opět odpařila do sucha za vzniku surového produktu. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo našedlou pevnou látku (10 mg).
TLC Rf 0,26 (ethylacetát) teplota tání 217-218 °C
Příklad 40
4-|W-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)]-2-(l-hydroxyiminoethyl)-7-methoxybenzofurankarboxamid
K roztoku 2-(l-(t-butyldimethylsilyloxy)iminoethyl)-4-[7V-(3,5-dichlorpyridin4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu v tetrahydrofuranu (10 ml) se v dusíkové • · n ·· · * · · · ··♦· ···· · · ♦ · ···· · · · · · · · • ·· · · · · · · ♦····· •jn ····*·* · · atmosféře přidal tetrabutylamoniumfluorid (1M roztok v tetrahydroíuranu, 0,48 ml). Směs se míchala 20 minut, poté se reakční směs odpařila do sucha za vzniku surového produktu. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo našedlou pevnou látku (0,1 g), podle NMR určenou jako směs E:Z isomerů 2:1.
TLC Rf 0,22 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 280 °C (rozklad)
Příklad 41
4-(7/-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)]2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]-7-methoxybenzofurankarboxamid
K roztoku 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,56 g) v dimethylformamidu (10 ml) se v dusíkové atmosféře přidal hydrid sodný (0,3 g). Reakční směs se 1 hodinu hřála na 55 °C a poté se v jedné dávce přidal 7-methoxy-2-[(pyridin-4-yl)karbonyl]benzofuran4-karbonylchlorid. Zahřívání na 55 °C pokračovalo 2 hodiny, poté se reakční směs ponechala 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařila do sucha za vzniku surového produktu. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem a poté 20% methanolem v ethylacetátu poskytlo krémovou pevnou látku (0,3 g).
TLC Rf0,36 (ethylacetát) teplota tání 250-252 °C
Příklad 42
4-(77-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)]-7-methoxy-2-[methoxyimino(4-pyridyl)methyl]benzofurankarboxamid
4-(7/-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)]-7-methoxy-2-((pyridin-4-yl)karbonyl] benzoíurankarboxamid (0,25 g) se smíchal s methoxylaminhydrochloridem (0,165 g) podle Příkladu 29. Surový produkt se promyl H2O a poté diethyletherem za vzniku bílé pevné látky (0,217 g), podle NMR určenou jako směs E:Z isomerů 5,5:4,5. teplota tání 245-247 °C
M.S. pozorován [M+H] • · • · ·· ·
Příklad 43
4-(77-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-(7s)-2-( 1 -(4-pyridylmethoxy)iminoethyl)benzoíurankarboxamid
K suspenzi 4-(77-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)]-2-(l-hydroxyiminoethyl)-7methoxybenzofurankarboxamidu (50 mg) v ethanolu (2 ml) se v dusíkové atmosféře přidal sodík (9 mg). Po úplném rozpuštění se ke směsi přidal 4chlormethylpyridinhydrochlorid (21 mg) a reakční směs se míchala 3 dny při teplotě místnosti. Po přídavku dalšího sodíku (6 mg) a 4-ehlormethylpyridinhydrochloridu (21 mg) se reakční směs 6 hodin hřála na 85 °C. Reakce se ukončila přídavkem vody (20 ml) a extrahovala ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyly vodou (20 ml, solankou (20 ml), sušily síranem hořeěnatým a odpařily do sucha za vzniku surového produktu. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem našedlou pevnou látku (18 mg).
TLC Rf 0,43 (ethylacetát) teplota tání 231 -232 °C
Příklad 44
4-(77-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-2-(4-morfolino)acetylbenzofurankarboxamid
K roztoku 2-acetyl-4-[77-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)]-7-methoxy-benzofurankarboxamidu (0,1 g) v 45% HBr/AcOH (4 ml) se v dusíkové atmosféře přidal brom (0,01 ml). Reakční směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti, poté se reakce ukončila přídavkem vody (20 ml) a extrahovala ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyly nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), solankou (20 ml), sušily síranem hořeěnatým a odpařily do sucha za vzniku surového 2-bromacetyl-4-[77-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo nečistou žlutou pevnou látku (20 mg), která se použila bez dalšího čištění.
·· « · · ·
K roztoku 2-bromacetyl-4-[7V-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzoťurankarboxamidu (20 mg) v dichlormethanu (5 ml) se v dusíkové atmosféře přidal morfolin (0,09 ml) a triethylamin (10 mg). Směs se míchala 1,5 hodiny. Poté se reakční směs naředila dichlormethanem a promyla vodou, sušila síranem hořečnatým a odpařila do sucha za vzniku surového produktu. Čištění flash chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem poskytlo žlutou pevnou látku (10 mg).
TLC Rf 0,38 (ethylacetát) teplota tání 130 °C (rozklad)
Příklad 45
4-|W-(2,6-Dichior-4-karboxyfenyl)]-2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxamid
Ethyl-4-amino-3,5-dichlorbenzoát (0,815 g) se smíchal s 2-ethyl-7methoxybenzoíuran-4-karbonylchloridem (0,754 g) podle Příkladu 19. Čištění triturací surového produktu diehlormethanem poskytlo 7V-[2,6-dichlor-4(ethoxykarbonyl)fenyl]-2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxamid ve formě bílé pevné látky (338 mg; TLC Rf 0,15 (20% ethylacetát v hexanu); teplota tání 165-166 °C). Z tohoto produktu (292 mg) se podle Příkladu 26 připravila titulní sloučenina (230 mg) ve formě bílé pevné látky.
TLC Rf 0,6 (6% methanol v dichlormethanu) teplota tání 274-275 °C
Příklad 46
4-[7V-(5-Chlorpyrimidin-4-yl)]-7-methoxy-2-(2-thiazolkarbony])benzofurankarboxamid
K míchanému roztoku 4-amino-5-chlorpyrimidinu (220 mg) v dimethylformamidu (20 ml) se v dusíkové atmosféře přidal hydrid sodný (60% disperze v oleji, 135 mg) a směs se míchala 3 hodiny. Přidal se 4-nitrofenyl-7-methoxy-2-(2thiazolkarbonyl)benzoíuran-4-karboxylát (720 mg) a směs se míchala dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se odpařilu in vacuo a zbytek se trituroval ethylacetátem a poté čistil flash chromatografií elucí 2% hydroxidem amonným/20%methanolem v ethylacetátu.
• · ··
I · · « ► 9 99 » 9 9 ’
Další triturace methanolem poskytla nečistou titulní sloučeninu ve formě krémové pevné látky (165 mg).
M S. pozorován [M+H] teplota tání 262-264 °C (rozklad)
Následující příklady se připravily z 4-nitrofenyl-2-ethyl-7-methoxybenzofuran4-karboxylátu a odpovídajícího aminu výše uvedeným způsobem.
Příklad 47
4-[/V-(2,5-Difluorpyrimidin-4-yl)]-2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxamid
Titulní sloučenina se připravila z 4-amino-2,5-difluorpyrimidinu (190 mg) ve formě našedlé pevné látky (95 mg).
TLC Rf 0,6 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 175-176 °C
Příklad 48
2-Ethyl-7-methoxybenzoíuran-4-[7V-(l,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)]karboxamid
Titulní sloučenina se připravila z 4-amino-l,3,5-trimethylpyrazolu (165 mg) ve formě bílé pevné látky (222 mg).
TLC Rf 0,27 (10% methanol v ethylacetátu) teplota tání 182-184 °C
Příklad 49
4-[7'/-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-2-[2-(4-morfolino)-(2-methoxy)iminoethyl]benzofurankarboxamid
Titulní sloučenina se připravila z 4-[jV-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-2-(4morfolino)acetylbenzofurankarboxamidu podle Příkladu 4. Čištění flash chromatografii na silikagelu eluci ethylacetátem poskytlo produkt ve formě žluté pevné látky (20 mg), směsi isomerů 1:1.
• φ • · · ·
I ♦ · φ ► φ · · •·φ φφφ
TLC Rf 0,66 a 0,53 (ethylacetát) teplota tání 140 °C (rozklad)
Příklad 50
4-[/V-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-(Z)-2-[l-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)iminoethyljbenzoíurankarboxamid
Roztok 4-[jV~(3,5-dichlorpyridin-4-yl)]-7-methoxy-(Z)-2-(l-hydroxyiminoethyl) benzofurankarboxamidu (0,75 g) v dimethylformamidu (30 ml) se míchal v dusíkové atmosféře pri teplotě místnosti. K roztoku se přidal hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,17 g) a směs se míchala 1 hodinu. K roztoku se přidal 4-ehlormethyl-2-methylthiazol (0,84 g, generovaný ze soli hydrochloridu s použitím hydrogenuhličitanu sodného) a směs se míchala 1 hodinu. Směs se nalila do vody (100 ml) a extrahovala ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyly vodou (100 ml) a solankou (50 ml), sušily síranem hořečnatým a po odpaření rozpoštědla in vacuo se získala krémová pevná látka. Odstraněním nezreagovaného alkylačního činidla triturací etherem a čištěním flash chromatografií elucí 0-10% methanolem v ethylacetátu se získal produkt ve formě bílé pevné látky (0,69 g).
TLC Rf 0,62 (ethylacetát) teplota tání 221 -222 °C
Následující příklad se připravil stejným způsobem.
Příklad 51
4-[/V-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-(Z)-2-[l-(4-morfolinoethoxy)iminoethyl]benzofurankarboxamid
Produkt se získal čištěním a rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan ve formě bílé pevné látky (0,22 g).
TLC Rf 0,50 (10% methanol v dichlormethanu) teplota tání 178-179 °C
ΦΦ φφ φφ φ· φφ φ * φ φ φ · φ φ φφφ φφφ
Příklad 52
4-[V-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)]-7-inethoxy-(Z)-2-(l-methoxyiminoethyl)benzofurankarboxamid
Roztok 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (23 mg) v dimethylformamidu (5 ml) se míchal v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. K roztoku se přidal hydrid sodný (60% disperze v oleji, 9 mg) a suspenze se míchala 1 hodinu. K roztoku se přidal roztok 4-nitrofenyl-2-(l -methoxyiminoethyl)-7-methoxybenzofuran-4-karboxylátu (50 mg) v dimethylformamidu (2 ml) a směs se míchala přes noc. Reakce se ukončila přídavkem vody (1 ml) a směs se odpařila do sucha in vacuo. Čištění flash chromatografií eluci 50% ethylacetátem v hexanu poskytlo produkt ve formě bílé pevné látky (23 mg).
TLC Rf 0,40 (50% ethylacetát v hexanu) teplota tání 238-239 °C
Testovací metody
Testy použité pro určení IV fosfodiesterázové inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce I jsou standardní testovací postupy popsané v Schilling et al, Anal. Biochem. 216, 154 (1994), Thompson and Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8, 119 (1979) a Gristwood and Owen, Br. J. Pharmaeol. 87, 91P (1986).
Sloučeniny obecného vzorce vykazují aktivitu shodnou s aktivitou považovanou v těchto testech za použitelnou pro léčení chorobných stavů spojených s fosfodiesterázou IV.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat produkci TNF v lidských periferních krevních mononukleárních buňkách (PBMC) se měřila následovně. PBMC se připraví z čerstvé krve nebo Bufíy coats standardními postupy. Buňky se umísti na plotny do RPMI1640 +1% fetální telecí sérum v přítomnosti a při absenci inhibitorů. Přidá se LPS (100 ng/ml) a kultury se inkubují 22 hodin při 37 °C v atmosféře 95% vzuch/5% CCty Supernatanty se testují na TNFa pomocí testu ELISA s použitím komerčně dostupných testovacích souprav.
Aktivita in vivo na modelu eonosofílie kůže se určuje metodami popsanými v Hellewell et al., Br. J. Pharmaeol 111, 811 (1994) a Br. J. Pharmaeol 110, 416 (1993).
• fc fcfc ♦ * • fcfcfc · fc · ·· · • fcfc · ♦ · • fcfcfc · fcfc fcfc «· fcfc * · • fcfc · • fcfc · • fcfcfc fcfcfc • ·
Aktivita na plicním modelu se měří postupy popsanými v Kallos and Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. lmmunol. 73, 77 (1984) a Sanjar et al., Br. J. Pharmacol 99, 679 (1990).
Další plicní model, který umožňuje měření inhibice ranných asthmatických odezev a asthmatických odezev v pozdním stádiu a také inhibice hyperaktivity dýchacích cest, se popisuje v Broadley et al., Pulmonary Pharmacol. 7, 311 (1994), J. Immunological Methods 190, 51 (1996) a British J. Pharmacol 116, 2351 (1995). Sloučeniny podle vynálezu vykazují v tomto modelu aktivitu.
Zkratky
LPS lypopolysacharid (endotoxin)
ELISA enzymový imunosorbentní test
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující nové benzofurankarboxamidové sloučeniny užitečné pro terapii chorobných stavů ovlivněných faktorem tumorové nekrózy a/nebo fosfodiesterázou IV. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčení různých alergických a zánětlivých chorob, pro léčení stavů spojených s cerebrální meťaboliekou inhibici, i jako gastroprotektiva. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při léčbě virových, parazitických, kvasných a fimgálních infekcí a mají také použití ve veterinární medicíně.
Β Β · » « Β « * • BBB
Β Β Β Β • Β Β Β
Β Β Β 9 « · * »
Β · Β ·
ΒΒΒ Β Β· • Β
TV 34 46~
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I:kde Z je CO nebo CS;Ri je alkoxylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny, OH nebo thioalkylová skupina;R2 a R3 jsou shodné nebo rozdílné a jsou to H, Re, OR10, CORe, C(=NORe)Re, alkyl-C(=NORe)Re, alkyl-C(=NOH)Re, C(=NOH)R6, halogen, NRgR9, CF3, CN, CO2H, C02R,o, CONH2, CONHRe nebo CON(Re)2;R4je H, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, S(0)mRio nebo alkylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty, a to hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, CO2R7, SO2NRiiR]2, CONRhRi2, CN, karbonylovým kyslíkem, NR8R9, COR]0 a S(O)nR,0;R5 je arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina;u R4 a/nebo R5 je arylová/heteroarylová/heterocyklická část výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty alkyl-Rn nebo R13;Reje R10 výhodně substituovaný v jakékoliv pozici RM;R7 je H, alkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina;Rg je H, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, heterocyklosulfonylová, arylkarbonylová999 «· ·· • · · · • · ·· • · · · • · « ·99 9999 999 1 · · • I · ·9 999 999 • ·9 9 9 9 skupina, heteroarylkarbonylová skupina, heterocyklokarbonylová skupina nebo alkylsuífonylová skupina;Rio je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina;R9, Ru a Ri2 jsou shodné nebo rozdílné a jsou to H nebo Rj0;R13 je alkylová skupina výhodně substituovaná halogenem, alkoxylová skupina výhodně substituovaná halogenem, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkyloxylová skupina, heteroarylalkyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová skupina, CO2R7, CONR11R12, SO2NR11R12, halogen, -CN, NR^R9, CORm, S(0)nRio nebo karbonylový kyslík;R14 je OH, karbonylový kyslík, OR10, NRSR9, CN, CO2H, C02Rio, CONRnR12 nebo COR10; m je celé číslo do 2; a n je 0-2;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3 jsou shodné nebo rozdílné a jsou to H, R6, CORe, C(=NOR6)Rň, CN, CO2H, CO2R10, C0NH2, CONHRe nebo CON(Re)2;
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je CO;Ri je alkoxylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny;R2 a R3 jsou shodné nebo rozdílné a jsou to Rea nebo alkyl-Rea,R6a je H, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkyloxylová skupina, heteroarylalkyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová, alkylaminová skupina, CF3 nebo COR10;R10 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická • · · · ·0 0 00 0 • 0 · 0 0 · • 0 0 0 ·00 ·· skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina;Ri3 arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, arylalkoxylová skupina, heteroarylalkyloxylová skupina, heterocykloalkyloxylová skupina, karbonylový kyslík; a m je 1 nebo 2.
- 4 Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3 jsou nezávisle H, Re, a COIQ; a Ré je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4, kde R2 není H.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R5 je výhodně substituovaná arylová skupina nebo heteroarylová skupina.
- 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6 kde Ri je alkoxylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny.
- 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 7, kde R2 a R3 nejsou oba H.
- 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8, kde R2 a R3 jsou nezávisle OR10, halogen, NR8Ry nebo CF3.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8, kde R2 a R3 jsou nezávisle C(=NOR8)R6, alkyl-CtyNORejRf,, C(=NOH)R6 nebo alkyl-C(=NOH)Ry.• · · · · β β bb · • * · · * · » · · · ·ΒΒ ΒΒ ·· ΒΒ Β Β Β Β • Β Β Β • ΒΒΒ ΒΒΒΒ Β
- 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8, kde R2 a R3 jsou nezávisle heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina výhodně substituovaná v kterékoliv poloze jedním nebo více R14.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8, kde R2 a R3 jsou nezávisle alkylová skupina substituovaná v kterékoliv poloze jedním nebo více OH, OR10, NRgR9 nebo GN.
- 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8, kde R2 a R3 jsou nezávisle alkylová skupina substituovaná jedním nebo více COR a R je arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina (nepřipojená atomem dusíku), arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina.
- 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8, kde R2 a R3 jsou nezávisle COR definované podle nároku 13 výhodně substituované v kterékoliv poloze jedním nebo více Ri4.
- 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, kde Rt je H nebo alkylová skupina.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 15, kde R5 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty alkyl-Rt3 nebo R13.
- 17. Sloučenina podle nároku 1, která se vybírá z 2-acetyl-4-/V-(3,5-dichlorpyrid-4yl)-7-methoxybenzofurankarboxamidu a 2-acetyl-7-methoxy-4-7V-(pyrid-4yl)benzofurankarboxamidu.
- 18 Sloučenina podle nároku 1, která se vybírá z ···· ·♦· ·♦ ♦ · «η ·····«··· ··· »·· •Jv' ******* * * *· ·· ·· ♦·· ♦· ··4-[A/-(3,5-dÍcblorpyrid-4-yl)]-2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[7V-(pyrid-4-yl)-N-propyl]benzofurankarboxamidu,2-acetyl-4-[jV-(2-chlorfenyl)]-7-methoxybenzoíurankarboxamidu,2-acetyl-4-[jV-(2,6-dimethylfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[7V-(4-methoxyfenyl)]benzofurankarboxamidu,2-acetyl-4-[77-(3-brom-5-methylpyrid-2-yl)]-7-methoxybenzofuran karboxamidu,2-acetyl-7-rnethoxy-4-[/V-(3-methylfenyl)]benzofiirankarboxamidu,2-acetyl-4-[jV-(3,5-dichlorpyrid-2-yl)]-7-methoxybenzoíurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[/V-(2-methylfenyl)]benzofurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[jV-(4-methoxy-2-methylfenyl)]benzofurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[7V-(pyrimidin-4-yl)]benzofurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[jV-(2-trifluormethylfenyl)]benzofurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-/V-[2-(piperidin-l-yl)fenyl]benzofurankarboxamidu,2-acetyl-4-[yV-(3-chlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzoíurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[jV-(2-trifluormethoxyfenyl)]benzofurankarboxainidu,2-acetyl-4-[W-(2-ethylfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu,2-acetyl-4-[7V-(2-bifenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[7V-(3-methylpyrid-2-yl)]benzofurankarboxamidu,2-ethyl-4-[/V-(2-chlorpyrid-3-yl)]-7-methoxybenzoíurankarboxamidu,2-acetyl-7-methoxy-4-[7V-(2-methoxyfenyl)]benzofurankarboxamidu,2-aeetyl-4-[jV-(2-chlorpyrid-3-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu,2-acetyl-4-[7V-(2-chlor-6-methylfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu,4-[jV-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-2-( 1 -hydroxyethyl)-7-methoxybenzofuran karboxamidu,4-[7V-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxy-2-(3 -pyrid-3 -yl-1 -oxopropyl)benzoíurankarboxamidu,2-( 1-benzyloxyimino)ethyl-4-[W-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu,2-ethyl-4-[W-(3-karboxyfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu,2-ethyl-4-[jV-(4-karboxyfenyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu a • ·00 0» • 0 00 · 00 • 4 00 0 000 0·0 00 44 0 04 40 «4 00 0 0 00 040 0000 000 004-[V-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)]-2-[ 1-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofurankarboxamidu.
- 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 18, která je enantiomerní nebo směs enantiomerů.
- 20. Farmaceutický přípravek pro terapeutické použití vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 19 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
- 21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 19 pro přípravu léčiva používaného pro léčení chorobných stavů ovlivnitelných inhibici fosfodiesterázy IV nebo faktoru tumorové nekrózy.
- 22. Použití podle nároku 21, kde je chorobný stav pathologickým stavem spojeným s funkcí fosfodiesterázy IV, eosinofilní akumulace nebo funkcí eosinofilu.
- 23. Použití podle nároku 22, kde se patologický stav vybírá z asthmatu, chronické bronchitidy, chronických obstruktivních dýchacích potíží, atopické dermatitidy, kopřivky, alergické rýmy, alergické konjunktivitidy, vernální konjunktivitidy, očního zánětu, alergické oční reakce, eosinofilní granulomy, psoriatidy, revmatické arthritidy, pakostnicové arthritidy á dalších arthritidických stavů, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, syndromu respiračních potíží dospělých, cukrovkového nechutenství, keratózy, atopického ekzému, atopické dermatitidy, cerebrální senility, multiinfarktové demence, senilní demence, zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, deprese, srdeční zástavy, mrtvice a přerušovaného kulhání.
- 24. Použití podle nároku 22, kde se patologický stav vybírá z chronické bronchitidy, alergické rýmy a syndromu respiračních potíží dospělých.
- 25. Použití podle nároku 21, kde je chorobný stav ovlivněn inhibici TNF.• · • · · · · · • · ·· · · • · · 9 9 9 9 • · · · · ·99 99 999 9 9 9 • · · * • 999 9999 99 9 9 9 9
- 26. Použití podle nároku 25, kde je chorobný stav zánětlivá choroba nebo autoimunitní choroba.
- 27. Použití podle nároku 26, kde se chorobný stav vybírá ze zánětů kloubů, arthritidy, revmatické arthritidy, revmatické spondytilitidy a osteoarthritidy, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, toxického šokového syndromu, syndromu akutních respiračních potíží, cerebrální malarie, chronického zápalu plic, plicní sarkoidózy, asthmatu, choroby kostní resorpce, reperíuzního poranění, reakce štěp vs hostitel, odmítání alloštěpu, malárie, myalgie, HIV, AIDS, ARC, kachexie, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy, pyreze, systemické lupus erythematodes, mnohočetné sklerózy, Diabetes melitustypu 1, psoriatidy, Bechetovy choroby, anafylaktoidní purpurové nefritidy, chronické glomerulonefritidy, zánětlivých chorob střev a leukemie.
- 28. Použití podle nároku 22 nebo nároku 25, kde je patologický stav nebo chorobný stav astma.
- 29. Použití podle nároku 27, kde je chorobný stav syndrom akutních dýchacích potíží, zápalu plic nebo plicní sarkoidózy.
- 30. Použití podle nároku 27, kde je chorobný stav zánět kloubů.
- 31. Použití podle nároku 22 nebo nároku 25, kde je chorobný stav choroba nebo porucha mozku jako poranění mozku, mrtvice, ischemie, Huntingdonova choroba nebo tardivní dyskineze.
- 32. Použití podle nároku 25, kde je chorobný stav kvasinková nebo íungální infekce.
- 33. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 19 pro přípravu léčiva používaného pro gastroprotekci.ΦΦ ♦· • · · φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ9 · φ φ φ φ φφ φ
- 34. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 19 pro přípravu léčiva používaného jako analgetikum, antitusikum nebo antihyperalgetikum pro léčení neurogenních zánětliných chorob spojených s podrážděním a bolestí.
- 35. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 19 při současném podávání jiného léčiva jako bronchodilatans, steroidu nebo xanthinu » při léčení astmatu.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9610515.0A GB9610515D0 (en) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | Novel compounds |
PCT/GB1996/003012 WO1997020833A1 (en) | 1995-12-05 | 1996-12-05 | Benzofuran carboxamides and sulphonamides |
GBGB9708070.9A GB9708070D0 (en) | 1997-04-22 | 1997-04-22 | Compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ371998A3 true CZ371998A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=26309366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ983719A CZ371998A3 (cs) | 1996-05-20 | 1997-05-20 | Benzofuranové karboxamidy a jejich terapeutické použití |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5925636A (cs) |
EP (1) | EP0901482B1 (cs) |
JP (1) | JP2000510848A (cs) |
CN (1) | CN1219171A (cs) |
AT (1) | ATE239004T1 (cs) |
BR (1) | BR9709113A (cs) |
CA (1) | CA2252537A1 (cs) |
CZ (1) | CZ371998A3 (cs) |
DE (1) | DE69721526T2 (cs) |
ES (1) | ES2193376T3 (cs) |
HU (1) | HUP0100042A3 (cs) |
IL (1) | IL126558A (cs) |
NO (1) | NO985375L (cs) |
NZ (1) | NZ332340A (cs) |
PL (1) | PL329912A1 (cs) |
RU (1) | RU2162467C2 (cs) |
SK (1) | SK282676B6 (cs) |
TR (1) | TR199802386T2 (cs) |
WO (1) | WO1997044337A1 (cs) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE215540T1 (de) * | 1995-12-05 | 2002-04-15 | Darwin Discovery Ltd | Benzofuran-carboxamide und -sulfonamide |
JP4309475B2 (ja) * | 1996-08-19 | 2009-08-05 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のベンゾフラン―4―カルボキサミド |
AU9281198A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzofuran derivatives |
EP1054884A1 (en) * | 1998-02-09 | 2000-11-29 | Darwin Discovery Limited | Benzofuran-4-carboxamides and their therapeutic use |
US6372757B1 (en) | 1998-05-08 | 2002-04-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Phenylurea and phenylthio urea derivatives |
TW555759B (en) * | 1998-06-08 | 2003-10-01 | Darwin Discovery Ltd | Heterocyclic compounds and their therapeutic use |
US7217722B2 (en) * | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
GB0003257D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Darwin Discovery Ltd | Heterocyclic compounds and their therapeutic use |
AU2001277731A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-18 | Welfide Corporation | Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof |
US6953774B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
PT1463493E (pt) | 2001-12-14 | 2008-01-04 | Serono Lab | Método para induzir a ovulação utilizando um modulador de nível camp não polipeptídico |
AU2003225048A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Integrated Magnetoelectronics Corporation | Interfaces between semiconductor circuitry and transpinnor-based circuitry |
ES2195785B1 (es) * | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
DE10238257B4 (de) * | 2002-08-21 | 2007-04-19 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Sorbicillacton A und Sorbicillacton-A-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
US20050215626A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-09-29 | Wyeth | Substituted benzofuran oximes |
ES2251866B1 (es) * | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2251867B1 (es) * | 2004-06-21 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
JPWO2006088246A1 (ja) * | 2005-02-18 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | Gpr34受容体機能調節剤 |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
EP1942879A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US7842713B2 (en) * | 2006-04-20 | 2010-11-30 | Pfizer Inc | Fused phenyl amido heterocyclic compounds |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
WO2007136790A2 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
CN100434426C (zh) * | 2006-10-10 | 2008-11-19 | 中国科学院昆明植物研究所 | 盐肤木内酯a,其制备方法和其在制药中的应用 |
ZA200905371B (en) * | 2007-02-28 | 2010-10-27 | Leo Pharma As | Novel phosphodiesterase Inhibitors |
EP2114951B9 (en) | 2007-02-28 | 2015-09-02 | Leo Pharma A/S | Novel phosphodiesterase inhibitors |
ES2320954B1 (es) * | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorio Almirall S.A. | Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona. |
KR100752613B1 (ko) * | 2007-05-02 | 2007-08-29 | 우석대학교 산학협력단 | 신규 벤조푸란 유도체를 포함하는 부정맥 예방용 식품 |
TWI444379B (zh) | 2007-06-29 | 2014-07-11 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | 有用於作為Raf激酶抑制劑之化合物 |
GEP20135793B (en) | 2008-09-11 | 2013-03-25 | Pfizer | Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
GEP20156239B (en) | 2009-03-11 | 2015-01-26 | Pfizer | Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors |
KR101864578B1 (ko) * | 2010-06-24 | 2018-06-07 | 레오 파마 에이/에스 | 포스포디에스테라제 억제제로서의 벤조디옥솔 또는 벤조디옥세핀 헤테로사이클릭 화합물 |
CN102010405B (zh) * | 2010-11-08 | 2012-07-25 | 湖南大学 | 4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑及其作为抗肿瘤药物的应用 |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
WO2016112036A1 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use |
JPWO2020246418A1 (cs) * | 2019-06-04 | 2020-12-10 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4666931A (en) * | 1984-12-29 | 1987-05-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications |
WO1992003427A1 (en) * | 1990-08-17 | 1992-03-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ketone compound and remedy for osteoporosis |
EP0664792B1 (en) * | 1992-10-14 | 2000-01-05 | Merck & Co. Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
GB9309324D0 (en) * | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
DE69418789T2 (de) * | 1993-08-05 | 1999-12-02 | Hoechst Marion Roussel Inc | 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren |
DK0685475T3 (da) * | 1994-05-31 | 1999-08-30 | Bayer Ag | Amino-benzofuryl- og thienylderivater |
PT772610E (pt) * | 1994-07-22 | 2001-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Di-hidrobenzofuranos |
WO1996036611A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
WO1996036596A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
WO1996036595A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
CN1163493C (zh) * | 1995-05-19 | 2004-08-25 | 协和发酵工业株式会社 | 含氧杂环化合物 |
JPH10147585A (ja) * | 1996-11-19 | 1998-06-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含酸素複素環化合物 |
ATE215540T1 (de) * | 1995-12-05 | 2002-04-15 | Darwin Discovery Ltd | Benzofuran-carboxamide und -sulfonamide |
JP4309475B2 (ja) * | 1996-08-19 | 2009-08-05 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のベンゾフラン―4―カルボキサミド |
-
1997
- 1997-05-20 SK SK1604-98A patent/SK282676B6/sk unknown
- 1997-05-20 DE DE69721526T patent/DE69721526T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 RU RU98123097/04A patent/RU2162467C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 TR TR1998/02386T patent/TR199802386T2/xx unknown
- 1997-05-20 WO PCT/GB1997/001361 patent/WO1997044337A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 HU HU0100042A patent/HUP0100042A3/hu unknown
- 1997-05-20 US US08/859,509 patent/US5925636A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 ES ES97923193T patent/ES2193376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 CA CA002252537A patent/CA2252537A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-20 PL PL97329912A patent/PL329912A1/xx unknown
- 1997-05-20 JP JP09541240A patent/JP2000510848A/ja not_active Ceased
- 1997-05-20 US US08/859,510 patent/US5972936A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 NZ NZ332340A patent/NZ332340A/xx unknown
- 1997-05-20 IL IL12655897A patent/IL126558A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 AT AT97923193T patent/ATE239004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 CZ CZ983719A patent/CZ371998A3/cs unknown
- 1997-05-20 CN CN97194736A patent/CN1219171A/zh active Pending
- 1997-05-20 EP EP97923193A patent/EP0901482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 BR BR9709113A patent/BR9709113A/pt active Search and Examination
-
1998
- 1998-11-19 NO NO985375A patent/NO985375L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0901482B1 (en) | 2003-05-02 |
CA2252537A1 (en) | 1997-11-27 |
US5925636A (en) | 1999-07-20 |
JP2000510848A (ja) | 2000-08-22 |
NO985375D0 (no) | 1998-11-19 |
TR199802386T2 (xx) | 1999-02-22 |
NZ332340A (en) | 2000-04-28 |
WO1997044337A1 (en) | 1997-11-27 |
DE69721526D1 (de) | 2003-06-05 |
BR9709113A (pt) | 1999-08-03 |
NO985375L (no) | 1998-11-19 |
SK160498A3 (en) | 1999-06-11 |
SK282676B6 (sk) | 2002-11-06 |
CN1219171A (zh) | 1999-06-09 |
PL329912A1 (en) | 1999-04-26 |
DE69721526T2 (de) | 2004-04-08 |
ES2193376T3 (es) | 2003-11-01 |
ATE239004T1 (de) | 2003-05-15 |
IL126558A (en) | 2002-07-25 |
EP0901482A1 (en) | 1999-03-17 |
RU2162467C2 (ru) | 2001-01-27 |
IL126558A0 (en) | 1999-08-17 |
HUP0100042A2 (hu) | 2002-01-28 |
US5972936A (en) | 1999-10-26 |
HUP0100042A3 (en) | 2003-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ371998A3 (cs) | Benzofuranové karboxamidy a jejich terapeutické použití | |
US5891878A (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
US6069151A (en) | Quinolines and their therapeutic use | |
US5804588A (en) | Quinoline carboxanides and their therapeutic use | |
JP2763036B2 (ja) | 複素環化合物 | |
US20040082607A1 (en) | Fused heterocyclic compounds | |
EP0946541B1 (en) | Quinolines and their therapeutic use | |
US5773467A (en) | Benzofuran sulphonanmides | |
AU726590B2 (en) | Bicyclic aryl carboxamides and their therapeutic use | |
CZ20023945A3 (cs) | Substituované pyrrolopyridinové deriváty pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy | |
AU710876B2 (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
KR20220141331A (ko) | P2x3 조정제 | |
JP7110338B2 (ja) | ムスカリンm1受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類 | |
ES2204171T3 (es) | Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica. | |
US5792774A (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
US6066657A (en) | Benzofuran-4-carboxamides and their therapeutic use | |
JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
JP2011504164A (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 | |
KR20010033842A (ko) | 티엔에프 및 피디이-ⅳ 억제 활성을 갖는 헤테로시클릭화합물의 엔-옥사이드 | |
TW202411233A (zh) | 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物 | |
KR20000011120A (ko) | 벤조퓨란카르복사미드 및 이들의 치료학적 용도 | |
MXPA00007632A (es) | Benzofuran-4-carboxamidas y su uso terapeutico | |
MXPA98004466A (es) | Carboxamidas y sulfonamidas de benzofurano | |
MXPA98009740A (en) | Quinoline carboxamides as fnt inhibitors and as fde inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |