CZ20023945A3 - Substituované pyrrolopyridinové deriváty pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy - Google Patents

Description

SUBSTITUOVANÉ PYROLOPYRIDINONOVÉ DERIVÁTY POUŽITELNÉ JAKO

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY

Odkaz na příbuznou přihlášku

Tato přihláška si nárokuje prioritu z prozatímní přihlášky Spojených Států č. 60/204 646, podané 17. května 2000, jejíž obsah je zde zahrnut formou odkazu.

Oblast techniky

Vynález se týká nových pyrolopyridinonových derivátů, použitých meziproduktů, syntézy a farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny a jejich použití pro léčbu sexuální dysfunkce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory fosfodiesterázy užitečné pro léčbu sexuální dysfunkce, konkrétně mužské erektilní dysfunkce.

Dosavadní stav techniky

Erektilní dysfunkce (ED) je definovaná jako neschopnost dosáhnout nebo udržovat erekci dostatečně pevnou pro »

uspokojivý pohlavní styk. V současnosti se odhaduje, že přibližně 7 až 8 % mužské populace trpí nějakým stupněm ED, což se rovná alespoň 20 miliónům mužů v samotných Spojených Státech. Protože pravděpodobnost ED se zvyšuje s věkem, odhaduje se, že výskyt tohoto stavu bude v budoucnosti narůstat, protože průměrný věk populace se zvyšuje.

·· ·· ·· ···· ·· ···· ······ ··· ·

Mužská erektilní dysfunkce může být důsledek psychogenních a/nebo organických faktorů. Ačkoli ED závisí na mnoha faktorech, v určitých podskupinách mužské populace je pravděpodobnější výskyt symptomů této poruchy. Zejména pacienti s diabetes mellitus, hypertenzí, srdečním onemocněním a sclerosis multiplex mají obzvláště vysokou prevalenci ED. Kromě toho pacienti, kteří berou určité skupiny léků, jako jsou například antihypertenziva, antidepresiva, sedativa a anxiolytika, jsou náchylnější k projevům ED.

Léčba ED zahrnuje celou řadu farmakologických přípravků, vakuová zařízení a penilní protézy. V praxi se v současnosti používají z farmakologických přípravků papaverin, fentolamin a alprostadil. Tyto přípravky jsou účinné pouze po přímé intrakavernózní nebo intrauretrální injekci a jsou spojeny s vedlejšími účinky, jako je například priapismus, fibróza, bolest penisu a hematom v místě injekce. Vakuová zařízení jsou neinvazivní alternativní léčbou ED. Tato zařízení vyvolávají erekci vytvořením negativního tlaku kolem tělesa penisu, což má za následek zvýšený tok krve do corpus cavernosum díky pasivní dilataci artérií. Ačkoli tato forma terapie je často úspěšná u ED organického původu, stížnosti se týkají nedostatku spontánnosti a času spojeného s použitím mechanického zařízení a obtíže a nepohodlí s ejakulací. S určitým úspěchem byla použita celá řada semirigidních nebo nafukovacích penilních protéz, konkrétně u diabetiků. Tato zařízení jsou obecně zvažována, když jiné možnosti léčby selhaly a jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce a ischémie.

Nedávno byl FDA schválen inhibitor fosfodiesterázy V (PDEV), sildenafil (Viagra®) jako perorálně účinná medikace pro léčbu ED. Sildenafil, 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-lylsulphonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a velký počet příbuz ných • · analogů a jejich použiti jako antianginóznich přípravků je popsáno v patentech Spojených Států č. 5 250 534 a 5 346 901. Použiti sildenafilu a příbuzných analogů pro léčeni mužské erektilní dysfunkce je popsáno v PCT publikaci mezinárodní přihlášky č. WO 94/28902, publikované 22. prosince, 1994. V klinických studiích lék zlepšil sexuální funkci u přibližně 70 % mužů, kteří trpí ED psychogenní nebo organické etiologie. Nicméně lék vykazoval méně dramaticky účinnost u pacientů, kteří podstoupil radikální prostatektomii, se zlepšenou erekcí u 43 % pacientů, kteří brali sildenafil proti 15 % pacientů s placebem. Kromě toho použití sildenafilu je spojeno s několika nežádoucími vedlejšími účinky včetně bolení hlavy, zarudnutí kůže a porušeného barevného vidění, což je důsledkem neselektivních účinků na celou řadu tkání. Navzdory těmto nedostatkům lék je pacienty posuzován jako výhodný oproti ostatním léčbám, které zahrnují zavádění medikace přímo do penisu injekcí, použití vnějšího zařízení nebo chirurgický postup.

Autoři Daugan et. al, v patentu Spojených Států č. 5 859 009 a EP 0740668 Bl popisují syntézu tetracyklických derivátů jako inhibitorů cyklického guanosin-3,5-monofosfátu, specificky fosfodiesterázy, a jejich použití v léčení kardiovaskulárních chorobných stavů. Autoři Daugan et. al. popisují ve WO97/03675 použití tetracyklických derivátů pro léčbu impotence.

Autoři Garinaux, J.-F. et al., v Tetrahedron Letters, 38 (17), (1997), s. 2997-3000 popisují syntézu tricyklických chinolonových derivátů prostřednictvím oxidace 1,2,3,4tetrahydro-p-karbolinů.

Autoři Pfenninger, E. v patentu DE 2803541 a patentu Spojených Států č. 4 235 907 popisují substituované 9H-pyrolo• ft · · ···· [3,4-bJ chiholin-9-ony a jejich použití v léčbě alergického astmatu.

Sexuálně stimulovaná penilní erekce je důsledkem komplexní souhry fyziologických procesů zahrnujících centrální nervový systém, periferní nervový systém a hladké svalstvo. Specificky, uvolňování oxidu dusnatého z neadrenergních, necholinergních nervů a endotelu aktivuje guanylylcyklázu a zvyšuje intracelulámí hladiny cGMP v corpus cavernosum. Zvýšení intracelulárního cGMP snižuje intracelulámí hladiny vápníku, což má za následek relaxaci trabekulárního hladkého svalstva, což má dále za následek objemovou expanzi kavernózních těles a kompresi subtunikových venul vedoucí k penilní erekci.

PDEV byla nalezena v humánních krevních destičkách a vaskulárním hladkém svalstvu, což svědčí pro úlohu tohoto enzymu v regulaci intracelulárních koncentrací cGMP v kardiovaskulární tkáni. Ve skutečnosti bylo ukázáno, že inhibitory PDEV vyvolávají vazorelaxaci závislou na endotelu potencováním zvýšení intracelulárního cGMP indukovaného oxidem dusnatým. Navíc PDEV inhibitory selektivně snižují plicní arteriální tlak ve zvířecích modelech městnavého srdečního selhání a plicní hypertenze. Proto kromě použitelnosti v ED by inhibitory PDEV byly pravděpodobně terapeuticky výhodné u chorobných stavů, jako je například srdeční selhání, plicní hypertenze a angína pectoris.

Předpokládá se, že přípravky, které zvyšují koncentraci cGMP v penilní tkáni, buď prostřednictvím zvýšeného uvolňování nebo sníženého odbourávání cGMP, jsou účinná léčiva pro ED. Intracelulámí hladiny cGMP jsou regulovány enzymy zapojenými do jeho tvorby a degradace, zejména guanylátcyklázami a fosfodiesterázami (PDE) cyklických nukleotidů. Doposud bylo popsáno alespoň devět rodin savčích PDE, pět z nich je schopno

• · hydrolyzovat účinný cGMP na inaktivní GMP ve fyziologických podmínkách (PDE I, II, V, VI a IX) . PDE V je převládající izoforma v humánním corpus cavernosum. Předpokládá se, tedy že inhibitory PDEV budou zvyšovat koncentraci cGMP v corpus cavernosum a zesilovat trvání a frekvenci penilní erekce.

Dále je známo, že selektivní inhibitory PDE jsou použitelné v léčbě různých poruch a chorobných stavů včetně mužské erektilní dysfunkce (ED), dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženské sexuální dysfunkce ve vztahu k průtoku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu, předčasného porodu, dysmenorrhoey, kardiovaskulárních chorobných stavů, aterosklerózy, arteriálních obliterujících chorob, trombózy, restenózy koronárních artérií, angíny pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání, ischemické choroby srdeční, hypertenze, plicní hypertenze, astmatu, intermitentních klaudikací a diabetických komplikací.

V souladu s tím je předmětem vynálezu identifikovat sloučeniny, které zvyšují koncentraci cGMP v penilní tkáni' prostřednictvím inhibice fosfodiesterázy, specificky PDEV. Dalším předmětem vynálezu je identifikovat sloučeniny, které jsou použitelné pro léčbu sexuální dysfunkce, obzvláště erektilní dysfunkce a/nebo impotence u živočichů mužského pohlaví a sexuální dysfunkce živočichů ženského pohlaví. Ještě dalším předmětem vynálezu je identifikovat léčení sexuální dysfunkce, obzvláště erektilní dysfunkce, s použitím sloučenin podle· předkládaného vynálezu.

Dalším předmětem vynálezu je identifikovat sloučeniny; které jsou použitelné pro léčbu chorobných stavů nebo poruch zprostředkovaných PDEV, jako jsou například mužská erektilní dysfunkce, ženská sexuální dysfunkce, kardiovaskulární chorobné stavy, ateroskleróza, arteriální obliterující choroby, trombóza, restenóza koronárních artérií, angína • · · · · ·

pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, hypertenze, plicní hypertenze, astma, intermitentní klaudikace nebo diabetické komplikace.

Původci nyní popisují sérii pyrolopyridinonových derivátů se schopností inhibice fosfodiesterázy typu V v enzymových testech.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nové pyrolopyridinonové deriváty, sloučeniny použitelné jako inhibitory fosfodiesterázy. Konkrétně, předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I) nebo (II) :

kde R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxyskupina, -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -C(0)-alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)NH-alkyl-NH2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(0)NH-alkyl-NHR^A obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(0)NH-alkyl-N(R^a) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(0)NH₂, skupina -C(0)NHR^A, skupina -C (O)-N (R^A) ₂, skupina alkyl-NH₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-NHR^A obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové • · • * • · » · • · fefefe ··· • fefefe fefefefe fefe · ·· ·· části, skupina -alkyl-N (R^A) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -NH-alkyl-N (R^A) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kde každý R^A je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a heteroarylová skupina, kde arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi R^B, kde každý R^B je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acetylaminoskupina, karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina NHR^A a skupina N(R^a)₂,

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR^A nebo skupina N(R^A)₂), arylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) , cykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^A) , heteroarylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty • · • 0

00*0 nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) a heterocykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) , kde R^c je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina N(alkyl)₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenylkarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části a alkynylkarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkynylové části, b je celé číslo 0 až 4,

R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -O-arylalkylová skupina, (kde arylalkylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°), heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle • · φφ· Φ vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°) , heterocykloalkylová skupina, skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)₂,

ΦΦ «Φ » · Φ · · Φ Φ · *

Φ Φ ΦΦ· φφφφ

ΦΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ φφ φ· (C^alkyi) —O—(C_rC₄aikyJ)—N (C^alkyl);

kde každý R° je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, skupina C(O)N(R^A)2, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů ·« ·* ···*9 9·· uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylalkylová skupina, c je celé číslo 0 až 4,

R⁵ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NH2, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)2, skupina -OR^A, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NHC(0)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)2, kde R^A je, jak bylo definováno výše, fenylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B), heteroarylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B) a heterocykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B), a je celé číslo 0 až 1,

Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkylobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)-, skupina (alkyl)karbonyl- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -(alkenyl)karbonyl- obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupina -(alkynyl)karbonylobsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkynylové části, skupina -karbonyl(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -karbonyl(alkenyl)- obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupina -C(O)O-(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(S)-, skupina -SO₂-, skupina -(alkyl)sulfonyl- obsahující 1 až 6

-sulfonyl(alkyl) - obsahující 1 až 6

-C(O)NH-, skupina -C(O)NH-(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(O)(cykloalkyl)- obsahující 3 až 7 atomů atomů uhlíku, skupina atomů uhlíku, skupina ·«« α·Μ>0 *· ···« uhlíku a skupina -(cykloalkyl)-C(O)- obsahující 3 až 7 atomů

0« • 0 0 · • 0

0 • ••0 0000 * 0 0 • 0 0

0 0 • 0 0 · 0 0 00 00

heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocykloalkylová skupina, za předpokladu, že když R¹ je atom vodíku, R³ je atom vodíku, b je 0, c je 0, a je 1,

Y je skupina -CH₂-, ^x' je fenylová skupina a je fenylová skupina, pak R² není trimethoxyfenylová skupina, (tj. sloučenina není 1,2,3,4-tetrahydro-2-(fenylmethyl) -3-(3, 4,5trimethoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on) a jejich farmaceuticky přijatelné soli. ............. - ........... ............

Příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a kteroukoliv sloučeninu popsanou výše. Příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek vytvořený smícháním kterékoliv sloučeniny popsané výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Příkladem vynálezu je způsob výroby farmaceutického připravku zahrnující smíchání kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče.

Příkladem vynálezu je léčení chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří mužská erektilní dysfunkce (ED) , impotence, ženská sexuální dysfunkce, dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženská sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu, • ·· · předčasný porod, dysmenorrhoea, kardiovaskulární chorobné stavy, ateroskleróza, arteriální obliterující choroby, trombóza, restenóza koronárních artérií, angína pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, hypertenze, plicní hypertenze, astma, intermitentní klaudikace a diabetické komplikace u pacienta, který potřebuje léčit, zahrnující podávání pacientovi terapeuticky účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše.

Příkladem vynálezu je způsob zvyšování koncentrace cGMP v penilní tkáni prostřednictvím inhibice fosfodiesterázy, specificky PDEV, u pacienta mužského pohlaví, který potřebuje léčit, zahrnující podávání pacientovi účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše.

Další příkladem vynálezu je způsob vyvolání vazorelaxace závislé na endotelu potencováním zvýšení intracelulárního cGMP indukovaného oxidem dusnatým u pacienta, který potřebuje léčit, zahrnující........podávání.....pacientovi......účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše.

Příkladem vynálezu je použití kterékoliv ze sloučenin popsaných výše pro přípravu léku pro: (a) léčení sexuální dysfunkce, obzvláště mužské erektilní dysfunkce, (b) léčení impotence, (c) zvyšování koncentrace cGMP v penilní tkáni prostřednictvím inhibice fosfodiesterázy, obzvláště PDEV a/nebo (d) léčení chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří předčasný porod, dysmenorrhea, kardiovaskulární chorobné stavy, ateroskleróza, arteriální obliterující trombóza, restenóza koronárních artérií, angína choroby, pectoris, choroba infarkt srdeční, myokardu, hypertenze, astma srdeční selhání, ischemická plicní hypertenze, • · intermitentní klaudikace a diabetické komplikace u pacienta, který potřebuje léčit.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nové pyrolopyridinonové deriváty použitelné pro léčbu sexuální dysfunkce, konkrétně mužské erektilní dysfunkce (ED). Ačkoli sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné primárně pro léčbu mužské sexuální dysfunkce nebo erektilní dysfunkce, mohou také být použitelné pro léčbu ženské sexuální dysfunkce, například dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženské sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu a předčasného porodu a dysmenorrhoey.

Konkrétně, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I) nebo (II):

kde všechny proměnné jsou, jak bylo definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodně, R¹ je atom vodíku.

V provedení předkládaného vynálezu je R² vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina (volitelně • · · · substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina N(alkyl)₂ obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina. Výhodně, R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 3,4dimethoxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl),

3,4-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 5-benzofurylová skupina, 5-indanylová skupina a 3-thienylová skupina. Výhodněji, R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4dihydrobenzo-[1, 4]dioxin-6-ylová skupina, 3-thienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina. Ještě výhodněji, R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-thienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina. Nejvýhodněji, R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4methylendioxyfenylová skupina a skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl).

Výhodně, R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji, R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a methylová skupina. Nejvýhodněji, R³ je atom vodíku.

Výhodně, b je celé číslo 0 až 4. Výhodněji b je v celé číslo 0 až 1.

V provedení předkládaného vynálezu, R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 • · ··· ···· • · · · · ·.·.· ·· .·_ ...·· · · atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina (kde fenylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina C(O)N(R^A)2, trif luormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupina, kyanoskupina nebo formylová skupina), O-arylalkylová skupina, heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina C(O)N(R^A)2, trif luormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), (C₁-C₃alkyi) —O—(C-j-Cgalkyl)— heterocykloalkylová skupina, (C-|-C3alkyl), • · · ·

O—(C^alkyl)—N O \— -/ a

(C,-C₄alkyl)—N f>

Výhodně, R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, methylová skupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymethylfenylová skupina, 4-hydroxymethylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 4-methoxykarbonylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimethylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina,

4- formylfenylová skupina, 4-methylthiofenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxy-2-pyridinylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(lbenzyl-2-methylimidazolyl), skupina

5- (1, 2-dimethylimidazolyl), skupina 5-(1-methylimidazolyl), • · ··· ·

3,4-methylendioxyfenylová skupina 5-(1-benzylimidazolyl) ,

Výhodněji, R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina 5-brom, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymethylfenylová skupina, 4-hydroxymethylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-methylfenylová

4-methylthiofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, skupina, skupina,

3,4-dimethoxyfenylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 3-nitrofenylová

4-methoxykarbonylová skupina, 3-trifluormethylfenylová s kupina, 4-dimethylamino fenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina,

4-kyanofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová • ·· ·

skupina, 4-pyridinylová skupina, 2-furylová skupina, 3-thienylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina,

1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2methylimidazolyl), skupina 5-(1,2-dimethylimidazolyl),

3,4-methylendioxyfenylová skupina,

Ještě výhodněji, R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina 5-brom, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina,

3- hydroxymethylfenylová skupina, 4-hydroxymethylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina,

4- methylthiofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina,

3,4-dimethoxyfenylová skupina, 4-methoxykarbonylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimethylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, ·· ··« · ·« ·« ·« ···· • · · · » · · · · ·

4- kyanofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2methylimidazolyl), skupina

5- (1,2-dimethylimidazolyl), 3,4-methylendioxyfenylová skupina,

Ještě výhodněji, . R⁴ je vybrán zeskupiny,,.. kterou, tvoři

6-hydroxyskupina, 4-hydroxyfenylová 4-methylfenylová 4-methoxyfenylová

4-karboxyskupina, fenylová skupina, skupina, 3-hydroxymethylfenylová skupina, skupina, 4-methylthiofenylová skupina, skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina,

4-methoxykarbonylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina,

2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina, 3-thienylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-methylimidazolyl) , skupina 5-(1,2dimethylimidazolyl),

9.9, 0 · » A .·« ·· ··*!

Nejvýhodněji, R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 4-methoxykarbonylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina,

Ve výhodném provedení c je 0. V dalším výhodném provedení a je celé číslo 0 až 1.

V provedení předkládaného vynálezu, Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(S)-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)O(alkyl)- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)(alkyl)- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)(alkenyl)- obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina C(O)~ (cykloalkyl)- obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a skupina -C(O)NH-(alkyl)- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodně, Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -CH₂-, skupina -C(S)-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-CH₂-, skupina -C (O)-CH₂CH₂-, < 9 4 4 4* ·»··

44 • 4 4 · • ·

-.44 4 4-444 4 • · 4

-4 4 4Ά 4 4 • 4 Λ · · 4

4* 4 4.

skupina -C(O)-CH=CH-, skupina -C(O)NH-CH₂-, -C(O)cyklopropylová skupina a skupina -C(O)CH₂-. Výhodněji, Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0)-, skupina

-C (O)O-CH₂-, skupina -C (0)-CH₂CH₂-, skupina -C(O)-CH=CH- a *

-C(0)-cyklopropylová skupina. Ještě výhodněji, Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0)-, skupina -C(O)O-CH₂- a skupina -C(0)-CH=CH-. Nejvýhodněji, Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0)- a skupina -C(O)O-CH₂-,

Výhodně,

je fenylová skupina,

AT?

V provedení předkládaného vynálezu, ' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, heteroarylová skupina \ X.Z J a heterocykloalkylová skupina. Výhodně, ^v' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina,

--------2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, - 4-pyridinylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 2-thiazolylová skupina a 2-oxabicyklo[2.2.Ijheptanylová skupina. Výhodněji, VZ-X j_e vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridinylová skupina,

3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina a

2-thiazolylová skupina. Nejvýhodněji, ^v— je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 4-pyridinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina a

2-thiazolylová skupina.

Termín atom halogenu znamená atom jodu, atom bromu, atom chloru a atom fluoru.

Termín alkylová skupina, jedno, zda použit samotný nebo jako část substituční skupiny, znamená alkany s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s jedním až deseti atomy uhlíku nebo kterýmkoliv počtem atomů v tomto rozsahu. Alkylové skupiny například jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, 3-(2-methyl)butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-methylbutylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a 2-methylpentylová skupina. Podobně, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny zahrnují alkeny a alkyny s přímým a s rozvětveným řetězcem mající dva až deset atomů uhlíku nebo kterýkoliv počet atomů v tomto rozsahu.

Termín alkoxyskupina označuje skupinu na kyslíku etheru, vybranou z výše popsaných alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkoxyskupiny jsou například methoxyskupina,............- - ethoxyskupina, ---------- n-propoxyskupina, n-bůtoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, apod.

Termín arylová skupina označuje aromatické skupiny, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina, apod.

Termín arylalkylová skupina označuje alkylovou skupinou substituovanou arylovou skupinu. Například benzylová skupina, fenylethylová skupina, apod. podobně, termín arylalkenylová skupina označuje alkenylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, například fenylethylenylová skupina, apod.

Termín heteroarylová skupina, jak se v tomto textu používá, reprezentuje stabilní pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický aromatický kruhový systém obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu 0 nebo atomu S • · · · · ·

a kterýkoliv bicyklický aromatický kruhový systém s devíti nebo deseti členy obsahující atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu 0 nebo atomu S. Heteroarylová skupina může být připojena ve kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což má za následek vytvoření stabilní struktury. Příklady heteroarylových skupin jsou, ale bez omezení, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, isoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzofuranylové skupina, benzothienylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, indazolylová skupina, indolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzothiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, purinylová skupina. Výhodné heteroarylové skupiny jsou pyrimidinylová skupina, pyridinylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, benzofuryová skupina a thiazolylová skupina.

Termín cykloalkylová skupina, jak se v tomto textu používá, reprezentuje stabilní tříčlennou až osmičlennou monocyklickou kruhovou strukturu, kterou tvoří saturované atomy uhlíku. Vhodné příklady jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.

Termín heterocykloalkylová skupina reprezentuje stabilní saturovanou nebo částečně nesaturovanou tříčlennou až osmičlennou monocyklickou kruhovou strukturu obsahující atomy uhlíku a jeden až čtyři, výhodně jeden až dva, heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu 0 nebo atomu S, a kterýkoliv stabilní saturovaný, částečně nesaturovaný nebo částečně aromatický bicyklický kruhový systém s devíti nebo deseti členy obsahující atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu O nebo atomu S. Heterocykloalkylová skupina může být připojena ve kterémkoliv atomu uhlíku nebo heteroatomu, což má za následky vytvoření stabilní struktury. Vhodné příklady heterocykloalkylových skupin jsou pyrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, dithianylová skupina, trithianylová skupina, dioxolanylová skupina, dioxanylová skupina, thiomorfolinylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina, 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 2,3-dihydrofůro[2,3-b]pyridylová skupina, 1,2-(methylendioxy)cyklohexanová skupina, indanylová skupina, 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina, apod. Výhodné heterocykloalkylové skupiny jsou piperidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, indanylová skupina, 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina a 2,3dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina.

Jak se v tomto textu používá, zápis *” označuje přítomnost stereogenního centra.

Předpokládá se, že definice kteréhokoliv substituentu nebo proměnné v konkrétní lokalizaci v molekule je nezávislá na jejich definici kdekoliv jinde v téže molekule. Rozumí se, že substituenty a charakter substituce na sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za poskytnutí sloučenin, které jsou chemicky stabilní a které mohou být snadno syntetizovány technikami v oboru známými, a také metodami uvedenými dále v tomto textu. Dále se předpokládá, že když b nebo c je > 1, odpovídající substituenty R⁴ nebo R⁵ mohou být stejné nebo různé.

• · · · • ·

Kde sloučeniny podle tohoto vynálezu mají alespoň jedno chirální centrum, mohou v souladu s tím existovat jako enantiomery. Kde sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, mohou dále existovat jako diastereoizomery. Rozumí se, že všechny takové izomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Kromě toho některé krystalické formy sloučenin mohou existovat jako polymorfní formy a předpokládá se, že jako takové jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Kromě toho některé sloučeniny mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s běžnými organickými rozpouštědly a předpokládá se, že takové solváty jsou také zahrnovány do rozsahu tohoto vynálezu.

Podle standardního názvosloví použitého v tomto popise je koncová část označeného postranního řetězce popsána jako první, pak následuje přilehlá funkční skupina k bodu připojení. Tak například substituent karbonylalkylová skupina obsahující 1 až fenylalkylamino6 atomů uhlíku v každé alkylové části se vztahuje ke skupině vzorce

Termín sexuální dysfunkce, jak se v tomto textu používá, zahrnuje mužskou sexuální dysfunkci, mužskou erektilní dysfunkci, impotenci, ženskou sexuální dysfunkci, dysfunkci sexuálního vzrušení u žen a ženskou sexuální dysfunkci ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu.

Termín pacient, jak se v tomto textu používá, se týká živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo experimentu.

• · · · • · · · · ·

Termín terapeuticky účinné množství, jak se v tomto textu používá, znamená to množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického přípravku, které vyvolá biologickou nebo léčivou reakci v tkáňovém systému, živočišném nebo humánním, která je vyhledávána vědcem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, která zahrnuje zmírnění symptomů onemocnění nebo léčeného chorobného stavu.

Jak se v tomto textu používá, termín přípravek je zamýšlen pro označení produktu obsahujícího specifikované složky ve specifikovaném množství, a také kteréhokoliv produktu, který je důsledkem, přímo nebo nepřímo, kombinace specifikovaných složek ve specifikovaném množství.

Pro použití v lékařství se soli sloučenin podle tohoto vynálezu týkají netoxických farmaceuticky přijatelných solí. Nicméně další soli mohou být použitelné pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin zahrnují kyselé adiční soli, které mohou například být vytvořeny

- smícháním-------roztoku ......sloučeniny.......s roztokem------farmaceuticky kyseliny, jako je například chlorovodíková sírová kyselina, fumarová kyselina, maleinová jantarová kyselina, octová kyselina, benzoová citrónová kyselina, vinná kyselina nebo fosforečná kyselina, podle vynálezu nesou kyselou farmaceuticky přijatelné soli mohou zahrnovat soli alkalických kovů, např. sodné nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté nebo hořečnaté soli a soli vytvořené s vhodnými organickými ligandy, např. kvartérní amonné soli. Zástupci farmaceuticky přijatelných přijatelné kyselina, kyselina, kyselina, kyselina, uhličitá Kromě toho, kde sloučeniny skupinu, jejich vhodné solí tedy acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrouhličitan, zahrnuj i: bisulfát, bitartrát, borát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, • · · ·

chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glycolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mucát, napsyiát, nitrát, amonnou sůl N-methylglukaminu, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethjodid a valerát.

Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu předléčiva sloučenin podle tohoto vynálezu. Obecně tato předléčiva jsou funkční deriváty sloučenin, které jsou snadno konvertibilní in vivo na požadovanou sloučeninu. Ve způsobech léčení podle předkládaného vynálezu, termín podávání zahrnuje léčbu různých popsaných chorobných stavů specificky popsanou sloučeninou nebo sloučeninou, která nemusí být specificky popsána, ale která se konvertuje na.....specifikovanou .-sloučeninu in vivo po podávání pacientovi. Obvyklé postupy pro selekci a přípravu vhodných derivátů předléčiv jsou popsány například v práci Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Zkratky použité v popisu zejména schémat a příkladů jsou tyto:

BINAP = (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl

Cmpd = sloučenina

DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydropyrimido[1,2-a]azepin

DCC = 1,3-dicyklohexylkarbodiimid

DCM = dichlormethan ··

DEAD	= diethyldiazendikarboxylát
DIPEA	= diisopropylethylamin
DMAP	= N,N'-dimethyl-4-pyridinamin
DMF	= N,N'-dimethylformamid
DMSO	= dimethylsulfoxid
DPPP	= 1,3-bis(difenylfosfino)propan
EDTA	= ethylendinitrilotetraoctová kyselina
EtOAc	= ethylacetát
EtOH	= ethanol

Et₃N = triethylamin

Fmoc-NCS = [(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]thiokyanát

HEPES	= 2-(4-(2-hydroxyethyl)píperazinyl]ethansulfonová kyselina
HPLC	= vysokotlaká kapalinová chromatografie
ID	= id. č. sloučeniny
KOt-Bu	= t-butoxid draselný
MeOH	= methanol
MCPBA	= 3-chlorperoxybenzoová kyselina
NaOt-Bu	= t-butoxid sodný
N-Bu	= n-butylová skupina ...............................................
NMP	= N-methyl-2-pyrolidinon
Pd2dba3	= tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
Pd(dppf	(OAC)2 = 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocénpalladium- diacetát

Pd(OAc)₂ = acetát palladnatý

Pd(dppf)Cl₂ - 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocénpalladium(II) dichlorid

Pd(PPh₃)₄ nebo

Pd(Ph₃P)₄ = tetrakis(trifenylfosfin)palladium

Ph	= fenylová skupina
PMSF	= fenylmethansulfonylfluorid
PPh3	= trifenylfosfin
PyBrOP	= brom-tris-pyrolidinfosfoniumhexafluorfosfát
TEA	= triethylamin

·· ····

	29
TFA	= trifluoroctová kyselina
THF	= tetrahydrofuran
TLC	= chromatografíe na tenké vrstvě
TsOH	= p-toluensulfonová kyselina
SNP	= nitroprusid sodný

Sloučeniny vzorce (I) , kde R³ je atom vodíku, mohou být připraveny podle dvou alternativních způsobů z vhodně substituované sloučeniny vzorce (III):

(HO (III), kde R¹, R², R⁵ a c jsou jak bylo definováno výše, což je vybráno a použito j ako výchozí - reagencie. -.....-.....- - - .....- Sloučenina vzorce (III) je známá sloučenina připravená známými metodami, postupu ukázaného ve schématu 1 níže:

sloučenina nebo například podle

(IV)

0«) • ·

V souladu s tím, se sloučenina vzorce (IV), známá sloučenina nebo sloučenina vytvořená známými metodami, reaguje s vhodně substituovaným aldehydem vzorce (V) v organickém rozpouštědle, jako je například DCM, THF, toluen, apod., v přítomnosti kyselinového katalyzátoru, jako je například TFA, tosic kyselina, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (III).

Obecně, v prvních dvou alternativních způsobech mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny reakci vhodně substituované sloučeniny vzorce (III) za vzniku odpovídajícího substituovaného pyrolopyridinonového derivátu. Ve druhém postupu ze dvou alternativních způsobů mohou být sloučeniny připraveny počáteční reakcí vhodně substituované vzorce (III) za vzniku tricyklické pyrolopyridinonové skupiny, pak následuje zavedení dalších substituentů. Tento druhý postup je obzvláště výhodný pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde Y je skupina -C(S), skupina C(O)O-R^A nebo skupina -C(O)R^A.

vzorce (I) sloučeniny

- - - Konkrétně, sloučeniny vzorce ' (I) , kde R³ j e atom vodíků, mohou být připraveny z vhodně substituované sloučeniny vzorce (III). podle způsobů ukázaných ve schématu 2.

Schéma 2

V prvním, postupu se vhodně substituovaná sloučenina vzorce (III) reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (VI), kde X je atom halogenu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, p-nitrofenoxid nebo pod., výhodně X je atom halogenu, hydroxyskupina nebo p-nitrofenoxid, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, THF, DCM, toluen, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (VII). Co se týče sloučenin vzorce (I), kde (Y)_a je (Y) 0 (tj. kde a je 0 takže Y je nepřítomný), reakční směs je výhodně zahřívána na teplotu vyšší nebo rovnou přibližně 100 °C. Co se týče sloučenin vzorce (I), kde (Y)_a je (Y) 0 (tj . kde a je 0 takže Y je

O, nepřítomný) a je pyridinylová skupina, reakční směs je • · • · ♦ výhodně katalyzována při teplotě v rozsahu přibližně 30 až 120 °C s katalyzátorem, jako je například Pd(0Ac)₂, Pd₂dba₃,

Pd(dppf)Cl₂, apod., v organickém rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, THF, DMF, DCM, toluen, apod., za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (VII).

Sloučenina vzorce (VII) se dále reaguje s oxidačním činidlem, jako je například NaI0₄, KO₂, atomární (singletní) kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodně plynný kyslík aplikovaný přibližně v atmosférickém tlaku, za vzniku odpovídajícího pyrolopyridinonového derivátu vzorce (Ia). Když oxidační činidlo je plynný kyslík, reakce byla prováděna v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod.

V alternativním postupu ukázaném ve schématu 2, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (III) se nejdříve reaguje s oxidačním činidlem, jako je například NaI0₄, K0₂, atomární (singletní) kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodně plynný kyslík aplikovaný přibližně v atmosférickém tlaku, za vzniku odpovídající - sloučeniny vzorce (VI11). - Když - oxidační - činidlo— je plynný kyslík, reakce byla prováděna v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod.

Sloučenina vzorce (VIII) se dále reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (VI), kde X je atom halogenu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, p-nitrofenoxid nebo pod., výhodně X je atom halogenu, hydroxys kupina nebo pnitrofenoxid, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, THF, DCM, toluen, apod., volitelně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například DMAP, za vzniku odpovídajícího substituovaného pyrolopyridinonu vzorce (Ia). Co se týče sloučenin vzorce (I), kde (Y)_a je (Y) 0 (tj. kde a je 0 takže Y je nepřítomný), reakční směs je výhodně zahřívána na teplotu větší nebo stejnou přibližně 50 °C. Co se týče sloučenin ·· ·· ·· ’·♦·· ·· ···· • · · · · · · · * · vzorce (VIII), kde (Y) _a je (Y) 0 (tj. kde a je 0 takže Y je ©

nepřítomný) a ^x' je pyridinylová skupina, reakční směs je výhodně katalyzována při teplotě v rozsahu přibližně 30 až 120 °C s katalyzátorem, jako je například Pd(OAc)₂, Pd2dba3, Pd(dppf)Cl₂, apod., v organickém rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, THF, DMF, DCM, toluen, apod., za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (la) .

Alternativně, co se týče sloučenin vzorce (I), kde (Y) _a je

do je

551,6 kPa například (80 psi) Pd, Pt, skupina CH₂ a ^v— je nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina, sloučenina vzorce (VIII) může být připravena reakcí sloučeniny vzorce (la) s plynným vodíkem, kde plynným vodík je aplikovaný při tlaku v rozsahu přibližně atmosférického tlaku až přibližně v přítomnosti katalyzátoru, jako palladium na uhlí, apod., v organickém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, ethylacetát, apod. sloučenina vzorce (VIII) může pak být dále funkcionalizována, jak bylo popsáno výše.

Sloučeniny vzorce je (tj kde skupina ,0^

reprezentovaná j_e substituovaná jedním R⁴ substituentem) mohou být připraveny z vhodně substituované sloučeniny vzorce (III) podle tří alternativních způsobů.

V prvním postupu je vhodně substituovaná sloučenina vzorce (III) zpočátku konvertována na odpovídající pyrolopyridinon podle postupu ukázaného ve schématu 2, pak následuje dvoustupňová substituce v atomu dusíku pyrolového kruhu, jak je ukázáno ve schématu 3.

·· ·· ·# '···· '19 '1911

11 1· 1' 9 9 9 9 • · · · 9 1 · ·

Schéma 3

R⁴B(OH)₂ nebo

R⁴Sn(n-Bu)3

Specificky, sloučenina vzorce (VIII) se reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (IX), kde X je atom halogenu, v přítomnosti báze, jako je například TEA, DIPEA, apod., v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, DCM, THF, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 20 až přibližně 150 °C, za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (X).

Sloučenina vzorce (X) se reaguje s vhodně substituovanou boronovou kyselinou vzorce (XI) nebo vhodně substituovaným tributylstananem vzorce (XII), za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (Ib). Když vybrané činidlo je boronová kyselina vzorce (XI), sloučenina vzorce (X) se reaguje v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, THF, dioxan, apod., v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf)(OAc)₂z apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 80 až 150 °C. Když vybrané činidlo je tributylstanan vzorce (Xll), sloučenina vzorce (X) se reaguje v rozpouštědle, jako ·· φφ φφ φφφφ φφ φφφφ φ φφφ φφ φ φφ φ

Φ φφφφ φ Φ Φ je například DMF, v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(dppf) (OAc)₂ ·

Ve druhém postupu je sloučenina vzorce (III) zpočátku

substituovaná brom-substituovanou skupinou ''-I-X , a pak konvertována na odpovídající pyrolopyridinon a pak dále substituovaná v

, jak je ukázáno ve schématu 4

Konkrétně, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (III) se reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (XIII), kde X je atom halogenu, v přítomnosti báze, jako je například TEA, ·· ··

DIPEA, apod., v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, toluen, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 100 až přibližně 150 °C, za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (XIV).

Sloučenina vzorce (XIV) se reaguje s oxidačním činidlem, jako je například NalCL, KO₂, atomární kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodně plynný kyslík aplikovaný v atmosférickém tlaku, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XV).

Sloučenina vzorce (XV) se reaguje s vhodně substituovanou boronovou kyselinou vzorce (XI) nebo vhodně substituovaným tributylstananem vzorce (XII), za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (lc). Když vybrané činidlo je boronová kyselina vzorce (XI), sloučenina vzorce (XV) se reaguje v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, dioxan, voda, apod., v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(Ph₃P)₄, Pd (dppf) (OAc) ₂, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 80 až přibližně 160 °C. Když vybrané činidlo je tributylstanan vzorce (XII), sloučenina vzorce (XV) se reaguje v rozpouštědle, jako je například DMF, TEA, apod., v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(dppf)(0Ac)₂.

Ve třetím postupu je sloučenina vzorce (III) zpočátku substituovaná brom-substituovanou skupinou

dále

substituovaná v ^NR^q substituentem, a pak konvertována na odpovídající pyrolopyridinon, jak je ukázáno ve schématu 5.

φφ φφ • φ φφφφ •φ φφφφ * φ φ φ <.« φ · •·φφφφφφ φφφ · φ φ φ (φ φ φ φ φ φ φ φφφφ

R⁴B(OH)2 (XI) hdoo

R⁴Sn(n-Bu)3 (X||) (XIV)

(xvi)		(lc)
Konkrétně, sloučenina vzorce	(XIV)	se	reaguje s	vhodně
substituovanou boronovou kyselinou	vzorce	(XI) nebo	vhodně
substituovaným tributylstananem vzorce		(XII), za	zisku

odpovídající sloučeniny vzorce (XVI). Když vybrané činidlo je boronová kyselina vzorce (XI), sloučenina vzorce (XIV) se reaguje v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, dioxan, voda, apod., v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(Ph₃P)₄, Pd (dppf) (OAc) ₂, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 80 až přibližně 120 °C. Když vybrané činidlo je tributylstanan vzorce (XII), sloučenina vzorce (XIV) se reaguje v rozpouštědle, jako je například DMF, dioxan, apod., v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(dppf) (OAc)2.

Sloučenina vzorce (XVI) se reaguje s oxidačním činidlem, jako je například NaIO₄, KO₂, atomární kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodně plynný kyslík aplikovaný v atmosférickém tlaku, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (lc).

00 ·· 00*· 0« 0000 • · · » · 0 0 00 0 • •• 0 0 0 0«

0 000 0000 0000 0000 00 0 00 00

Sloučeniny vzorce (I), kde b je celé číslo vybrané z 2, 3 a 4, (tj . kde mohou podobně

být je substituovaná 2, 3 nebo 4 R⁴ skupinami) připraveny podle způsobů ukázaných ve schématech 3, 4a

5, vhodnou substitucí

obsahuj ící \ ^z y kde ^xj e skupinami, reagují pro činidlo s odpovídajícím činidlem,

2, 3 nebo 4 brom obsahujícími obsahující skupiny se postupně požadovaných R⁴ skupin.

substituovaná přičemž brom inkorporaci

Sloučeniny vzorce (I), kde (Y)_a je skupina C(0), mohou být připraveny podle dvou alternativních způsobů. V prvním postupu pyrolopyridinonová sloučenina vzorce (VIII) je zpočátku substituovaná vhodně vybranou karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny, pak následuje další substituce substituentem, jak je ukázáno ve schématu 6.

R⁴ fefe «fefe· fefe fefefefe • fe fefe • ·»· fefe · · · « * · ··· «fefe· • fefefe fefefefe ·· · fefe fefe

Schéma 6

Konkrétně, vhodně substituovaná pyrolopyridinonová sloučenina vzorce (VIII) se reaguje s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny vzorce (XVIII), kde W je skupina OH nebo Cl, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, THF, dioxan, apod., a když W je skupina OH v přítomnosti katalyzátoru, jako je například PyBrop, DCC, apod. a když W je Cl v přítomnosti báze, jako je například TEA, DIPEA, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 0 až přibližně 30 °C, za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (XVIII) .

Sloučenina vzorce (XVIII) se reaguje s vhodně substituovanou boronovou kyselinou vzorce (XI), v organickém • 0 ·· ·· ·«·· ·· ···· • · · · · 0 · t · · • · · · · · 0 0 · • ••0 0·0· ·· · ·· rozpouštědle, jako je například DMF, dioxan, voda, apod., v přítomností katalyzátoru, jako je například Pd(Ph₃P)₄, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 80 až přibližně 120 °C, za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (Id).

V druhém postupu je vhodně substituovaná sloučenina vzorce (III) zpočátku konvertována na odpovídající pyrolopyridinon, pak následuje dvoustupňová substituce s použitím vhodně vybrané karboxylové kyseliny, následované boronovou kyselinou nebo stannanem, jak bylo ukázáno ve schématu 7.

Schéma 7

R⁴ • ·

Konkrétně, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (III) se reaguje s vhodně substituovanou karboxylovou kyselinou vzorce (XVII), kde W je atom halogenu nebo hydroxyskupina, v organickém rozpouštědle, jako je například TEA, DIPEA, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 80 až přibližně 130 °C, za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (XIX).

Sloučenina vzorce (XIX) se reaguje s vhodně substituovanou boronovou kyselinou vzorce (XI) nebo vhodně substituovaným tributylstananem vzorce (XII), za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (XX). Když vybrané činidlo je boronová kyselina vzorce (XI), sloučenina vzorce (XIX) se reaguje v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, dioxan, voda, apod., v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(Ph3P)₄, Pd(dppf)(OAe)₂> apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 80 až přibližně 120 °C. Když vybrané činidlo je tributylstanan vzorce (XII), sloučenina vzorce (XIX) se reaguje v rozpouštědle, jako je například DMF, dioxan, apod., v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd(dppf)(0Ac)₂.

Sloučenina vzorce (XX) se reaguje s oxidačním činidlem, jako je například NalCh, KO₂, atomární kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodně KO₂, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Id).

Sloučeniny vzorce (I), kde R³ je jiný než atom vodíku a sloučeniny vzorce (II), mohou být připraveny podle postupu ukázaného ve schématu 8.

• · · · a a

Konkrétně, sloučenina vzorce (Ia) se reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (XXI), kde X je atom halogenu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, apod., výhodně X je atom halogenu, v organickém rozpouštědle, jako je například THF, DMF, dichlormethan, toluen, apod., výhodně THF nebo DMF, za zisku směsi odpovídající substituované sloučeniny vzorce (Ie) a odpovídající substituované sloučeniny vzorce (II). Když ve sloučenině vzorce (XXI) X je atom halogenu, reakce je výhodně prováděna v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, uhličitan draselný, hydrid sodný, hydroxid sodný apod.

Sloučeniny vzorce (Ie) a (II) jsou výhodně separovány známými metodami, jako je například rekrystalizace, sloupcová chromatografie, HPLC, apod.

• · ·· · ·

Sloučeniny vzorce (VII), kde Y_a je YO (tj. kde Y je

\.^x — ^z J nepřítomný) a ^v' je 2-(4-substituovaná)thiazolylová skupina, mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 9.

(XXIII)

(Vila)

R⁴

V souladu s tím, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (III) se reaguje s Fmoc-NCS, v organickém rozpouštědle, jako je například DCM, DMF, THF, apod., výhodně při teplotě místnosti, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XXII).

Sloučenina (XXII) se reaguje s 20% piperidinem, v alkoholu, jako je například methanol, ethanol apod., za vzniku odpovídajícího aminu vzorce (XIII).

Amin vzorce (XXIII) se reaguje s vhodně substituovaným ahalogenmethylketonem vzorce (XXIV), v přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi, jako je například DMF, směs ethanolu a dioxapu, apod., v přítomnosti báze, jako je například TEA, DIPEA, apod., výhodně při teplotě přibližně 70 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Vila).

Specifické diastereoizomery sloučenin vzorce (I), konkrétně sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je atom vodíku a je žádoucí R-konfigurace v chirálním centru R² vazby k pyrolopyridinonu, mohou být připraveny podle postupu ukázaného ve schématu 10.

V souladu s tím, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (XXV), známá sloučenina nebo sloučenina připravená známými metodami, kde R¹ je atom vodíku a Ar je arylová skupina, výhodně naftylová skupina, výhodněji 1-naftylová skupina, se reaguje s vhodně substituovaným aldehydem, sloučeninou vzorce (XXVI), v organickém rozpouštědle, jako je například p-xylen, o-xylen, toluen, DCM, apod., při teplotě v rozsahu přibližně 25 až 270 °C, v aprotických nebo protických podmínkách, za zisku směsi odpovídajících diastereoizomerů, sloučenin vzorce (XXVII) a (XXVIII).

R-diastereoizomer, sloučenina vzorce (XXVII) od sloučeniny vzorce (XXVIII) chromatografií na silikagelu.

rekrystalizací je oddělena nebo • ·· ·

Schéma 10

(XXVII)

Sloučenina vzorce (XXVII) (S-diastereoizomer) je konvertována na požadovaný R-diastereoizomer, sloučeninu vzorce (XXVIII), mícháním sloučeniny vzorce (XXVII) v kyselině, jako je například TFA, HCI, TsOH, apod., • · • · v přítomnosti organického rozpouštědla, jako je například

CH2CI2, DCM, 1,4-dioxan, apod., za zisku požadovaného Rdiastereoizomeru, sloučeniny vzorce (XXVIII).

Sloučenina vzorce (XXVIII) se reaguje s oxidačním činidlem, jako je například plynný kyslík, atomární kyslík, K0₂, NaIO₄, ozón, apod., výhodně plynný kyslík přibližně v atmosférickém tlaku, za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (XXIX). Když oxidační činidlo je plynný kyslík, reakce je prováděna v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod., v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, DMSO, NMP, apod.

Sloučenina vzorce (XXIX) se reaguje s redukčním činidlem, jako je například plynný vodík, v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí, v polárním rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol apod., za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (Vlila).

Sloučenina vzorce (Vlila) se může pak dále reagovat za zisku odpovídající sloučeniny vzorce (I) podle postupu ukázaného ve schématu 3 výše.

Co se týče sloučenin vzorce (I), kde R¹ je jiný než atom vodíku, druhé chirální centrum existuje ve vazbě R¹ skupiny k pyrolopyridinon. Jestliže specifická orientace R¹ skupiny je přítomná ve výchozím činidle, sloučenině vzorce (XXV) ve schématu 10 uvedeném výše, její orientace ovlivní konverzi diastereoizomerů.

Kde způsoby pro přípravu sloučenin podle vynálezu vedou ke směsi stereoizomerů, mohou být tyto izomery separovány obvyklými technikami, jako je například preparativní chromatografie. Sloučeniny mohou být připraveny v racemické formě nebo jednotlivé enantiomery mohou být připraveny buď enantiospecifickou syntézou nebo štěpením. Sloučeniny mohou • · být například štěpeny na své enantiomery standardními technikami, jako je například tvorba diastereoizomerních párů tvorbou solí s opticky aktivní kyselinou, jako je například kyselina a/nebo (+)di-p-toluoyl-1následuje frakční krystalizace a Sloučeniny mohou také být štěpeny tvorbou diastereoizomerních esterů nebo amidů, pak následuje chromatografická separace a odstranění chirální pomocné části. Alternativně, sloučeniny mohou být štěpeny enzymatickým štěpením nebo s použitím chirální HPLC kolony.

(-)di-p-toluoyl-d-vinná vinná kyselina, pak regenerace volné báze.

Během kteréhokoliv ze způsobů přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoliv uvažované molekule. To může být dosaženo pomocí obvyklých chránících skupin, jako jsou například skupiny popsané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973, a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Chránící skupiny mohou být odstraněny v příhodném následném stádiu s použitím metod v oboru známých.

Použitelnost sloučenin k léčbě sexuální dysfunkce může být určena podle postupů popsaných v příkladech 95, 96 a 97 v tomto textu.

Předkládaný vynález tudíž poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, konkrétně mužské erektilní dysfunkce u pacienta, který potřebuje léčit, který zahrnuje podávání kterékoliv ze sloučenin, jak jsou definované v tomto textu, v množství účinné k léčbě ED. Sloučenina může být podávána pacientovi kterýmkoliv obvyklým způsobem podávání, včetně, ale bez omezení, intravenózního, perorálního, subkutánního, intramuskulárního, intradermálního a parenterálního způsobu.

autoinj ekční parenterální,

Množství sloučeniny, které je účinné pro léčení ED je mezi

0,01 mg na kg a 20 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Výhodně jsou tyto přípravky v jednotkových lékových formách, jako jsou například tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosol s odměřenými dávkami nebo kapalné spreje, kapky, ampulky, zařízení nebo čípky, pro perorální, intranazální, sublingvální nebo rektální podávání nebo pro podávání inhalací nebo insuflací. Alternativně, přípravek může být prezentován ve formě vhodné pro podávání jednou týdně nebo jednou měsíčně, například nerozpustná sůl účinné sloučeniny, jako je například dekanoát, může být upraven tak, aby poskytl depótní přípravek pro intramuskulární injekci. Pro přípravu tuhých přípravků, jako jsou například tablety, hlavní účinná složka je smíchána s farmaceutickým nosičem, např. obvyklými tabletovacími složkami, jako je například kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, stearová kyselina, stearát hořečnatý, fosfát vápenatý nebo gumy a jiná farmaceutická ředidla, např. voda, za vzniku tuhé preformulace přípravku obsahující homogenní směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její soli. Když se tyto preformulace homogenní, znamená to, že účinná složka je dispergována rovnoměrně v přípravku tak, že přípravek může být snadno rozdělen na stejně účinné lékové formy, jako jsou například tablety, pilulky a tobolky. Tato tuhá preformulace přípravku je pak rozdělena na jednotkové lékové formy typu popsaného výše obsahující od 1 do přibližně 1000 mg účinné složky podle předkládaného vynálezu. Tablety nebo pilulky nového přípravku farmaceuticky přijatelné přípravků označují jako ···· ·· • ·· · ········ mohou být potaženy nebo jinak upraveny za poskytnutí lékové formy umožňující výhodu prodlouženého účinku. Například tableta nebo pilulka může zahrnovat vnitřní složku dávky a vnější složku dávky, druhá uvedená je ve .formě obalu kolem první. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která slouží k tomu, aby odolávala rozkladu v žaludku a umožňuje vnitřní složce, aby prošla neporušená do duodena nebo měla oddálené uvolňování. Pro takové enterosolventní vrstvy nebo obaly může být použita celá řada látek, takové látky zahrnují velký počet polymerních kyselin včetně takových látek jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.

Kapalné formy, ve kterých mohou být inkorporovány nové přípravky podle předkládaného vynálezu pro podávání perorálně nebo injekcí, zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je například bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, a také elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Vhodná dispergační nebo suspendující činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy, jako je například tragant, arabská guma, alginát, dextran, karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, polyvinylpyrolidon nebo želatina.

Způsob léčení sexuální dysfunkce, konkrétněji mužské erektilní dysfunkce, popisovaný v předkládaném vynálezu může také být prováděn s použitím farmaceutického přípravku obsahujícího kteroukoliv ze sloučenin, jak bylo definováno v tomto textu, a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutický přípravek může obsahovat mezi přibližně 1 mg a 1000 mg, výhodně přibližně 1 až 20Q mg, sloučeniny a může být konstituován v kterékoliv formě vhodné pro vybraný způsob podávání. Nosiče zahrnují nutné a inertní farmaceutické excipienty, jako jsou včetně, ale bez omezení, pojivá, ♦· ···· • · · · · ’· * · · • · · · · · • · » · · · » « ···· ···· ·· · <· suspendující činidla, lubrikanty, příchutě, sladidla, konzervační činidla, barviva a obaly. Přípravky vhodné k perorálnímu podávání zahrnují tuhé formy, jako jsou například pilulky, tablety, kaplety, tobolky (každá forma zahrnuje formulace s okamžitým uvolňováním, řízeným uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním) , granule a prášky a kapalné formy, jako jsou například roztoky, sirupy, elixíry, emulze a suspenze. Formy použitelné pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze.

Výhodně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány v jedné denní dávce nebo celková denní dávka může být podávána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazální formě prostřednictvím topického použití vhodných intranazálních vehikul nebo prostřednictvím transdermálních kožních náplastí odborníkovi v oboru známých. Pro podávání ve formě transdermálního aplikačního systému bude podávání dávky v dávkovacím schématu samozřejmě spíše kontinuální než přerušované.

Například pro perorální podávání ve formě tablety nebo tobolky může být účinná léková složka smíchána s perorálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je například ethanol, glycerol, voda apod. Navíc, když je to žádoucí nebo nutné, mohou také být do směsi zavedena vhodná pojivá, lubrikanty, rozvolňovadla a barviva. Vhodná pojivá zahrnují bez omezení škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je například glukóza nebo β-laktóza, kukuřičný škrob, přírodní a syntetické gumy, jako je například arabská guma, tragant nebo oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Rozvolňovadla zahrnuji bez omezení škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu apod.

• ·

Kapalné formy mohou zahrnovat vhodně ochucená suspendující činidla nebo dispergační činidla, jako jsou například syntetické a přírodní gumy, například tragant, arabská guma, methylcelulóza apod. Pro parenterální podávání jsou požadované sterilní suspenze a roztoky. Izotonické preparáty, které obecně obsahují vhodná konzervační činidla, jsou použity, když je žádoucí intravenózní podávání.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může také být podávána ve formě lipozomových aplikačních systémů, jako jsou například malé unilamelární (jednovrstevné) vezikuly, velké unilamelární vezikuly a multilamelární (vícevrstevné) vezikuly. Lipozomy mohou být vytvořeny z velkého počtu fosfolipidů, jako je například cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být aplikovány s použitím monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, ke kterým jsou kondenzovány molekuly sloučeniny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být kondenzovány s rozpustnými polymery jak cílené lékové nosiče. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být kondenzovány ke skupině biologicky rozložitelných polymerů použitelných pro dosažení řízeného uvolňování léku, například polymléčná kyselina, polyepsilon kaprolakton, polyhydroxymáselná kyselina, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány ve kterémkoliv z předcházejících přípravků a podle dávkovačích • · · · · schémat v oboru ustanovených, kdykoliv je požadována léčba sexuální dysfunkce, konkrétně mužské erektilní dysfunkce.

Denní dávka produktů může být měněna v širokém rozsahu od 1 do 1,000 mg pro dospělého člověka denně. Pro perorální podávání jsou přípravky výhodně poskytovány ve formě tablet obsahující 1,0, 5, 0, 10,0, 15, 0, 25, 0, 50,0, 100, 250 a 500 miligramů účinné složky pro symptomatickou úpravu dávky léčeného pacienta. Účinné množství léku je běžně dodáváno v hladině dávky přibližně od 0,1 mg/kg do přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně je rozsah přibližně od 0,1 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně a zejména přibližně od 0,1 mg/kg přibližně 3 mg/kg tělesné hmotnosti denně.

Optimální podávané dávky mohou být snadno určeny odborníky v oboru a budou se měnit podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podávání, koncentraci přípravku, způsobu podávání a stupni chorobného stavu. Kromě toho je potřebné upravit dávku podle faktorů týkajících se s konkrétního léčeného pacienta, včetně pacientova věku, hmotnosti, diety a času podávání.

Následující příklady jsou uvedeny proto, aby napomohly porozumění vynálezu a nejsou zamýšleny a předpokládány pro jakékoliv omezení vynálezu uvedeného v patentových nárocích, které dále následují.

Není-li uvedeno jinak, měření NMR bylo prováděno na přístroji Bruker AC-300.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-0karbolin

K roztoku 7,37 g (25 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) v 25 ml suchého DMF bylo přidáno 3,52 ml (25 mmol) triethylaminu a 3,00 ml (25 mmol) benzylbromidu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a přidána po kapkách k 25 mmol roztoku hydroxidu sodného ve 200 ml vody. Byl vytvořen precipitát, sebrán filtrací ve vakuu, promyt 2 x 50 ml vody a usušen ve vakuu přes noc za zisku produktu jako volně sypkého bledě žlutého prášku.

MS (m/z) 383 (MH⁺) ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2, 57-2, 89 (série m, 3 Η) , 3,18-3,23 (m, 1 Η) , 3,33 (d, J = 13,7 Hz, 1 Η) , 3,63 (d, J =.13,7 Hz, 1 Η) , 4,55 (s, 1 Η) , 5,94 (nd, J = 2,2 Hz, 2 Η), 6,77-7,52 (série m, 13 H) .

Příklad IA (R)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lHβ-karbolin

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 1, se reagoval (R) -1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.

MS (m/z) 383 (MH⁺)

Přiklad 2

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lHβ-karbolin

Produkt uvedený v názvu byl připraven podle postupu popsaného v příkladu 1 s použitím l-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu jako výchozí reagencie.

MS (m/z) 381 (MH⁺)

Tí NMR (CDC1₃) δ 2,59-2,90 (série m, 3 Η) , 3,13-3,24 (m, 3 Η) , 3,33 (d, J = 13,5 Hz, 1 Η) , 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 1 Η) , 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 2 Η) , 6,75 (d, J = 8. 1 Hz, 1 Η) , 7,05-7,35 (série m, 10 Η), 7,49-7,52 (m, 1H)

Příklad 2A (R)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2, 3, 4, 9tetrahydro-lH-p-karbolin

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 2, se reagoval (R)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pkarbolin za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.

MS (m/z) 381 (MH⁺) [a] = -56,9° (c=0,62, CH3OH)

Příklad 3

• ·

1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 54)

0,79 g (2,0 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-benzyl2,3,4, 9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 1) bylo rozpuštěno v 15 ml suchého DMF. Bylo přidáno 0,56 g (5,0 mmol) t-butoxidu draselného, následovaného kyslíkem, probublávaným prostřednictvím stříkačkové jehly. Směs byla udržována při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, a pak nalita do směsi 5 ml IN HCI, 35 ml vody a 35 ml ethylacetátu. Vzdušný žlutý precipitát byl sebrán, organická vrstva byla odstraněna a vodný roztok byl' extrahován 15 ml ethylacetátu. Extrahovaná vrstva byla třepána a dána stranou přes noc. Následující den bylo sebráno další množství produktu (jako precipitát). Usušení spojené pevné látky poskytlo produkt jako žlutý prášek.

MS (m/z) ; 397 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,52 (dd, J = 11,9, 3 Hz, 1 Η), 3,63 (d, J 13,2 Hz, 1 Η) , 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 Η) , 3,93 (dd, J = 11,9,3 Hz, 1 Η) , 5,10 (s, 1 Η) , 6,05 (nd, J = 3,4 Hz, 2 Η) ,

6,98 (s, 3 Η) , 7,26-7,36 (m, 6 Η) , 7,54-7,59 (m, 2 Η) , 8,10 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 11,42 (s, 1 H) .

Příklad 3A (R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 67)

0 ·* a* * 0 0 0 0 · 0 · (······«· 00 0 00 0 0

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 3, se reagoval (R) -1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lHβ-karbolin za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.

MS (m/z) 397 (MH⁺)

Příklad 4

1,2,3, 4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 60)

3,10 g (8,15 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 2) bylo rozpuštěno ve 20 ml suchého DMF. Bylo přidáno 2,29 g (20,38 mmol) t-butoxidu draselného, následovaného kyslíkem, probublávaným prostřednictvím stříkačkové jehly. Roztok byl míchán po dobu 1,5 hodiny.

K reakční směsi bylo přidáno 10 ml 2M roztoku HCI v etheru a roztok byl nechán kapat do rychle míchané vody. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Hnědá pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou. Filtrát byl neutralizován IN NaOH, což mělo za následek žlutý precipitát. Pevná látka byla filtrována, promyta vodou, krátce usušena a částečně rozpuštěna ve směsi THF a methanolu. Precipitovaná pevná látka byla filtrována a promyta etherem za zisku produktu jako bledě žluté pevné látky.

MS (m/z) 395 (MH⁺)

ςΗ NMR (DMSO-d6)	δ	3, 19	(t, J = 8,7 Hz,	2 H)	, 3,53	(d, J	= 11,8
Hz, 1 H), 3,61	(d,	J =	12,2 Hz, 1 Η) ,	3, 82	(d, J	= 12,2	Hz, 1
Η) , 3,92 (d, J	=	11,8	Hz, 1 H), 4,55	(t,	J = 8,	. 7 Hz,	2 H),

5,08 (s, 1 Η) , 6,81 (d, J = 8,1 Hz, . 1 Η) , 7,16-7,59 (série m, 9 Η) , 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η) , 11,42 (s, 1 H) .

« • 4 · · '44 44 · · ·

4 <·«·· tf t « · ·

4« ··

Příklad 4A (R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 77)

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 4, se reagoval (R)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2, 3,4, 9tetrahydro-lH-p-karbolin za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. MS (m/z) 395 (MH⁺) [a]= -110,0° (c = 0,43, CH3O Η), HPLC Chiralpak OD 0,46 x 25 cm, 0,1% DEA/MeOH, Tr = 5,36 0 minut.

Příklad 5

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (č. 4)

Způsob A: HCI sůl

K suspenzi 1,12 g (2,82 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 3) v 50 ml methanolu a 500 mg 10% Pd/C bylo přidáno roztok 1,41 ml 2N HCI v etheru. Reakční směs byla třepána ve vodíkové atmosféře (310,3 kPa (45 psi)) v Parrově aparátu po dobu 6 hodin. Výsledný roztok byl filtrován přes celit a koncentrován ve vakuu za zisku produktu jako zelené pevné látky.

MS (m/z) 307 (MH⁺) • Φ ·φφ · ♦ ·.. '···'· ·· ·· • · · '4 4 • Φ · · • · · · Φ ···« φφφ· ·· · •

Φ

Φ

Φ • Φ ^ΧΗ NMR (DMS0-d6) δ 4, 39-4, 48 (m, 2 Η), 6,09 (široké S, 3 Η) ,

6, 97-7, 05 (m, 3 Η), 7,40 (t, J = 7,1 Hz, 1 Η), 7,60-7,71 {m, 2 Η), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η), 9,68 (s, 1 Η), 11,13 (s, 1 Η).

Způsob Β: volná báze

15,35 g (52,5 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolinu, známé sloučeniny, (připravené podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) bylo rozpuštěno v 90 ml suchého DMF. 10,02 g (89,3 mmol) tercbutoxidu draselného bylo přidáno do jedné části a suspenze byla míchána, dokud nebyl získán čirý roztok. Roztokem pak byl probubláván plynný kyslík prostřednictvím stříkačkové jehly po dobu 50 minut. Reakce byla zastavena přidáním 5,11 ml (89,3 mmol) ledové kyseliny octové a nalita do 1 1 diethyletheru, což mělo za následek precipitát, který byl sebrán filtrací. Produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií (0-50% EtOH/THF) za zisku produktu jako žlutého prášku.

MS (m/z) : 307 (MH⁺) ^ςΗ NMR (CD₃OD) δ 4,18 (d, J = 13,7 Hz, 1 Η) , 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,92 (široké s, 2 Η) , 5,43 (s, 1 Η) , 5,92 (s, 1 Η) , 6,74 (s, 1 Η) , 6,81 (s, 1 Η) , 7, 36-7,70 (série m, 4 Η) , 8,31 (d, J = 8, 6 Hz, 1 H) .

Příklad 5A

Hydrochlorid (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (č. 48)

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 5, způsob A, se reagoval (R)1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-methylendioxy59 «· «φ φ* »··»

Φ Φ · '♦ * » 9 • · » · · • Φ **·· φ Φ • Φ • · • · φ • t ·* • · · · · ···· ···· ·· · fenyl)-9H-pyrolo[3,4—fc>]chinolin-9-on za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.

MS (m/z) 307 (MH⁺)

Příklad 6

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu

Způsob A: HCI sůl

Produkt uvedený v názvu byl připraven podle postupu popsaného v příkladu 4 s nahrazením vhodných reagencií.

MS (m/z) 305 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 3,17-3,20 (m, 2 Η) , 4,38-4,60 (m, 4 Η) , 6,10

(s,	1 H)	, 6,85	(d,	J =	8,2	Hz, 1	H), 7,21	(d,	J	= 8,1	Hz, 1
H),	7,30	(s, 1	Η) ,	7,40	(t,	J = 7,	1 Hz, 1 H)	, 7,	. 61	(t, J	= 8,2
Hz,	1 H)	, 7,68	(d,	J =	7,2	Hz, 1	H), 8,17	(d,	J	= 8,9	Hz, 1
Η) ,	9, 71	(s, 1	H),	11,17	(s,	1 H) .

Způsob B: volná báze

1,06 g (3,64 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3, 4,9tetpahydro-lH-p-karbolinu, známé sloučeniny, (připravené podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 10, strana 25) bylo rozpuštěno v 8 ml suchého DMF. 829 mg (7,38 mmol) tercbutoxidu draselného bylo přidáno do jedné části a suspenze byla míchána, dokud nebyl získán čirý roztok. Roztokem pak byl probubláván plynný kyslík prostřednictvím stříkačkové jehly po dobu 50 minut. Reakce byla zastavena přidáním 0,42 ml (7,34 mmol) ledové kyseliny octové a nalita do 50 ml diethyletheru,

ΦΦ φφ ·* φφφφ ·· ···· φφφφ φ · φ * φ · • φφφφ φφφ φ φ φφφφ φφφ φ • · φ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φ* ·· což mělo za následek precipitát, který byl sebrán filtrací. Produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií (0-50% MeOH/THF) za zisku produktu jako žlutého prášku.

MS (m/z) : 305 (MH⁺) ³H NMR (CD₃OD) 5 3,17 (t, J = 8,7 Hz, 2 Η) , 3,29-3,31 (m, 2 Η) , 4,18 (d, J = 12,9 Hz, 1 Η) , 4,38 (d, J = 12,9 Hz, 1 Η) , 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2 Η) , 5,44 (s, 1 Η) , 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1

Η) , 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η) , 7,13 (s, 1 Η) , 7,40 (t, J = 7,9

Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η) , 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1

Η) , 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) .

Příklad 6A

Hydrochlorid (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 6, způsob A, se reagoval (R)1,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.

MS (m/z) 305 (MH⁺) ' [a] = +39,0° (C = 0, 605, 1% TFA v CH₃OH)

Příklad 7

Ester (4-pyridinyl)methyl-4-nitrofenyluhličité kyseliny

K roztoku 50 mmol 4-pyridinylkarbinolu a 50 mmol triethylaminu ve 100 ml suchého dichlormethanu bylo přidáno ·· ·· • · « · » · ···· ··«· ·· ···· ·· ·»·· • · · · · · • · 9 · · · • · a » · · · • « e · · · · ·· · ·· ·· mmol roztoku 4-nitrofenylchloroformiátu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, což mělo za následek žlutý precipitát, který byl odstraněn filtrací a koncentrován. Polotuhý zbytek byl podroben působení 50 ml THF za vzniku bílého precipitátu. Precipitát byl sebrán filtrací, koncentrován a purifikován velmi rychlou chromatografií (20% THF/CHCI3) za zisku produktu jako oranžové pevné látky.

MS (m/z) 275 (MH⁺) ^LH NMR (CDCI3) δ 5,33 (s, 2 Η) , 7,36 (d, J = 5,8 Hz, 2 Η) , 7,41 (d, J = 9,4 Hz, 2 Η) , 8,30 (d, J = 9,4 Hz, 2 Η) , 8,68 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) .

Příklad 8

6-[2-(1-morfolino)ethoxy]-2-benzofurankarboxylová kyselina

Roztok 868 mg (4,52 mmol) methylesteru 6-methoxy-2benzofurankarboxylátu v suchém benzenu byl podroben působení 1,18 g (4,52 mmol) trifenylfosfinu a 0,72 ml (4,57 mmol) 1—(2— hydroxyethyl)morfolinu v argonové atmosféře. K reakční směsi bylo při teplotě místnosti po kapkách přidáno 0,55 ml (4,5 mmol) DEAD. Roztok byl míchán přes noc, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (0-10% MeOH/CHCla) .

Purifikovaný produkt byl podroben saponifikaci po dobu 3 hodin v 80 ml 1:1 směsi methanolu a vodného IN NaOH v teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla neutralizována koncentrovanou HCI a koncentrována za zisku zbytku, který byl triturován 20 ml methanolu. Výsledná sůl byla odstraněna filtrací a koncentrována za zisku druhého zbytku, který byl • ·

podobně triturován THF. Třetí zbytek byl usušen ve vakuu za zisku produktu jako žlutého prášku.

MS (m/z) 292 (MH⁺)

2H NMR (DMSO-d6)	δ 2,	57	(široké s, 4	H), 2,87 (t,	J	= 5,3 Hz,	2
H), 3,64 (t, J =	4,6	Hz	, 4 H), 4,23	(t, J = 5,5	Hz,	2 H), 6,	97
(dd, J = 8,7, 2	Hz,	1	H), 7,31 (s,	1 H), 7,53	(s,	1 Η), Ί,	63

(d, J = 8,7 Hz, 1 H) .

Příklad 9

1- (3,4-methylendioxyfenyl)-2-(terc-butoxykarbonyl) -2, 3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin

K suspenzi 27,7 g (94,8 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) ve 300 ml suchého methanolu bylo přidáno 25,0 g (114 mmól) t-butylpyrokarbonátu. Krátce po přidání .pyrokarbonátu byl vytvořen čirý roztok. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, což mělo za následek tvorbu bílého precipitátu. Pevná látka byla sebrána filtrací, promyta 1:1 směsí diethyletheru a pentanu a usušena ve vakuu za zisku

produktu jako bílé pevné látky.
MS (m/z) : 415 (MNa+)
XH NMR (CDC13) δ 1,53	(s, 9 Η) ,	2,75-3,17 (série	m,	3 Η), 4,22
(široký, 1 Η) , 5,93	(s, 2 H),	6,31 (široký, 1	H)	, 6,64-6,72
(m, 2 H), 6,80 (s, 1	H), 7,12-	7,33 (série m, 3	Η) ,	7,54 (d, J
= 7,7 Hz, 1 Η) , 7,93	(široký, 1	H) .

• · • · · ·

Příklad 10

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(benzyloxykarbonyl)-2,3, 4, 9tetrahydro-lH-p-karbolin

K roztoku 9,11 g (31,1 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) ve 100 ml suchého dichlormethanu bylo přidáno 8,80 ml (63,1 mmol) triethylaminu a 5 mg dimethylaminopyridinu, pak následovalo přidávání 4,60 ml (30,6 mmol) benzylchloroformiátu po kapkách po dobu 30 minut. Reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin, přenesena do dělicí nálevky, promyta 2N HCl, solankou, usušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Velmi rychlá chromatograřie poskytla produkt jako bílou pevnou látku.

*

MS (m/z): 425 (M-l) ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,78-2,95 (široký m, 2 Η) , 3,15-3,25 (m, 1 Η) , 4,40 (široký, 1 Η) , 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1 Η) , 5,22 (d, J = 12,3 Hz, 1 Η), 5,90 (s, 2 Η) , 6,35 (široký 1 Η), 6,80 (široký, 3 Η) , 7,09-7,35 (série m, 8 Η) , 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η) ,

7,70 (široký, 1 Η).

Příklad 11

1-(3, 4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

K roztoku 5,0 g (0,0312 mol) tryptaminu a 5,7 g (0,0312 mol) 3,4-dimethoxybenzaldehydu ve 220 ml CH₂C1₂ bylo přidáno

4,5 ml (0, 0584 mol) TFA. Sytě modrý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs byla • · neutralizována 4,9 g (0, 0584 mol) NaHCO₃ v 50 ml H₂O a organická vrstva byla promyta 2 x 100 ml solanky. Reakční směs byla usušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo evaporováno. Produkt byl izolován sloupcovou chromatografií (silikagel, směs CH₃OH a EtOAc = 1:9) jako nažloutlý olej, který pomalu ztuhl při stání při teplotě místnosti.

Tt: 146-148 °C, MS (m/z) 307 (M-1), 309 (MH⁺) ^:H NMR (CDCls) δ 2,70-2, 92 (m, 2 Η) , 3,05 (m, 1 Η) , 3,31 (m, 1 Η) , 3,65 (s, 3 Η) , 3,81 (s, 3 Η) , 5,01 (s, 1 Η) , 6,72 (m, 2 Η) , 7,12 (m, 3 Η), 7,52 (m, 1 Η), 8,18 (s, 1H)

Příklad 12

1- (3, 4-methylendioxyfenyi)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P~karbolin

2,72 g (9,6 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2, 3,4, 9tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 1,04 g (4,78 mmol)

2- chlor-5-(4-methoxyfenyl)pyrimidinu bylo mícháno ve 20 ml bezvodého DMF ve 120 °C po dobu 16 hodin. Výsledná směs byla zastavena saturovaným NH₄C1, extrahována ethylacetátem a usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi evaporováno a zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu = 1:2) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 200-202 °C, MS (m/z) : 477 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2,71 (ní, 2 Η) , 3,25 (m, 1 Η) , 3,78 (s, 3 Η) , 4,93 (d, J = 12 Hz, 1 Η) , 5,99 (d, J = 5 Hz, 2 Η) , 6,76 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 6,87 (d, J = 8 Hz, 2 Η) , 7,02 (d, J = 9 Hz, 2

H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1 Η) , 7,11 (s, 1 Η) , 7,31 (d, J = 8 Hz,

Η), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 7,59 (d, J = 9 Hz, 2 Η) , 8,74 (s, 2 Η) , 11, 00 (s, 1 H) .

Příklad 13

1- (3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin2- yl]-2,3,4, 9-tetrahydro-lH-0-karbolin

Podle stejného postupu, jak byl ukázán v příkladu 12, 3,73 g (12,8 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2,3,4, 9-tetrahydroΙΗ-β-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 1,60 g (6,4 mmol) 2chlor-5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidinu v 50 ml bezvodého DMF se reagovalo za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 173-175 °C, MS (m/z): 507 (MH⁺)

ΧΗ	NMR (CDC13)	δ	2, 89	(d, J = 15 Hz,	1 H),	3,02 (m, 1 Η) ,	3,39
(m,	1 Η), 3, 92	t	3, 94	(2s, 6 Η) , 5,03	(d, J	= 12 Hz, 1 Η),	5,92
(d,	J = 4 Hz,	2	Η) ,	6,71 (d, J = 7	Hz, 1	H), 6,87-7,32	(m, 6
Η) ,	7,56 (d, J	=	7 Hz	, 2 H), 7,80 (s,	1 H),	8. 56 (s, 2 H)	•

Příklad 14

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4-methylfenyl)pyrimidin-2yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH~p-karbolin

Podle stejného postupu, jak byl ukázán v příkladu 12, 2,19 g (7,5 mmol) 1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2,3, 4,9-tetrahydro-lHβ-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve

WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 1,03 g (5 mmol) • ·

2-chlor-5-(4-methylfenyl)pyrimidinu v 50 ml bezvodého toluenu a 0,9 ml DBU se reagovalo za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS	(m/z) : 459 (MH+)
XH	NMR (CDCls) δ 2,43	(s, 3 H),	2,85 (d, J	= 14 Hz, 1 Η) , 3,01
(t	, J = 12 Hz, 1 Η) ,	3,38 (t,	J = 12 Hz,	1 H), 5,04 (dd, J =
14	Hz, 1 Η) , 5, 88 (d,	J = 4 Hz,	2 Η) , 6,73	(d, J = 7 Hz, 1 Η) ,
6,	89 (d, J = 7 Hz, 1	H), 7,02	(s, 1 H),	7,25-7,50 (m, 7 Η) ,

7,56 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 Η) , 8,54 (s, 2 H) .

Příklad 15

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-(pyridin-4-yl)methyl-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin

Roztok 2,92 g (10 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4, 9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24), 1,64 g (10 mmol) hydrochloridu 4-pikolylchloridu a 3,1 g (20 mmol) DBU v 50 ml DMF byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Solut, přítomný v organické fázi, byl purifikován sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát) za zisku produktu jako špinavě bílé pevné látky.

MS (m/z) 382 (M-l)

N NMR (CDCI3) δ 2,65 (m,	1 H),	2,75 (d,	1 H)	, 2,88	(m,	1	Η) ,
3,15 (m, 1 Η), 3,35 (d, J	= 15	Hz, 1 Η),	3, 92	(d, J	= 15	Hz	1
H), 4,57 (s, 1 H), 5,94	(s, 1	H), 6,79	(d,	J = 8	Hz,	1	Η) ,
6,89 (m, 2 Η) , 7,20-7,40	(m, 7	H), 7,51	(d,	J = 6	Hz,	1	Η) ,

8,53 (d, J = 7 Hz, 1 H) .

Příklad 16

1- (3,4-methylendioxyfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin

2,3 g (8,0 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 0,914 g (8,0 mmol)

2- chlorpyrimidinu bylo mícháno v 15 ml bezvodého DMF ve 140 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla naředěna 100 ml ethylacetátu a promyta 100 ml saturovaného vodného roztoku NH₄C1. Vodná vrstva byla extrahována 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 2 x 80 ml solanky a usušeny nad MgSO₄. Rozpouštědla byla evaporována a produkt byl izolován sloupcovou chromatografií (silikagel, směs EtOAc a hexanu = 1:9) jako nažloutlá pevná látka.

Tt: 176-177 °C,

MS (m/z): 371 (MH⁺) , 369 (M-l), Anal. vypočteno pro C22Hi₈N₄O2,

C 71,34, H 4,90, N 15,13, změřeno C 70,57, H, 4,92, N 15,38 ^XH NMR (CDCI3) δ 2,71 (m, 1 Η) , 2,92 (m, 1 Η) , 3,29 (m, 1 Η) ,

4,92	(dd,	1 H,	J = 14	,7 Hz	) ,	5,91 (d, 2H,	J = 6 Hz) , 6,43 (t,
1 H,	J =	6 Hz)	, 6, 63	(d, 1	H,	J = 10 Hz),	6,81 (d, ÍH, J = 10
Hz) ,	6, 95	(s,	1 H),	7, 08	(m,	3 Η) , 7,21	(d, ÍH, J = 8 Hz),
7,54	(d,	1 H,	J = 10	Hz) ,	8,	12 (s, 1 H),	8,30 (d, 2H, J = 6
Hz) .

Příklad 17

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4-chlorfenyl)pyrimidin-2-yl]2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin ·

fe ·

Podle stejného postupu, jak byl ukázán , v příkladu 12 uvedeném výše, 295 mg (1 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 113 mg (0,5 mmol) 2-chlor-5-(4-chlorfenyl)pyrimidinu v 5 ml bezvodého DMF se reagovalo za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) : 479 (MH⁺)

2H NMR (CDC13)		δ 2,87 (dd, J = 4,14 Hz,	1 H), 3,01	(dt
5,12 Hz, 1 H)	Z	3,38 (dt, J = 4, 14 Hz,	1 H), 5,04	(dd
5,14 Hz, 1 H)	z	5,91 (d, J = 4 Hz, 2 Η) ,	6,73 (d, J	= 7
H), 6,89 (d,	J	= 7 Hz, 1 Η) , 7,00 (s,	1 Η) , 7,20	(s,
7,25 (m, 2 H)	z	7,30 (d, J = 7 Hz, 1 H)	z 7,40 (m, 4	Η) ,
(d, J = 7 Hz,	1	Η) , 7,83 (s, 1 Η), 8,54 (	s, 2 H) .

Příklad 18 [5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH~p-karbolin

Podle stejného postupu, jak byl ukázán v příkladu 16, 1(3,4-methylendioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (připravený podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 2-chlor-5-(3,5-dimethoxyfenyl)pyrimidin se reagovaly za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt. 184-186 °C,

MS (m/z) 523 (MH⁺) , 521 (M-l)

NMR (CDC1₃) δ 2,81 ~ 3,20 (m, 2 Η) , 3,40 (m, 1 Η) , 3,71 (s,

H), 3,79 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 Η) , 3,91 (s, 3 Η) , 5,01 (dd, 1H, J = 14 Hz, 5Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,70-7,19 (m, 7 ·♦ ···· • ·· ·

Η), 7,28 (t, 1Η, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (s, 1

Η) , 8,52 (s, 2 H) .

Příklad 19

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 12)

1,854 g (6,04 mmol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 11) a 1,14 g (10,15 mmol) KOt-Bu bylo mícháno v 60 ml DMF při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Roztokem byl probubláván kyslík po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla neutralizována 10,15 ml (10,15 mmol) roztoku IN HCI a voda byla odstraněna ve vakuu jako azeotrop s toluenem. K reziduálnímu roztoku DMF bylo přidáno ~ 5 g silikagelu, následovalo 600 ml diethyletheru, což mělo za následek precipitaci produktu na silikagelu. Diethylether byl odstraněn a siíikagel byl promyt 2 x 100 ml diethyletheru. Poté, co bylo odstraněno rozpouštědlo a každé zbývající stopové množství bylo evaporováno, byl zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (siíikagel, směs EtOH a EtOAc = 1:9) za zisku produktu jako jasně žluté pevné látky. Produkt byl rekrystalizován z methanolu.

Tt. 223-225 °C,

MS (m/z): 323 (MH⁺) , 321 (M-l)

Úí NMR (CD₃OD) δ 3,71 (s, 3 Η) , 3,88 (s, 3 Η) , 4,18 (d, 1H, J =

Hz), 4,38 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,41 (s, 1 Η) , 6,83 (m, 3

H), 7,39 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,58 (m, 2 Η) , 8,22 (d, 1 H, J =

Hz) , 11, 85 (s, 1 H) .

·<

• · · · • ·

Příklad 20

1,2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4—h]chinolin-9-on (č. 2) mg (0,9 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálním oleji) a 186 mg (0,39 mmol) l-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 12) v 10 ml bezvodého DMF bylo mícháno při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Roztokem pak byl probubláván suchý vzduch po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a saturovaný NaHCCh, organická fáze byla promyta vodou, solankou a usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl triturován ethylacetátem za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 325-327 °C,

MS (m/z) 491 (MH⁺) , 489 (M-l) ^bH NMR (DMSO-d6) δ 3,77 (s, 3 Η) , 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 Η) ,

4,96 (dd, J = 15 Hz, 1 Η) , 5,98 (s, 2 Η) , 6,29 (d, J = 2,5 Hz,

1 H), 6,87 (d,	J =	8 Hz, 1 Η) , 6,95 (d,	J =	9 Hz, 2 Η) ,	6, 98
(s, 1 Η) , 7,02	(d,	J = 4 Hz, 3 H), 7,34	(t,	J = 7 Hz,	1 H),
7,57 (d, J = 9	Hz,	2 Η) , 7,63 (dd, J = 8	Hz,	3 Η) , 8, 16	(d, J
= 8 Hz, 1 Η), 8	,69	(široký, s, 2 Η) , 11,85	(s,	1 H) .

Příklad 21

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 1) mg (1,0 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálním oleji) a 218 mg . (0,43 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · · dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3~ karbolinu (připraveného jako v příkladu 13) v 10 ml bezvodého DMF bylo mícháno při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Roztokem pak byl probubláván suchý vzduch po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a saturovaný NaHCCb, organická fáze byla promyta vodou, solankou a usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl purifikován chromatografií (silikagel, ethylacetát) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) 521 (MH⁺), 519 (M-l) ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,77 (s, 3 Η) , 3,83 (s, 3 Η) , 4,86 (d, J =

12	Hz, 1	Η) , 4,96 (dd, J =	15	Hz, 1 Η) , 5,99	(s, 2 Η) , 6,31
(d,	J = 2	, 5 Hz, 1 Η) , 6, 87	(d,	J = 8 Hz, 1 Η) ,	6,95 (d, J = 9
Hz,	2 H),	6,98 (s, 1 H), 7,	02	(m, 1 H), 7,17	(d, J = 7 Hz, 1
Η) ,	7,22	(s, 1 H), 7,35 (t,	, J	= 7 Hz, 1 Η) ,	7,62 (m, 2 Η),
8,17 (d,	J = 8 Hz, 1 Η), 8	,74	(široký, s, 2	H), 11,85 (s, 1

H) .

Příklad 21A (S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-3-(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 35)

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 21, se reagoval (S)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin za zisku sloučeniny uvedené v názvu.

Příklad 21B (R) -1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2yl] -3-(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 36)

Podle postupu, jak byl popsán v příkladu 21, se reagoval (R)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin za zisku sloučeniny uvedené v názvu.

Příklad 22

1,2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(4-methylfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 7)

Podle stejného postupu, jak byl ukázán v příkladu 21, 43 mg (1,09 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálním oleji) a 278 mg (0,60 mmol) l-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4methylfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydrolH~p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 12) v 15 ml bezvodého DMF se reagovalo za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) 475 (MH⁺) ²H NMR (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3 Η) , 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 Η) ,

4,96 (dd, J = 15Hz, 1 Η) , 5,98 (s, 2 Η) , 6,30 (d, J = 2,5 Hz,

H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 6,95 (d, J = 9 Hz, 2 Η) , 7,02 (d, J = 4 Hz, 3 Η) , 7,24 (d, J = 7 Hz, 2 Η) , 7,34 (t, J = 7

Hz, 1 Η) , 7, 40-7, 65 (m, 3 Η) , 8,16 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 8,69 (široký, s, 2 Η), 11,85 (s, 1 H).

Příklad 23 ·· ·· ·« ··*· • · ··· ·

1,2,3, 4-tetrahyd.ro- [5-(3, 4-dimethoxyf enyl) pyrimidin-2-yl] -3(3,4-dimethoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 15)

Podle stejného postupu, jak byl ukázán v příkladu 19, se reagoval [5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-1-(3,4dimethoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydrolH-p-karbolin (připravený jako v příkladu 18) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) 535 (MH⁺) , 537 (MH^-) ³H NMR (CD₃0D) δ 3,74 (s, 3 Η) , 3,79 (s, 3 Η) , 3,80 (s, 3 Η) ,

3,85 (s, 3 H), 5,0 (m, 2 Η) , 6,31 (s, 1 Η) , 6,75-7,15 (m, 5 H), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,61 (m, 2 H), 8,29 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,58 (s, 2 H).

Příklad 24

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(pyridin-4yl)methyl-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 5)

Podle stejného postupu, jak byl ukázán v příkladu 21, 40 mg (1,0 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálním oleji) a 192 mg (0,50 mmol) l-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(pyridin-4yl)methyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 15) v 10 ml bezvodého DMF reagovalo za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) 398 (MH⁺)

dH NMR (DMSO-d6	) δ 3,58	(d, J	=	14	Hz,	1	Η) ,	3,76 (d, J =	; 15
Hz, 1 Η), 3,88	(d, J =	15 Hz,	1	Η) ,	4,	01	(d,	J = 14 Hz, 1	Η) ,
5,17 (s, 1 H),	6,03 (s,	1 H),	6,	97	(s,	3	Η) ,	7,7,35 (m, 3	Η) ,

·· ·* ···· ·· ··· ♦ ··· · · · 0 9

0 9 9 9 0 0 0

9099 9999 99 9 90 90

7,60 (ία, 2 Η), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1 Η), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 8,53 (d, J = 6 Hz 2 Η) , 11,45 (s, 1 H) .

Příklad 25

I, 2,3,4-tetrahydro-2-(terc-butoxykarbonyl)-3-(3, 4-methylendioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-on (č. 3)

4,09 g (10,4 mmol) 2-t-butoxykarbonyl-l-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 9) bylo rozpuštěno ve 100 ml suchého DMF. 2,55 g (22,7 mmol) t-butoxidu draselného bylo přidáno k jedné části a suspenze byla míchána, dokud nebyl získán čirý roztok. Roztokem pak byl probubláván plynný kyslík prostřednictvím stříkačkové jehly po dobu 16 hodin. Reakce byla zastavena přidáním 25 mmol ledové kyseliny octové a nalita do směsi diethyletheru a vody, což mělo za následek precipitát, který byl sebrán filtrací. Produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií (0-10% MeOH/CHCls) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z): 405 (M-l) ^ΧΗ NMR (CDCls) δ 1,38-1, 65 (série s, 9 Η) , 4,79-4,88 (m, 2 Η) , 5, 86-6,27 (série m, 3 Η) , 6,71-7,50 (série m, 7 Η) , 11,57 a

II, 64 (s, 1 H) .

Příklad 26

1,2,3,4-tetrahydro-2-(benzyloxykarbonyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-on (č. 27) ·· *· ·*· ···· ·» ···· • · · · ·· Φ Φ · · • Φ ··· Φ · Φ φ • •ΦΦ Φ··· ΦΦ · «· ··

3,63 g (8,51 mmol) 2-benzyloxykarbonyl-l- (3,4-methylendioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolinu (připraveného jako v příkladu 10) bylo rozpuštěno v 25 ml suchého DMF. 2,40 g (21,4 mmol) t-butoxidu draselného bylo přidáno k jedné části a suspenze byla míchána, dokud nebyl získán čirý roztok. Roztokem pak byl probubláván plynný kyslík prostřednictvím stříkačkové jehly po dobu 16 hodin. Reakce byla zastavena přidáním 1,23 ml (21,0 mmol) ledové kyseliny octové a nalita do 250 ml vody, což mělo za následek precipitát, který byl sebrán filtrací. Produkt byl purifikován velmi rychlou chromatografií (2-10% MeOH/CHCls) za zisku produktu jako červeného prášku.

MS (m/z): 439 (M-l) ^ΤΗ NMR (CDCla) δ 4,63-5,18 (série m, 4 Η) , 5,71-5,85 3 Η) , 6,54-6,72 (série m, 3 Η) , 6,98-7,01 (m, 1 Η) , (série m, 7 Η), 8,27-8,32 (m, 1 Η), 10,04 a 10,33 (s, (série m, 7,25-7,57 1 H) .

Příklad 27

Methylester (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1propenyl]benzoové kyseliny (č. 20)

A. Roztok 5,09 g (24,7 mmol) (E)-4-karbomethoxyskořicové kyseliny byl rozpuštěn v 25 ml suchého THF a podroben působení 3,00 ml (34,4 mmol) oxalylchloridu a kapky suchého DMF v argonové atmosféře. Po zahřívání v 50 °C po dobu 2 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu za zisku chloridu kyseliny (E)-karboxymethylskořicové jako žlutohnědé pevné látky.

'·'··· ·· ···

Β. 78 mg (0,35 mmol) produktu z části A bylo přidáno k roztoku 93,5 mg (0,31 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 6), 3 ml THF, 0,20 ml (1,43 mmol) triethylaminu a 5 mg DMAP. Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, naředěna 10 ml IN HCl a výsledný bílý precipitát byl sebrán filtrací. Pevná látka byla 3x promyta vodou, 3x diethyletherem a usušena ve vakuu za zisku produktu jako slabě růžové pevné látky.

MS (m/z) : 493 (MH⁺) ²Η NMR (DMSO) δ 3,10-3 (m, 2 Η), 3,87 (s, 3 Η), 4,43-4,52 (m, 2 H), 4,70-5,14 (série m, 2 Η) , 6,23 a 6,61 (s, 1 Η) , 6,72-6,79 (m, 1 Η) , 7,07-8,19 (série m, 12 Η) , 10,69 a 10,77 (s, 1 H) .

Příklad 28

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5—(3— trifluormethylfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 13)

K roztoku 80,44 mg (0,314 mmol) 5-(3-trifluormethylfenyl)2-furoové kyseliny v 5 ml bezvodé směsi 1:1 DCM:THF bylo přidáno 43,85 mg (0,345 mmol) oxalylchloridu, následovaného dvěma kapkami DMF. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byla přidána suspenze 96,2 mg (0,314 mmol)

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5), 0,13 ml triethylaminu a stopového množství DMAP v 5 ml směsi 1:1

DCM:THF. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 50 ml ethylacetátu a roztok byl ·· ···· promyt vodným NaHCCb, solankou, IN HCI, solankou a pak usušen nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl triturován ethylacetátem za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 219-221 °C

MS (m/z): 545 (MH⁺) , 567 (M+23), 543 (MH”) ^XH NMR (DMSO-d6) Ó 5,09 (d, J = 14 Hz, 1 Η) , 5,46 (d, J = 14

Hz,	1	Η) , 5,99	(s,	2 H),	6,39 (s,	1	Η) ,	6,91 (d, J = 8 Hz, 1
Η) ,	6,	97 (d, J	= 9	Hz, 1	H), 7,02	(s,	1	Η), 7,33 (d, J = 8 Hz,
1 H)	Z	7,38 (d,	J =	4 Hz,	1 H), 7,	43	(d,	J = 4 Hz, 1 Η) , 7, 60
(m,	J	= 8 Hz,	2 H)	, 7,77	(d, J =	5	Hz,	2 Η) , 8,16 (d, J = 4
Hz,	3	Η) , 11,55	(s,	1 H) .

Příklad 29

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(6-hydroxy-2benzofuroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 9)

K roztoku 0,054 g (0,3 mmol) 6-hydroxy-2-benzofuranové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu v 0 °C bylo po kapkách přidáno 0,046 g (0,36 mmol) oxalylchloridu, následováno 2 kapkami DMF. Roztok byl zahřát na 25 °C a míchán po dobu 30 minut, pak byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 5 ml tetrahydrofuranu a přidán k roztoku 0, 092 g (0,3 mmol)

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4 — b] chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5) v 5 ml THF, 0,045 g (0,45 mmol) triethylaminu a 0,01 g (kat.) 4dimethylaminopyridinu. Roztok byl míchán po dobu 20 hodin ve 25 °C, a pak byl koncentrován ve vakuu. Výsledný surový zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu, za • · « · 0 0 · ··» ·

	78	00 00 ·· • 0 0 0 «0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 000 0 00	«0 00 • 0 0 0	0 0 0 0' 0 0 0 « 0 0 0 00 0'
eluce 3% methanolem v dichlormethanu	, za zisku produktu	jako
čirého oleje.
2H NMR (CD3OD) :	δ 5,25 (d, J = 15 Hz,	1 Η) , 5,48 (d, J	= 15	Hz,
1 H), 5,91 (s,	2 Η), 6,45 (široké s,	1 Η) , 6, 84 (m, 3	Η) ,	6, 93
(m, 2 Η) , 7,00	(s, 1 Η) , 7,25-7,89	(překrývající se	m, 5	Η) ,

8,32 (d, 1 Η) .

Příklad 30

Methylester (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1propenyl]benzoové kyseliny (č. 6)

Podle postupu ukázaného v příkladu 20, se reagovalo 398 mg (1,30 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5) s 301 mg (1/34 mmol) chloridu kyseliny (E)karboxymethylskořicové, v přítomnosti 0,54 ml (3,87 mmol) triethylaminu ve 40 ml směsi 1:1 dichlormethanu a THF za zisku produktu jako žlutohnědé pevné látky.

MS (m/z): 493 (M-l) ^XH NMR (CD₃OD) δ 3,86 (s, 3 Η) , 4, 69-5,29 (série m, 2 Η) , 5,936,02 (m, 2 Η) , 6,27 a 6,62 (s, 1 Η) , 6,89-8,21 (série m, 13

Η) , 9,50 a 11,96 (široké s, 1 H) .

Příklad 31

1,2,3,4-tetrahydro-2-(imidazol-l-yl)thiokarbonyl-3-(3,4methylendioxy fenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 18) «t ·· ··*» ·· ·μ· • * « · * · « »· · • β··« ··» • · · · φ « · <· · **····«· «φ · φ» φ·

Κ suspenzi 0,192 g (1,08 mmol) 1,1'thiokarbonyldiimidazolu v 5 ml bezvodého DMF v 0 °C bylo přidáno 0,30 g (0,98 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 20 hodin. Roztok byl naředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny a promyty vodným NaHCO₃ a solankou, usušeny nad MgSO₄ a

koncentrovány	ve vakuu,	za	zisku produktu	jako	světle
žlutohnědé pevné látky.
Tt: 211 - 215	°C (rozklad.)
MS (m/z): 415	(M-l)
XH NMR (CD3OD)	δ 4,71-5,16	(m, 1	Η) , 5,46 (d, J =	15Hz,	1 H),
6,36-7,17 (překrývající se	m, 5	Η) , 7,42 (m, 2 H)	, 7,52	(m, 1
Η) , 7,58 (m, 2	Η), 8,28 (m,	1 Η) ,

Příklad 32 (E)-4-[3-OXO-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1-propenyl]benzoová kyselina (č. 8)

149 mg (0,30 mmol) methylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3, 4tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin9-on-2-yl]-1-propenyl]benzoové kyseliny, (připraveného jako v příkladu 30) bylo suspendováno v 10 ml směsi 1:1 IN vodného hydroxidu sodného a methanolu a zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Reakční směs byla podrobena působení vodné HCl na pH 1, což mělo za následek bílý precipitát. Precipitát byl sebrán filtrací a promyt 30 ml vody ·· ·· ·« ···· ·· ···· ί·. ···«······ • · Φ · · · · · · ···· ··♦· ·Φ Φ ·· ·· a 160 ml diethyletheru za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) : 481 (MH⁺) ⁴Η NMR (DMSO) δ 4,71-5,13 (série d, 2 H,), 5,95-5,98 (m, 2 Η),

6,23 a 6,61 (s, 1 Η) , 6, 84-7, 78 (série m, 10 Η) , 7,89-7,92 (m,

Η), 8,13-8,17 (m, 1 Η), 11,94 (široké s, 1 H).

Příklad 33

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4nitrofenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 16)

70,3 mg (0,229 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5), 58,9 mg (0,25 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-2-furoové kyseliny a 0,118 g (0,25 mmol) PyBrOP bylo mícháno ve 3 ml DMF a 0, 088 ml (0,50 mmol) DIPEA po dobu 16 hodin. Reakční směs byla nalita do 80 ml ethylacetátu a výsledná organická vrstva byla promyta 3 x 50 ml IN vodné HCI, 1 x 50 ml saturovaného vodného roztoku Na₂CC>3 a 1 x 50 ml solanky. Organická vrstva byla usušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo evaporováno ve vakuu. Sloupcová chromatografie zbytku (silikagel, 5% CH3OH/CH3CI) poskytla produkt jako žlutý prášek.

MS (m/z): 522 (MH⁺) , 520 (M-l) ⁷H NMR (DMSO-d6) δ 5,05 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,0 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 Η) , 6,95 (m, 3 Η) , 7,32-7,41 (m,

H), 7,55-7, 65 (m, 3 Η) , 8,12 (m, 3 Η) , 8,39 (m, 2 Η) , 11,91 (s, 1 H) .

θ ο

I · · ·♦·

Příklad 34

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4aminofenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 26) mg (0,0479 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -2-[(5-(4-nitrofenyl))furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 33) bylo smícháno s 5,1 mg (0, 00479 mmol) 10% Pd na uhlí ve vodíkové atmosféře při tlaku 101,325 kPa (1 atm) při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno a produkt byl izolován preparativní TLC jako žlutý prášek.

MS	(m/z): 492	(MH+) , 490	(M-l)
	NMR (CD3OD)	δ 5,25 (d,	1 H,	J = 14 Hz), 5,45	(d,	1 H, J = 14
Hz:	), 5,91 (s,	2 Η), 6,45	(s, 1	Η) , 6,70-8, 60 (m,	13	H) .

Příklad 35

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -2-[2hydroxynikotinoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 25)

Podle postupu ukázaného v příkladu 33 s vhodně nahrazenými reagenciemi byl získán produkt jako bledě žlutá pevná látka.

MS (m/z): 428	(MH+) ,	426	(M-l)
2H NMR (CD3OD)	δ 4,65	(d,	J = 14	Hz), 5,10	(d, 1 H, J = 14 Hz),
5,85 (s, 2 H)	, 5,92	(s,	1 H),	6,50-7,10	(m, 3 Η) , 7,30-7,70
(m, 5 Η), 8,25	(m, 2	H) .

• ·

Příklad 36

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5—(4— methoxyfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-on (č. 21)

Podle postupu ukázaného v příkladu 33 s vhodně nahrazenými reagenciemi byl získán produkt jako bledě žlutá pevná látka.

MS (m/z): 507 (Μ Η), 505 (M-1) ^XH NMR (CDCls) δ 3,85 (s, 3 Η) , 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,38 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2 Η) , 6,41 (s, 1 Η) , 6,80-8,35 (m, 13 Η) , 11,80 (s, 1 H) .

Příklad 37

I, 2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5—(4— hydroxyfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 22)

Podle postupu ukázaného v příkladu 33 s vhodně nahrazenými reagenciemi byl získán produkt jako bledě žlutá pevná látka.

MS (m/z): 493 (MH⁺) , 491 (M-1) ^JH NMR (DMSO-d6) δ 5,05 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,15 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,75 (s, 2 Η) , 6,31 (s, 1 Η) , 6, 80-8, 35 (m, 13 Η) ,

II, 60 (s, 1 H) .

Příklad 38

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4methoxykarbonylfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 24) ·· · ···.··· · : · · · · : : ^β: :. · • · .. : .· ·· ···· ···· ·*

Podle postupu ukázaného v příkladu 33 s vhodně nahrazenými reagenciemi byl získán produkt jako bledě žlutá pevná látka.

^λΗ NMR (DMSO-d6) δ 4,10 (s, 3 Η), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2 Η) , 6,45 (s, 1 Η) , 6,80-8,35 (m, 13 H) .

Příklad 39

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-5-(4-formylfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 23)

Podle postupu ukázaného v příkladu 33 s vhodně nahrazenými reagenciemi byl získán produkt jako bledě žlutá pevná látka.

MS (m/z): 503 (M-l) ^XH NMR (DMS0-d6) δ 5,10 (d, 1H, J = 14Hz) , 5,55 (d, 1H, J = 14Hz), 6,02 (s, 2 Η) , 6,45 (s, 1 Η) , 6, 80-8, 35 (m, 13 H) .

Příklad 40

Methylester (E)-4- [3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4methylendioxyfenyl)-4-methyl-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2yl]-1-propenyl]benzoové kyseliny (č. 63) a

Methylester (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4methylendioxyfenyl)-9-methoxy9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-2-yl]-1-propenyl]benzoové kyseliny (č. 64)

Roztok 349 mg (0,62 mmol) methylesteru (E)-4-[3-oxo-3[1,2, 3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4b]chinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzoové kyseliny • 9 (připraveného jako v příkladu 30) a 0,060 ml (0,96 mmol) jodmethanu v 10 ml suchého acetonu byl podroben působení 241 mg (1,74 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin v argonové atmosféře. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku směsi N- a O-methylovaných produktů.

Směs N- a O-methylovaných produktů byla separována sloupcovou chromatografií (0 až 10% MeOH/DCM) za zisku Nmethylovaného produktu, methylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-4-methyl-9H-pyrolo[3,4b]chinolin-9-on-2-yl]-1-propenyl]benzoové kyseliny, jako žlutohnědé pevné látky.

MS (m/z): 509 (M-l) ^XH NMR (CDC1₃) δ 3,55 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η) , 5,10 (m, 2 Η) , 5,94 (nd, J = 3,7 Hz, 2 Η) , 6,53 (s, 1 Η) , 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) , 6, 86-6, 96 (m, 3 Η) , 7, 44-7,76 (série m, 6 Η) , 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η) , 8,55 (d, J = 7,4 Hz), a O-methylovaného produktu, methylesteru (E)-4-[3-oxo-3[1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9-methoxy-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-2-yl]-1-propenyl]benzoové kyseliny, jako růžové pevné látky.

MS (m/z): 509 (M-l) ^XH NMR (CDCI3) δ 3,93 (s, 3 Η) , 4,38 (s, 3 Η) , 5,45 (d, J =

17,1 Hz, 1 Η) , 5,64 (d, J = 17,1 Hz, 1 Η) , 5,91 (s, 2 Η) , 6,26 (s, 1 Η) , 6,75-7,09 (série d, 4 Η), 7,39-8, 23 (série m, 9 H).

• ·

Příklad 41

1,2,3,4-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3-, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 11)

K roztoku 0,153 g (0,415 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH~P-karbolinu (připraveného jako v příkladu 16) ve 4,1 ml bezvodého DMF bylo přidáno 0,079 g (0,70 mmol, 1,7 ekviv.) KOtBu. Po 5 minutách byl roztokem probubláván plynný kyslík po dobu 1 hodiny. K reakční směsi bylo přidáno 45 ml diethyletheru a supernatant byl slit. Ke zbytku byly přidány 2 ml solanky a pH bylo upraveno na pH = ~7 přidáním několika kapek IN HCI. Voda byla odstraněna ve vakuu jako azeotrop s toluenem. Výsledný sytě červený zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství THF a purifikován sloupcovou chromatografií (silikagel, směs EtOH a CH₂C1₂ =1:9) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS	(m/z): 383 (M-l	) , 385 (MH+)
rH	NMR (DMSO-d6) δ	4,84 (dd, 2H, J = 14 Hz,	10 Hz), 5,98 (s,	2
Η) ,	6,25 (s, 1 Η) ,	6, 69 (t, 1H, J = 5 Hz) ,	6,85 (d, 1H, J =	8
Hz)	, 6,92 (d, 1H,	J = 8 Hz) , 7, 00 (s, 1 Η) ,	7,33 (t, 1H, J =	7
Hz)	, 7,60 (m, 2 H)	, 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz) ,	, 8,41 (široké s,	2
H),	11,9 (s, 1 H) .

Příklad 42

1,2,3,4-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-on (č. 11)

100 mg (0,3265 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl )-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5) a 38 mg (0,3265 mmol) 2-chlorpyrimidinu bylo

O O • · mícháno ve 2,5 ml DMF v 100 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (silikagel, 5% CH3OH/CH3CI) za zisku žlutého oleje. Triturace oleje MeOH poskytla produkt jako bledě žlutou pevnou látku.

MS (m/z): 383 (M-l), 385 (MH⁺)

rH NMR (DMSO-d6) δ 4,84	(dd,	2H, J	= 14 Hz,	10 Hz), 5,98	(s, 2
Η) , 6,25 (s, 1 Η) , 6, 69	(t,	ÍH, J	= 5 Hz),	6,85 (d, ÍH,	J = 8
Hz) , 6,92 (d, ÍH, J = 8	Hz) ,	7, 00	(S, 1 H),	7,33 (t, 1H,	J = 7

Hz), 7,60 (m, 2 Η) , 8,15 (d, ÍH, J = 8 Hz), 8,41 (široké s, 2 Η), 11,9 (s, 1 H).

Příklad 43

Hydrochlorid 1,2,3, 4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)methyloxykarbonyl]-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (č. 37)

Směs 101 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 1,2,3,4-tetrahydro3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5), 106 mg (0,38 mmol) esteru (4-pyridinyl)methyl-4-nitrofenyluhličité kyseliny (připraveného jako v příkladu 7) a 2 ekviv. Triethylaminu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a purifikována velmi rychlou chromatografií (0-10% MeOH/CHCl₃) . Odpovídající sůl byla vytvořena precipitací methanolového roztoku volné báze s roztokem HCl a etheru.

MS (m/z) 442 (MH⁺) ^λΗ NMR (CD3OD) δ 5, 02-5, 62 (série m, 4 Η) , 6,23 a 6,44 (s, 1 Η) , 6, 82-7, 04 (m, 3 Η) ,

5, 93-6, 00 (m, 2 Η) ,

7,71-7,90 (m, 4 Η), • · • ·

8,12 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η) , 8,44 (s, 1 Η) , 8,78 (s, 1 Η) , 8,84 (s, 1 H) .

Příklad 44

1,2,3, 4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)methyloxykarbonyl]-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 53)

Podle postupu ukázaného v příkladu 36, hydrochlorid

1,2,3,4-tetrahydro-3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připravený jako v příkladu 6) a ester (4-pyridinyl)methyl-4-nitrofenyluhličité kyseliny (připravený jako v příkladu 7) se reagovaly za zisku produktu jako slabě růžové pevné látky.

MS (m/z) 440 (MH⁺) ^XH NMR (DMSO-d6) δ 2, 82-2, 94 (m, 2 Η) , 4,35-5,26 (série m, 6 Η) , 5, 91 (s, 1 Η) , 6,45-7,58 (série m, 9 Η) , 8,30-8, 46 (m, 2 Η) , 12,26 (široký, 1 H) .

Příklad 45

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-2-[[5-[2- (4-morfolinyl)ethoxy] -2-benzofuryl]karbonyl]-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (č. 49)

222 mg (0,65 mmol) hydrochloridu 1,2,3,4-tetrahydro-3(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5) a 209 mg (0,72 mmol) 6-(2-(1morfolino)ethoxy]-2-benzofurankarboxylové kyseliny (připravené jako v příkladu 8) bylo suspendováno v 10 ml suchého THF. K této směsi bylo přidáno 358 mg (0,77 mmol) PyBrOP a 0,40 ml ···· (2,87 mmol) triethylaminu. Směs byla míchána přes noc v argonové atmosféře a koncentrována ve vakuu. Purifikace zbytku velmi rychlou chromatografií (0-10% MeOH/CHCl₃) poskytla volnou bázi. Odpovídající sůl byla vytvořena precipitací methanolového roztoku volné báze s roztokem HCI a etheru.

MS (m/z) 580 (MH⁺)

rH NMR (DMSO-d6) δ 3,17-3,24 (m, 2 Η) , 3,52-3,61 (m, 4 Η) ,	3, 80
(t, J = 11,7 Hz, 2 Η) , 3,98 (d, J = 12,1 Hz, 2 Η) ,	4, 53
(široké s, 1 Η) , 5,10 (d, J = 13,3 Hz, 1 Η) , 5,40 (d, J =	13,3
Hz, 1 Η) , 6,00 (s, 2 Η) , 6,42 (s, 1 Η) , 6, 90-7, 08 (série	m, 4
Η) , 7,32-7, 66 (série m, 4 Η) , 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η) ,	8,16

(d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 10,81 (s, 1 Η) , 12,06 (s, 1 H) .

Příklad 46

1-(2, 3-dihydrobenzofuranyl)-2- [5-(4-me thoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-2, 3, 4,9-tetrahydro-lH-0-karbolin

3,35 g (11,54 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzo-5-furanyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 10, strana 25), 2,55 g (11,54 mmol) 5-(4-methoxyfenyl)-2-chlorpyrimidinu a 3,5 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu bylo mícháno v 10 ml bezvodého DMF ve 120 °C po dobu 16 hodin. Výsledná směs byla zastavena 10% NaH a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 10% NaCI, solankou, a pak usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo reakční směsi bylo evaporováno, výsledný zbytek byl triturován CH₂C1₂ a filtrován. Filtrát byl purifikován sloupcovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu = 4:6) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 242-243 °C • ·

MS (m/z): 475 (MH⁺) , 483 (M-l) ^τΗ NMR (DMS0-d6) δ 2,50 (s, 1 Η) , 2,83 [m, 2 Η) , 3,12 (t, J =

8,7	Hz,	2 Η) , 3,24 (m,	1	Η) ,	3,	78 (s, 3 Η) , 4,49 (t, J	= 8,7
Hz,	2 H)	, 4,90 (d, J =	12	Hz,	1	Η) , 6,72 (d, J = 8,2 Hz,	1 H),
7,03	(m,	4 Η) , 7, 06 (d,	J	- 7	Hz	, 1 H), 7,17 (d, J = 9,3	Hz, 2
Η) ,	7, 30	(d, J = 8 Hz,	1	Η) ,	7,	46 (d, J = 7, 6 Hz, 1 Η) ,	7,59
(d,	J =	8,6 Hz, 2 Η), 8	,73	(s,	2	Η) , llr'00 (s, ÍH)

Příklad 47

1,2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 39) mg (2,18 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálním oleji) a 450 mg (0,95 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9tetrahydro-2-[5-(4-methoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-ΙΗ-β-karbolinu (připraveného jako v příkladu 46) v 30 ml bezvodého DMF bylo mícháno při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Roztokem pak byl probubláván suchý vzduch po dobu 16 hodin. K roztoku pak bylo přidáno 200 ml ethylacetátu. Výsledná směs byla promyta 10% roztokem NaCI, solankou, a pak usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl triturován ethylacetátem za zisku produktu jako bílě pevné látky.

Tt: 301-302 °C,

MS (m/z) 489 (MH⁺) , 487 (M-l) ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,11 (t, J = 8,7 Hz, 2 Η) , 3,77 (s, 3 Η) ,

4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2 Η) , 4,89 (m, 2 , 6,29 (s, 1 Η) , 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η) , 7,29 (m, 3

Η) , 7,57 (d, J = 8,6Hz, 2 Η) , 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η) , 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 8,67 (s, 2 Η) , 11,87 (s, ÍH) .

• ·

• · · · ····

Příklad 47A ·· ···· (R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5- (4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-dihydrobenzofuranyl)- pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 66)

0,23 g (0,678 mmol) (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 6A) a 0,167 g (0,758 mmol) 5-(4methoxyfenyl)-2-chlorpyrimidinu bylo mícháno s 0,33 ml diisopropylethylaminu a 44,8 mg (0,758 mmol) KF v 5 ml DMF v 60 °C po dobu 36 hodin. Reakční směs byla naředěna 75 ml CH2CI2 a 75 ml EtOAc. Pak byla promyta 3 X 100 ml IN vodné HCI. Směs pak byla promyta 2 x 100 ml solanky. Po sušení nad MgSO₄ byla koncentrována za vzniku žlutého oleje. Surový produkt byl purifikován na koloně se silikagelem za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) : 499 (MH⁺) , 497 (M-l)

3h	NMR (CDCI3) δ 3,02 (t, 2H,	J =	= 11	,7	Hz) , 3, 82 (s, 3 Η) ,	4, 44
(t	, 2H, J = 11,7Hz), 4,95 (d,	1	H,	J =	= 15, 6 Hz) , 5, 08 (d,	1 H,
J	= 15,6 Hz) , 6,24 (s, 1 Η) ,	6,	, 62	(d,	1 H, J = 7,8 Hz),	6, 92
(d	, 2H, J = 7,8 Hz) , 7, 14~7,	61	(m,	7	Η) , 8,45 (m, 3 Η) ,	9, 65

(s, 1H)

Rf = 0,47 (10% CH3OH/CHCI3) . Elementární analýza: pro C3oH₂₄N₄03, vypočteno %C 73,76, %H 4,95, %N 11,47, %0 9,82, změřeno %C

73,73, %H 4,87, %N 11,40, 0% 9,65.

• · ’·· • ·

Příklad 48 (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5—(3— trifluormethylfenyl)furo-2-yl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 50)

K roztoku 504,4 mg (1,97 mmol) 5-(3-trifluormethylfenyl)2-furoové kyseliny v 10 ml bezvodé směsi 1:1 DCM:THF bylo přidáno 275 mg (2,17 mmol) oxalylchloridu, pak následovaly dvě kapky DMF. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 1,1 ml triethylaminu, stopové množství DMAP a suspenze 603 mg (1,97 mmol) enantiomerně čistého 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5A), v 10 ml směsi 1:1 DCM:THF. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a roztok byl promyt vodným NaHCCh, solankou, IN HCI, solankou, a pak usušen nad MgSO₄. Rozpouštědlo reakční směsi bylo evaporováno a zbytek byl triturován ethylacetátem za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 219-221 °C

MS (m/z): 545 (MH⁺) , 543 (M-l).

³Η NMR (DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 13 Hz, 1 Η) , 5,47 (d, J = 13

Hz, 1 H), 6,00 (s, 2 Η) , 6,39 (s, 1 Η) , 6,91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 7,02 (s, 1 Η) , 7,33 (d, J = 7 Hz, 1 H),..7,38 (d, J = 4 Hz, 1 Η) , 7,43 (d, J = 4 Hz, 1 Η) , 7,60 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 Η) , 8,16 (d, J = 5

Hz, 3 Η), 11,90 (s, 1H) .

·· ··*· ·· ·« ·*- · · · ,· .· · ·, >·· ····

Příklad 49

1- (2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolin

1,35 g (4,66 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-3-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 10, strana 25), 893 mg (4,66 mmol)

2- chlor-5-(2-pyridinyl)pyrimidinu a 1,4 ml N,Ndiisopropylethylaminu bylo mícháno v 10 ml bezvodého DMF ve 120 °C po dobu 16 hodin. Výsledná směs byla zastavena 10% NaCl a extrahována ethylacetátem. Extrahovaná organická vrstva byla promyta 10% NaCl, solankou, a pak usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo reakční směsi bylo evaporováno a zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu =4:6) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 170-171 °C

MS (m/z): 446 (MH⁺) , 444 (M-l)

ςΗ NMR	(DMSO-d6)	δ	2,85 (d, J = 5 Hz, 2 H)	, 3,	12 (t, J	= 8,7
Hz, 2	H), 3,27	(d,	J = 12,4 Hz, 1 Η) , 4,96	(d,	J = 12,6	Hz, 1
H), 6,	72 (d, J =	-- 8	,2 Hz, 1 Η) , 6,99 (t, J =	7,4	Hz, 1 H)	, 7,07
(t, J	= 7,1 Hz,	2	Η) , 7,21 (s, 2 Η) , 7,31	(d,	J = 8,2	Hz, 2
H), 7,	47 (d J =	7,	6 Hz, 1 Η) , 7,85 (d, J =	7,8	Hz, 1 H)	, 7,93
(d, J	= 8 Hz, 1	H)	, 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1	Η) ,	9,13 (s,	2 H),

11,01 (s, IH).

·· .····

Příklad 50 »··.· '····

1.2.3, 4-tetrahydro-2- [5- (2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl] -3- (3, 4dihydrobenzofuranyl)pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 61)

182 mg (4,55 mmol) 60% hydridu sodného (v minerálním oleji) a 882 mg (1,98 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)2.3.4, 9-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1Η-βkarbolinu (16176-23) (připraveného jako v příkladu 49) v 30 ml bezvodého DMF bylo mícháno při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Suchý vzduch pak byl probubláván reakční směsí po dobu 16 hodin. Bylo přidáno 200 ml ethylacetátu a výsledná směs byla promyta 10% roztokem NaCI, solankou, a pak usušena nad MgSO4. Rozpouštědlo reakční směsi bylo evaporováno a zbytek byl triturován ethylacetátem za zisku produktu jako bílé pevné látky.

Tt: 201-203 °C

MS (m/z) 460 (MH⁺) , 458 (M-l)

ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 3,11	(t, J = 8,5 Hz,	2 Η), 4,46	(t, J	= 8,5
Hz, 2 Η) , 4,91 (m, 2 Η) ,	6,34 (s, 1 Η) ,	6,73 (d, J	= 8,1	Hz, 1
Η) , 7,31 (m, 4 Η) , 7,59	(t, J = 8,6 Hz,	2 Η) , 7,84	(d, J	= 7,1
Hz, 1 Η) , 7, 91 (d, J =	7,7 Hz, 1 Η) ,	8,16 (d, J	= 7,9	Hz, 1

H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1 Η) , 8,98 (s 1 Η) , 9,12 (s, 2 Η) ,

11,90 (s, 1 H) .

Příklad 50A (R)-1,2, 3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3(3, 4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 65) ···.· ·« • « · ·* · ί· ·♦··

A. l-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)pyrimidon

Směs 5 g (0,0335 mol) 2-(2-pyridinyl)malondialdehydu, 4,72 g (0,0637 mol) methylmočoviny a 450 mg toluensulfonové kyseliny byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem ve 100 ml toluenu v aparátu vybaveném Dean-Starkovým separátorem vody po dobu 4 hodin. Směs byla ochlazena a precipitát byl filtrován. Pevná látka byla triturována vodou a rekrystalizována z ethanolu za zisku produktu.

MS m/z (M+H) 188

NMR (DMSO-d6) δ 7,48 (m, 1 Η) , 7,98 (m, 1 Η) , 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 8,75 (s, 1 Η) , 9,41 (s, 2 H) .

B. 2-chlor-5-(2-pyridinyl)pyrimidin

Směs 8,994 g (0,048 mol) l-methyl-5-(2-pyridinyl)2 ,(1H) pyrimidonu, 2,156 g (0,0104 mol) chloridu fosforečného a 24 ml oxychloridu fosforečného byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem ve 120 °C po dobu 8 hodin. POC1₃ byl oddestilován za sníženého tlaku. Zbytek byl ochlazen na teplotu místnosti a byla přidána směs ledu a vody. Reakční směs byla extrahována EtOAc, organická vrstva byla promyta 15% roztokem NaCl, solankou a usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo vydestilováno za sníženého tlaku za zisku pevné látky. Vodná vrstva byla upravena na pH 6-7 s použitím saturovaného Na2CO₃, a pak extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta 15% NaCl, solankou, usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo vydestilováno za sníženého tlaku za vzniku pevné látky. Po trituraci MeOH byl získán další produkt.

MS m/z (M+H) 192

4944

4444

ΡΗ NMR (DMS0-ČL6) δ 3,56 (s, 3 Η), 7,33 (m, 1 Η), 7,89 (d, J =

8,8 Hz, 2 Η) , 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1 Η) , 8,95 (s, 1 Η) , 9,31 (s, 1 H) .

·* » · · * .C. (R)-1,2, 3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on

Směs 1,273 g (0,00373 mol) hydrochloridu (R)-l,2,3,4tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného v příkladu 6A) , 0,714 g (0, 00373 mol) 2-chlor-5-(2-pyridinyl)pyrimidinu, 0,216 g (0,00373 mol)

KF a 2,27 ml diisopropylethylaminu ve 45 ml DMF byla zahřívána v 55 °C po dobu 4 hodin. Byl přidán EtOAc a směs byla promyta

0,5N citrónovou kyselinou, pak 15% NaCl, solankou a usušena nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo vydestilováno za sníženého tlaku za vzniku pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v 10% methanolu v dichlormethanu a purifikována sloupcovou chromatografií (EtOAc až 10% CH3OH v EtOAc) za zisku sloučeniny uvedené v názvu.

*

Tt 231-233 °C

MS m/z (M+H) 460 ³H NMR (DMSO-d6) δ 3,11 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η) , 4,46 (d, J = 8,7

Hz, 2 Η) , 4,92 (m, 2 Η) , 6,34 (d, J = 1, 6 Hz, 1 Η) , 6,73	(d, J
= 8,1 Hz, 1 H), 7,28 (m, 4 Η) , 7,59 (m, 2 Η), 7,82 (m,	1 H),
7,91 (d, J = 8,0,1 H), 8,16 (d, J = 8,0,1 Η) , 8,60, J	= 4,5
Hz, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 Η) , 11,92 (s, 1H) .
Sloučenina uvedená v názvu byla rozpuštěna v methanolu,

byl přidán jeden ekvivalent 0,02M metansulfonové kyseliny v methanolu. Rozpouštědlo bylo vydestilováno za sníženého tlaku za zisku metansulfonové soli.

·· ··.

• · • · ··»····»

0« ···· ·· ··©· • · ► · *► · · ► ·« · »» β· [α] = -236,2° (c = 1,0333 g/dl, CH₃OH) .

Příklad 51

2-chlor-5-brompyrimidin

2-chlor-5-brompyrimidin byl připraven z 2hydroxypyrimidinu (zakoupeného od firmy Frontier Scientific Inc.) podle postupu popsaného v patentu Spojených Států č. 5 693 611, preparace 6, sloupec 17.

Příklad 52

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin

K roztoku 4,38 g (15,0 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 2,90 g (15,0 mmol) 2-chlor-5-brompyrimidinu (připraveného jako v příkladu 51) ve 30 ml suchého odplyněného DMF bylo přidáno 4,2 ml (30 mmol) N, N-diisopropylethylaminu. Směs byla zahřívána ve 12 0-130 °C přes noc. Směs pak byla ochlazena a naředěna ethylacetátem. Roztok byl promyt 0,5N citrónovou kyselinou, vodou a solankou, a pak usušen nad Na₂SO₄ a koncentrován ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethyiacetátu = 6:1, objem/objem, následovaná směsí hexanu a ethyiacetátu = 4:1, objem/objem) poskytla produkt jako bílou pevnou látku.

MS (m/z) 451 a 449 (MH⁺) , 447 a 449 (M-l).

^ΖΗ NMR (CDCls) δ 2, 82-3, 02 (m, 2 Η), 3,30-3,40 (m, 1 Η), *4,92 (dd, J = 18,1 Hz, 1 Η) , 5,92 (d, J = 3,2 Hz, 2 Η) , 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 6,85 (d,. J = 8,0 Hz, 1 Η) , 6,95 (s, 1 Η) , 7,02 (s, 1 H), 7,13-7,21 (m, 2 Η) , 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η) , 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η) , 7,73 (s, 1 Η) , 8,34 (s, 2 H) .

Příklad 53

1,2,3, 4-tetrahydro-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 55)

Způsob A:

Roztok 1,0 g (2,2 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5brompyrimidin-2-yl)- 2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 52) ve 40 ml suchého DMF byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 0,18 g (4,4 mmol) 60% NaH (v minerálním oleji) a směs byla míchána v 0 °C po dobu 45 minut. Roztokem byl probubláván suchý vzduch a směs byla ponechána přes noc zahřát se na teplotu místnosti. Reakční směs byla zastavena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta solankou a vodou, a pak usušena nad Na₂SO₄, koncentrována a purifikována velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu = 1:1, objem/objem, následovaná čistým ethylacetátem) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) 465 a 463 (MH⁺) , 463 a 461 (M-l) .

^rH NMR (DMSO-d6) δ 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η) , 4,89 (dd, J = 6, 8

Hz,	1 H)	Z	5,98 (s, 2 Η) ,	6, 20	(s, 1 H),	6, 85-6, 93	(m, 2	Η) ,
6,98	(s,	1	H), 7,34 (t, J	= 7,3	Hz, 2 Η) ,	7, 57-7,64	(m, 3	Η) ,
8,15	(d,	J	= 8,0 Hz, 2 H) .

Způsob Β:

. K roztoku 31 mg (0,1 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5, volná báze) a 19 mg (0,1 mmol) 2-chlor-5-brompyrimidinu (připraveného jako v příkladu 51) ve 2 ml suchého odplyněného DMF bylo přidáno 28, μΐ (0,2 mmol) N,N-diisopropylethylaminu. Směs byla přes noč zahřívána ve 120-130 °C. Roztok byl ochlazen, naředěn ethylacetátem a promyt 0,5N citrónovou kyselinou, vodou a solankou, a pak byl usušen nad Na₂SO₄ a koncentrován ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu = 1:1, objem/objem, následovaná čistým ethylacetátem) poskytla produkt jako bílou pevnou látku.

MS (m/z) 465 a 463 (MH⁺) , 463 a 461 (M-l) .

^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 4, 80 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η) , 4,89 (dd, J = 6,8

Hz, 1 Η) , 5,98 (s, 2 Η) , 6,20 (s, 1 Η) , 6, 85-6, 93 (m, 2 Η) ,

6,98 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 7, 57-7, 64 (m, 3 Η) ,

8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) .

Příklad 54

1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 56)

Způsob A:

Míchaná směs 0,8 mg (3,6 pmol) octanu palladnatého a 2,4 mg (4,3 pmol) 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocénu (dppf) v 1,0 ml suchého DMF byl zahřát na 50 °C po dobu 15 minut, a pak byl • ·

ochlazen. K roztoku bylo přidáno 20 mg (43 pmol) 1,2,3,4tetrahydro-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin)-9-onu (připraveného jako v příkladu 53), 6,0 mg (43 pmol) pyridin-3-boronové kyseliny a 8 μί (60 pmol) triethylaminu a směs byla zahřívána na 90 °C po dobu 16 hodin. Roztok byl naředěn ethylacetátem a filtrován přes filtrační papír. Organická fáze byla promyta solankou a vodou, a pak byla usušena nad Na2SO₄. Do roztoku bylo přidáno malé množství silikagelu a roztok byl usušen ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (silikagel, 10% hydroxid amonný ve směsi vody a acetonitrilu = 1:10, objem/objem) poskytla produkt jako bílou pevnou látku.

MS (m/z) 460 (M-l).

NMR	(DMSO·	-d6) δ 4,88	(d, J	= 4,1	Hz,	1 H),	4Z	99 (d, J	= 4,1
Hz, 1	H), 5,	99 (s, 2 H),	6, 31	(s, 1	Η) ,	6, 88	(d,	J = 7,9	Hz, 1
H), 6,	96 (d,	J = 8,1 Hz,	1 H)	, 7,04	(s,	1 H),	7,	34 (t, J	= 6,9
Hz, 1	H), 7,	43-7,50 (m,	1 H),	7,56-7,70	(m, 2	H)	, 8,08 (d	, J =
8,0Hz,	1 H),	8,16 (d, J	= 7,9	Hz, 1	H),	8,53	(d,	J = 4,1	Hz, 1

Η) , 8, 72-8, 82 (široký, 1 Η) , 8,89 (s, 2 Η) , 11,87 (s, 1 H) .

Způsob B:

Roztok 100 mg (0,22 mmol) 1- (3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5(3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 55), ve 4,0 ml suchého DMF byl ochlazen v ledové lázni. Bylo přidáno 31 mg (0,78 mmol) 60% NaH v minerálním oleji a směs byla míchána v 0 °C po dobu 45 minut. Roztokem byl probubláván suchý vzduch a směs byla ponechána přes noc zahřát se na teplotu místnosti. Reakce byla zastavena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta solankou a vodou, pak usušena nad Na₂SO₄, koncentrována a purifikována velmi rychlou chromatografií • · · · • ·

100

(silikagel, 10% hydroxid amonný ve směsi vody a acetonitrilu = 1:10, objem/objem) za zisku produktu jako bílé pevné látky.

MS (m/z) 460 (M-1).

2H NMR	(DMSO-d6) δ 4,88	(d, J = 4,1 Hz,	1 H),	4,	99 (d, J = 4,1
Hz, 1	H), 5,99 (s, 2 H),	6, 31 (s, 1 Η) ,	6, 88	(d,	J = 7,9 Hz, 1
H), 6,	96 (d, J = 8,1 Hz,	1 H), 7,04 (s,	1 H),	7z	34 (t, J = 6,9
Hz, 1	Η), 7,43-7,50 (m,	1 Η), 7,56-7,70	(m, 2	H)	, 8,08 (d, J =
8,0Hz,	1 Η) , 8,16 (d, J	= 7,9 Hz, 1 Η) ,	8,53	(d,	J = 4,1 Hz, 1
H), 8,	72-8,82 (široký, 1	Η) , 8,89 (s, 2	H), 11	, 87 (s, 1 H) .

Příklad 55

1-[3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl)2,3,4, 9-tetrahydro-lH^-karbolin

Míchaná směs 27 mg (0,12 mmol) octanu palladnatého a 83 mg (0,15 mmol) 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocénu (dppf) ve 20 ml suchého DMF byla zahřáta na 50 °C po dobu 15 minut, a pak byla ochlazena. K roztoku bylo přidáno 674 mg (1,5 mmol) 1-(3,4methylendioxyfenyl)-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 52), 203 mg (1,7 mmol) pyridin-3-boronové kyseliny a 0,3 ml (2,1 mmol) triethylaminu a směs byla zahřívána na 90 °C po dobu 16 hodin. Roztok byl naředěn ethylacetátem a filtrován přes filtrační papír. Organická fáze byla promyta solankou a vodou, a pak usušena nad Na2SO4. Do roztoku bylo přidáno malé množství silikagelu a roztok byl usušen ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 1:1, objem/objem, následovaná směsí hexanu a ethylacetátu — 1:2, objem/objem) poskytla produkt jako bílou pevnou látku.

MS (m/z) 448 (MH⁺) a 446 (M-1) .

0

		101
XH NMR (CDC13) δ 2,85-3,10 (m,	2	Η) ,	3,33-3,48	(m,	1 Η) , 5,06
(dd,	J = 8,5 Hz, 1 Η) , 5,94	(d,	J	= 4,7,2 H)	, 6,	73 (d, J =
8,0,1	Η) , 6, 90 (d, J = 8,0, 1	Η) ,	7,	02 (s, 1 H)	, Ί,	13-7,23 (m,
2 H),	7,32-7,42 (m, 2 Η), 7,56 (d	, J	= 7,4 Hz,	1 H)	, 7,79-7,84
(m, 2	Η) , 8,58 (s, 1 Η) , 8, 60	(s,	2H)	8,77 (s, 1	. H) .

Příklad 56

1,2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(4-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3, 4methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 57)

Míchaná směs 46 mg (0,1 mmol) 1,2, 3, 4-tetrahydro-2-(5brompyrimidin-2-yl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3, 4b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 53), 3,5 mg (3,0 μπιοί) (PPh₃)₄Pd a 37 mg (0,1 mmol) 4-tri-nbutylstannylpyridinu ve 2,0 ml suchého DMF byla zahřívána ve 140 °C po dobu 12 hodin. Bylo přidáno 3,5 mg více katalyzátoru a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, a pak byla ochlazena. Roztok byl naředěn ethylacetátem a filtrován přes filtrační papír. Organická fáze byla promyta solankou a vodou, a pak usušena nad Na₂SO₄. Do roztoku bylo přidáno malé množství silikagelu a usušeno ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (siíikagel, čistý acetonitril následovaný 10% hydroxidem amonným ve směsi vody a acetonitrilu = 1:10, objem/objem) poskytla produkt jako bílou pevnou látku.

MS (m/z) 460 (M-l).

^XH NMR (DMSO-d6) δ 4,93 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η) , 5,00 (d, J = 4,2

Hz,	1 H),	6, 01 (s, 2 Η) , 6,33	(s, 1 H),	6, 90	(d,	J = 8,0 Hz,	1
Η) ,	6, 98	(d, J = 8,0 Hz, 1 H)	, 7,05 (s,	1 H)	, 7	,34 (široký,	1
Η) ,	7, 62	(široký, 2 Η), 7,77	(d, 2 H),	8, 19	(d,	J = 7,9 Hz,	1

• ·· · « ·

102

Η), 8,61 (široký, 2 Η), 8,78 (široký, 1 Η), 9,00 (široký, 1

Η) .

Příklad 57

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(2brom)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 30)

1,44 g (7,54 mmol) 5-brom-2-furoové kyseliny ve 20 ml THF bylo mícháno s 1,06 ml (7,54 mmol) oxalylchloridu při teplotě místnosti. Ke směsi byly přidány 2 kapky DMF, což mělo za následek mohutnou reakci s evolucí plynu. Poté, co vývoj plynu ustal, bylo stříkačkou zavedeno další množství 0,1 ml (0,71 mmol) oxalylchloridu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut, a pak byla míchána v 90 °C po dobu 10 minut. Rozpoúštědlo a nadbytek oxalylchloridu byly odstraněny ve vakuu, což mělo za následek bledě žlutou krystalickou pevnou látku. K pevné látce bylo přidáno 20 ml THF a roztok 2,1 g 3(2, 3-dihydro-5-benzofuran)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 6), ve 20 ml THF. K reakční směsi pak bylo přidáno 4,55 ml (32,6 mmol) Et₃N a katalytické množství 40 mg DMAP. Bylo přidáno několik kapek DMF, což mělo za následek čirou reakční směs. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo reakční směsi bylo evaporováno, což mělo za následek pevný zbytek. Zbytek byl opět rozpuštěn ve 200 ml CHCI3, promyt 3 x 200 ml vody a organická vrstva byla usušena nad MgSO₄. Organické rozpouštědlo bylo evaporováno za zisku produktu jako špinavě bílé pevné látky.

MS (m/z): 480, (MH⁺) , 478 (M-l) ^XH NMR (CDCI3) δ 5,03 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,23 (d, 1 H, J =

15,5 Hz), 5,85 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,40 (m, 2 Η) , 6,56 (m, 1 φφ ·· ·· ···· ·· ···?

φ φ · · ·· · · · · • · φ · · · · · _Λ • φ φ φ φ φ ··· · · · · ♦ .·· · ·«·· Φ·ΦΦ ·· · ·· *'·

103

Η), 6,81 (ία, 2 Η), 7,00 (d, 1 Η, J = 4,3 Ηζ) , 7,32 (t, 1 Η, J = 8,6 Ηζ), 7,53 (t, 1 Η, J = 8,6 Ηζ) , 7,65 (d, 1 Η, J = 8,6 Ηζ), 8,38 (d, 1Η, J = 8,6Ηζ), 12,8 (s, 1 Η).

Příklad 58

4-(4-methyl)piperazinylkarbonylbenzenboronová kyselina

0,332 g (2 itimol) 4-karboxybenzenboronové kyseliny, 0,22 ml (2 mmol) 1-methylpiperazinu a 0, 9334 g (2 mmol) PyBrOP bylo mícháno s 0, 696 ml (4 mmol) DIPEA v 7 ml DMF při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Preparativní TLC (10% MeOH/CHCl3) poskytla produkt jako bílou pevnou látku.

MS	(m/z): 251 (MH+) , 249	(M-l)
XH	NMR CD3OD δ 2,36 (s,	3 H),	2, 43	(s, 2	H), 2,57 (s, 2 H),
3,	51 (s, 2H) , 3,82 (s, 2	H), 7,	34 (s,	2 H),	7,76 (s, 2 H) .

Příklad 59

1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5-(4-(1-(4methyl)piperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 44)

59,6 mg (0,12 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3, 4-methylendioxyfenyl) -2-(5-(2-bromfuroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 57), bylo mícháno s 7,37 mg (0, 0062 mmol) Pd(PPh₃)₄ v 5,5 ml dioxanu s probublábáním N₂ po dobu 10 minut. Pak byl přidán roztok 37,0 mg (0,15 mmol) 4—(4— methyl)piperazinylkarbonylbenzenboronové kyseliny a 51,5 mg (0,37 mmol) K₂CO₃ v 1,1 ml H₂O. Reakčni směs byla míchána v 100 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno, zbytek byl ·· ··

104 ·♦ · · • * · · ···· purifikován preparativní TLC (10% MeOH/CHCls), a pak triturován směsí 15 ml/1 ml etheru a MeOH, za zisku produktu jako bledě žlutého prášku.

MS	(m/z): 603	(MH+) , 601 (M-l)
XH	NMR CD3OD δ	2,32 (s, 3 Η), 2,53-2	, 62 (m, 4	Η), 3,53 (širo	ké
s,	2 Η), 3,83	(široké s, 2 Η), 5,17	(d, IH, J	= 15, 5 Hz) , 5,	41
(d	, IH, J = 15	,5 Hz), 5,83 (s, 2 Η) ,	6,22 (s,	1 Η) , 6,70 (m,	1
H)	, 6,82 (m, 2	Η) , 7,03 (m, 1 H), 7,	25 ~ 7,34	(m, 2 Η) , 7,46
7,	56 (m, 4 Η) ,	7,93 (d, 2H, J = 8,6	Hz), 8,31	(d, 2H, J = 8	/ 6

Hz) .

Příklad 59A (R)-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5-(4-(1(4-methyl)piperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 69)

A. Methylester 5-(4-(4-methyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoové kyseliny

Směs 1,31 g (5,28 mmol) 4-(4methyl)piperazinylkarbonylbenzenboronové kyseliny (připravené jako v příkladu 58), 1,08 g 5,28 mmol esteru methyIbromfuroové kyseliny (připraveného z 5-bromfuroové kyseliny ve směsi HCI a MeOH po dobu 5 hodin při teplotě místnosti) byla odplyněna probubláváním N₂ ve 45 ml dioxanu a 9 ml H₂O po dobu 10 minut. Ke směsi bylo přidáno 0, 627 g (0,528 mmol) Pd(PPh₃)₄ a 2,185 g (15,84 mmol) K₂CO₃. Roztok byl míchán ve 100 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno a zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml CH₂C1₂. Roztok byl promyt 3 x 100 ml solanky, usušen nad MgSO_4/ koncentrován ve vakuu a surový produkt byl purifikován

105 na koloně se silikagelem (5% jako žluté pevné látky.

MS (m/z): 315 (MH⁺) , 313 (M-l)

N NMR (CDCls) δ 2, 32-2,48 (m,

H), 3,92 (s, 3H, ) , 6,81 (d, 1 = 2,0 Hz) , 7, 49 (d, 2H, J = 7, !

Rf = 0,51 (10% CH3OH/CHCI3) .

CH3OH/CHCI3) za zisku produktu

7 Η), 3,48	(s,	2 H),	3, 80 (s,	2
H, J = 2,0	Hz)	, 7,24	(d, 1 H,	J
1 Hz), 7,83	(d,	2H, J	= 7,9 Hz)

B. 5-(4-(4-methyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoová kyselina

K 1,08 g (3,29 mmol) produktu z kroku A uvedeného výše, methylesteru (5-(4-(4-methyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoové kyseliny, rozpuštěnému v 98,7 ml THF, bylo přidáno 16,45 ml 0,2N LiOH v H₂O. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny a byl neutralizován 3,29 ml 1,OM HCI v etheru. Po koncentraci byla surová látka použita bez další purifikace. MS (m/z): 329 (MH⁺) , 327 (M-l) ^XH NMR CD3OD δ 2,35 (s, 3 Η) , 2,36-2,58 (široké s, 4H, ) , 3,48 (s, 2 Η) , 3,85 (s, 2 Η) , 6,90 (d, J = 2,0 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 7,9 Hz)

C. (R)-1,2, 3, 4-feetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-{5-[4(1-(4-methyl)piperazinylkarbonyl)fenyl]furoyl}-9H-pyrolo[3,4b]chinolin-9-on (č. 69)

Směs 1,12 g (3,29 mmol) hydrochloridu R-l,2,3,4tetrahydro-3-(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (připraveného jako v příkladu 5A) a 1,034 g (3,29 mmol) produkt z kroku B byla míchána s 1,535 g (3,29 mmol) PyBroP a 1,716 ml (9,87 mmol) diisopropylethylaminu v 30 ml DMF při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs • · · · ··

106 byla naředěna 75 ml CH2CI2 a 75 ml EtOAc. Byla purifikována na koloně se silikagelem (čistý CH2CI2 až 2,5% CH3OH/CH2CI2) za zisku produktu jako špinavě bílé pevné látky.

MS (m/z): 603 (MH⁺) , 601 (M-l) hí NMR CD3OD δ 2,32 (s, 3 Η) , 2,43-2,55 (m, 4 Η) , 3,53 (široké s, 2 Η) , 3,83 (široké s, 2 Η) , 5,25 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 5,51 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 5,87 (s, 2 Η) , 6,29 (s, 1 Η) , 6,70 (m, 1 Η) , 6,82 (m, 2 Η) , 7,08 (m, 1 Η) , 7,20-7,39 (m, 2 Η) , 7, 46-7, 58 (m, 4 Η) , 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz)

HPLC Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1% DEA/MeOH, Tr= 4,846 minut

Příklad 60

Sodná sůl 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5(2-(4-hydroxy)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu (Na sůl č. 22)

Podle postupu ukázaného v příkladu 59 s vhodně nahrazenými reagenciemi byl získán produkt jako špinavě bílá pevná látka.

MS (m/z): 493 (MH⁺) , 491 (M-l)

1H NMR (CDCI3) δ 5,21	(d, 1	H, J	= 15,6	Hz), 5,57	' (d,	1H,
15,6 Hz), 6,12 (s, 2	H), 6,	,51 (s,	2H),	6,68 (d,	1 H,	J =
Hz), 6,98 - 7,14 (m,	4 H),	7,38	(s, 1	H), 7,48	(t, 1	H,
8, 6 Hz) , 7, 62-7, 79 (m,	, 4 H)	, 8, 08	(s, 1	Η) , 8,28	(d, 1	H,

J =

4,1 J =

J =

8,6 Hz) .

0

107

Příklad 61 (4-(2-(1-pyrolidinyl)ethoxy)fenyl)boronová kyselina (připravená podle postupu popsaného autory Hoye, T. R. A Chen, Μ. V J. Org. Chem. 1996, 61, 7940)

K roztoku 2,70 g (10 mmol) l-[2-(4bromfenoxy) ethyl]pyrolidinu ve 40 ml THF bylo přidáno 6,9 ml (11 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu, v -78 °C. Reakční směs byla míchána v -78 °C po dobu 15 minut, a pak v 0 °C po dobu 15 minut. K reakční směsi v 0 °C pak bylo přidáno 2,5 ml (22 mmol) trimethylborátu. Směs byla postupně přes noc ohřívána na teplotu místnosti. Methylborát v reakční směsi byl hydrolyzován reakcí se 100 ml saturovaného vodného roztoku NH₄C1 při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Vrchní organická vrstva byla sebrána. Vodná vrstva byla extrahována 2x100 ml CHCI3. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 2x100 ml solanky a usušeny nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo evaporováno, což mělo za následek hustý olej, který byl purifikován sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CHCl3 a 1% Et₃N) za zisku produktu jak bílé pevné látky.

MS	(m/z) : 236,	(MH+) , 234	(M-l)
2H	NMR CD3OD δ	1,81 (m, 4	H), 2,67	(m, 4	Η) ,	2,89 (t, 2H, J =
6,	0 Hz), 4,08	(t, 2H, J --	= 6,0 Hz),	6,74	(d,	2H, J = 8,6 Hz),

7,62 (d, 2H, J = 8, 6 Hz) .

Příklad 62

1,2,3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5-(4-(2-(1pyrolidinyl)ethoxy)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 45)

··

108

Podle postupu ukázaného v příkladu 59 s vhodně nahrazenými reagenciemi byl získán produkt jako špinavě bílá pevná látka.

MS (m/z): 590, (MH+) , 588 (M-1) XH NMR (CDCIs) δ 2,18 (s, 4 Η) ,	2,55 (s,	4 H),	2,	75 (m,	2 H)	f
2,90 (m, 2 Η) , 4,67 (d, 1H, J =	15, 6	Hz) ,	4,82	(d,	1H, J	= 15,	6
Hz), 5,18 (s, 2 H), 5,81 (m, 1	Η) ,	6,08	(m, 1	H)	, 6,21	(s,	2
H) , 6,35 (s, 1 Η) , 6,60 (s, 1	Η) ,	6, 82	(m, 3	H)	, 6,92	(m,	1
Η) , 7,04 (m, 1 Η) , 7,21 (s, 2 H)	, Ί,	62 (d,	1 H,	J	= 8,6 Hz) .

Příklad 63

3-(2, 3-dihydro-5-benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-(benzyl) 9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 60)

5,25 g (13,81 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 2), 3,92 g (55,24 mmol) oxidu draselného a 3,65 g (13,81 mmol) 18-crown-6 bylo mícháno se 100 ml DMF v baňce o objemu 200 ml. Reakční směs byla udržována přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla pomalu přidávána do samostatné baňky o objemu 500 ml obsahující směs 172 ml EtOAc, 172 ml H₂O a 50 ml IN vodné HCI. Bylo pozorováno, že ve směsi vznikaly malé plynové bubliny. Reakční směs byla míchána v 0 °C po dobu 30 minut, což mělo za následek tvorbu precipitátu na povrchu dvou vrstev kapaliny. Precipitát byl sebrán filtrací, promyt 20 ml H₂O, a pak byl usušen ve vakuové pícce za zisku produktu jako špinavě bílé pevné látky.

MS (m/z): 395, (MH⁺) , 393 (M-1).

«Φ »· ···♦· k · ·'« · · • · « · • · 1 · ·

109 ^ΧΗ NMR (CDCls) δ 3,12 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,50-3, 65 (m, 2 Η) ,

3,99 (d, IH, J = 13,0 Hz), 4,22 (d, IH, J = 13,0 Hz), 4,55 (t,

2H, J = 8,7 Hz), 4,91 (s, 1 Η) , 6,74 (d, 1 H, J = 8,7 Hz),

7,11-7,32 (m, 9 Η) , 7,48 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 8,30 (t, IH, J = 8,7 Hz) · '9 9 · · I

Příklad 64

3-(3,4-methylendioxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3trifluormethyl)fenyl-2-furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 13)

Podle postupu ukázaného v příkladu 63 s vhodně nahrazenými reagenciemi, 0,381 g (0,719 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2-benzyl-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu se reagovalo za zisku produktu jako špinavě bílé pevné látky. Je nutné si povšimnout, že pro plnou tvorbu precipitátu byly tyto dvě kapalné reakční směsi udržovány při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, spíše než přes noc.

MS (m/z): 545 (MH⁺) , 567 (M+23), 543 (M-l) ^ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 14 Hz, 1 Η) , 5,46 (d, J = 14

Hz, 1 H), 5, 99 (s, 2 Η) , 6,39 (s, 1 Η) , 6,91 (d, J = 8 Hz, 1

Η) , 6,97 (d, J = 9 Hz, 1 Η) , 7,02 (s, 1 Η) , 7,33 (d, J = 8 Hz,

H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1 Η) , 7,43 (d, J = 4 Hz, 1 Η) , 7,60 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 Η) , 8,16 (d, J = 4 Hz, 3 Η) , 11,55 (s, 1 H) .

• ·

110

Příklad 65

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[4-(4-methoxyfenyl)thiazol-2-yl]2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

A. 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmethyloxykarbonyl)thiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Směs 2,66 g (9,08 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-isothiokyanátu byla rozpuštěna v 50 ml suchého dichlormethanu. Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, a pak koncentrována ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (0 až 10% methanol v dichlormethanu) poskytla chráněnou thiomočovinu jako bledě žlutou pevnou látku.

MS (m/z) : 574 (MH⁺) ^dH NMR (CDC1₃) δ 2,86 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 Η), 3,09 (dt, J

= 17,1,	6, 9 Hz, 1 Η) ,	3,56	(dt, J = 12,9, 5,1	Hz,	1	Η) ,	4, 19
(t, J =	6, 9 Hz, 1 Η) ,	4,43-	-4,53 (m, 2 Η) , 5, 91	(s,	2	Η) ,	6,70
(d, J =	8 Hz, 1 Η),	6, 90	(široký d, J = 7,6	Hz,	1	Η) ,	6, 97

(široké s, 1 Η), 7,11-7,78 (série m, 17 H)

Β. 1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-(thiokarbamoyl)-2,3,4,9tetrahydro-1 H -karbolin

Roztok 4,78 g (8,33 mmol) chráněné thiomočoviny z části A ve 20% (objem/objem) piperidinu v methanolu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu za zisku surového zbytku, který byl ·« ···*

111 purifikován velmi rychlou chromatografií (SiO₂, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku žluté pevné látky.

MS (m/z) : 352 (MH⁺) ²H NMR (CDCI3) δ 2,69-2,87 (série m, 2 Η) , 3,10-3,19 (m, 1 Η) ,

4,24 (široké s, 1 Η) , 6,00	(d,	J = 3,3	Hz, 2 Η) , 6,72 (d,	J =
8, 0 Hz, 1 Η) , 6, 87 (d, J =	8,0	Hz, 1 H)	, 7,00-7,11 (série	m, 3
Η) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1	Η) ,	7,46 (d,	J = 7,7 Hz, 1 Η) ,	7, 74
(široké s, 3 Η), 11,06 (s,	ÍH)

C. 1- (3, 4-methylendioxyfenyl) -2- [4- (4-methoxyfenyl) thiazol-2yl]-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

K 223 mg (0,63 mmol) roztoku thiomočoviny z části B v 5 ml směsi 1:1 dioxanu a ethanolu bylo přidáno 175 mg (0,76 mmol) 4-methoxyfenyl-2'-bromacetofenonu a 0,40 ml triethylaminu. Směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 3 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována v rotační odparce. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (SiO₂, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku bezbarvé pevné látky.

MS (m/z) : 482 (MH⁺)

XH NMR	(C	DC13)	δ 2,86-2-3,07	(série m,	2 H)	, 3,61-3,71	(m,	1
H), 3,	78	(s, 3	H), 3,91-4,02	(m, 1 H),	5, 99	(d, J = 3,3	Hz,	2
H), 6,	58	(s, 1	H), 6,80-7,11	(série m,	8 H),	7,31 (d, J	= 7,	r8
Hz, 1	Η) ,	7,48	(d, J = 7,6	Hz, 1 H),	7, 82	(d, J = 8,7	Hz,	2

H), 10,93 (s, ÍH)

Příklad 66

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-4-fenylthiazol-2-yl]-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin

112

A. 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmethyloxy- .

karbonyl)thiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Směs 2,66 g (9,08 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-isothiokyanátu byla rozpuštěna v 50 ml suchého dichlormethanu. Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, a pak koncentrována ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (0 až 10% methanol v dichlormethanu) poskytla chráněnou thiomočovinu jako bledě žlutou pevnou látku.

MS (m/z) : 574 (MH⁺) ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,86 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 Η) , 3,09 (dt, J

= 17,1,	6,9 Hz, 1 Η) , 3,56	(dt, J = 12,9, 5,1	Hz,	1	Η) ,	4,19
(t, J =	6,9 Hz, 1 Η) , 4,43-	-4,53 (m, 2 H), 5,91	(s,	2	Η) ,	6,70
(d, J =	8 Hz, 1 Η) , 6,90	(široký d, J = 7,6	Hz,	1	Η) ,	6,97

(široké s, 1 Η), 7,11-7,78 (série m, 17 H)

B. 1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-(thiokarbamoyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin

Roztok 4,78 g (8,33 mmol) chráněné thiomočoviny z části A ve 20% (objem/objem) piperidinu v methanolu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu za zisku surového zbytku, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií (SiO₂, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku žluté pevné látky.

MS (m/z) : 352 (MH⁺)

113

³Η NMR (CDC1₃) δ 2,69-2,87 4,24 (široké s, 1 Η) , 6,00

8,0 Hz, 1 Η) , 6, 87 (d, J = Η) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 (široké s, 3 Η) , 11,06 (s, (série m, 2 Η) , 3,10-3,19 (m,. 1 Η) ,

(d,	J =	3,3 Hz, 2 Η) , 6,72 (d,	J- =
8,0	Hz,	1 Η), 7,00-7,11 (série	m, 3
Η) ,	7, 46	(d, J = 7,7 Hz, 1 Η) ,	7,74
1H)

C. 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[4-fenylthiazol-2yl]-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin

K roztoku 227 mg (0,65 mmol) thiomočoviny z části B bylo přidáno 159 mg (0,80 mmol) bromacetofenonu a 0,40 ml triethylaminu. Tato směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 3 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována v rotační odparce. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (SiO₂, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku bledě žluté pevné látky.

MS (m/z) : 452 (MH⁺) ³Η NMR (CDCI3) δ 2, 87-2-3, 06 (série m, 2 Η) , 3, 63-3,73 (m, 1

Η) , 3,93-3, 99 (m, 1 Η) , 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2 Η) , 6,59 (s, 1 Η) , 6,81-7,11 (série m, 5 Η), 7,25-7, 69 (série m, 6 Η) , 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2 Η), 10, 95 (s, 1H) .

Příklad 67

3-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-3R-9Hpyrolo[3,4-b]chinolinon

A: [2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-(1-naftalen-l-ylethyl)amin byl připraven podle postupu popsaného v práci autorů Kawate, T., Yamanaka, M., Nakagawa, Μ. V Heterocycles, 1999, 50, 1033.

'« »' « « « ·

114

B: R- a S-diastereoizomery 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2(lR-l-naftalen-l-ylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu

1,0 g (3,18 mmol) [2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-(1-naftalen-1ylethyl)aminu a 2,356 g (15,92 mmol) 2,3-dihydrobenzofuran-5karbaldehydu bylo mícháno ve 20 ml p-xylenu ve 165 °C po dobu 7 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 10 g silikagelu a 200 ml hexanu. Reakční směs byla filtrována a bezbarvý filtrát byl odstraněn. Silikagel byl promyt 100 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo ethylacetát bylo evaporováno, koncentrovaná surová látka byla rozpuštěna v malém množství CH₂C1₂ a nanesena na kolonu se silikagelem. Kolona byla eluována 5% směsí ethylacetátu a hexanu za zisku dva diastereoizomerů.

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-lylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lS-lH-3-karbolin (nežádoucí diastereoizomer A) (Rf = 0,59 ve 30% EtOAc/hexan) byl získán jako žlutá pevná látka.

³H NMR 300 MHz (CDC1₃) δ 1,58-1, 62 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,61 (m, 1 Η) , 2,91 (m, 1 Η) , 3,05-3,20 (m, 4 Η) , 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,72 (m, 1 Η) , 4,81 (s, 1 Η) , 6,68 (m, 1 Η) , 6,92 (m, 4 H), 7,05-7,65 (m, 5 Η) , 7, 70-7, 95 (m, 4H)

MS (m/z) MH⁺ (445), MH^_(443).

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(IR-l-naftalen-lylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-p-karbolin (požadovaný diastereoizomer B) (Rf — 0,51 ve 30% EtOAc/hexan) byl získán jako žlutá pevná látka.

<«·«·

115

3h	NMR 300 MHz	(CDC1	.3) δ	1,58 (d, 3H,	J =	6,	5	Hz) ,	2, 65	(m, 1
H)	, 2,91	(m, 2	Η) ,	3, 05	(t, 2H, J =	8, 8	Hz	) ,	3,15	(m,	1 H),
4,	51 (t,	2H, J	= 8,	8 Hz)	, 4,65 (m, 1	Η) ,	5,	10	(s,	1 H),	, 6, 68
(m	., 1 H)	, 6,85	(s,	2 H),	7,11 (m, 2	Η) ,	7,	20	-7,50	(m,	5 H),
7,	68 (m,	2 H),	7, 81	(m, 1	Η), 8,21 (m,	IH)

MS (m/z) MH⁺ (445), MH(443).

C: Konverze S-diastereoizomeru na R-diastereoizomer

190 g (0, 428 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(1R-1naftalen-l-ylethyl) -2,3, 4,9-tetrahydro-lS-lH-p-karbolinu (nežádoucí diastereoizomer A) bylo mícháno v 1000 ml CH2CI2 s 52 ml (7 01 mol) TFA přes noc při teplotě místnosti. Reakce byla zastavena 35 g (0,875 mol) NaOH ve 100 ml vody. Reakční směs byla dobře promíchána, a pak ponechána stát 0,5 hodiny, za tu dobu byl vytvořen precipitát. Precipitát byl filtrován, pevná látka promyta vodou a usušena ve vysokém vakuu za zisku ·$ produktu jako pevné látky.

¹H NMR výsledky byly totožné s výsledky pro 1-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-lnaftalen-l-ylethyl) -2,3, 4, 9tetrahydro-lR-lH-p-karbolin (požadovaný diastereoizomer).

D: 3-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-ylethyl)1,2,3, 4-tetrahydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinon

0,6469 g (1,46 mmol) 1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(1R1-naftalen-l-ylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-p-karbolinu a 0,279 g (2,48 mmol) t-butoxidu draselného bylo mícháno ve 14 ml DMF při teplotě místnosti. Reakční směs byla přes noc probublávána kyslíkem. Reakce byla zastavena 2,48 ml IN vodné HCI. Pak bylo přidáno 50 ml ethylacetátu a 50 ml H₂O. Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována 50 ml

116 ethylacetátu a 50 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy byly promyty 3 x ml solanky a usušeny nad MgSO₄. Výsledný produkt byl koncentrován a purifikován prostřednictvím silikagelu (2% methanol/CH₂Cl₂) za zisku produktu jako žluté pevné látky.

fe · « · · · ··· fefe. .· « · 'fefefe · ·' • fe ·»« · *·

XH NMR 300 MHz (CDC13)	δ .1,65 (d,	3H,	J = 6, 5 Hz) , 3, 05 (t,	2H,
J = 8,8 Hz) , 4,01 (m,	2 H), 4,51	(t,	2H, J = 8,8 Hz) , 4,68	(m,
1 Η) , 5,31 (s, 1 Η) ,	6,62 (s, 1	Η) ,	6, 88-7, 89 (m, 12 Η) ,	8,25

(d, 1H).

MS (m/z) MH⁺ (459), MH(457).

í

E: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-3R-9Hpyrolo[3,4-b]chinolinon mg (0,0524 mmol) 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(1R1-naftalen-l-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinonu bylo rozpuštěno v 5 ml ethanolu. K reakční směsi bylo přidáno 50 mg 10% Pd/C a 0,05 ml l,0M HCI v 0,05 ml diethyletheru. Reakční směs byla míchána pod tlakem 241,3 kPa (35 psi) ve vodíkové atmosféře po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odfiltrován přes sloupec celitu. Reakční směs byla koncentrována za zisku surového produktu. Purifikace preparativní TLC (5% MeOH/CH₂Cl₂) poskytla produkt uvedený v názvu jako nažloutlou pevnou látku.

^:Η NMR 300 MHz (CDC1₃)'* δ 13,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t,

2H, J = 8,8 Hz), 4,78 (m, 2H) , 32 (s, 1 Η) , 6,88 (m, 1 Η) , 7,31 (m, 2 Η) , 7,72 (m, 3 Η) , 8,32 (m, 1 H) .

MS (m/z) MH⁺ (305), MH (303).

117

Příklad 68 ί · · .· * · ·

3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(5-bromfuran-2-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on

K roztoku 2,1 g (6,856 mmol) 5-brom-2-furoové kyseliny ve 20 ml THF bylo přidáno 0,66 ml (7,541 mmol) oxalylchloridu. K reakční směsi pak byly přidány 2 kapky DMF a byla pozorována silná tvorba bublin CO. Pak bylo přidáno 0,1 ml oxalylchloridu (COC1)₂. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut a v 90 °C po dobu 10 minut. Rozpouštědlo a nadbytek (COC1)2 byly odebrány ve vakuu za zisku 5-bromfuran-2karbonylchloridu jako bledě žluté krystalické pevné látky.

Tuhý 5-bromfuran-2-karbonylchlorid byl rozpuštěn ve 20 ml THF. Pak byl přidán roztok 2,1 g (6,856 mmol) (3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinonu ve 20 ml THF. Pak bylo postupně přidáno 4,55 ml (32,64 mmol) triethylaminu a 40 mg (0,327 mmol) DMAP. K reakční směsi bylo přidáno několik kapek DMF, aby se roztok udržel čirý. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, a pak byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml CHCI3 a promyt 3x200 ml H₂O. Organická vrstva byla usušena nad MgSO₄ za vzniku produktu uvedeného v názvu jako špinavě bílé pevné látky, žádná další purifikace nebyla nutná.

NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 4,87 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,19 (d, 1

H, J = 11,5 Hz), 5,78 (m, 2 Η) , 6,24 ~ 7,60 (m, 8 Η) , 8,39 (d,

H, J = 8,3 Hz).

MS (m/z): 479, 481 (MH⁺) , 479, 477 (MH”)

118 ·· «· ·» ·»·* «· ···· . · < · Λ · · · · * ., * , · · « · · * ».«··· · · · · • · · » · ♦ · · · '.···· «·«· »· < ·· **

Příklad 69 až 79

Obecný postup

0,100 g (0,2086 mmol) 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(5bromfuřan-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3, 4-b]chinolin9-onu bylo mícháno se směsí 0,2296 mmol (1,1 ekviv.) vhodně substituované boronové kyseliny, 12,4 mg (0,01043 mmol) Pd(PPh₃)₄, 86,4 mg (0, 6258 mmol) K₂CO₃ v 8 ml 1,4-dioxanu a 2 ml H₂O, směs byla odplyněna v dusíkové atmosféře, a pak míchána ve 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Surová reakční směs byla nanesena na silikagel pro preparativní TLC a eluována 5% CH₃OH/CH₂C1₂ za vzniku izolovaného produktu jako pevné látky.

Sloučenina č. 110 (reakce s fenylboronovou kyselinou) ^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,19 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,93 (s, 2 Η) , 6,38 (s, 1 Η) , 6,74-8,31 (m, 14H)

MS (m/z): 477 (MH⁺) , 475 (MH“)

Sloučenina č. 111 (reakce s 4-methylthiofenylboronovou kyselinou) ²Η NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,21 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,44 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,91 (s, 2 Η) , 6,40 (s, 1 Η) , 6,77 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,98 (s, 2 Η) , 7,21-7,81 (m, 11 Η) , 8,31 (d, 1H, J = 9, 0 Hz)

MS (m/z): 523 (MH⁺) , 521 (MH)

Sloučenina č. 112 (reakce s 3-thienylboronovou kyselinou)

119 ^rH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,22 (d, 1 H, J = 11,5 Hz) , 5,43 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,88 (s, 2 Η) , 6,38 (s, 1 Η) , 6,72-8,38 (m, 12H)

MS (m/z): 483 (MH⁺) , 481 (MH)

Sloučenina č. 116 (reakce s 4-methylfenylboronovou kyselinou)

XH NMR 300 MHz	(CD3OD) δ	2,25 (s,	3 Η) , 5,21	(d, 1 H, J =
11,5 Hz) , 5,42 (d,	1 H, J =	11,5 Hz),	5,80 (s, 2	H), 6,38 (s,
1 Η) , 6,74-8,31 (m,	13H)
MS (m/z): 491	(MH+) , 489	(MH-)
Sloučenina č. 113 (reakce s 2	-nitrofenylboronovou	kyselinou)
XH NMR 300 MHz	(CD3OD) δ	5,25 (d,	1 H, J = 11,5 Hz) , 5,42
(d, 1 H, J = 11,5	Hz), 5,88	(s, 2 H)	, 6,39 (s,	1 Η) , 6,68-3

8,66 (m, 13H)

MS (m/z): 522 (MH⁺) , 520 (MH)

Sloučenina č. 117 (reakce s 2-thienylboronovou kyselinou) ^ΤΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,19 - 5,42 (m, 2 Η) , 5,93 (s, 2 Η) , 6,40 (s, 1 H), 6,74 - 8,35 (m, 11H)

MS (m/z): 467 (MH⁺) , 465 (MH)

Sloučenina č. 118 (reakce s 3,4-methylendioxyfenylboronovou kyselinou) ^]Ή NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,19 - 5,42 (m, 2 Η) , 5,93 (m, 4 Η) , 6,38 (s, 1 H), 6,74 - 8,31 (m, 12H) ·· ···· ·· ···· • · ·

9 9 ·· ·· • · · · • · • · ···· ···· • · · ·· · • 9 9 · ·· ··

120

MS (m/z): 521 (MH⁺) , 519 (MH^-)

Sloučenina č. 119 (reakce s 4-kyanofenylboronovou kyselinou) ^ΣΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,21 ~ 5,42 (m, 2 Η) , 5,70 (m, 2 Η) , 6,18 (s, 1 Η) , 6,60 ~ 8,51 (m, 13H)

MS (m/z): 502 (MH⁺) , 500 (MH^-)

Sloučenina č. 120 (reakce s 4-hydroxymethylfenylboronovou kyselinou) ^ςΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 4,79 (s, 2 Η) , 5,25 (d, 1 H, J =

11,5 Hz), 5,52 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,89 (s, 2 Η) , 6,48 (s, 1 Η) , 6,70 ~ 8,31 (m, 13H)

MS (m/z) : 507 (MH⁺) , 505 (MH^-)

Sloučenina č. 121 (reakce s 3-hydroxymethylfenylboronovou kyselinou) ^ΤΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 4,79 (s, 2 Η) , 5,21 (d, 1 H, J =

11,5 Hz), 5,48 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,89 (s, 2 Η) , 6,31 (s, 1 Η) , 6, 62 ~ 8,31 (m, 13H)

MS (m/z): 507 (MH⁺) , 505 (MH^-)

Sloučenina č. 122 (reakce s 4-dimethylaminofenylboronovou kyselinou) ¹H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,21 ~ 5,50 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,90 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 Η) , 6,64 ~ 8,31 (m, 13H)

MS (m/z): 520 (MH⁺) , 518 (MH^-)

121

Příklad 80

3-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyrimidin-2-yl-l, 2, 3, 4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 123)

0,15 g (0,440 mmol) HCl soli 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-1,2,3, 4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu s bylo mícháno s 60,5 mg (0, 528 mmol) chlorpyrimidinu, 31 mg (0,528 mmol) KF a 0,19 ml (1,1 mmol) DIEA v 60 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla naředěna 20 ml H₂O. Pevná látka byla filtrována a usušena na sací nálevce ve vakuu. Po preparativní TLC na silikagelu byl produkt uvedený v názvu izolován jako žlutá pevná látka.

²Η NMR 300 MHz (CDC1₃) δ 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,92 (m, 2 Η) , 6,15 ~ 8,45 (m, 10 Η) , 9,81 (široký, s, ÍH)

MS (m/z) 383 (MH⁺) , 381 (MH') .

Příklad 81

3-benzofuran-5-yl-2-(5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-yl)-1,2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 126)

A: benzofuran-5-karbaldehyd popsaného autory Hiroya, K., Heterocycles, 1994, díl 38, č.

byl připraven podle postupu Hashimura, Κ., Ogasawara, K. v 11, 2463-72.

B: l-benzofuran-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin připraven podle postupu ukázaného v příkladu 12.

byl • · • 9 9 9 9 · · · ·

0»«9 4000 βθ * 90 99

122 ^XH NMR 300 MHz (CDCl₃) δ 2,68 ~ 2,95 (m, 2 Η) , 3,10 (m, 1 Η) ,

3,28 (m, 1 Η) , 5,25 (s, 1 Η) , 6,65 (s, 1 Η) , 7,15 (m, 3 Η) ,

7,38 (m, 2 Η) , 7,51 (m, 1 Η) , 7,58 (s, 1 Η) , 8,22 (s, 1H) .

MS (m/z) MH (289), MH'(287).

C: l-benzofuran-5-yl-2-(5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-yl) -2,3, 4, 9tetrahydro-ΙΗ-β- karbolin byl připraven podle postupu ukázaného

v příkladu	12.
2H NMR 300	MHz	(CDCls) δ 3, 00 (m, 2 Η) ,	3,40 (m,	1 H),	5,11 (m,
1 Η) , 6, 65	(s,	1 Η) , 7,15 -8,00 (m, 12	Η) , 8,61	(m, 1	H), 8,91
(m, 1 H), :	8,22	(s, 2H).

MS (m/z) MH⁺ (444), MH(442).

D: 30 mg (0,06764 mmol) 1-(5-benzofuryl)-2,3,4,9-tetrahydro-2[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-ΙΗ-β-karbolinu a 12,9 mg (0,115 mmol) KOtBu bylo mícháno v 1 ml DMF v kyslíkové atmosféře po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Preparativní TLC (5% methanol v CH₂C1₂) poskytla produkt uvedený v názvu jako žlutou pevnou látku.

^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 5,15 (m, 2 Η) , 6,55 (s, 1 Η) ,

6,82-8,98 (m, 15H)

MS (m/z) 458, (MH⁺) , 456 (MH) .

Příklad 82

3-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(l-oxypyridin-2yl)pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9on (č. 125)

123

4,5 mg (0,010 mmol) 3- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-(3R)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu a 1,73 mg (0,010 mmol) mCPBA bylo mícháno ve 2 ml THF. Bylo přidáno několik kapek DMF, aby byl roztok čirý. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 80 hodin, a pak v 60 °C po dobu 8 hodin. Preparativní TLC (10% MeOH v CH2CI2) poskytla produkt uvedený v názvu jako špinavě bílou pevnou látku, s opětným ziskem určitého množství výchozí látky.

^ΧΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,35 (s, 1 Η) , 6,55 (d, 1 Η) , 7,21 ~ 8,99 (m, 11H)

MS (m/z) 458, (MH⁺) , 456 (ΜΗ) ,

Příklad 83 až 86

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimethyl-3H-imidazol4-yl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

0,45 g (1,00 mmol) 2-(5-brom-2-pyrimidinyl)-1-(2,3dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-0-karbolinu, 0,18 g (1,87 mmol) 1,2-dimethyl-lH-imidazolu, 12 mg (0,05 mmol) Pd(OAc)₂, 26 mg (0,1 mmol) PPh₃ a 0,28 g (2 mmol) K2CO3 bylo mícháno ve 3,5 ml DMF ve 140 °C po dobu 14 hodin. Směs byla nalita do 50 ml 10% vodného roztoku NaOH. Výsledný roztok byl extrahován 3x50 ml CH2CI2 a usušen nad Na₂SO₄. Purifikace preparativní TLC poskytla produkt uvedený v názvu jako žlutý prášek.

• · · · · · • · · · · · · · e

124

NMR 300 MHz (CDCI3) δ 2,21 (s,

Η) , 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz) , = 8,8 Hz), 4,91 (m, 1 Η) , 6, 68 ~ MS (m/z) 463 (MH⁺) , 461 (MH^-) .

3	H)	, 2,	35	(s,	3 Hj,	2,90 (m
3,	35	(m,	1	Η) ,	4,52	(t, 2H, ,
7,	61	(m,	10	H)

Následující sloučeniny byly podobně připraveny podle postupu popsaného výše s vhodným výběrem a náhradou vhodně substituovaných reagencií.

2-[5-(3-benzyl-2-methyl-3H-imidazol-4~yl)pyrimidin-2-yl]-1(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

MS (m/z) 539, (MH⁺) , 537 (MH) .

3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimethyl-3H-imidazol4- yl)pyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin9-on (č. 128)

Ti NMR 300 MHz	(CD3OD) δ 3,08 (t, 2H, J = 9,5	Hz), 3,28
(s, 3 Η) , 3,50 (s,	3 Η), 4,42 (t, 2H, J = 9,5	Hz), 5,02
(široký, s, 2 Η) , 6,	24 (s, 1 Η) , 6, 63 (m, 1 Η) , 6, 84	(S, 1 H),
7,19 (m, 2 Η) , 7,31	(m, 1 Η), 7,53 (s, 2 Η), 8,35 (m,	3H) .

MS (m/z) 477, (MH⁺) , 475 (MH^-) .

2-[5-(3-benzyl-2-methyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-3(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 127) • · · · ·

125 ^ΧΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 1,90 (s, 3 Η) , 2,21 (s, 2 Η) ,

3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,12 (m, 2

Η) , 6,15 (s, 1 Η) , 6,61 ~ 8,85 (m, 15H)

MS (m/z) MH⁺ (553), MH(551).

Příklad 87

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l,2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 129)

0,30 g (0,88 mmol) hydrochloridu 3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9onu a 2 ml 2-brompyridinu, 0,23 g (0,25 mmol) Pd₂dba3, 0,47 g (0,75 mmol) BINAP a 0,66 g (6,87 mmol) NaOtBu bylo mícháno ve 4 ml 1,4-dioxanu v 90 °C po dobu 1 hodiny. Výsledná směs byla koncentrována, a pak filtrována přes sloupec celitu s CH₂C1₂. Purifikace preparativní TLC (5% CH₃OH/CH₂C1₂) poskytla produkt uvedený v názvu jako žlutou pevnou látku.

N NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 2,92 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, 1 H, J = 22 Hz), 4,85 (d, 1 H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2 Η) , 7,10 (m, 3 Η) , 7,35 (m, 4 Η) , 8,02 (m, 1

Η) , 8,30 (d, 1 H, J = 9,3 Hz).

MS (m/z) 382, (Μ Η) , 380 (MH‘)

Příklad 88

3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(4-imidazol-l-ylfenyl)-1, 2,3, 4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 133) • · · · • · · · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··

126

30,6 mg (0,1 mmol) 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2,3, 4tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu, 22,3 mg (0,1 mmol)

1- (4-bromfenyl)-lH-imidazolu, 4,6 mg (0, 005 mmol) Pd₂dba3, 3,0 mg (0,01 mmol) bifenyl-2-yl-di-terc-butylfosfanu a 14 mg (0,14 mmol) NaOtBu bylo mícháno v 0,6 ml 1,4-dioxanu v 89 °C po dobu 17 hodin. Purifikace preparativní TLC (5% CH₃OH/CH₂C1₂) poskytla produkt uvedený v názvu jako žlutý prášek.

^:H NMR 300 MHz (CD₃OD) 5 4,70 (d, 1 Η) , 5,02 (d, 1 Η) , 5,48 (s,

Η) , 5,88 (s, 2 Η) , 6,75 ~ 8,32 (m, 14H) .

MS (m/z) MH⁺ (449), MH’(447)

Příklad 89

2-[2, 3' ]bipyridinyl-6'-yl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)1,2, 3, 4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 134)

A: 2-(5-brompyridin-2-yl)-1-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

11,6 g (40 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolinu, 10,42 g (44 mmol) 2,5dibrompyridinu, 1,465 g (1,6 mmol) Pd₂dba₃, 1,32 g (3,2 mmol) dppp a 5,38 g (56 mmol) NaOtBu bylo mícháno v 60 ml DMF v 80 °C po dobu 3 dnů. Reakční směs byla filtrována přes sloupec celitu s CH₂C1₂. Reakční směs pak byla koncentrována, surová směs pak byla nanesena na kolonu Foxy se 110 g silikagelu a eluována směsí ethylacetátu a hexanu 3:7. Produkt byl krystalizován v testovacích zkumavkách. Produkt byl koncentrován, a pak rekrystalizován z THF za zisku produktu jako žlutých krystalů.

• · • · · ·

• ···	• • · · ··	• · · • · ·	• • 1
	127
XH NMR 400 MHz (THF-d8) δ	0,91 (m, 1 Η) , 1,15	(m, 1	Η) ,	1, 25
(t, 2H, J = 9,5 Hz) , 1, 60	(m, 1 Η) , 2,31 (m,	1 H),	2, 60	(t,
2H, J = 9,5 Hz) , 4,75 (d,	1 H, J = 7, 6 Η) , 5,	02 (d,	, 1H,	J =
7,6 Hz) , 5,10 - 5,28 (m, 4	Η) , 5, 380 (m, 2 Η) ,	5,58	(m, 1	H),

5,72 (m, 1 Η), 6,28 (s, 1 Η), 8,12 (s, 1H).

MS (m/z) 446, 448 (MH⁺) , 444, 446 (MH) .

B: 2-[2,3']bipyridinyl-6'-yl-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-P~karbolin

0,4 g (0, 896 mmol) produktu z kroku A výše, 0,8 g (2,17 mmol) 2-tributylstanylpyridinu. a 0,12 g (0,104 mmol) Pd(PPh₃)₄ bylo mícháno v 5 ml 1,4-dioxanu v 88 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla filtrována přes sloupec celitu s CH2CI2, a pak koncentrována na malý objem. Preparativní TLC (3:7 směs ethylacetátu a hexanu, pak 5% CH3OH/CH2CI2) poskytla produkt jako žlutou pevnou látku.

²H NMR (CDCls) δ 2,82 (m, 1 Η) , 3,10 (m, 3 Η) , 3,58 (m, 1 Η) ,

4,31 (m,	1 H)	, 4,53	(t,	2H,	J = 9,5 Hz), 6,71 (, d, 1 H, J
7, 6 Hz),	6, 85	(d, 1	H, J	= 7,	6 Hz) .
MS (m/z)	445,	(MH+) ,	443	(MH	)

C: 2-[2, 3']bipyridinyl-6'-yl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 134)

Podle postupu popsaného v příkladu 19 s vhodným výběrem a náhradou reagencií vznikl produkt uvedený v názvu jako pevná látka.

⁷H NMR 300 MHz (CDCI3) δ 3,16 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,43 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4, 98 - 5, 20 (m, 2 Η) , 6,12 (s, 1 Η) , 6,60-8,70 (15 H).

·· ··»·

128

MS (m/z) 459 (MH⁺) , 457 (MH )

Příklad 90

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3-methyl-3H-imidazol-4yl)pyridin-2-yl]~

1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 137)

A: 2-chlor-5-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)pyridin

0,239 g (1 mmol) 2-chlor-4-jodpyridinu, 0,41 g (5 mmol) 1methyl-lH-imidazolu, 22,5 mg (0,1 mmol) Pd(OAc)₂z 53 mg (0,2 mmol) PPh₃ a 0,326 g (1 mmol) CS2CO3 bylo mícháno ve 3 ml DMF ve 120 °C po dobu 6 hodin. Purifikace preparativní TLC poskytla produkt jako olej obsahující 1-methyl-lH-imidazol. Produkt byl použit do příštího kroku bez další purifikace.

^ΤΗ NMR (CDCI3) δ 3,68 (s, 3 Η) , 7,19 (s, 1 Η) , 7,27 (s, 1 Η) ,

7,56 (s, 1 Η) , 7,68 (dd, 1 Η) , 8,45 (d, IH) .

MS (m/z) MH⁺ (194) .

B: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3-methyl-3H-imidazol4-yl)pyridin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3, 4-b]chinolin-9on (č. 137)

0,127 g (0,372 mmol) 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu, 0,06 g (0,31 mmol) 2-chlor-5-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)pyridinu, 3,5 mg (0,0155 mmol) Pd(OAc)2z 5,43 mg (0,0155 mmol) bifenyl-2yldicyklohexylfosfanu a 0,104 g (1,085 mmol) NaOtBu bylo mícháno v 0,6 ml 1,4-dioxanu v 90 °C. Purifikace preparativní

129

TLC (5% MeOH	v CH2C1	2)	poskytla	produkt jako žlutou pevnou
látku.
XH NMR 300 MHz	(CDCla)	δ	3,12 (t,	2 Η) , 3, 60 (s, 3 Η) , 3,50 (t,
2 Η) , 5,12 (m,	2 H),	6/	08 (s, 1	H), 6,70 (m, 2 Η) , 7,20-8,55
(m, 10 H).

MS (m/z) MH⁺ (462), MH‘(460)

Příklad 91

2-[5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 138)

A: 5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-2-chlor-pyridin

Podle postupu popsaného v příkladu 90, kroku A, s vhodným výběrem a náhradou reagencií vznikl produkt jako pevná látka.

^XH NMR (CDCls) δ 5,15 (s, 2 Η) , 6,86 ~ 8,30 (m, 10 H) .

MS (m/z) MH⁺ (270)

B: Podle postupu popsaného v příkladu 90, kroku B, s vhodným výběrem a náhradou reagencií vznikl produkt jako pevná látka.

^XH NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 3,12 (t, 2 Η) , 3,60 (m, 2 Η) , 4,55 (t,

H), 5,10 (m, 2 Η) , 6,05 (s, 1 Η) , 6, 45-8,54 (m, 12H) .

MS (m/z) MH⁺ (538), MH’(536).

130

Příklad 92

3-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l, 2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on (č. 136) (0,0341 g (0,1 mmol) hydrochloridu 3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-1,2,3,4-tetrahydro-(3R)-9H-pyrolo(3,4-b]chinolin-9-onu, 0,0341 g (0,2 mmol) 2-jodpyridinu, 22,9 mg (0,025 mmol) Pd₂dba₃, 46,7 mg (0, 075 mmol) BINAP a 58 mg (0,6 mmol) NaOtBu bylo mícháno v 0,8 ml 1,4-dioxanu v 50 °C po dobu 3 hodin. Purifikace preparativní TLC (5 % methanol/CH₂Cl₂) poskytla produkt jako žlutou pevnou látku.

^ΧΗ NMR 300 MHz (CD₃OD) δ 2,92 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, ÍH, J = 22 Hz), 4,85 (d, ÍH, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2 H), 7,10 (m, 3 Η) , 7,35' (m, 4 Η) , 8,02 (m, 1 Η),

8,30 (d, 1 H, J = 9,3 Hz) .

MS (m/z) MH⁺ (382), MH(380)

HPLC: chirální OD, methanol, 25 °C, tr = 5,201 minut.

Příklad 93

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3H-imidazol-4-yl)pyridin2-yl]-1,2,3,4- tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on

Míchaný roztok 0,005 mmol (1 ekv.) 2-[5-(3-benzyl-3Himidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-onu, připraveného jako v příkladu 91 a 0,25 mmol (50 ekvivalentů) ptoluensulfonylhydrazidu ve 3 ml CH₃OH v přibližně 80 °C byl přidán k roztoku 0,5 mmol (100 ekviv.) acetátu sodného ve 2 ml

H₂O přibližně po dobu 2 hodin. Směs byla míchána přibližně ·· ···· ·· 0· ·· ···· '· '· ♦ '· '· ' · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · ···· ···· ·· 0 · · ··

131 další 3 hodiny v přibližně 80 °C, pak byla ochlazena na přibližně 25 °C a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml CH₂C1₂, promyt 10 ml saturovaného vodného NaCI, usušen (Na₂SO₄) a koncentrován za zisku produktu uvedeného v názvu.

Příklad 94

3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2-methyl-3H-imidazol-4yl)primidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-on

Podle postupu popsaného v příkladu 93, 2-[5-(3-benzyl-2methyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-3-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrolo[3, 4-b] chinolin-9-on, připravený jako v příkladu 86, se reaguje za zisku sloučeniny uvedené v názvu.

Příklad 95

In vitro testování

Test cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE)

Izolace PDEV

PDEV byla izolována z králičí a humánní tkáně podle protokolu popsaného autory Boolell et al. (Boolell, M., Allen, M. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H., a Gingell, C, in International Journal of Impotence Research 1996, 8, 47-52) s menšími modifikacemi.

132 ···· ····

Krátce, králičí nebo humánní tkáně byly homogenizovány v ledově chladném roztoku pufru obsahujícího 20mM HEPES (pH 7,2), 0,25M sacharózu, lmM EDTA a lmM fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF). Homogenáty byly stočeny v 100 000 g po dobu 60 minut v 4 °C. Supernatant byl filtrován přes 0,2μΜ filtr a nanesen na aniontovoě výměnnou kolonu Pharmacia Mono Q s objemem sloupce 1 ml, která byla ekvilibrována 20mM HEPES, lmM EDTA a 0,5mM PMSF. Po promytí nenavázaných proteinů, enzymy byly eluovány lineárním gradientem 100 až 600mM NaCl ve stejném pufru (35 až 50 ml celkem, v závislosti na tkáni. Enzymy z kosterních svalů, corpus cavernosum, sítnice, srdce a krevních destiček byly eluovány 35, 40, 45, 50 a 50 ml, v daném pořadí) . Kolona byl protékána průtokovou rychlostí 1 ml/minuta a byly sbírány frakce o objemu 1 ml. Frakce obsahující různou aktivitu PDE byly Sloučeny odděleně a použit v pozdějších studiích.

Měření inhibice PDEV

PDE test byl prováděn tak, jak bylo popsáno autory Thompson a Appleman (Biochemistry 1971, 10, 311-316) s menšími modifikacemi, jak poznamenáno níže.

Testy byly přizpůsobeny 96 jamkovému formátu. Enzym byl testován v 5mM MgCl₂, 15mM Tris HCI (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinním sérovém albuminu, 1 μΜ cGMP nebo cAMP, 0,1 gCi [³H]cGMP nebo [³H]cAMP a 2-10 μΐ eluátu kolony. Celkový objem testu byl 100 μΐ. Reakční směs byla inkubována ve 30 °C po dobu 30 minut. Reakce byla zastavena varem po dobu 1 minuty, a pak byla ochlazena na ledu. Výsledné [³H]-5'-mononukleotidy byly dále konvertovány na [³H]-nukleosidy bez náboje přidáním. 25 μΐ hadího jedu v koncentraci 1 mg/ml {Ophiophagus hannah) a inkubací ve 30 °C po dobu 10 minut. Reakce byla zastavena • · ·« 9 9' 99 9 9 9 9 9 99 9 '9 9 9 9 9 · · « ·

Φ · · · · ··« • ·!···· ··» 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9 '9 9 99

133 přidáním 1 ml suspenze Bio-Rad AG1-X2 pryskyřice 1:3. Všechny nukleotidy s nábojem byly vázány pryskyřicí a v supernatantu po odstřeďováni zůstaly pouze [³H]-nukleosidy bez náboje. Alikvot 200 μΐ byl odebrán a impulsy byly počítány kapalinovou scintilací. Aktivita PDE byla vyjádřena jako pmol cyklického nukleotidu hydrolyzovaného za 1 minutu v 1 ml enzymového preparátu.

Studie inhibitoru byly prováděny v testovacím pufru s konečnou koncentrací 10% DMSO. V těchto podmínkách se hydrolýzá produktu zvyšovala s časem a koncentrací enzymu lineárně.

Příklad 96

In vitro stanovení Ki pro inhibitory fosfodiesterázy

Testy byly přizpůsobeny 96 jamkovému formátu. Fosfodiesteráza byla testována v 5mM MgCl₂, 15mM Tris HCI (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinním sérovém albuminu, 30 nM ³H-cGMP a testovaná sloučenina byla v různých koncentracích. Množství enzymu použitého pro každou reakci bylo takové, aby během testovacího období bylo konvertováno méně než 15 % počátečního substrátu. Pro všechna měření byla testovaná sloučenina rozpuštěna a naředěna v 100% DMSO (2% DMSO v testu) . Celkový objem testu byl 100 μΐ. Reakční směs byla inkubována ve 30 °C po dobu 90 minut. Reakce byla zastavena varem po dobu 1 minuty, a pak bezprostředně ochlazena přenesením do ledové lázně. Do každé jamky pak bylo přidáno 25 μΐ hadího jedu v koncentraci 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) a reakční směs byla inkubována ve 30 °C po dobu 10 minut. Reakce byla zastavena • fe ·fefe · • · fefe fefe fe · · · • fefefe fefe · · · · • ·{····' · · · · • · ··· fefefefe fe··.· fefefefe ·· · «· fefe

134 přidáním 1 ml suspenze Bio-Rad AG1-X2 pryskyřice 1:3. Alikvot 200 μΐ byl odebrán a impulsy byly počítány kapalinovou scintilací.

Procento inhibice maximální konverze substrátu (enzymem bez přítomnosti inhibitoru) bylo vypočteno pro každou koncentraci testované sloučeniny. S použitím nelineární regresní analýzy programu GraphPad Prism (sigmoideálni průběh reakce na dávku), % inhibice oproti log koncentrace testované sloučeniny bylo vyneseno do grafu, aby se určila IC50.

V podmínkách, kdy koncentrace substrátu « K_m enzymu (K_m = koncentrace substrátu, kdy je dosaženo poloviční maximální rychlosti enzymu), je Ki totožná s hodnotou IC50.

Podle postupů, jak byly popsány v tomto textu, byly připraveny sloučeniny uvedené v seznamech v tabulkách 1 až 6. Inhibiční aktivity PDEV pro tyto sloučeniny jsou prezentovány buď jako ICso (μΜ), jako procento inhibice pro danou koncentraci testované sloučeniny nebo jako hodnota Ki v tabulkách uvedených níže. Není-li uvedeno jinak, inhibiční aktivity PDEV byly měřeny s použitím lidské tkáně. Zkratka stereo se týká stereogenní konfigurace, zkratka Rac označuje racemickou směs.

Tabulka 1

135 ·· ·« ·» ··«« ·· ···· * · ♦ · · · · · · · • · · · · « · ·

Sl. Č-	R2	Stereo	IC50 (nM)
4	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	664
12	3,4-dimethoxyfenylová skupina	Rac	549a
17	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	65% Inh @ ΙΟμΜ
48	3,4-methylendioxyfenylová skupina	R

Tabulka 2

Ó

Sl. č.	R2	Stereo	IC50 (nM)
3	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	340a

Tabulka 3

Sl. č.	R2	Stereo	— 'S	R4	IC50 (nM)
1	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)	0,165
2	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)	0,191
7	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methylfenyl)	0,325
11	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	nepřítomný	3,73
35	3,4-methylendioxyfenylová skupina	S	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)	l,42a

·* ··*· ·· ··* · • 9 9 9 · « · · · ·

9 9 9 9 9

9 9 '9 9 9 9

136

36	3,4-methylendioxyfenylová skupina	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)	0,075
55	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-brom	4,48
56	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(3— pyridinyl)	1,24
57	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4pyridinyl)	0, 84
15	3,4-dimethoxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)	1156
39	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4methoxyfenyl)	0,47
66	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)	0,19
42	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— hydroxyfenyl)	1,06
51	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina		l,70a
52	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina		0,40a
61	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2'-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridinyl)	1, 03
65	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridinyl)	0,23
70	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(3— pyridinyl)	2,10
73	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)	0,170
74	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-brom	1, 90
76	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridinyl)	0,230
81	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)	0,230
84	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	S	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)	2,42
85	3,4-methylendioxy- fenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	OyX	0,90
91	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	2-thiazolylová skupina	skupina 3—(4— methoxyfenyl)	0,410
96	3,4-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4methoxyfenyl)	0,520
99	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4pyridinyl)	0, 840
100	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(3— pyridinyl)	0,520
114	5-indanylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4methylendi oxyfenyl)	1,14
123	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	nepřítomný	12,8
124	3-thienylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)	4,132

4444

9444

9 4

4 9

137

44

9 9 4 4 4 • 4 4 9

9

Q β 9 ft 9 9 0 0

125	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	N-oxo-2- pyridinylová skupina	Ki = 0,144
126	5-benzofurylová skupina	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridinyl)	Ki = 0,138
127	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(1— benzyl-2-methyl- imidazolyl)	Ki = 0,140
128	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyrimidinylová s kupina	skupina 5-(1,2- dimethyl- imidazolyl)	Ki = 0,300
129	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	nepřítomný	Ki = 0, 650
130	skupina 5-(2,3dihydroben z o furyl)	Rac	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-brom	1,9
131	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5-brom	Ki = 1,55
132	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	2-pyridinylová skupina	nepřítomný
133	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	fenylová skupina	skupina 4—(1— imidazolyl)	Ki = 1,75
134	skupina 5-(2,3dihydrobenz o furyl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5—(2— pyridinylová skupina)	Ki = 1,10
136	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	R	2-pyridinylová skupina	nepřítomný	Ki = 0,18
137	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5-(5-(1methyl)imidazolyl)
138	skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl)	Rac	2-pyridinylová skupina	skupina 5-(5-(1benzyl)imidazolyl)

Tabulka 4

N—(Y)_a

R²

»b

Sl. č.	R2	Stereo	Y	Ζθ-'Ά	S4	IC50 (nM)
5	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	ch2	4-pyridinylová skupina	nepřítomný	688
6	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)CH=CH	fenylová skupina	4-methoxy- karbonylová skupina	0,507
8	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)CH=CH	fenylová skupina	4-karboxyskupina	0,828

φ« φφφφ φ φ φφφφ

138

ΦΦ φφ • φ · φ · φ · φ β φ • · φ φ · φ φ φ • φ Φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ

9	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	C(O)	2-benzo(b)- furylová skupina	6-hydroxys kupina	0,460
13	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—fStri f luormethyl— fenyl)	0,227
16	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— nitrofenyl)	0,390
18	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(S)	1-imidazolylová skupina	nepřítomný	54% Inh @ 10μΜ
19	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	ch2	fenylová skupina	nepřítomný	234
21	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)	1, 93
22	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— hydroxyfenyl)	0,86
23	3,4-methylendioxyfenyiová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— formylfenyl)	1,76
24	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	5-(4-methoxykarbonylová skupinafenyl)	1,21
25	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	3-pyridinylová skupina	2-hydroxys kupina	1,57
26	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— aminofenyl)	1,92
27	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)-O- ch2	fenylová skupina	nepřítomný	3,40a
28	3,4-methylendioxyfenylová skupina	S	ch2	fenylová skupina	nepřítomný	6881a
29	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— karboxyfenyl)	1,05
30	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-brom	5,20a
31	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)CH2- ch2	fenylová skupina	4-methoxy- karbonylová skupina	11,20
32	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-benzo(b)- furylová skupina	y—i*	3,40
33	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)ch2ch2	fenylová skupina	4-karboxyskupina	3,40
34	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)-CH2- ch2	fenylová skupina	KH	59,50a
37	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	C(O)O-CH2	4-pyridinylová skupina	nepřítomný	5,72
44	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	ixcr	1,58
69	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	R	C(O)	2-furylová skupina	OyČT	0,32
45	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	τχ/5	1,33
47	3,4-methylendioxyfenylová skupina	R	ch2	fenylová skupina	nepřítomný

···· ·· ···· • Λ · · « · · · • · · · · • · « · · • ·« ··

139 ♦ · ·· • · · · · · • · · · • · · · · • · · · ···· ·«·· ··

49	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	2-benzo(b)- furylová skupina	kx-c	l,127a
50	3, 4-methylendioxyfenylová skupina	R	c (0)	2-furylová skupina	skupina 5—(3— trifluormethylfenyl)	0,61a
54	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	ch2	fenylová skupina	nepřítomný	234
58	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4— hydroxyfenyl)	0,86
59	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C (0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3- trifluormethyl- fenyl)	0,66
20	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)- CH=CH	fenylová skupina	4-methoxy- karbonylová skupina	0,530
53	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)O-CH2	4-pyridinylová skupina	nepřítomný	5,340a
60	skupina 5- (2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	ch2	fenylová skupina	nepřítomný
75	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(0)	fenylová skupina	nepřítomný	51,51
77	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	R	ch2	fenylová skupina	nepřítomný	62, 67
79	3,4-methylendioxyfenylová skupina	R	C(O)O-CH2	4-pyridinylová skupina	nepřítomný	34,78
80	3,4-methylendioxyfenylová skupina	S	C(O)O-CH2	4-pyridinylová skupina	nepřítomný	2,710
82	3,4-methylendioxy- fenylová skupina	R	C(0)	2-furylová skupina		0,320
86	skupina 5-(2,3-dihydrobenzo furyl)	Rac	C(O)O-CH2	fenylová skupina	4-karboxyskupina	3,310
87	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)O-CH2	fenylová skupina	4-karboxys kupina	1,560
88	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-benzofurylová skupina	6-benzyloxy- skupina	1,430
92	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)O-CH2	fenylová skupina	4-methoxy- karbonylová skupina	2,880
97	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)O-CH2	fenylová skupina	nepřítomný	2,120
98	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)	2-benzofurylová skupina	nepřítomný	1,020
101	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)- cykloprop yl	fenylová skupina	nepřítomný	2,90
102	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)CH2	3-pyridinylová skupina	nepřítomný	95,10
103	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)- CH=CH	fenylová skupina	nepřítomný	0,540
104	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)-CH2	4-pyridinylová skupina	nepřítomný	87,050
106	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)	2-furylová skupina	ΌγίΤ	1,30
107	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)NH- CH2	4-pyridinylová skupina	nepřítomný	40,550

140

110	3, 4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	5-fenylová skupina	0,755
111	3, 4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— methylthiofenyl)	0, 952
112	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová s kupina	5-(3-thienylová skupina)	0,699
113	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(3— nitrofenyl)	0,812
115	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	Rac	C(O)	2-imidazolyl	nepřítomný	14,3
116	3,4-methylendioxyfenyl ová s kup ina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— methylfenyl)	4,01
117	3, 4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2furyl)	4,75
118	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3,4- methylendioxyfen yl)	1, 97
119	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	Rac	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— kyanofenyl)	1,19
120	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— hydroxymethyl fenyl)	1,22
121	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(3— hydroxymethylfen yi)	0,56
122	3,4-methylendioxyfenylová skupina	Rac	C(O)	2-furylová skupina	5-(4-dimethylamino fenyl)	2,05
135	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	R	C(O)	S-2-oxabicyklo- [2.2.1]- heptanylová skupina	3-oxo-4,7,7-tri- methylová skupina	Ki = 13,9
139	skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl)	R	C(O)	R-2-oxabicyklo[2.2.1]liept anyl ová skupina	3-oxo-4,7,7-tri- methylová skupina

Tabulka 5

(Jako racemát) • · · ·

141

Sl. č.	Rz	Y	R3	Z' -	-	IC50 (nM)
63	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)- CH=CH	methylová skupina	fenylová skupina	4-methoxy- karbonylová skupina	511a

Tabulka 6

OR³

(R⁴)b (Jako racemát)

Sl. č.	Rz	Y	R3	Z x	R4	ic50 (nM)
64	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)- CH=CH	methylová skupina	fenylová skupina	4-methoxy- karbonylová skupina	113a

^aSloučeniny testované s použitím králičí tkáně.

Příklad 97

Testování in vivo

Podle postupu popsaného autory Carter et al. (Carter, A.

J._z Ballard, S. A., a Naylor, A. M., The Journal of Urology,

1998, 160, 242-246) byly sloučeniny uvedené v tabulce 7 testovány na účinnost in vivo, s výsledky uvedenými v tabulce níže.

142

Tabulka 7

Id. č.	Účinnost
36	účinná
37	účinná
65	účinná
66	účinná

Příklad 98

Jako specifické provedení perorálního přípravku, 100 mg sloučeniny z příkladu 21 'je formulováno s dostatečně jemně mletou laktózou za poskytnutí celkového množství 580 až 590 mg pro plnění do tvrdých želatinových tobolek velikosti O.

Zatímco předcházející popis popisuje principy předkládaného vynálezu s příklady poskytnutými pro účel ilustrace, rozumí se, že realizace vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace, které tak spadají do rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   143

   1. Sloučenina vzorce (I) nebo (II):

   R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxyskupina, -C(O)-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -C(O)-alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(O)NH-alkyl-NH₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(O)NH-alkyl-NHR^A obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(O) NH-alkyl-N (R^A) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(O)ŇH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C (O) -N (R^A) 2, skupina alkyl-NH₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-NHR^A obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-N(R^A) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -NH-alkyl-N(R^A) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kde každý R^A je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a heteroarylová skupina, kde arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi R^B,

   144 kde každý R^B je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acetylaminoskupina, karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina NHR^A a skupina N(R^A)₂,

   R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR^A nebo skupina N(R^A)₂), arylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) , cykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^A) , heteroarylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) a heterocykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) , kde R^c je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, β e

   145 skupina NH(alkyl) obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina

   N(alkyl)₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenylkarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části a alkynylkarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkynylové části, b je celé číslo 0 až 4,

   R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^D), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -O-arylalkylová skupina, (kde arylalkylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°), heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°), heterocykloalkylová skupina, skupina NH2, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, (C-,-C₄aJkyi) —O—(Ci-C₄alkyJ)—N (C^alkyi), ·· fe···

   146

   O

   N^(C-,-C₄alkyl)

   O⁴'

   O—(C₁-C₄alkyl)—N a

   kde každý R° je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, skupina C(O)N(R^A)2z skupina SO₂N(R^A)₂, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylalkylová skupina, c je celé číslo 0 až 4,

   R⁵ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až

   6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NH₂, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)₂, skupina -0R^A, ····

   147 skupina -C(O)NH₂, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NHC(O)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)2, kde R^A je, jak bylo definováno výše, fenylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B) , heteroarylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B) a heterocykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B), a je celé číslo 0 až 1,

   Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkylobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)-, skupina (alkyl)karbonyl- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -(alkenyl)karbonyl- obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupina -(alkynyl)karbonylobsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkynylové části, skupina karbonyl(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -karbonyl(alkenyl)- obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupina -C(0)0-(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(S)-, skupina -S0₂-, skupina (alkyl)sulfonyl- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -sulfonyl(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)NH-, skupina -C(0)NH-(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)(cykloalkyl)- obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a skupina -(cykloalkyl)-C(0)- obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, furylová vybrán skupina, ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, thienylová skupina a pyrolylová skupina,

   148 • · ··· · · · · •••«ΦΦΦΦ ·· φ · · *· je vybrán ze skupiny, kterou tvoří heteroarylová skupina, cykloalkylová heterocykloalkylová skupina, za předpokladu, že když R¹ je atom vodíku, R³ je 0, c je 0, a je 1, arylová skupina, skupina a je atom vodíku, b

   Y je skupina -CH₂-, ^xje fenylová skupina a fenylová skupina, pak R² není trimethoxyfenylová skupina a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R¹ je atom vodíku,

   R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina (volitelně substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH(alkyl) obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina N(alkyl)₂ obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina,

   R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, b je celé číslo 0 až 4,

   R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až ··« • * · · « · β 4 β 9 β β β <

   149 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku, trifluormethoxyskupina, obsahující 1 až 4
3. 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylová skupina (kde fenylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až alkoxyskupina obsahující 1 až 4 alkyoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina C(O)N(R^A)₂, trif luormethylová skupina, aminoskupina, (alkyl)aminoskupina atomy uhlíku v alkylové části, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupina, kyanoskupina nebo formylová skupina), O-arylalkylová skupina, heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina C(O)N(R^A)₂, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), heterocykloalkylová skupina,

   150 (Ci-C₃aikyt) θ —-Ο—(C^-Csalkyl) Ν V-Ν Ν—(C-j-C₃alkyl) (C^alkyl), /
4. 4· 44 ·· ····

   4 4 1* 4 · · • 4 · · · • 4 4 4 · 4

   4 · · · ·

   44·· ···· 4· 4 ·· ···<

   • · · • · ·

   4 ♦ · *

   4 · · 4 • 4 ·· c je 0, a je celé číslo 0 až 1,

   Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkylobsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(S)-, skupina —C(O)—, skupina -C(O)O-(alkyl) - obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-(alkyl)- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -C(O)-(alkenyl)- obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, skupina C(O)-(cykloalkyl)- obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a skupina -C(O)NH-(alkyl)- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, je fenylová skupina, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina a její farmaceuticky přijatelné soli.

   151

   3. Sloučenina podle nároku 2, kde

   R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl), 3,4-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 5-benzofurylová skupina, 5-indanylová skupina a

   3-thienylová skupina,

   R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H a methylová skupina,

   R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, methylová skupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymethylfenylová skupina, 4-hydroxymethylfenylová skupina,

   4-karboxyfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 4-methoxykarbonylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimethylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina,

   4- formylfenylová skupina, 4-methylthiofenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxy-2-pyridinylová skupina, 3-thienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(lbenzyl-2-methylimidazolyl), skupina
5. 5- (1,2-dimethylimidazolyl), skupina 5-(1-methylimidazolyl), skupina 5-(1-benzylimidazolyl), 3,4-methylendioxyfenylová skupina, f

   • · · · · ·

   152

   Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -CH₂-, skupina -C(S)-, skupina -C(0)-, skupina -C (0) 0-CH₂-, skupina -C(O)~ CH₂CH₂~, skupina -C(0)-CH=CH-, skupina -C(0)NH-CH₂-, —C (0) — cyklopropylová skupina a skupina -C(O)CH₂-, ©

   — je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4pyridinylová skupina, 1-ímidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 2-thiazolylová skupina a 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina a její farmaceuticky přijatelné soli. ⁴

   4. Sloučenina podle nároku 3, kde

   R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-thienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina, • · • · · · • · · ·

   153 skupina, skupina, skupina, skupina, fenylová

   4-aminofenylová 3-nitrofenylová

   R³ je atom H, b je celé číslo 0 až 1,

   R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina 5-brom,

   2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymethylfenylová 4-hydroxymethylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová 4-methylfenylová skupina, 4-methylthiofenylová 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová 4-methoxykarbonylová skupina, 4-methoxykarbonylskupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, skupina, 4-dimethylaminofenylová skupina, skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina,

   2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, 2-furylová skupina, 3-thienylová skupina, N-oxo-2pyridinylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5—(l— benzyl-2-methylimidazolyl), skupina 5-(1,2-dimethyl- imidazolyl), 3,4-methylendioxyfenylová skupina,

   O • · · ·

   154

   Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-CH₂-, skupina -C (O)-CH₂CH₂~, skupina -C(O)-CH=CH- a -C(0)-cyklopropylová skupina, je vybrán ze skupiny,

   2-furylová skupina,

   2- pyrimidinylová skupina,

   3- pyridinylová skupina,

   2-thiazolylová skupina kterou tvoří fenylová skupina

   2-benzo(b)furylová skupina

   2-pyridinylová skupina

   4-pyridinylová skupina a její farmaceuticky přijatelné soli.

   skupina, skupina, skupina, skupina,

   5. Sloučenina podle nároku 4, kde

   R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-thienylová skupina,

   5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina,

   R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina 5-brom, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymethylfenylová 4-hydroxymethylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová 4-methylfenylová skupina, 4-methylthiofenylová 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová 4-methoxykarbonylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimethylaminofenylová skupina, 3-nitroskupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina,

   2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxo-2-pyridinylová skupina, 3-thienylová skupina, fenylová skupina,

   155

   2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(lbenzyl-2-methylimidazolyl) , skupina 5-(1,2-dimethylimidazolyl), 3,4-methylendioxyfenylová skupina,

   Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0) -, skupina -C(O)O-CH₂- a skupina -C(O)-CH=CHa její farmaceuticky přijatelné soli.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde

   R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina,

   3- hydroxymethylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina,

   4- methylthiofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina,

   3,4-imethoxyfenylová skupina, 4-methoxykarbonylová skupina,

   3- trifluormethylfenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina,

   4- nitrofenylová skupina, 2-pyridinylová skupina,

   3-pyridinylová skupina, 4-pyridinylová skupina, N-oxo-2···· ····

   156 pyridinylová skupina, 3-thienylová skupina, skupina 5—(l— benzyl-2-methylimidazolyl) , skupina 5-(1,2-dimethy1imidazolyl) , a její farmaceuticky přijatelné soli.
7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde

   R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina a skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl),

   R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina,

   4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina,

   3,4-dimethoxyfenylová skupina, 4-methoxykarbonylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridinylová skupina, 3-pyridinylová skupina,

   Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -C(0) - a skupina -C (O)O-CH₂-,

   157 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 4-pyridinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina a 2-thiazolylová skupina a -její farmaceuticky přijatelné soli.
8. 8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná ze skupiny, kterou tvoří

   1, 2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   1,2,3, 4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)methyloxykarbonyl]-3-(3,4— methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   1.2.3.4- tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3, 4dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   1.2.3.4- tetrahydro-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3, 4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   1.2.3.4- tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5-(4-(1-(4methylpiperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-on,

   1,2,3, 4-tetrahydro-2-[2,3'-bipyridin]-6'-yl-3-(2, 3-dihydro-5benzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   1.2.3.4- tetrahydro-2-(2-pyridinyl)-3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. 9. Sloučenina podle nároku 8 vybraná ze skupiny, kterou tvoří ···· • 0

   158

   R-l,2, 3, 4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]3-(3, 4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   R-l, 2,3, 4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)methyloxykarbonyl]-3(3,4-methylendioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   R-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   R-l, 2,3, 4-tetrahydro-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3(3, 4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on,

   R-l, 2, 3, 4-tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(5-(4-(1-(4methyl)piperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3, 4-b]chinolin-9-on,

   R-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-(2-pyridinyl)-3-(2,3-dihydro-5benzofuranyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chinolin-9-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10. 10. Sloučenina vzorce (I) nebo (II):

    kde R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom karboxyskupina,.-C(O)-alkylová skupina obsahující 1 a: uhlíku, -C(O)-alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů vodíku,

    6 atomů uhlíku, ·· ·· ·♦ ···· ·· ··· • · · · · · · · ·

    159 • · · · · ········ · · · • · · • · · · skupina -C(0)NH-alkyl-NH₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina —C(0)NH-alkyl-NHR^A obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(0)NH-alkyl -N(R^a)₂

    obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -C(O)NH₂, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C (O) -N (R^A) ₂, skupina alkyl-NH₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-NHR^A obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-N(R^A) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -NH-alkyl-N(R^A) 2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, kde každý R^A je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a heteroarylová skupina, kde arylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi R^B, kde každý R^B je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, acetylaminoskupina, karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina NHR^A a skupina N(R^A)₂,

    R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny,

    160 ktetou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR^A nebo skupina N(R^A)₂), arylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) , cykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^A) , heteroarylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) a heterocykloalkylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^c) , kde R^c je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, skupina NH (alkyl) obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina N(alkyl)₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkenylkarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části a alkynylkarbonylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkynylové části, b je celé číslo 0 až 4,

    R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°), fenylsulfonylová skupina,

    161 »·····«« naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, -O-arylalkylová skupina, (kde arylalkylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°), heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R°), skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)₂, (C,-C₄alky!) o

    -O~(_Cl-C₄aIkyl)~N W V^alkyl) (C^alkyl), Z \_Z (C^alkyl)

    O—(Cq-C^lkyl)· >-O n

    '0—(Ci-C^Ikyl)—N O \_Z _a •O—{^^alkyO—N O kde každý R° je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíků, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, skupina NH₂, skupina NHR^A, skupina N(R^A)2, skupina C(0)N(R^A)2, skupina SO₂N(R^A)₂, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    162 • fe ·’· fe · • fefefe c je celé číslo 0 až 4,

    R⁵ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NH2, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)2, skupina -0R^A, skupina -C(O)NH₂, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NHC(O)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)2, kde R^A je, jak bylo definováno výše, fenylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B) , heteroarylová skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B) a heterocykloalkylová .skupina (volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří R^B), a je celé číslo 0 až 1,

    Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkylobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)-, skupina (alkyl)karbonyl- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -(alkenyl)karbonyl- obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupina -(alkynyl)karbonylobsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkynylové části, skupina karbonyl(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -karbonyl(alkenyl)- obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkenylové části, skupina -C(0)0-(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina —C(S)—, skupina -S0₂-, skupina (alkyl)sulfonyl- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -sulfonyl(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)NH-, skupina -C(O)NH-(alkyl)- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(0)(cykloalkyl)- obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a skupina -(cykloalkyl)-C(O)- obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

    163 □ θ furylová vybrán skupina, ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, thienylová skupina a pyrolylová skupina, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocykloalkylová skupina, za předpokladu, že když R¹ je atom vodíku, R³ je atom vodíku, b je 0, c je 0, a je 1,

    Y je skupina -CH₂-, fenylová skupina, pak R je fenylová skupina a ² není trimethoxyfenylová skupina, je a její farmaceuticky přijatelné soli.
11. 11. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.
12. 12. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že je vytvořen smícháním sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
13. 13. Způsob výroby farmaceutického přípravku vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.

    * · · Μ · ······ ··· · • · · · · · · · • · · · · ···· • «Φιφ ·ί»Φ· ·· · '·· ··

    164
14. 14. Způsob léčení sexuální dysfunkce u pacienta, který potřebuje léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
15. 15. Způsob léčení sexuální dysfunkce u pacienta, který potřebuje léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 11 pacientovi.
16. 16. Způsob léčení sexuální dysfunkce podle nároku 14, vyznačující se tím, že sexuální dysfunkce je mužská sexuální dysfunkce, mužská erektilní dysfunkce, impotence, ženská sexuální dysfunkce, dysfunkce sexuálního vzrušení u žen a ženské sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu.
17. 17. Způsob zvyšování koncentrace cGMP pacienta mužského pohlaví, který vyznačující se tím, že účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v penilní tkáni u potřebuje léčit, z ahrnuj e podávání pacientovi.
18. 18. Způsob léčení chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří mužská erektilní dysfunkce (ED), impotence, dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženská sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu, předčasný porod, dysmenorhoea, kardiovaskulární chorobné stavy, ateroskleróza, arteriální obliterující choroby, trombóza, restenóza koronárních artérií, angína pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická • iř · * · ·

    ..... ¹ \ ' ·· ·· • · · · · · ·· • · · · · * · <

    • · · · · ··· • •••««4« ·« -· ·· ·*

    165 choroba srdeční, hypertenze, plicní hypertenze, astma, intermitentní klaudikace a diabetické komplikace u pacienta, který potřebuje léčit, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.