UA72611C2 - Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази - Google Patents
Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази Download PDFInfo
- Publication number
- UA72611C2 UA72611C2 UA2002119180A UA2002119180A UA72611C2 UA 72611 C2 UA72611 C2 UA 72611C2 UA 2002119180 A UA2002119180 A UA 2002119180A UA 2002119180 A UA2002119180 A UA 2002119180A UA 72611 C2 UA72611 C2 UA 72611C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- pyridinyl
- tetrahydro
- substituted
- Prior art date
Links
- ORKUYZDMEWAUEZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical class N1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 ORKUYZDMEWAUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 231
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 207
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 16
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 16
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 12
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YSEXMKHXIOCEJA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-pyridinecarboxylic acid (10a-methoxy-4,7-dimethyl-6a,8,9,10-tetrahydro-6H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl)methyl ester Chemical compound C1N(C)C(CC=2C3=C4C=CC=C3N(C)C=2)C4(OC)CC1COC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC(=O)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YEKPNMQQSPHKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000047 product Substances 0.000 description 111
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 110
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 20
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 18
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 13
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- ZLAJKSCIINOCQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCN2)=C1C2C1=CC=C2OCOC2=C1 ZLAJKSCIINOCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical class CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRZCPKQNJILCTM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(C=2C=C3CCOC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 IRZCPKQNJILCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XASJMEVESBZEOO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-methoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=C(Cl)N=C1 XASJMEVESBZEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKHVYVWUZZAQBC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-pyridin-2-ylpyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=NC=C1C1=CC=CC=N1 QKHVYVWUZZAQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- MUVVAPJBQAMFOH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC(Br)=CN=C1N1C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CC1 MUVVAPJBQAMFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PADQVXMSUCCBAI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-benzyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 PADQVXMSUCCBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQJDLBYYQQIVSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=N1 SQJDLBYYQQIVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADRFTNFHVKVATK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ADRFTNFHVKVATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)O1 QLVNUZPODFIOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- JEENHAVFRFAPDA-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JEENHAVFRFAPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFUIGUOONHIVLG-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SFUIGUOONHIVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRYXAWZCSQXPHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=C2OC=CC2=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN2)=C1 CRYXAWZCSQXPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXVSZHBKZATIK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-5-yl)-2-(5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(C=2C=C3C=COC3=CC=2)N1C(N=C1)=NC=C1C1=CC=CC=N1 UAXVSZHBKZATIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEHSDWWBXNMPR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCN2)=C1C2C1=CC=C(OCC2)C2=C1 RQEHSDWWBXNMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOBULYVOVIYRW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CCN1 ROOBULYVOVIYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERULNRLZWOYPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)imidazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C=NC=C1 SERULNRLZWOYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)O WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OC=CC2=C1 LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBVDBDZSOJGPB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OCCC2=C1 WEBVDBDZSOJGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1COCCO1 UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWRJYQPNXORXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC(Br)=CN=C1N1C(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CC1 JWRJYQPNXORXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUKLFHIVXQAQK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 CMUKLFHIVXQAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMNYPLXDBCPFB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN=C(Cl)N=C1 RDMNYPLXDBCPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCLQILHUJWWQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2C=NC(Cl)=NC=2)=C1 RBCLQILHUJWWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEPTIIJSKEJMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-chlorophenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN=C(Cl)N=C1 BQEPTIIJSKEJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBSAMHKWMWOKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-methylphenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN=C(Cl)N=C1 AXBSAMHKWMWOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFPFWRHYINTRX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(O)=C1 GCFPFWRHYINTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYSYUUIDELSMQE-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1CCCC2OCOC21 TYSYUUIDELSMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPISULRHQGTWFS-UHFFFAOYSA-N 4-boronobenzoic acid phenylboronic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=CC=C(C=C1)B(O)O.C1(=CC=CC=C1)B(O)O UPISULRHQGTWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZTYDPWMQBTDH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FXZTYDPWMQBTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HANMZSIRCJJZFF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1.ClC1=NC=C(Br)C=N1 HANMZSIRCJJZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022066 Injection site haematoma Diseases 0.000 description 1
- 241000087801 Ioba Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150091136 Mob4 gene Proteins 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100076448 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) med-8 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034310 Penile pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101100222379 Rattus norvegicus Cxcl10 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000172730 Rubus fruticosus Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- JAGKDOCQCOINEL-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenoxy]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(OB(O)O)=C1 JAGKDOCQCOINEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIPXKGQBEOMBKE-UHFFFAOYSA-N [4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenoxy]boronic acid Chemical compound B(O)(O)OC1=CC=C(C=C1)OCCN2CCCC2 PIPXKGQBEOMBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQCCIAIROIHHR-UHFFFAOYSA-N benzene;boric acid Chemical compound OB(O)O.C1=CC=CC=C1 ZIQCCIAIROIHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical compound COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium peroxide Inorganic materials [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CLSKHAYBTFRDOV-UHFFFAOYSA-N potassium;molecular oxygen Chemical compound [K+].O=O CLSKHAYBTFRDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZVLLGCWZIQKHPO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN2C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ZVLLGCWZIQKHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHOVBSAWJQSRDD-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CS1 OHOVBSAWJQSRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSWJMDPKPOHRX-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=1C=CSC=1 IDSWJMDPKPOHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NC=C1 UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових похідних піролопіридинонів формули (І) або (II), фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, та їх використання для лікування статевої дисфункції. (I) (II)
Description
Дана патентна заявка заявляє пріоритет по попередній патентній заявці Сполучених Штатів Америки серійний Моб60/204, 646, що подана 17 травня 2000 року, на яку в даному опису зроблено посилання.
Даний винахід стосується нових похідних піролопіридинону, проміжних сполук, що в них використовуються, синтезу та фармацевтичних композицій, що містять сполуки та їх використання для лікування полової дисфункції. Сполуки даного винаходу є інгібіторами фосфодіестерази, які корисні для лікування полової дисфункції, більш особливо чоловічої еректільної дисфункції.
Еректільну дисфункцію (ЕД) визначають як нездатність досягати або підтримувати ерекцію, досить стійку для задовільного полового акта. В даний час підраховано, що приблизно 7-895 чоловічого населення потерпає деякої міри від еректільної дисфункції, що тільки у Сполучених Штатах Америки еквівалентно, принаймні, 20 мільйонам чоловіків.
Оскільки ймовірність еректільної дисфункції з віком збільшується, передбачається, що частка цього стану в майбутньому підвищиться, тому що зростає середній вік населення.
Чоловіча еректільна дисфункція може бути наслідком психогенних та/або органічних факторів. Не зважаючи на те, що еректільна дисфункція є багатофакторною, деякі підгрупи серед чоловічого населення, більш ймовірно, мають ознаки цього захворювання. Зокрема, особливо високе поширення еректільна дисфункція має серед хворих діабетом, гіпертонією, серцевою хворобою та множинним склерозом. Крім того, хворі, які приймають деякі класи ліків, такі як гіпотензивні засоби, антидепресанти, седативні засоби та транквілізатори, більш схильні до того, щоб потерпати від еректільної дисфункції.
Лікування від еректільної дисфункції включає ряд фармакологічних засобів, вакуумні пристрої та протези полового члена. Серед фармакологічних засобів в даний час на практиці використовуються папаверин, пентоламін алпростадил. Ці засоби ефективно діють тільки після прямого введення в половий член або внутрішньо-уретрального введення, та їх дія пов'язана з побічними ефектами, такими як пріапізм, фіброс, біль у половому члені та гематоми на місці введення. Вакуумні пристрої є нешкідливим альтернативним лікуванням від еректільної дисфункції. Ці пристрої викликають ерекцію, створюючи тиск нижче атмосферного навколо тіла полового члена, що приводить до збільшеного кровоточу в кавернозне тіло завдяки пасивної артеріальної ділатації. Не зважаючи на те, що ця форма терапії часто є успішною в еректільній дисфункції органічного початку, скарги включають відсутність спонтанності та час, пов'язаний з використанням механічного пристрою, та складності та дискомфорт з еякуляцією. Різні напівтверді або надувні протези полового члена використовуються з деяким успіхом, особливо чоловіками з діабетом. Ці пристрої взагалі беруть до уваги тоді, коли інші варіанти лікування зазнають невдачу, і вони пов'язані з підвищеним ризиком інфекції та ішемії.
Нещодавно, інгібітор фосфодіестерази М (РОЕМ), сілденафіл (МіадгаФф), був схвалений Управлінням по санітарному нагляду за харчовими продуктами та медикаментами США, як перорально ефективний медичний засіб для лікування еректільної дисфункції. Сілденафіл, 5-І(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніл|- 1-метил-З3-н-пропіл-б,7-дигідро-1Н-піразоло(|4,3-4|Іпіримідин-7-он та ряд зв'язаних з ним аналогів, та їх використання як антистенокардитичних засобів описано в Патентах США 5,250,534 та 5,346,901.
Використання сілденафілу та зв'язаних з ним аналогів для лікування чоловічої еректільної дисфункції описано в Міжнародній Публікації РОСТ МеуУуО 94/28902, виданої 22 грудня, 1994. У клінічних дослідженнях, цей лікарський засіб поліпшив полову функцію приблизно у 7095 чоловіків, які потерпали від еректільної дисфункції психогенної або органічної етіології. Однак, цей лікарський засіб показав менш вражаючий ефект у тих хворих, які піддалися радикальної простатектомії, з поліпшеними ерекціями у 4395 хворих, з тих, що приймали сілденафіл проти 1595 на плацебо. Крім того, використання сілденафілу пов'язане з декількома небажаними побічними ефектами, включаючи головний біль, гіперемію та порушення кольорового зору, які є результатом неселективних впливів на різні тканини. Незважаючи на ці недоліки, лікарський засіб розглядається хворими, як найкращий серед інших лікувань, які включають введення медичного засобу безпосередньо в половий член за допомогою ін'єкції, використання зовнішнього пристрою або хірургічної процедури.
Бацдап еї. аІЇ, у Патенті США Мо5,859,009 та Європейському Патенті ЕР 074066881 описують синтез серії тетрациклічних похідних сполук як інгібіторів циклічного гуанозин 3 5'монофосфату, особливо фосфодиестерази, та їх використання при лікуванні серцево-судинних захворювань. ЮОацдап еї. аї., у
Міжнародній Публікації М/097/03675 досліджують використання тетрациклічних похідних сполук для лікування імпотенції.
Саріпайх, .-Р. єї аі., іп ТеТранедооп І енег5 38 (17), (1997), стор.2997-3000 розкривають синтез похідних трициклічного хінолону шляхом окислювання 1,2,3,4-тетрагідро-р-карболінів.
Ріеппіпдег, Е. у ОЕ 2803541 та Патенті США Ме4,235,907 розкриває заміщені 9Н-піроло-І3,4-р)хінолін-9-они та їх використання при лікуванні алергійної астми.
Сексуально стимульована ерекція полового члена є результатом комплексної взаємодії фізіологічних процесів, які включають центральну нервову систему, периферійну нервову систему та гладкий м'яз. Зокрема, вивільнення окису азоту з неадренергійних, нехолінергійних нервів та ендотелія ініціює гуанілілову циклазу та підвищує внутрішньоклітинні рівні СМР у кавернозному тілі. Підвищення у внутрішньоклітинному СМР знижує внутрішньоклітинні рівні кальцію, що приводить до трабекулярної релаксації гладкого м'яза, яка, у свою чергу, приводить до фізичного розширення об'єму та стиску підоболонкових венул, що приводить до ерекції полового члена.
Фосфодіестераза М, знайдена у тромбоцитах людини та судинному гладкому м'язі, наводить на думку о ролі цього ферменту в стабілізації внутрішньоклітинних концентрацій СОМР у серцево-судинній тканині.
Фактично, інгібітори фосфодіестерази М показали, що викликають ендотеліально-залежне розширення судин за допомогою потенціючого підвищення у внутрішньоклітинному СОМР, індукованого окисом азоту. Крім того, інгібітори фосфодіестерази М вибірково знижують легеневий артеріальний тиск у тваринних моделях застійної серцевої недостатності і легеневої гіпертонії. Отже на додаток до їх корисності для еректільної дисфункції, інгібітори фосдіестерази М, ймовірно, були б терапевтично корисними для станів, подібних зупинці серця, легеневої гіпертонії та ангіні.
Очікується, що засоби, які підвищують концентрацію СОМР у тканині полового члена, або завдяки розширеному вивільненню, або зниженому розщепленню сОМР, будуть ефективними для лікування еректільної дисфункції. Внутрішньоклітинні рівні сСОМР регулюються ферментами, що пов'язані з їх формуванням та розпадом, а саме, гуанілат циклаза та циклічні нуклеотидні фосфодіестерази (ФДЕ).
Дотепер, описано, принаймні, дев'ять груп фосфодіестераз у ссавців, п'ять з який здатні до гідролізування активного СОМР до неактивного ЗМР при фізіологічних станах (ФДЕ І, ІЇ, М, МІ та ІХ). Фосфодіестераза М є переважаючим ізоформом у кавернозному тілі людини. Тому інгібітори фосфодіестерази У, як очікується, підвищують концентрацію СОМР у кавернозному тілі, та збільшують тривалість та частоту ерекції полового члена.
Додатково, вибіркові інгібітори фосфодіестерази, як відомо, є корисними для лікування різних захворювань та станів, включаючи чоловічу еректільну дисфункцію (ЕД), жіночу дисфункцію полового збудження, жіночу полову дисфункцію, зв'язану з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасні пологи, дисменорею, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, артеріальні оклюзивні захворювання, тромбоз, коронарний рестеноз, стенокардію, інфаркт міокарда, зупинку серця, ішемічні серцеві захворювання, гіпертонію, легеневу гіпертонію, астму, синдром переміжної кульгавості та діабетичні ускладнення.
Відповідно, метою даного винаходу є ідентифікація сполук, які підвищують концентрацію СОМР у тканині полового члена завдяки інгібуванню фосфодіестераз, зокрема фосфодіестерази У. Іншою метою винаходу є ідентифікація сполук, які є корисними для лікування полової дисфункції, зокрема еректільної дисфункції та/або імпотенції у тварин чоловічої статі, талабо полової дисфункції у тварин жіночої статі Ще іншою метою винаходу є ідентифікація способів лікування полової дисфункції зокрема еректільної дисфункції, використовуючи сполуки даного винаходу.
Іншою метою винаходу є ідентифікація сполук, які є корисними для лікування станів захворювань, опосередкованих фосфодіестеразою У, таких як чоловіча еректильна дисфункція, жіноча полова дисфункція, серцево-судинні захворювання, атеросклероз, артеріальні оклюзивні захворювання, тромбоз, коронарний рестеноз, стенокардія, інфаркт міокарда, зупинка серця, ішемічні серцеві захворювання, гіпертонія, легенева гіпертонія, астма, синдром переміжної кульгавості та діабетичні ускладнення.
Зараз ми описуємо серію похідних піролопіридинону зі здатністю інгібувати фосфодіестеразу типу М у аналізах ферменту.
Даний винахід направлений на створення нових похідних сполук піролопіридинону, корисних як інгібітори фосфодіестерази. Більш особливо, даний винахід направлений на сполуки загальної формули (І) або (11): (2) т о ді
З За дог доня
М
(вх їй і» С (яв і о ік (в (1) або (І) де
В! є вибраним з групи, що складається з гідрогену, карбокси групи, -С(0)-С1-Св-алкілу, -С(О)-С1-Св-алкокси групи, -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНг, -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНА", -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-М(В)2, -С(0)-МНег, -С(0)-
МН, -С(0)-М(В)», Сі-Св-алкіл-МНае, -С1-Св-алкіл-МНАХ, -С1-Св-алкіл-М(В)2, -МН-С1-Св-алкіл-М(В)»; де кожний Б" є незалежно вибраним з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, арилу, Сі-Св-аралкілу та гетероарилу, де арил, аралкіл або гетероарил може бути заміщеним, при потребі, Р8 у кількості від одного до трьох; де кожний ЕЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, ціано групи, С1-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкілкарбонілу, карбокси Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, трифторметилу, аміно групи, ди(С1і-Св-алкіл) аміно групи, ацетиламіно групи, карбокси Сі1-Св- алкілкарбоніламіно групи, гідроксиС1-Св-алкіламіно групи, МНВЕА та М (22)»;
В2 є вибраним з групи, що складається з Св5-Сіо-алкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, гідрокси групи, нітро групи, аміно групи, МНЕ" або М (ВУ)2), арилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р), циклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВЗ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з В); де ЕС є вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, ціано групи, Сі-Св-алкілу, С1-Св-алкокси групи, трифторметилу, трифторметокси групи, МНег, МН(Сі-Свалкіл) та (МС1-Свалкіл)»;
ВАЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену, Сі-Св-алкілу, Сі-Свалкілкарбонілу, С2-Св- алкенілкарбонілу та Со-Свалкінілкарбонілу; р є цілим числом від 0 до 4;
В" є вибраним з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, нітро групи,
Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Св-алкоксикарбонілу, трифторметилу, фенілу (де група фенілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), фенілсульфонілу, нафтилу, С1і-Св-аралкілу, -О-аралкілу, (де група аралкілу може бути заміщеною, при потребі,
замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ЕС), гетероарилу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), гетероциклоалкілу, МНг, МНАХ, М(В)»
ЯбеСувлит) п ун (бус ат к х (колки
Бо Ию сет хх, її. реч
ЗМО Меса ши
І - и и, с-
СС увякНй шедрня обов З Її Тв ; всбятння
Мн к Ж Кк й . ях Мас тх то устя о Я сроанібесятя-я о ш-- вай нні та де кожний Е є незалежно вибраним з галогену, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, С1-Са-алкілу, С1-
Са.-алкілтіо, гідроксиСі-Слалкілу, Сі-Св-алкокси групи, Сі-Са-алкоксикарбонілу, Сі-Са-алкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметокси групи, МНг, МНА", М(В», С(О)М(ВУ)», ацетиламіно групи, нітро групи, ціано групи, формілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, карбоксиСтгСб-алкілу та аралкілу; с є цілим числом від 0 до 4;
ВЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітро групи, гідрокси групи, С1-Св-алкілу, С1-
Св-алкокси групи, -МНг, -МНА", -М(В2)2, -ОВА, -С(О)МНг, -С(О)МНАМ, -С(ОМ(А)», -«МНОС(О)В», -5О2МНВУ, - 5О2М(В)2, де РЕ" є таким, як визначено вище, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РЗ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з КЗ); а є цілим числом від О до 1;
М вибраний з групи, що складається з -Сі-Св-алкіл-, -С(0)-, -(Сі-Св-алкіл) карбоніл-, -(С2-Св- алкеніл)карбоніл-, -(Со-Св-алкініл)укарбоніл-, -карбоніл(С1-Св-алкіл)-, -карбоніл(С2-Св-алкеніл)-, -С(О)О(-С1-Св- алкіл)-, -С(5)-, -502-, -(Сі-Свалкіл)у сульфоніл-, -сульфоніл(С1-Св-алкіл)-, -С(О)МН-, -С(О)МН-(Сі-Св-алкіл)-, -
С(О)Сз3-С7-Циклоалкіл)-та-(Сз-СУ-циклоалкіл)-С(О)-;
З є вибраним з групи, що складається з фенілу, фурилу, тієнілу та піролілу; влт
О є вибраним з групи, що складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу та гетероциклоалкілу; зу за умови, що, коли В! є гідрогеном, ЕЗ є гідрогеном, б 60, сєб,ає 1, М є -СНе-, (в. є фенілом, а О фенілом, у той час як В? не є триметоксифенілом, (тобто сполука не є 1,2,3,4-тетрагідро-2-(фенілметил)-3- (3,4,5-триметоксифеніл)-9Н-піроло|З3,4-р|хінолін-9-он); та її фармацевтично прийнятні солі.
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій та будь-яку з описаних вище сполук. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, одержана за допомогою змішування будь-якої з описаних вище сполук з фармацевтично прийнятним носієм. Ілюстрацією винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої з описаних вище сполук та фармацевтично прийнятного носія.
Ілюстрацією винаходу є спосіб лікування станів, вибраних з групи, яка складається з чоловічої еректільної дисфункції (ЕД), жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, зв'язаної з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань, тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевого приступу, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій.
Прикладом винаходу є спосіб підвищення концентрації сОМР у тканині полового члена завдяки інгібуванню фосфодіестераз, зокрема фосфодіестерази М, у суб'єкта чоловічої статі, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій,
Подальшою ілюстрацією винаходу є спосіб одержання ендотеліалзалежного розширення судин за допомогою потенціючого підвищення у внутрішньоклітинному СОМР зниженому окисом азоту у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій.
Прикладом винаходу є використання будь-якої з описаних вище сполук для одержання медикаментів для: (а) лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції, (Б) імпотенції, що піддається лікуванню, (с) підвищення концентрації СОМР у тканині полового члена шляхом інгібування фосфодіестерази, зокрема фосфодіестерази М та/або (4) лікування станів, вибраних з групи, що складається з передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань,
тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, зупинки серця, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування.
Даний винахід направлений на створення нових похідних піролопіридинону, корисних для лікування полової дисфункції, чоловічої еректільної дисфункції (ЕД). Не зважаючи на те, що сполуки даного винаходу є корисним насамперед для лікування чоловічої полової дисфункції або еректільної дисфункції, вони можуть також бути корисними для лікування жіночої полової дисфункції, наприклад, жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, зв'язаної з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканині піхви та клітора, та передчасних пологів і дисменореї.
Більш детально, сполуки даного винаходу є сполуками формули (І) або (І): о в! о ді 2 ри щ- щ-(її а ше К и 1, од З (вх в (3 к Ще и (Ь (ть (1) або () де усі перемінні є такими, як визначено вище, та їх фармацевтично прийнятні солі.
Переважно, Е! є гідрогеном.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу В: є відібраним з групи, яка складається з фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, нітро групи, ціано групи, С1і-Сз-алкілу, Сі-Сз-алкокси групи, трифторметилу, трифторметокси групи, МН», МН(С1-Сз- алкіл) або (МС1-Сз-алкіл)»), гетероарилу та гетероциклоалкілу. Переважно, БК? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-
І1,4І-діоксин-б-іл, 5-бензофурилу, 5-інданілу та З-тієнілу. Більш переважно, Б? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-(1,4|діоксин-б-ілу, 3- тієнілу, 5-інданіл та 5-бензофурилу. Ще більш переважно, КЕ? є вибраним з групи, що складається з 3,4- метилендіоксифеніл, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-(1,4|-діоксин-б-ілу, 3З-тієнілу, 5-інданілу та 5- бензофурилу. Найбільш переважно, 2 є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу та 5- (2,3-дигідробензофурил).
Переважно, ЕЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та Сі-С--алкілу. Більш переважно, ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та метилу. Найбільш переважно, РЗ є гідрогеном.
Переважно, Б є цілим числом від 0 до 4. Більш переважно б є цілим числом від 0 до 1.
У варіанті реалізації даного винаходу, 7 є вибраним з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, Сі-Са-алкілу, Сі-Сз-алкокси групи, Сі-Сз-алкоксикарбонілу, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідрокси групи, карбокси групи,
Сі-Са-алкілу, Сі-Са-алкілтю, гідроксиСі-Са-алкілу, Сі-Слалкокси групи, С1-Са-алкіоксикарбонілу, С(О)М(В)», трифторметилу, трифторметокси групи, аміно групи, (СгС4-алкіл)аміно групи, ди(СгС4-алкіл)аміно групи, нітро групи, ціано групи або формілу), О-аралкілу, гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, Сі-Сзалкілу, Сі-Сз-алкокси групи, Сі-Сз-алкоксикарбонілу, С(ІФ)М(Е)2, трифторметилу, трифторметокси групи, аміно групи, нітро групи,
Сі-Сз-алкілкарбонілу або С1і-С4-аралкіл), гетероциклоалкілу, пбуисуатт) п дно о ал) к її убзалкійі а ях у у ї Дт й Мбаткт Її й ту і й дав нена 2 ї Сук-то лат - о
Переважно, Б" є вибраним з групи, що складається з атому брому, гідрокси групи, карбокси групи, оксо групи, метилу, фенілу, 4-гідроксифенілу, 3-гідрокси-метилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4- метилфенілу, 4-метокси-фенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3- трифторметилфенілу, 4-ціанофенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4- формілфенілу, 4-метилтіофенілу, бензилокси групи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, М-окси-2- піридиніл, З-тієнілу, 2-фурилу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 5-(1- метил-імідазоліл), 5-(1-бензилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу,
о
М У У
М М-сНн ра шк у / з ї сі
М
М /
СсСОСх --7- сн, (в) то
Аня що 7 ви зм ій в
К ро Мих я
Більш переважно, РЕ" є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2-гідрокси групи, 6-гідрокси групи, 4- карбокси групи, фенілу, 4-гідроксифенілу, З3-гідрокси-метилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4-метил-тіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метокси- карбонілфенілу, З-трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4-формілфенілу, бензилокси групи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 2-фурилу, 3- тієнілу, М-оксо-2-піридинілу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 3,4- метилен-діоксифенілу, 9)
У- дО ра М сн, с о. ик,
М 4 ав у -ї- Хв та о? /9 о
Ще більш переважно, Р" є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2-гідрокси групи, 6-гідрокси групи, 4-карбокси групи, фенілу, 4-гідроксифенілу, З-гідрокси-метилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4- карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4-метил-тіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4- метоксикарбонілу, 4-метокси-карбонілфенілу, З-трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу,
З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4-формілфенілу, бензилокси групи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4- піридинілу, М-оксо-2-піридинілу, З3-тієнілу, 2-фурилу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2- диметилімідазоліл), 3,4-метилен-діоксифенілу, с рака
М "
З Яї- Сл о о (у Ї
М М но: ние
Ще більш переважно, Р" є вибраним з групи, що складається з б-гідрокси групи, 4-карбокси групи, фенілу, 4-гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-метилфенілу, 4-метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4- диметоксифенілу, 4-метокси-карбонілу, З-трифторметилфенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 2-піридинілу, 3- піридинілу, 4-піридинілу, М-оксо-2-піридинілу, З-тієнілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2- диметилімідазоліл), о (в) д о
М
С, та т сн, о
Найбільше переважно, Б" є вибраним з групи, що складається з гідрокси групи, 4-метилфенілу, 4- метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, З-трифторметилфенілу, 4-нітрофенілу, 2- піридинілу, З-піридинілу, о ща У м М ув Я т т сн, --7-9
У переважному варіанті здійснення с є 0. В іншому переважному варіанті здійснення а є цілим числом від
Одо 1.
У варіанті здійснення даного винаходу, У є вибраним з групи, що складається з -С1-Са-алкіл-, -С(5)-, -С(0)- х-б(000-(С1-Са-алкіл)-, -С(О0)-(С1-Са-алкіл)-, -С(О)-(С2-Са-алкеніл)-, С(О)-(Сз-С7-циклоалкіл)- та -С(О)МН-(С1-Сз- алкіл)-. Переважно, У є вибраним з групи, що складається 3-СНе-, -С(5)-, -С(0)-, -С(0)0-СНе-, С(0)-СНЬСН»-, с(0)-сСнН-сСнН-, С(О)МН-СН»-, С(О)-циклопропілу та -С(О)СН»о-. Більш переважно, М є вибраним з групи, що складається з -С(0)-, -К(О)О-СН2г, С(0)-СН»сСнН»-, С(0)-СНАСН-, та -С(О)-циклопропілу. Ще більш переважно,
М є вибраним з групи, що складається -С(0)-, -С(0)О-СНо-та-С(0)-СНАСН-. Найбільш переважно, У є вибраним з групи, що складається -С(0)- та -С(Ф0)0О-СНе-;
Переважно, (в є фенілом; сло
У варіанті здійснення даного винаходу о є вибраним з групи, що складається з фенілу, гетероарилу та сло гетероциклоалкілу. Переважно, о є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2- бензо(рб)фурилу, 2-піримідинілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, о 1-імідазолілу, 2-імідазолілу, 2- тіазолілу, та 2-окса-біцикло (2.2.1) гептанілу. Більш переважно, жов вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(р)фурилу, 2-піримідинілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу та 2-тіазолілу. сл
Найбільш переважно, о є вибраним з групи, що складається з 2-фурилу, 2-бензо(Б)фурилу, 4-піридинілу, 2- піримідинілу та 2-тіазолілу.
Термін "галоген" включає йод, бром, хлор та фтор.
Термін "алкіл", який або використовується окремо, або як частина групи замісника, позначає алкани з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 10 атомів карбону, або будь-яку кількість у межах цього діапазону. Наприклад, радикали алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, сек-бутил, т-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил та 2- метилпентил. Так само, алкенільні та алкінільні групи включають алкени та алкіни з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 10 атомів карбону, або будь-яку кількість у межах цього діапазону.
Термін "алкокси" позначає радикал, який є оксигеновим простим ефіром, що сформований з описаних вище алкільних груп з прямими та розгалуженими ланцюгами. Наприклад, алкокси радикали включають метокси групу, етокси групу, н-пропокси групу, сек-бутокси групу, трет-бутокси групу, та інші їм подібні.
Термін "арил" позначає ароматичну групу, таку як феніл, нафтил, та інші їм подібні.
Термін "аралкіл" позначає алкільну групу заміщену арильною групою. Наприклад, бензил, фенілетил, та інші їм подібні. Так само термін "аралкеніл" позначає алкенільну групу, заміщену арильною групою, наприклад, фенілетиленіл, та інші їм подібні.
Термін "гетероарил", що використовується у опису даного винаходу, являє собою стабільну п'яти-або шестичленну моноциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить гетероатоми кількістю від 1 до 3, незалежно вибраних з М, О або 5; або будь-яку 9-або 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить атоми карбону та гетероатоми кількістю від одного до трьох, незалежно вибраних з М, О або 5. Група "гетероарилу" може бути приєднаною при будь-якому гетероатомі або атомі карбону, з утворенням стабільної структури. Приклади прийнятних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридиніл, піримідиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразоліл, піразиніл, піроліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, бензімідозаліл, бензофураніл, бензотієніл, бензіксозаліл, бензоксазоліл, індазоліл, індоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотріазоліл, хінолініл, ізохінолініл, пуриніл. Переважні гетероарильні групи включають піримідиніл, піридиніл, фурил, імідазоліл, бензофурил та тіазоліл.
Термін "циклоалкіл", що використовується у описі даного винаходу, являє собою стабільну трьох-або вісьмичленну моноциклічну кільцеву структуру, яка складається з насичених атомів карбону. Відповідні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
Термін "гетероциклоалкіл" являє собою стабільну насичену або частково насичену трьох-або вісьмичленну моноциклічну кільцеву структуру, що містить атоми карбону та від одного до чотирьох, переважно від одного до двох, гетероатомів незалежно вибраних з М, О або 5; та будь-яке стабільне насичене, частково ненасичене або частково ароматичне 9-10-членне біциклічне кільце, що містить атоми карбону та від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з від М, О або 5. Гетероциклоалкіл може бути приєднаний при будь-якому атомі карбону або гетероатомі, що приводить до створення стабільної структури. Відповідні приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідиніліл, піразолідиніліл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, дитіаніл, тритіаніл, діоксоланіл, діоксаніл, тіоморфолініл, 3,4-
метилендіоксифеніл, 2,3-дигідробензофурил, 2,3-дигідробензо-|1,4|-діоксин-6-іл, 2,3-дигідро-фурої|2,3-
БІпіридиніл, 1,2-(метилендіокси) циклогексан, інданіл, 2-окса-біцикло(2.2.1|)гептаніл, та інші їм подібні.
Переважні гетероциклоалкільні групи включають піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, інданіл, 2-окса- біцикло((2.2.1|гептаніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3-дигідробензофурил та 2,3-дигідробензо-(1 4|діоксин-б-іл.
Як використовується у описі даного винаходу, символ "" позначає присутність стереогенного центра.
Припускають, що визначення будь-якого замісника або змінної у конкретному місцеположенні в молекулі не залежить від їх визначень в інших місцеположеннях даної молекули. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення у сполуках даного винаходу можуть вибиратись звичайним фахівцем у даній галузі у такий спосіб, щоб забезпечити хімічну стабільність даних сполук та їх легкий синтез з використанням як відомих способів, так і способів, що викладені у даному винаході. Надалі припускають, що, коли Б або с»21, відповідні замісники
В" або 2: можуть бути однаковими або різними.
Якщо сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати як енантіомери. Коли дані сполуки мають два або більшу кількість хіральних центрів, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Зрозуміло, що всі такі ізомери та їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми даних сполук можуть існувати як поліморфні модифікації, і як такі також призначені для включення у даний винахід. Крім того, деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також призначені для включення в обсяг даного винаходу.
Відповідно до стандартної номенклатури, що використовується у описі даного винаходу, кінцева частина замісника пишеться спочатку, потім наступні частини до місця приєднання. Таким чином, замісник "феніл С1-
Свалкіламінокарбоніл С1-Св-алкіл" відноситься до групи формули: о
Ж охоти -4-СуСвалі МН
Термін "полова дисфункція", який використовується у описі даного винаходу, включає чоловічу полову дисфункцію, чоловічу еректільну дисфункцію, імпотенцію, жіночу полову дисфункцію, жіночу дисфункцію полового збудження та жіночу полову дисфункцію, зв'язану з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора.
Термін "суб'єкт", що використовується у описі даного винаходу, відноситься до тварин, переважно ссавців, найбільш переважно до людини, яка є об'єктом лікування, нагляду або експерименту.
Термін "терапевтично ефективна кількість" що використовується у описі даного винаходу, означає кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, що дає біологічний або медичний відклик у тканинах системи, тварини або людини, що спостерігається дослідником, ветеринаром, медичним доктором або іншим клініцистом, включаючи полегшення симптомів хвороби або розладу, що лікується.
Термін "композиція", що використовується у описі даного винаходу, відноситься до продукту, що містить точно встановлені компоненти у точно встановлених кількостях, так само як і будь-який продукт, що отримують, прямо або побічно, комбінацією точно встановлених компонентів у точно встановлених кількостях.
Для використання у медицині солі сполук даного винаходу відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Проте інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які може бути сформованими, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, там, де сполуки винаходу несуть кислотну складову, їх відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу, наприклад, солі натрію або калію; лужні солі лужноземельного металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі сформовані відповідними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Таким чином, зразки фармацевтично прийнятних солей включають наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камсілат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дихлоргідрат, едетат, едисілат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилресорцинат, гідрабамін, бромгідрат, клоргідрат, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсілат, нітрат, сіль М-метилглюкамін амонію, олеат, памоат (ембонат), палмітат, Пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуранат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, тритіодид та валерат.
Даний винахід включає у своєму обсязі проліки сполук даного винаходу. Взагалі, такі проліки будуть функціональними похідними сполук, які легко перетворюються в природних умовах у задану сполуку. Так, у способах лікування даного винаходу, термін "введення" повинен охоплювати лікування різних розладів описаною особливо розкритою сполукою, або сполукою, що не може бути особливо розкритою, але яка перетворюється в точно встановлену сполуку в природних умовах після введення пацієнту. Загальновідомі процедури для відбору та одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, у "Оеєзідп Рірагидв", під редакцією Н. Випадаара, ЕІземієг, 1985.
Скорочення, які використовуються у описі даного винаходу, зокрема у Схемах та Прикладах, є такими: (8)-(-)-2,2-
ВІМАР Бісідифенілфосфіно)-1,1- бінафтил
Стра | -|Сполуа.//-/:/:///0с 2,3,4,6,7,8,9,10- рви й в, . октагідропіримідо|1,2-а|азепін
ОСС - 11,3-Дициклогексилкарбодімід
СМ 000 /-|Дихлорметан/// кю | Сакс діазепіндикарбоксилат
ОІРЕА о |Дізопропілетиламін.//-:--"У
ОМАР | - | М,М'-диметил-4-піридинамін ме | - |МіМ-диметилформамід рмео о -|Диметилсульфоксид./-:-:-:У( 1,3-
Зрре |- Боіднреніпфосфінорволан.
ЕОТА й Етилендинітрилотетраоцтова кислота
ЕЮАС -|Етилацетат/-:///.//::
ЕЮН -|Енртанол././.:/.://.
ЕВМ 0 /-І|Триєтиламн///
Й МКОН-флуорен-9-
Етос-моЗ - ілметокси)карбоніл|-тіоціанат 2-І4-(2-гідроксиетил)-
НЕРЕ5 піперазиніл|- етансульфокислота
НРІС и Рідинна хроматографія високого тиск
Ідентифікаційний номер сполуки
КОЕВи о -|Пбутоксидкаля
МеонНо 0 /-|Метанол..7/7/://КН/С/С
МСРВА - 3З-Хлоропероксибензойна кислота маог-Ви | - | Т-бутоксид натрію п-Ви 7 -|нБуйл.о///////////////
ММРО 0 -|М-метал-2-піролідинон.//--
Рорьаяя Трис(дибензиліден
Рагбааз и ацетон)дипаладій(0 1,1-бісідифенілфосфіно)
Ра(арріхоАс)» й фероцен паладія діацетат
Ра(ОАсС)2 | - | Паладія (ІЇ) ацетат 1,1-
Ра(арросСі» - бісідифенілфосфіно)фероцен паладія дихлорид
РЯЦ(РРз)4 або Паладія тетракис(трифеніл
Ра(Рпз)а фосфін)
Ра 7777771 1 е|Фенл///////1
РМУЕ и Фенілметансульфонілу фторид
РРиз 0 /-|Трифенілфосфін.7/://
Бромо-трис-піролідино-
РуВвгОР й фосфонію гексафторфосфат
ТЕА 0 -|Триєтиламн//
ЛЕА 0 /-|Трифтороцтовакислотад/-З
НЕ 0 -|Тетрагідрофуран./7/
ІТС 00000000 ЇЇ - | Тонкошарова хроматографія вон 000 -Ш|пололуолсульфокислота.д/-
ЗМР 7 - |Натрію нітроціанид
Сполуки формули (І), де ЕЗ є гідрогеном, можуть бути одержаними відповідно двома альтернативними способами з відповідно заміщеної сполуки формули (11): в! / У мн (Ом н в: (п)
де В", В, В? та с є такими, як визначено раніше, яка є вибраною і використовується як вихідний реагент.
Сполука формули (ІІ) є відомою сполукою або сполукою, яку можна одержувати за допомогою відомих способів, наприклад, способу, описаному нижче у Схемі І:
Ж д я я о | йо : й У ще й
Но
СХЕМА
Відповідно, сполуку формули (ІМ), відому сполуку або сполуку, що одержують за допомогою відомих способів, піддають реакції з відповідно заміщеним альдегідом формули (М), в органічному розчиннику, такому як ОСМ, ТНЕ, толуол та іншим їм подібним, у присутності кислого каталізатора, такого як ТЕА, їо5іс кислота та іншим їм подібним, що приводить до одержання відповідної сполука формули (ІП).
Взагалі, в першому з двох альтернативних способів, сполуки формули (І) можуть бути одержані, за допомогою реакції відповідно заміщеної сполуки формули (ІІ), що дозволяє отримати відповідну похідну заміщеного піролопіридинону. У другому з двох альтернативних способів, сполуки формули (І) можуть бути одержані за допомогою початкової реакції відповідно заміщеної сполуки формули (ІІ), що приводить до формування трициклічної складової ліролопіридинону, після введення додаткових замісників. Цей другий спосіб має особливу перевагу для одержання сполук формули (і), де М є -С(5), -С(0О)0О-В8 або -С(О)ВХ.
Більш особливо, сполуки формули (І), де ЕЗ є гідрогеном, можуть бути одержані з відповідно заміщеної сполуки формули (Ії) у відповідності зі способами, описаними у Схемі 2. х я що
НО в кан ШІ:
А ов о
Щі КЕ МН (8) В: Ми ; , гом І тя г «5
Ї К касу | Кк ижкут ит, Б: я
Фон я 0 -пу ши ши и:
Не ху и Ух дж 5 хи
Г-я в ва дв се
СХЕМА 2
У першому способі, відповідно заміщену сполуку формули (ІІІ) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ), де Х є галогеном, гідрокси групою, тозилатом, мезилатом, п-нітрофеноксидом або іншим їм подібним, переважно Х є галогеном, гідрокси групою або п-нітрофеноксидом, у органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, та іншим їм подібним, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ). Для сполук формули (І), де (а є Со (тобто, де а є 0, так що М відсутній), реакційну суміш переважно нагрівають до температури більшої або рівної приблизно вл 100"С. Для сполук формули (І), де (Юа є (Хо (тобто, де а є 0, так що М відсутній), а о є піридинілом, реакційну суміш переважно каталізують при температурі в діапазоні приблизно 30-1207С с каталізатором, таким як РА(ОАс)г2, Рагабаз, Ра(арро Сі», та іншим їм подібнім, в органічному розчиннику, такому як 1, 4-діоксан,
ТНЕ, ОМЕ, ОСМ, толуол, та іншим їм подібним, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ
Сполуку формули (МІЇ) надалі піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇІОл, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та іншими їм подібними, переважно газом оксигену, який застосовують при приблизно атмосферному тиску, що приводить до формування відповідної похідної піролопіридинону формули (Іа). Коли окислювальним агентом є газ оксигену, реакція виконують у присутності основи, такої як гідриду натрію, т-бутоксид калію, та іншим їм подібним.
У альтернативному способі, наведеному на Схемі 2, відповідно заміщену сполуку формули (Ії) спочатку піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇО4, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та іншими їм подібними, переважно газом оксигену, який застосовують при приблизно атмосферному тиску, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ). Коли окислювальним агентом є газ оксигену, реакція виконують у присутності основи, такої як гідриду натрію, т-бутоксид калію, та іншим їм подібним.
Сполуку формули (МІ!) надалі піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ), де Х- галоген, гідрокси, тозилат, мезилат, р-нітро феноксидом та іншим їм подібним, переважно Х є галогеном,
гідрокси групою, тозилатом, мезилатом, п-нітрофеноксидом або іншим їм подібним, переважно Х є галогеном, гідрокси групою або п-нітрофеноксидом, у органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, та іншим їм подібним, необов'язково у присутності каталізатора, такого як ОМАР, що приводить до формування відповідної похідної піролопіридинону формули (Іа). Для сполук формули (І), де (Юа є (Хо (тобто, де а є 0, так що МУ відсутній), реакційну суміш переважно нагрівають до температури більшої або рівної приблизно 100". Для сполук формули де (У)а є (Хо (тобто, деа є 0, так що сл
У відсутній), а О є піридилом, реакційну суміш переважно каталізують при температурі у діапазоні приблизно 30-1207С з каталізатором, таким як РаЯ(ОАс)», Рагабаз, Ра(арр)Сі», та іншим їм подібним, в органічному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, ТНЕ, ОМЕ, ОСМ, толуол, та інші їм подібні, що приводить до формування відповідної сполуки формули (МІ).
Сполуки формули (МІІЇ) можна отримати шляхом реакції сполуки формули (Іа) з газом гідрогену, де газ гідрогену застосовують при тиску у діапазоні від приблизно атмосферного тиску до приблизно 551,7968Па (8Орзі), у присутності каталізатора, такого як Ра, Рі, палладій на карбоні, та іншого їм подібного, в органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, та іншим їм подібним. Тоді сполука формули (МІ!) може бути надалі функціоналізованою, як описане вище. сл
Сполуки формули (І), де б має значення 1 (тобто, де група, яка представлена О є заміщеною одним замісником ВУ), може бути одержана з відповідно заміщеної сполуки формули (ІІ), відповідно до трьох альтернативних способів.
У першому способі, відповідно заміщену сполуку формули (ІІ) спочатку перетворюють у відповідний піролопіридинон, згідно зі способом, описаним у Схемі 2, що супроводжується двома етапами заміщення при пірол нітрогені, як наведено у Схемі 3. о в о в!
У х ж 2 дог» сн) -- зе вк нь Ве ть ОВО иа ми) (о 9 Ф
Вг в) в
В'ЯОНЬ (хі) "Фе
МИ -т- б | к-ж ввп(п-ви (ХІ) й пелье я НО чо вв р
СХЕМА З
Зокрема, сполуку формули (МІ!) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (ІХ), де Х є галогеном, у присутності основи, такої як ТЕА, ОІРЕА, та іншим їм подібним, в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ОСМ, ТНЕ та іншим їм подібним, переважно при температурі у діапазоні від приблизно 20 до приблизно 150"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (Х).
Сполуку формули (Х) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (Хі) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІЇ), що дає на виході відповідну сполуку формули (ІБ). Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (ХІ), сполуку формули (Х) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ТНЕ, діоксан, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(РИзР)а,
Ра(аррі) (ОАС)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-1507С. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (Х) піддають реакції у розчиннику, такому як
ОМЕ, у присутності каталізатора, такого як Ра(аррі) (ОАСс)». вл
У другому способі, сполуку формули (Ії) спочатку заміщують бром заміщеним О , потім перетворюють у вл відповідний піролопіридинон, а потім надалі заміщують при о , як зображено на Схемі 4.
в! в! я е-- (074 - дно- аю биже кг В Ве ть нн Не ВГ «о (Хп) хм о вк о д вань 0 - (ФО 2 М во В'Зип-Вш» (ХЮ) (В Н в їхУ) 9) в! хо (в Й в І-І йс)
СХЕМА 4
Більш особливо, відповідно заміщену сполуку формули (І) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (ХІІІ), де Х є галогеном, у присутності основи типу ТЕА, ОІРЕА, та іншої їм подібної, в органічному розчиннику типу ОМЕ, толуол, та іншим їм подібним, переважно при температурі в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 150"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХІМ).
Сполуку формули (ХІМ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇОх-, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та іншим їм подібним, переважно газом оксигену, який застосовують при атмосферному тиску, що дозволяє одержати відповідну сполуку формули (ХМ).
Сполуку формули (ХМ) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (ХІ) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІЇ), що дає на виході відповідну сполуку формули (Іс). Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (ХІ), сполуку формули (ХМ) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(РПзР)»а,
Ра(аррі) (ОАС)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-160"С. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (ХМ) піддають реакції у розчиннику, такому як
ОМЕ, ТЕА, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Расаррі) (ОАС)». сл
У третьому способі, сполуку формули (ІІ) спочатку заміщують бромзаміщеним О , надалі заміщеним сло при о В" замісником, а потім перетворюють у відповідний піролопіридинон, як зображено на Схемі 5. в х лтх В'в(ОН» (0) (во М із М К За(п-Ви)з (Хі)
М)
В о В (4 М-к : т по-- 2от-о (бе н в е (ЕХ Ін Не в (ХМ) (Іс)
СХЕМА 5
Більш особливо, сполуку формули (ХІМ) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (ХІ) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІЇ), що дає на виході відповідну сполуку формули (ХМІ). Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (Хі), сполуку формули (ХІМ) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(РИзР)«, Ра(арр)(ОАс)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80- 12070. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (ХІМ) піддають реакції у розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Расаррд(ОАс)».
Сполуку формули (ХМІ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇОх, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та інші їм подібні, переважно газом оксигену, який застосовують при атмосферному тиску, що дозволяє одержати відповідну сполуку формули (Іс). вл
Сполуки формули (І), де р є цілим числом, вибраним з 2, З та 4, (тобто, де о є заміщеним 2, З або 4 групами КУ), можуть аналогічно бути одержані згідно зі способами, описаними у Схемах 3, 4 та 5, з відповідним заміщенням о що містить реагент, відповідним реагентом, де ж в заміщеним 2, З або 4 групами брому, при цьому групи брому послідовно піддають реакції, щоб об'єднати бажані групи ВУ.
Сполуки формули (І), де (Ма є С(О), може бути одержані у відповідності з двома альтернативними способами. У першому способі, сполуку піролопіридинону формули (МІ) спочатку заміщують відповідно вл вибраною карбоновою кислотою або хлорангідридом, що супроводжується подальшим заміщенням О замісником Р", як описано у Схемі 6. (о) в сом : 25; дока --
М Вг (Ж н щі 9) в! 4 (в) а | - я В'В(ОНУ. ------ж інь ж
М г: (хі (В н в В, )
СМ) з в) в - о зд 5. М т ек Нв ІВ, (Ф ІЙ
СХЕМА 6
Більш особливо, відповідно заміщену сполуку піролопіридинону формули (МІ!) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою або хлорангідридом формули (ХМІЇ!!), де УМ є ОН або СІ, в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ТНЕ, діоксан, та інші їм подібні, та, коли М/ є ОН, у присутності каталізатора, такого як РуВгор, ОСС, та інші їм подібні, а, коли М/ є СІ, у присутності основи, такої як ТЕА,
ПІРЕА, та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні від приблизно 0 до приблизно 30"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХМ).
Сполуку формули (ХМІЇІ) піддають реакції з відповідно заміщеною бористою кислотою формули (ХІ), в органічному розчиннику, такому як ОІМІЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як
РЯА(РиАзР)»а, та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні від приблизно 80 до приблизно 120"С, що дає на виході відповідну сполуку формули (Ід).
У другому способі, відповідно заміщену сполука формули (І) спочатку перетворюють у відповідний піролопіридинон, після чого слідують два етапи заміщення, використовуючи відповідно вибрану карбонову кислоту, після чого слідує бориста кислота або олово, як наведено у Схемі 7. іх І й ві що дОЖ ре
СУ, Ка х Х Ул М
Є у и ни сю в І. Я и ОВ, моде в М в ОМ й ол ня У ве йїщх ж
Ве я дві У, рак а
ВОНь у ! ж п в сш Ц. В ї -й днк
Й пат УК. Ж
Я Вогаймі 00 Р ух тн В г
ДЕК шо р в
А дути, К
СТ їж
КК ай х ж п В КЕ Ю, ще й й
СХЕМА 7
Більш особливо, відповідно заміщену сполуку формули (І) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою формули (ХМІЇ), де УМ є галогеном або гідрокси групою, в органічному розчиннику,
такому як ТЕА, ОІРЕА, та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-1307С, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХІХ).
Сполуку формули (ХІХ) піддають реакції з відповідно заміщеної бористою кислотою формули (ХІ) або відповідно заміщеним трибутил-оловом формули (ХІІ), що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХ).
Коли вибраним реагентом є бориста кислота формули (ХІ), сполуку формули (ХІХ) піддають реакції в органічному розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, вода, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як
РЯЦ(РАзР)а, Ра(аррі)(ОАс)», та інші їм подібні, переважно при температурі в діапазоні приблизно 80-1207С. Коли вибраним реагентом є трибутил-олово формули (ХІІ), сполуку формули (ХІХ) піддають реакції у розчиннику, такому як ОМЕ, діоксан, та інші їм подібні, у присутності каталізатора, такого як Ра(аррд(ОАс)».
Сполуку формули (ХХ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як МаЇОх, КО», синглет оксигену, газ оксигену, озон, та інші їм подібні, переважно газом оксигену, що дає відповідну сполуку формули (Ід),
Сполуки формули (І), де ВЗ є іншим за гідроген, та сполуки формули (І), можуть бути одержані у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 8. 8) в! (я. В із В) (в) КК, (т -х (хх) е3 о В то в х У м - пише
Як вот 3 (ву їз С (е) (їж (І і
СХЕМА 8
Більш особливо, сполуку формули (Іа) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (ХХІ), де Х є галогеном, гідрокси групою, тозилатом; мезилатом, та іншими їм подібними, переважно Х є галогеном, в органічному розчиннику, такому як ТНЕ, ОМЕ, дихлорметан, толуол, та іншим їм подібним, переважно ТНЕ або
ОМЕ, що дає на виході суміш відповідно заміщеної сполуки формули (Іе) та відповідно заміщеної сполуки формули (І). Коли у сполуці формули (ХХІ), Х є галогеном, реакцію переважно виконують у присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін, діззопропілетиламін, карбонат калію, гідрид натрію, гідроокис натрію та іншим їм подібним.
Сполуки формули (Іе) та (І) переважно розділюють за допомогою відомих способів, таких як рекристалізація, колонкова хроматографія, рідинна хроматографія високого тиску, та інші їм подібні. сл
Сполуки формули (МІ), де Ха є Хо (де У є відсутнім), а о, 2-(4-заміщеним) тіазолілом, можуть бути одержані у відповідності зі способом, який наведено у Схемі 9. к КЕ рат пед са р і й рн І. я ЕтевКВ /й бо х чі
РАД В і нон І ША А, НН если цен дор да о М хх М і Ж м. а
Н де НВ віз пн кН
ЕТ т р в рве - панк ва ни шу й Н що ХХ їххІВ о ак ФК
Кк ї д-й ту вв
М ЕІ
Оліві
СХЕМА 9
Таким чином, відповідно заміщену сполука формули (ІІІ) піддають реакції з ЕРтос-МОС5, у органічному розчиннику, такому як ОСМ, ОМЕ, ТНЕ, та інші їм подібні, переважно при кімнатній температурі, для одержання відповідної сполуки формули (ХХІЇ).
Сполуку (ХХІЇ) піддають реакції з 20950-м піперидином, у спирті, такому як метанол, етанол, та інші їм подібні, для одержання відповідного аміну формули (ХХІ).
Амін формули (ХХІЇ) піддають реакції з відповідно заміщеним с-гало метиловим кетоном формули (ХХІМ), у присутності органічного розчинника або суміші, таких як ОМЕ, етанол : діоксан, та інших їм подібних, у присутності основи, такої як ТЕА, ОІРЕА, та інші їм подібні, переважно при температурі приблизно 70"С, для одержання відповідної сполуки формули (Ма).
Специфічні діпастереомери сполук формули (І), точніше сполуки формули (І), де В" є гідрогеном, та є бажаною Р-конфігурація у хіральному центрі 2 зв'язана із піролопіридиноном, може бути одержані у: відповідності зі способом, наведеним у Схемі 10. в! сна
Аг птн ж (в ій ОМ) (ХХМ) в! в! сн сн, / гени /З5їу/х вкоМ о ек пїе (ХМ) (ХХМНІ) в! ув - А 5 |У/ м ---- з (С Й В (ХХМІ) о в' ов сну дОгн -- бор» 5 М 5 й М М
Як нот (бе ної: (ХХІХ) (Міна)
СХЕМА 10
Таким чином, відповідно заміщену сполуку формули (ХХМ), відому сполуку або сполуку, одержану за допомогою відомих способів, де В! є гідрогеном, а Аг є групою арилу, переважно нафтилу, більш переважно 1- нафтилу, піддають реакції з відповідно заміщеним альдегідом, сполука формули (ХХМІ), в органічному розчиннику, такому як п-ксилол, о-ксилол, толуол, ОМС, та іншим їм подібним, при температурі в діапазоні приблизно 25-270"С, під апротонними або протонними умовами, що дає на виході суміш відповідних діастереомерів сполук формули (ХХМІЇ) та (ХХМІЇ).
В-діастереомер, сполуку формули (ХХМІЇ), відділяють від сполуки формули (ХХМІІЇ) за допомогою рекристалізації або хроматографії на силікагелі.
Сполуку формули (ХХМІЇ) (З-діастереомер) перетворюють у бажаний Е-діастереомер, сполуку формули (ХХМІ), шляхом перемішування сполуки формули (ХХМІЇ) у кислоті, такої як ТРА, соляна, Т5ОН, та інших їм подібних, у присутності органічного розчинника, такого як типу СНоСі», ОСМ, 1,4-діоксан, та інших їм подібних, що дає на виході бажаний Е-діастереомер, сполуку формули (ХХМІЇ).
Сполуку формули (ХХМІЇЇ) піддають реакції з окислювальним агентом, таким як газ оксигену, синглет кисню, КО», МаІОг, озон, та іншими їм подібним, переважно газом оксигену, піддають реакції приблизно атмосферному тиску, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХІХ). Коли окислювальним агентом є газ оксигену, реакція виконують у присутності основи, такої як гідрид натрію, т-бутоксид калію, та іншими їм подібними, у органічному розчиннику, такому як ОМЕ, ОМ5О, ММР, та іншими їм подібними.
Сполуку формули (ХХІХ) піддають реакції з відновлювальним агентом, таким як газ гідрогену, у присутності каталізатора, такого як палладій-на-карбоні, у полярному розчиннику, такому як метанол, етанол, та інших їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули .
Потім сполуку формули (МПа) можна піддавати подальшої реакції, що дає на виході відповідну сполуку формули (І) у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 3, що зображена вище.
Для сполук формули (І), де В! є іншим за гідроген, другий хіральний центр існує при зв'язку групи В! з піролопіридиноном. Якщо специфічна орієнтація КЕ" групи є присутньою у вихідному реагенті, орієнтація сполуки формули (ХХУ) у наведеній вище Схемі 10, буде наслідком впливу перетворення діастереомерів.
Коли способи отримання сполук згідно з даним винаходом дають суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою звичайних способів, таких як препаративна хроматографія. Дані сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або за допомогою енантіоспецифічного синтезу чи шляхом розщеплення можуть бути одержані окремі енантіомери. Дані сполуки можуть, наприклад, бути розщеплені на окремі енантіомери за допомогою стандартних методів, таких як утворення діастереомерних пар шляхом солеутворення з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуол-д-винна кислота та/або (-)-ди-п-толуол- і- винна кислота після часткової кристалізації та регенерації вільної основи. Дані сполуки можуть бути також розкладені шляхом утворенням діастереомерних ефірів або амідів з наступним хроматографічним розділенням та вилученням побічної хіральної речовини. Як альтернатива, дані сполуки можуть бути розкладені використовуючи рідинну хроматографію високого тиску з використанням НРІ С колонки.
Під час будь-якого способу отримання сполук даного винаходу може виникнути потреба та/або бажання захистити чутливі або реакційні групи на будь-якій із відповідних молекул. Це може бути досягнуто за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані у роботах Ргоїесіїме сгоиМирв5 іп Огдапіс Спетівзігу, ед. Бу
У.Е. МесОтіе, Ріепит Ргев5, 1973, та Т.М. Огеепе 8. Р.О.М. УМиї5, Ргоїесіїме Сгоимирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп
УМіеу 8 Зоп5, 1991. Дані захисні групи можуть бути вилучені на будь-якій зручній наступній стадії з використанням відомих у цій галузі способів.
Корисність сполук для лікування полової дисфункції може бути визначена у відповідності до процедур, описаних у Прикладі 95, 96 та 97 даного опису.
Таким чином, даний винахід призначений для створення способу лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції у суб'єкта, який має в цьому потребу, що включає введення будь-якої зі сполук, визначених у даному описі, у кількості, ефективної для лікування еректільної дисфункції. Сполука може бути введена пацієнту за допомогою будь-якого загальновідомого способу введення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, внутрішньовенне, пероральне, підшкірне, внутришньом'язове, інтрадермальне та парентеральне. Кількість сполуки, що є ефективною для лікування еректільної дисфункції встановлюється у межах від 0.01 до 20мг на кілограм ваги тіла суб'єкта.
Даний винахід також призначений для створення фармацевтичних композицій, що включають одну або більшу кількість сполук даного винаходу у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Переважно ці композиції знаходяться у одиницях форми дозування, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі розпилювачі, краплі, ампули, автоїнжектори або супозиторії для орального, парентерального, інтраназального, під'язичного або ректального введення, або для введення при інгаляції або інсуфляції. Альтернативно, композиція може бути представлена у формі, що відповідає щотижневому або щомісячному введенню; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканоату, може адаптованою для одержання складу для внутришньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, загальновідомими наповнювачами для таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцію фосфат або смола, та інших фармацевтичних розчинників, наприклад, вода, щоб сформувати попередній твердий склад композиції, який містить гомогенну суміш сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі.
Коли зазначені попередні композиції називають гомогенними, мають на увазі, що активний інгредієнт є рівномірно диспергованим по всій даній композиції, так що дана композиція може бути легко розділена на однаково ефективні форми дозування, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім дану попередню тверду композицію розділяють на одиничні форми дозування, такі як описано вище, що містять від приблизно 1мг до приблизно 1000мг активного інгредієнту даного винаходу. Таблетки або пілюлі, що містять нові композиції, можуть бути покритими іншими сполуками, що дає перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може включати внутрішній дозовий компонент та зовнішній дозовий компонент, останній у формі оболонки навколо першого. Зазначені компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, який захищає від розщеплення у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим до дванадцятипалої кишки або забезпечує затримку його виділення. Для таких ентеральних шарів або покрить можуть використовуватися різні матеріали, такі матеріали включають ряд полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт та ацетилцелюлоза.
Рідкі форми, в які можуть бути включені нові композиції даного винаходу, для перорального введення або для ін'єкцій, включають, але не обмежуються тільки ними, водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або олійні суспензії та ароматизовані емульсії з їстівними оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова або арахісова олія, так само як і еліксири та подібні їм фармацевтичні наповнювачі.
Прийнятні суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, гуміарабик, альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівініл- піролідон або желатин.
Метод лікування полової дисфункції, зокрема еректільної дисфункції, описаний в даному винаході , може також бути виконаним, використовуючи фармацевтичну композицію, яка включає будь-яку із сполук, визначених у даному описі та фармацевтично прийнятний носи. Фармацевтична композиція може вміщувати приблизно від 1 до 1000мг, переважно приблизно від 1 до 200мг, сполуки, і може бути складеною у будь-якій формі, що відповідає обраному способу введення. Носії включають необхідні та інертні фармацевтичні наповнювачі, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, зв'язуючі агенти, суспендуючі компоненти, мастило, ароматизатори, підсолоджувані, стабілізатори, барвники та покривні агенти. Композиції, прийнятні для перорального прийому включають тверді форми, такі як пігулки, таблетки, каплети, капсули (кожна включаючи склади безпосереднего вивільнення, встановленого вивільнення, вивільнення, що підтримується), гранули та порошки, та рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії та суспензії. Форми, корисні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії.
Переважно, сполуки даного винаходу можуть вводитися як одна добова доза, або повна щоденна доза може вводитися в розділених дозах два, три або чотири рази на день. Крім того, сполуки даного винаходу можуть вводитися у інтраназальній формі шляхом топічного застосування відповідних інтраназальних носіїв,
або через зовнішні частини тіла, які добре відомі звичайним фахівцям у цій галузі. При введенні у трансдермальній формі доставки, перевагу має безперервний режим введення дози у порівнянні з переривчастим режиму дозування.
Наприклад, для перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний лікарського засіб може бути об'єднаним з оральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етиловий спирт, гліцерин, вода та інші їм подібні. Крім того, при бажанні або необхідності суміш також може включати прийнятні зв'язуючи агенти, любриканти та барвники. Відповідні зв'язуючи агенти включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природний цукор, такий як глюкоза або бета-лактоза, цукристі речовини з кукурудзи, природні та синтетичні смоли, такі як гуміарабик, трагаканта або олеат натрію, стеарат натрію, стеарата магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та інші їм подібні. Дезінтегратори включають, без обмеження, крохмаль, метилцеллюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу та інші їм подібні.
У рідкі форми можна додавати смакові добавки, суспендувальні або диспергуючі агенти, такі як синтетичні та натуральні гуми, наприклад, трагакант, гуміараіїк, метилцелюлоза та інші їм подібні. Для парентерального призначення, бажаними є стерильні суспензії та розчини, Ізотонічні препарати звичайно містять консерванти та застосовуються, коли бажаним є внутрішньовенне введення.
Сполуки даного винаходу можуть також вводитися у вигляді ліпосомальних систем доставки, таких як маленькі уніламелярні бульбашки, великі уніламелярні бульбашки та мультиламелярні бульбашки. Ліпосоми можуть бути утворені з великої кількості фосфоліпідів, таких як холестерол, стеариламін і фосфатидилхолін.
Сполуки даного винаходу можуть також доставлятися шляхом використання моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими сполучені молекули сполуки. Сполуки даного винаходу також можуть сполучатися з розчинними полімерами, як носіями ліків. Такі полімери включають полівінвлпіролідон, пірановий кополімер, полігідроксипропіл-метакріламідофенол, полігідроксиетил-аспартамідофенол або поліетилен-оксидполілізин, заміщений пальмітоїловим залишком. Крім того, сполуки даного винаходу також можуть сполучатися з класом полімерів, що біоруйнуються, що є корисним для керованого вивільнення ліків, наприклад, полімолочна кислота, полі-епсилон-капролактам, полігідроксибутанова кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціанакрілати та перекресні та амфіпатичні блок-кополімери гідрогелів.
Сполуки даного винаходу можуть вводитися в будь-якій з нижченаведених композицій відповідно до встановленого режиму дозування, що встановлений фахівцями, для лікування полової дисфункції, зокрема чоловічої еректільної дисфункції, де таке лікування необхідне.
Доза продуктів може змінюватися у широких межах, від 0.01мг до 1.00Омг на дорослу людину на день. Для перорального введення, композиції переважно застосовуються у вигляді таблеток, що містять приблизно 1.0, 5.0, 10,0, 50.0, 100, 250 і 500мг активного компоненту для симптоматичного регулювання дози для пацієнту, якого лікують. Ефективна кількість ліків звичайно досягається при дозуванні від приблизно 0.01мг/кг до приблизно 100мг/кг маси тіла на день. Переважним є дозування від приблизно 0.01мг/кг до приблизно 10мг/кг маси тіла на день, головним чином, від приблизно 0.01мг/кг до приблизно Змг/кг маси тіла на день.
Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені фахівцем у цій галузі, та можуть змінюватися в залежності від вибраної сполуки, сили препарату, режиму введення, та розвитку стану хвороби.
Також певну роль можуть відігравати фактори, що залежать від конкретного пацієнта, наприклад його вік, вага, дієта або час призначення, що обумовлюють необхідність корекції дозування.
Наступні Приклади наводяться для полегшення розуміння винаходу, та не призначені і не повинні розглядатися як обмеження винаходу, який розкривається у наведеній нижче формулі. Якщо інакше не зазначено, "Н ЯМР виконували на пристрої Брукера (Вгикеп).
ПРИКЛАД 1 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
До розчину 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (одержаним у відповідності зі способом, розкритим в Міжнародній Публікації У/О97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) (7.37г, 25ммоль) у сухому ОМЕ (25моль) додавали триетиламін (3.52мл, 25ммоль) та бромистий бензил (3.00мл, 25ммоль).
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі та додавали по краплях до розчину гідроокису натрію (25ммоль) у воді (200мл). Сформований осад відбирали за допомогою вакуумного фільтрування, промивали водою (двічі по 5О0мл), та висушували у вакуумі протягом ночі, що дало на виході продукт у вигляді вільно текучого порошку блідо-жовтого кольору. М5 (т/2) 383 (МН")
ІН ЯМР (СОсСдз) 5 2.57-2.89 (серіям, ЗН), 3.18-3.23 (м, 1Н), 3.33 (д, У-13.7Гц, 1Н), 3.63 (д, 9У-13.7Гц, 1Н), 4.55 (с, 1Н), 5.94 (нд, У9-2.2Гц, 2Н), 6.77-7.52 (серіям, 13Н).
ПРИКЛАД ТА
(8)-1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін
Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 1, (К)-1-(3,4,-метилен-діоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро- 1нН-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.
М5 (т/г2) 383 (МНУ)
ПРИКЛАД 2 1-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3.4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
Вказаний у заголовку продукт одержували у відповідності зі способом, описаним у Прикладі 1, використовуючи 1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-їН-ВД-карболін як вихідний реагент.
М5 (т/г) 381 (МНУ)
ІН ЯМР (СОСсІз) 5 2.59-2.90 (серіям, ЗН), 3.13-3.24 (м, ЗН), 3.33 (д, 9У-13.5Гц, 1Н), 3.93 (д, 9-13.5Гц, 1Н), 4.56 (т, У-8.6Гц, 2Н), 6.75 (д, У-8.1Гц, 1Н), 7.05-7.35 (серіям, 10ОН), 7.49-7.52 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 2А (в)-1-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін
Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 2, (К)-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.
М5 (т/г) 381 (МНУ)
(03-56.9 (с-0.62, СНЗОН)
ПРИКЛАД З
1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3.4БІхінолін-9-он (Ме54) 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (0.79г, 2.0ммоль) (одержаний як у
Прикладі 1) розчинювали в сухому ОМЕ (15мл). Додавали калію т-бутоксид (0.56г, 5.0ммоль), водночас пропускаючи крізь розчин оксиген за допомогою шприца. Суміш витримували при кімнатній температурі протягом однієї години та потім лляли на суміш 1М НСЇІ (5мл), води (З5мл) та етилацетату (З5мл). Ворсистий осад відбирали, вилучали органічний шар, та водний розчин екстрагували з етилацетатом (15мл).
Екстрагований шар струшували та залишали на ніч. Наступного дня відбирали додаткову кількість продукту (як осад). Висушування комбінованих твердих речовин дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.
М5 (т/г): 397 (МН")
ІН ЯМР (0М50-О6) 5 3.52 (дд, 9У-11.9,3Гц, 1Н), 3.63 (д, 9-13.2ГцЦ, 1Н), 3.84 (д, У-13.2Гц, 1Н), 3.93 (дд, 9-11.9,3Гц, 1), 5.10 (с, 1Н), 6.05 (нд, 9У-3.АГц, 2Н), 6.98 (с, ЗН), 7.26-7.36 (м, 6Н), 7.54-7.59 (м, 2Н), 8.10 (д,
У8ГЦ, 1Н), 11.42 (с, 1Н).
ПРИКЛАД ЗА
(2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(3,4-метилендіоксисреніл)-9Н-піролої|3,4-бІ|хінолін-9-он (Моб 7)
Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 2, (К)-1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.
М5 (т/2) 397 (МНУ)
ПРИКЛАД 4 1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-ІЇ3,4-р|хінолін-9-он (Меб0О) 1-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (одержаний як у Прикладі 2) (3.10г, 8.15ммоль) розчинювали у сухому ОМЕ (20мл). Додавали калію т-бутоксид (0.56г, 5.О0ммоль), водночас пропускаючи крізь розчин оксиген за допомогою шприца. Розчин перемішували протягом 1.5 годин. До реакційній суміші додавали розчин НСІ у простому ефірі (Омл, 2М), та розчин капали у воду, яку швидко перемішували. Отриману у результаті суспензію перемішували протягом ночі. Тверду речовину коричневого кольору відфільтровували та промивали водою. Фільтрат нейтралізували 1М Маон, в результаті отримували осад жовтого кольору. Твердий розчин фільтрували, промивали водою, недовго висушували та частково розчиняли у суміші ТНЕ/метанол. Твердий осад фільтрували та промивали простим ефіром, що на виході продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г2) 395 (МН)
ІН ЯМР (0ОМ5О-Обв) 5 3.19 (т, 9У-8.7Гц, 2Н), 3.53 (д, 9У-211.8Гц, 1Н), 3.61 (д, 9У-12.2Гц, 1Н), 3.82 (д, 9-12.2ГЦ, 1Н), 3.92 (д, 9-11.8ГцЦ, 1Н), 4.55 (т, 9У-8.7Гц, 2Н), 5.08 (с, 1Н), 6.81 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7.16-7.59 (серіям, 9Н), 8.10 (д, У-8.1Гц 1Н), 11.42 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 4А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-бензил-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-ІЗ,4-б|хінолін-9-он (Ме7 7)
Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 4, (К)-1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2-бензил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції для одержання вказаної у заголовку сполуки.
М5 (т/г2) 395 (МН)
Іс4--110.07(с-0.43, СНзОН); Рідинна хроматографія високого тиску СПігадрак 00 0.46х25см, 0.190
РЕА/Меон, Тг-5.36 0 хвилин.
ПРИКЛАД 5 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-рІ|хінолін-9-он, сіль хлоргідрата (Ме4)
Метод А: Сіль соляної кислоти
До суспензії 1,2,3,4-тетрагідро-2-бензил-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-|3,4-Б)хінолін-9-ону (одержаної як у Прикладі 3) (1.12г, 2.82ммоль) у метанолі (ЗОмл) та 1095 Ра/С (500мг) додавали соляну кислоту у розчині простого ефіру (1.41мл, 2М). Реакційну суміш перемішували під атмосферою гідрогену (310,2642Па) у приладі Парра (Раїт) протягом 6 годин. Отриманий у результаті розчин фільтрували через
Целіт, а концентрація у вакуумі, дала на виході продукт у вигляді твердої речовини зеленого кольору.
М5 (т/2) 307 (МНУ)
ІН ЯМР (0М50-Ов) 5 4.39-4.48 (м, 2Н), 6.09 (широка с, ЗН), 6.97-7.05 (м, ЗН), 7.40 (т, 9-7.1Гц, 1Н), 7.60- 7.11 (м, 2Н), 8,17 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 9.68 (с, 1Н), 11.13 (с, 1Н).
Метод В: Вільна Основа 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-ІН-В-карболін, відому сполуку, (одержану відповідно до способу, розритому у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) (15.35Гг, 52.5ммоль) розчинювали у сухому ОМЕ (9О0мл). Трет-бутилат калію (10.02г, 89.3ммоль) вводили у вигляді однієї порції, і суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім газ оксигену пропускали через розчин за допомогою голки для шприца протягом 50 хвилин. Реакція гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (5.11мл, 89.Зммоль) і виливали на діетиловий ефір (Тл), у результаті чого отримали осад, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-5095о
ЕЮН/ТНЕ), що дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.
М5 (т/г): 307 (МН")
ІН ЯМР (СОзО0) 5 4.18 (д, 9-13.7ГЦ, 1Н), 4.36 (д, У-13.7Гц, 1Н), 4.92 (широка с, 2Н), 5.43 (с, 1Н), 5.92 (с, 1Н), 6.74 (с, 1Н), 6.81 (с, 1Н), 7.36-7.70 (серіям, 4Н), 8.31 (д, У-8.6Гц, 1Н).
ПРИКЛАД 5А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрата (Ме48)
Дотримуючись процедури, яка описана в Прикладі 5, Метод А, (К)-1,2,3,4-тетрагідро-2-бензил-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-(3,4-р|хінолін-9-он піддавали реакції, щоб отримати вказану у заголовку сполуку.
М5 (т/г2) 307 (МНУ)
ПРИКЛАД 6 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-|3,4-б)хінолін-9-он, сіль хлоргідрата
Метод А: Сіль соляної кислоти
Вказаний у заголовку продукт одержували відповідно до способу, описаному в Прикладі 4, із заміщенням відповідних реагентів.
М5 (т/г2) 305 (МНУ)
ІН ЯМР (0М50О-Об) 5 3.17-3.20 (м, 2Н), 4.38-4.60 (м, АН), 6.10 (с, 1Н), 6.85 (д, У-8.2Гц, 1Н), 7.21 (д, У9-8.1ГЦ, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 7.40 (т, 9-7.1ГЦ, 1Н), 7.61 (т, У-8.2ГЦ, 1Н), 7.68 (д, У9-7.2Гц, 1Н), 8.17 (д, У-8.9Гц, 1Н), 9.71 (с, 1Н), 11.17 (с, 1Н).
Метод В: Вільна основа 1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (1.06г, 3.6б4ммоль), відому сполуку, (одержану відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/О97/43287, проміжна сполука 10, сторінка 25) розчинювали у сухому ОМЕ (8мл). Трет-бутилат калію (829мг, 7.3в8ммоль) вводили у вигляді однієї порції, та суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім газ оксигену пропускали через розчин за допомогою голки для шприца протягом 50 хвилин. Реакція гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (0.42мл, 7.34ммоль) і виливали на діетиловий ефір (5Омл), у результаті чого отримали осад, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-5095
Меонлне), що дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.
М5 (т/г): 305 (МН")
ІН ЯМР (СОзО0) 5 3.17 (т, 9У-8.7Гц, 2Н), 3.29-3.31 (м, 2Н), 4.18 (д, 9-12.9Гц, 1Н), 4.38 (д, 9-12.9Гц, 1Н), 4.53 (т, У-8.7 Гц, 2Н), 5.44 (с, 1Н), 6.74 (д, 9-8.2Гц, 1Н), 7.07 (д, У-8.2Гц, 1Н), 7.13 (с, 1Н), 7.40 (т, 9-7.9Гц, 1Н), 7.54 (д, У-8.3Гц, 1Н), 7.65 (т, У-7.9Гц, 1Н), 8.29 (д, 9-8.1Гц, 1Н).
ПРИКЛАД бА (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-|3,4-Б|хінолін-9-он, сіль хлоргідрата
Дотримуючись процедури, яка описана у Прикладі 6, Метод А, (К)-1,2,3,4-тетрагідро-2-бензил-3-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он піддавали реакції, щоб отримати вказану у заголовку сполуку.
М5 (т/г) 305 (МН"У)
ІЧ--39.0 (с-0.605,195 ТРА у СНЗОН)
ПРИКЛАД 7 (4-Піридиніл) метил-4-нітрофенілкарбонової кислоти складний ефір
До розчину 4-піридинілкарбінолу (5ХО0ммоль) та триетиламіну (Х0ммоль) у сухому дихлорметані (100мл) додавали розчин 4-нітрофенілхлорформату (5Оммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, що у результаті дало осад жовтого кольору, який вилучали за допомогою фільтрації та концентрували. Напівтвердий залишок обробляли ТНЕ (50мл), для того щоб сформувати осад білого кольору. Осад відбирали за допомогою фільтрації, концентрували та очищували за допомогою флеш-хроматографії (2095 ТНЕ/СНСІз), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини оранжевого кольору.
М5 (т/г) 275 (МНГ)
ІН ЯМР (СОСІз) 6 5.33 (с, 2Н), 7.36 (д, 9-5.8Гц, 2Н), 7.41 (д, У-9.4Гц, 2Н), 8.30 (д, 9У-9.АГц, 2Н), 8.68 (д, у-5.8Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 8 6-(2-1-Морфоліно)етоксил-2-бензофуранкарбонова кислота
Розчин 6-метокси-2-бензофуранкарбоксилат метилового ефіру (368мг, 4.52ммоль) у сухому бензолі обробляли трифенілфосфіном (1.18г, 4.52ммоль) та 1-(2-гідроксиетил)-тетрагідрооксазином (0.72мл, 4.57ммоль) під атмосферою аргону. При кімнатній температурі до реакційної суміші краплями додавали ОЕАЮО (0.55мл, 4.5ммоль). Розчин перемішували протягом ночі, концентрували у вакуумі та залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 МЕОН/СНЄС Із).
Очищений продукт піддавали омиленню протягом З годин у суміші (1:1) метанолу та водного розчину 1 М
Ммаон (8Омл) при нагріванні з оберненим охолодженням. Реакційну суміш нейтралізували концентрованою соляною кислотою та концентрували, що дало на виході залишок, який розтирали в порошок з метанолом (20мл). Отриману у результаті сіль вилучали за допомогою фільтрації та концентрували, що дало на виході другий залишок, який аналогічно розтирали в порошок з ТНЕ. Третій залишок висушували під дією вакууму, що дало на виході продукт у вигляді порошку жовтого кольору.
М5 (т/г2) 292 (МНУ)
ІН ЯМР (0М50-Ов) 5 2.57 (широка с, АН), 2.87 (т, 925.3Гц, 2Н), 3.64 (т, 9У-4.6Гц, 4Н), 4.23 (т, 9-5.5Гц, 2Н), 6.97 (дд, У-8.7,2Гц, 1Н), 7.31 (с, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.63 (д, 9У-8.7ГцЦ, 1Н).
ПРИКЛАД 9 1,3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2,3.4,9-тетра-гідро-1Н-рД-карболін
До суспензії 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболіну (27.7г, 94.8ммоль) (одержаної відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) у сухому метанолі (З00мл) додавали т-бутилпірокарбонат (25.0г, 114ммоль). Незабаром після додавання пірокарбонату сформувався прозорий розчин. Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, що привело до формування осаду білого кольору. Тверду речовину відбирали за допомогою фільтрації, промивали сумішшю (1:1) діетиловий ефір: пентан, та висушували у вакуумі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Ме(т/2):415(ММа»)
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 1.53 (с, 9Н), 2.75-3.17 (серіям, ЗН), 4.22 (широкий, 1Н), 5.93 (с, 2 Н), 6.31 (широкий, 1Н), 6.64-6.72 (м, 2Н), 6.80 (с, 1Н), 7.12-7.33 (серіям, ЗН), 7.54 (д, 97.7 Гц, 1Н), 7.93 (широкий, 1Н);
ПРИКЛАД 10 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(бензилоксикарбоніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
До розчину 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (9.11г, 31.1ммоль) (одержаного відповідно до способу, який розкрито в Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) у сухому дихлорметані (100мл) додавали триетиламін (8.80мл, 63.1ммоль) та диметиламінопіридин (5мГг), після чого краплями додавали бензилхлорформат (4.60мл, 30.бммоль) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, перенесли до розділильної воронки, промивали 2М НСІ, соляним розчином, висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія дала на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Ме(т/2):425(М-1) 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.78-2.95 (широкийм, 2Н), 3.15-3.25 (м, 1Н), 4.40 (широкий, 1Н), 5.14 (д, 9У-12.3Гц, 1Н), 5.22 (д, 9У-12.3Гц, 1Н), 5.90 (с, 2Н), 6.35 (широкий 1Н), 6.80 (широкий, ЗН), 7.09-7.35 (серіям, 8Н), 7.53 (д, 9-7 вГЦ, 1), 7.70 (широкий, 1);
ПРИКЛАД 11 1-(3,4-Диметоксисреніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
До розчину триптаміну (5.0г, 0.0312моль) та 3,4-диметокси бензальдегіду (5.7г, 0.0312моль) у СНосСі» (220мл) додавали ТРА (4.5мл, 0.0584моль). Глибоко синій розчин перемішували при кімнатній температурі потягом 20 годин. Реакційну суміш нейтралізували розчином МансСоз (4.9г, 0.0584моль) у НгО (50мл) і органічний шар промивали соляним розчином (2х10Омл).
Реакційну суміш висушували з Мо9О4 та випаровували розчинник. Продукт відділялли за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; СНЗОН:ЕЮАс-1:9) у вигляді жовтуватої олії, що повільно тверділа під час находження при кімнатній температурі.
Температура плавлення: 146-1487С; М5 (т/:) 307 (М-1), 309 (МН)-
ІН ЯМР (СОСІз) 6 2.70-2.92 (м, 2Н), 3.05 (м, 1Н), 3.31 (м, 1Н), 3.65 (с, ЗН), 3.81 (с, ЗН), 5.01 (с, 1Н), 6.72 (м, 2Н), 7.12 (м, ЗН), 7.52 (м, 1Н), 8.18 (с, 1Н)
ПРИКЛАД 12 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9тетрагідро-1Н-р-карболін 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (2.72г, 96ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито в Міжнародній Публікації УУМО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5- (4-метокси-феніл)піримідин (1.04м, 4.78ммоль) перемішували у ОМЕ (20мл, безводний) при температурі 1207 протягом 16 годин. Отриману у результаті суміш гасили насиченим МНАСІ, екстрагували з етилацетатом та висушували з МоО»5. Розчинник реакційної суміші випаровували, а залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат:гексани-1:2), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 200-2027С; М5 (т/г): 477 (МН).
ІН-ЯМР (ОМ50-йв) 5 2.71 (м, 2Н), 3.25 (м, 1Н), 3.78 (с, ЗН), 4.93 (д, 9-12Гц, 1Н), 5.99 (д, 9-5 Гц, 2Н), 6.76 (д,
У8ГЦ, 1), 6.87 (д, У-8Гц, 2Н), 7.02 (д, У-9Гц, 2Н), 7.06 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.31 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7.46 (д,
У8ГЦ, 1Н), 7.59 (д, У-9Гц, 2Н), 8.74 (с, 2Н), 11.00 (с, 1Н);
ПРИКЛАД 13 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл)|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 12, 1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін (3.73г, 12.8ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній
Публікації УУО97/43287, Проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(3,4-диметоксилфеніл)піримідин (1.6бОг, 6б.А4ммоль) у ОМЕ (50мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 173-175"; М5 (т/2): 507 (МН)
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 2.89 (д, У-15ГцЦ, 1), 3.02 (м, 1Н), 3.39 (м, 1Н), 3.92, 3.94 (2с, 6Н), 5.03 (д, 9-12Гцу, 1), 5.92 (д, У-4Гц, 2Н), 6.71 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6.87-7.32 (м, 6Н), 7.56 (д, 9-7 Гц, 2Н), 7.80 (с, 1Н), 8.56 (с, 2Н);
ПРИКЛАД 14 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(І5-(4-метилфеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 12, 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін (2.19г, 7.5ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній
Публікації УУО97/43287, Проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(4-метилфеніл)піримідин (1.0Зм, 5ммоль) у толуолі (50мл, безводний) та ОВИ (0.9мл) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г2): 459 (МН)" 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.43 (с, ЗН), 2.85 (д, 9-14Гц, 1), 3.01 (т, У-12Гц, 1), 3.38 (т, 9-12ГцЦ, 1Н), 5.04 (дд,
У-14Гу, 1), 5.88 (д, У-4Гц, 2Н), 6.73 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6.89 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.25-7.50 (м, 7Н), 7.56 (д,
У-7 ГЦ, 1Н), 7.79 (с, 1Н), 8.54 (с, 2Н);
ПРИКЛАД 15 1-(3,4-Метилендіоксисьеніл)-2-(піридин-4-ілуметил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-ВД-карболін
Розчин /1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (2.92г, 1Оммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації МУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24), 4-піколілхлорид хлоргідрат (1.64г, 10ммоль) та ОВИІ (3.1г, 20ммоль) у ОМЕ (50мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційній суміші додавали воду (100мл) та етилацетат (100мл). Розчинену речовину, яка існувала у органічній фазі, очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
Ме(т/2)382(М-1)
ІН ЯМР (СОСІз) 6 2.65 (м, 1Н), 2.75 (д, 1Н), 2.88 (м, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 3.35 (д, У-15Гц, 1Н), 3.92 (д, У-15ГЦ, 1Н), 4.57 (с, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 6.79 (д, У-8Гц, 1Н), 6.89 (м, 2Н), 7.20-7.40 (м, 7Н), 7.51 (д, У-6Гц, 1Н), 8.53 (д,
У-7 Гц, 1);
ПРИКЛАД 16 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(піримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (2.3г, 8.0ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2- хлорпіримідин (0.914г, 8.0ммоль) перемішували в безводному ОМЕ (15мл) при температурі 140"С протягом 24 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом (100мл) та промивали насиченим водяним розчином МНАСІ (100мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х50мл). Комбіновані органічні шари промивали соляним розчином (2х80мл) та висушували Мо9О»х. Розчинники випаровували, і продукт відділялли за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЕЮ6ЮАс:Гексан--1:9) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
Температура плавлення: 176-177;
М5 (т/г2): 371 (МН), 369 (М-1); Аналітично обчислено для Сг22НівМаО», С 71.34, Н 4.90, М 15.13; Знайдене
С 70.57, Н, 4.92, М 15.38
ІН ЯМР (СОСІз) б 2.71 (м, 1Н), 2.92 (м, 1Н), 3.29 (м, 1Н), 4.92 (дд, 1Н, 9У-14,7Гц), 5.91 (д, 2Н, У-6Гц), 6.43 (т, 1Н, 9У-6гГц), 6.63 (д, 1Н, 9У-10Гц), 6.81 (д, 1Н, 9У-10Гц), 6.95 (с, 1Н), 7.08 (м, ЗН), 7.21 (д, 1Н, У-8Гц), 7.54 (д, 1Н,
У-10Гу), 8.12 (с, 1Н), 8.30 (д, 2Н, 9У-6Гц).
ПРИКЛАД 17 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І5-(4-хлорофеніл)-піримідин-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-Д-карболін
Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 12, 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-В-карболін (295мг, тТммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній
Публікації УМО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(4-хлорофеніл)піримідин (113Змг, 0.5ммоль) у ОМЕ (5мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г): 479 (МН")
ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.87 (дд, 9У-4,14Гц, 1Н), 3.01 (дт, 9У-5,12ГЦ, 1Н), 3.38 (дт, 9-4, 14Гц, 1Н), 5.04 (дд, 9-5,14ГЦ, 1Н), 5.91 (д, У-4Гц, 2Н), 6.73 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6.89 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.25 (м, 2Н), 7.30 (д, 9-7Гц, 1Н), 7.40 (м, 4 Н), 7.56 (д, 9-7Гцу, 1Н), 7.83 (с, 1Н), 8.54 (с, 2Н);
ПРИКЛАД 18
ІБ-(3,4-Диметоксифеніл)-піримідин-2-ілі-1-(3,4-диметоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 16, 1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-
В-карболін (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації М/097/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-(3,5-диметоксифеніл) піримідин піддавали реакції, що дало на виході тверду речовину білого кольору.
Температура плавлення. 184-1867С;
М5 (т/г2) 523 (МНУ) 521 (М-1)
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 2.81-3.20 (м, 2Н), 3.40 (м, 1Н), 3.71 (с, ЗН), 3.79 (с, ЗН), 3.88 (с, ЗН), 3.91 (с, ЗН), 5.01 (дд, 1Н, 9У-14Гц, 5Гу), 6.68 (д, 1Н, У-8Гц), 6.70-7.19 (м, 7Н), 7.28 (т, 1Н, 9-8Гц), 7.52 (т, 1Н, 9У-8Гц), 8.20 (с, 1Н), 8.52 (с, 2Н);
ПРИКЛАД 19 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-диметоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ3,4-р|хінолін-9-он (Ме12) 1-(3,4-Диметоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (1.854г, 6.04ммоль) (одержаний як у Прикладі 11) та КОЇ-Ви (1.14г, 10.15ммоль) перемішували у ОМЕ (бомл) при кімнатній температурі потягом 10 хвилин.
Оксиген пропускали крізь розчин протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували 1М розчина НОСІ (10.15мл, 10.15ммоль), а воду вилучали у вакуумі як азеотроп з толуолом. Силікагель (у5г) додавали до залишкового розчину ОМЕ, у супроводженні діетилового ефіру (б0Омл), що приводило до осадження продукту на силікагель. Діетиловий ефір зливали, а силікагель промивали діетиловим ефіром (2 Х 100мл). Після того, як розчинник зливали, а будь-які його залишки, що залишилися, випаровували, залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; ЕЮН':ЕЮАсС-1:9), що дало на виході продукт, у вигляді твердої речовини яскраво-жовтого кольору. Продукт перекристалізували з метанолу.
Температура плавлення. 223-22576;
М5 (т/г): 323 (МНУ), 321 (М-1)
ІН ЯМР (СОзО0) 5 3.71 (с, ЗН), 3.88 (с, ЗН), 4.18 (д, 1Н, 9-14 Гц), 4.38 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.41 (с, 1 Н), 6.83 (м,
ЗН), 7.39 (т, 1Н, 9-7Гц), 7.58 (м, 2Н), 8.22 (д, 1Н, 9У-6Гц), 11.85 (с, 1Н);
ПРИКЛАД 20 1,2,3,4-тетрагідро-2-І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-
Біхінолін-9-он (Ме2)
Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, Збмг, 0.9ммоль) та 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-|5-(4- метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (186мг, 0.39ммоль) (одержаний як у Прикладі 12) у ОМЕ (10мл, безводний) перемішували при кімнатній температурі потягом 30 хвилин. Потім сухе повітря пропускали крізь розчин протягом 16 годин. Додавали етилацетат (100мл) та насичений Мансо», органічну фазу промивали водою, соляним розчином, та висушували Мо9О.5. Розчинник випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 325-32770;
Ме(т/2)491 (МНУ489(М-1)
ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 3.77 (с, ЗН), 4,86 (д, 9-12Гц, 1Н), 4.96 (дд, 9У-15Гц, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.29 (д, 9-52.5ГЦ, 1Н), 6.87 (д, У-8Гц, 1Н), 6.95 (д, У-9Гц, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.02 (д, У-4Гц, ЗН), 7.34 (т, 9-7 Гц, 1Н), 7.57 (д, У-9ГЦ,
2Н), 7.63 (дд, У-8Гц, ЗН), 8.16 (д, У-8Гц, 1Н), 8.69 (широкий, с, 2Н); 11.85 (с, 1Н);
ПРИКЛАД 21 1,2,3,4-тетрагідро-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-|3,4- ріІхінолін-9-он (Ме1)
Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 40мг, 1.0ммоль) та 1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-(5-(3,4- диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (218мг, 0.4З3ммоль) (одержаний як у
Прикладі 13) у ОМЕ (1Омл, безводний) перемішували при кімнатній температурі потягом 30 хвилин. Потім сухе повітря пропускали крізь розчин протягом 16 годин. Додавали етилацетат (100мл) та насичений Мансо»з, органічну фазу промивали водою, соляним розчином, та висушували МдО»4. Розчинник випаровували і залишок очищували за допомогою хроматографії (силікагель, етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Ме(т/2)521 (МНУ;519(М-1)
ІН ЯМР (ОМ50-дб) 5 3.77 (с, ЗН), 3.83 (с, ЗН), 4.86 (д, У-12Гц, 1Н), 4.96 (дд, У-15Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.31 (д, У-2.5Гц, 1Н), 6.87 (д, У-8Гц, 1Н), 6.95 (д, У-9Гц, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.02 (м, 1Н), 7.17 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.35 (т, 9-7ГЦ, 1Н), 7.62 (м, 2Н), 8.17 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 8.74 (широкий, с, 2Н); 11.85 (с, 1Н);
ПРИКЛАД 21А (5)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендиоксифеніл)-9Н-піроло-
ІЗ,4-б|хінолін-9-он (Ме35)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 21, (5)-1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-(5-(3,4- диметоксифеніл)-піримідин-2-ілІ-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції що дало на виході вказану у заголовку сполуку.
ПРИКЛАД 218 (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-І|5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-ілі-3-(3,4-метилендиоксифеніл)-9Н-піроло-
ІЗ,4-бЇхінолін-9-он (МеЗб)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 21, (К)-1-(3,4-метилен-діоксифеніл)-2-(5-(3,4- диметоксифеніл)-піримідин-2-ілІ-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін піддавали реакції що дало на виході вказану у заголовку сполуку.
ПРИКЛАД 22 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(І5-(4-метилфеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилен-діоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-
Біхінолін-9-он (Ме 7)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 21, гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 4Змг, 1.09ммоль) і 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-І5-(4-метилфеніл)-піримідин-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (278мг, 0.6бммоль) (одержаний як у Прикладі 12) у ОМЕ (15мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г2) 475 (МНУ)
ІН ЯМР (0М50-йв) 5 2.32 (с, ЗН), 4.86 (д, У-12Гц, 1Н), 4.96 (дд, 9-15ГцЦ, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.30 (д, 9-2.5ГЦ, 1Н), 6.87 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6.95 (д, У-9Гц, 2Н), 7.02 (д, У-4Гц, ЗН), 7.24 (д, 9-7 Гц, 2Н), 7.34 (т, 9-7 Гц, 1Н), 7.40- 7.65 (м, ЗН), 8.16 (д, У-8Гц, 1Н), 8.69 (широкий, с, 2Н); 11.85 (с, 1Н);
ПРИКЛАД 23 1,2,3,4-Тетрагідро-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-диметоксифеніл)-9Н-піролої3,4-р|хінолін- 9-он (Ме15)
Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 19, (5-(3,4-ди-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-1- (3,4-диметоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-ІН-В-карболін (одержаний як у Прикладі 18) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г2) 535 (МНУ), 537 (МН
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 3.74 (с, ЗН), 3.79 (с, ЗН), 3.80 (с, ЗН), 3.85 (с, ЗН), 5.0 (м, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.75-7.15 (м, 5Н), 7.36 (т, 1Н, У-8Гц), 7.32 (д, 1Н, У-8ГЦ), 7.61 (м, 2Н), 8.29 (д, 1 Н, У-8Гц), 8.58 (с, 2Н);
ПРИКЛАД 24 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(піридин-4-іл)уметил-9Н-піроло-|3,4-б|хінолін-9-он (Ме5)
Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 21, гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 4Омг, 1.0ммоль) та 1-(3,4-метилендиоксифеніл)-2-(піридин-4-іл)уметил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (192мг, 0.5О0ммоль) (одержаний яку Прикладі 15) у ОМЕ (10мл, безводний) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/2) 398 (МНУ)
ІН ЯМР (ОМ50-йв) 5 3.58 (д, 9-14 Гц, 1), 3,76 (д, 9-15ГцЦ, 1Н), 3.88 (д, 9-15ГцЦ, 1Н), 4.01 (д, 9-14Гцу, 1), 5.17 (с, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 6.97 (с, ЗН), 7.35 (м, ЗН), 7.60 (м, 2 Н), 7.34 (т, 9-7 ГЦ, 1 Н), 8.11 (д, 9-8ГцЦ, 1Н), 8.53 (д,
У-6Гц 2Н), 11.45(сС1Н);
ПРИКЛАД 25 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(3,4-метилендіокси-феніл)-9Н-піроло-І|3,4-Б)хінолін-9-он (МеЗ) 2-т-Бутоксикарбоніл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (4.09г, 10.4ммоль) (одержаний як у Прикладі 9) розчинювали в сухому ОМЕ (100мл). Вводили т-бутоксид калію (2.55г, 22.7ММмОолЬь) у вигляді одної порції, і суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім крізь розчин пропускали газ оксигену за допомогою голки для шприца протягом 16 годин. Реакцію гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (25ммоль) і виливали на суміш діетилового ефіру та води, що у результаті привело до утворення осаду, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-109060 МЕОН/СНЄСз), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
МО (т/2):405(М-1)
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 1.38-1.65 (ряд с, 9Н), 4.79-4.88 (м, 2Н), 5.86-6.27 (серіям, ЗН), 6.71-7.50 (серіям, 7Н), 11.57 та 11.64 (с, 1Н);
ПРИКЛАД 26 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(бензилоксикарбоніл)-3-(3,4-метилендіокси-феніл)-9Н-піроло-|3,4-р|хінолін-9-он (Ме27) 2-бензилоксикарбоніл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (3.63м, 8.51ммоль) (одержаний як у Прикладі 10) розчинювали у сухому ОМЕ (25мл). Вводили т-бутоксид калію (2.55г, 22.7мММОЛлЬь) у вигляді одної порції, і суспензію перемішували, поки не отримували прозорий розчин. Потім крізь розчин пропускали газ оксигену за допомогою голки для шприца протягом 16 годин. Реакцію гасили шляхом додавання крижаної оцтової кислоти (1.23мл, 21.О0ммоль) і виливали в воду (250мл), що у результаті привело до утворення осаду, який відбирали за допомогою фільтрації. Продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії (2-10956 МЕеЕОН/СНСз), що дало на виході продукт у вигляді порошку червоного кольору.
МО(т/2):439(М-1) 1ТІН-ЯМР (СОСІз) 5 4.63-5.18 (серіям, 4Н), 5.71-5.85 (серіям, ЗН), 6.54-6.72 (серіям, ЗН), 6.98-7.01 (м, 1Н), 7.25-1.57 (серіям, 7Н), 8. 27-8.32 (м, 1Н), 10.04 та 10.33 (с, 1Н);
ПРИКЛАД 27 (Е)-4-3-Оксо-3-(1,2,3,4-тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3,4-Б)хінолін-9-он-2-ілі-1- пропенілі бензойна кислота, метиловий ефір (Ме20)
А. Розчин (Е)-4-карбометокси-В-фенілакрилової кислоти (5.09м, 24.7ммоль) розчинювали у сухому ТНЕ (25мл) та оброблявся під атмосферою аргону з хлорангідридом щавлевої кислоти (3.00мл, 34.А4ммоль) і додавали невелику кількість сухого ОМЕ. Після нагрівання при температурі 50"С протягом 2 годин, реакційну суміш концентрували у вакуумі, що дало на виході хлорангідрид Е)-карбоксиметил-В-феніл акрилової кислоти у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.
В. Продукт, одержаний у частині А (78мг, 0.35ммоль), додавали до розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-(2,3- дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3,4-рІхінолін-9-ону (93.5мг, 0.3!ммоль) (одержаний як у Прикладі 6), ТНЕ (Змл), триетиламіну (0.20мл, 1.43ммоль) та ОМАР (5мг). Суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, розбавлювали 1М НОСІ (1Омл), і отриманий у результаті білий осад відбирали за допомогою фільтрації. Тверду речовину промивали водою (тричі), діеетиловим ефіром (тричі) та висушували у вакуумі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору.
М5 (т/г2): 493 (МН")
ІН-ЯМР (ОМ50О) 5 3.10-3. М, 2Н), 3.87 (с, ЗН), 4.43-4.52 (м, 2Н), 4.70-5.14 (серіям, 2Н), 6.23 та 6.61 (с, 1Н), 6.72-6.79 (м, 1Н), 7.07-8.19 (серіям, 12Н),10.69 та 10.77(с, 1Н).
ПРИКЛАД 28 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(З-трифтор-метилфеніл)фуроїл|-9Н-піроло-|3,4-
БіІхінолін-9-он (Ме13)
До розчину 5-(З-трифторметилфеніл)-2-фуранкарбонової кислоти (80.44мг, 0.314ммоль) у суміші (1:71)
ОСМ':ТНЕ (5мл, безводний) додавали оксалілхлорид (43.85мг, 0.345ммоль), а також дві краплі ОМЕ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали суспензії 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9-ону (96.2мг, 0.314ммоль) (одержаний як у Прикладі 5), триетиламіну (0.1Змл) та ОМАР (незначну кількість) у суміші (1:1) ОСМТНЕ (5мл). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали етилацетат (5Омл), і розчин промивали водним розчином МансСоОз, соляним розчином, 1М НС, соляним розчином, а потім висушували Ма5о».
Розчинник випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 219-22176.
М5 (т/г): 545 (МН), 567 (Ма-23), 543 (МН)
ІН-ЯМР (0М50-ав) 5 5.09 (д, 9-14 Гц, 1Н), 5.46 (д, У-14Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6.91 (д, У-8Гц, 1), 6.97 (д, У-9Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.33 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7.38 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7.43 (д, У-4Гц, 1Н), 7.60 (м, У-8Гц, 2Н), 7.17 (д, 9У25Гц, 2Н), 8.16 (д, У-4 Гц, ЗН), 11.55 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 29 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(6-гідрокси-2-бензо-фуроїл)9Н-піролої3,4-Б)хінолін-9-он (Ме9)
До розчину б-гідрокси-2-бензофуранової кислоти (0.054г, 0.Зммоль) у тетрагідрофурані (5мл) при температурі 0"С краплями додавали оксалілхлорид (0.046г, 0.3бммоль), а також ОМЕ (2 краплі). Розчин нагрівали до температури 25"7С і перемішували протягом 30 хвилин, потім концентрували у вакуумі. Залишок розчинювали у тетрагідрофурані (5мл), і додавали до розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)- 9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-ону (0.092г, 0.Зммоль) (одержаного як у Прикладі 5) у ТНЕ (5мл), триетиламіні (0.045г, 0.45ммоль) та 4-диметиламінопіридині (0.01г, каталізатор). Розчин перемішували протягом 20 годин при температурі 25"С, а потім концентрували у вакуумі. Отриманий у результаті неочищений залишок очищували за допомогою колонкової хроматографією (силікагель, елюйований 390 метанолом у дихлорметані), що дало на виході продукт у вигляді прозорої олії.
ІН ЯМР (СОз300): 5 5.25 (д, У-215Гц, 1Н), 5.48 (д, 9-15Гц, 1Н), 5.91 (с, 2Н), 6.45 (широка с, 1Н), 6.84 (м, ЗН), 6.93 (м, 2Н), 7.00 (с, 1Н), 7.25-7.89 (нечіткий добір фракцій м, 5Н), 8.32 (д, 1Н).
ПРИКЛАД 30 (Є)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендиоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропенілі бензойної кислоти метиловий ефір (Моб)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 20, 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н- піроло-ІЗ,4-б|хінолін-9-он (398мг, 1.30ммоль) (одержаний як у Прикладі 5) піддавали реакції із хлорангідридом (Е»-карбоксиметил коричної кислоти (З01мг, 1.34ммоль), у присутності триетиламіна (0.54мл, 3.87ммоль) у суміші (1:11) дихлорметан"тНР (40мл), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовто- коричневого кольору.
МО(т/2):493(М-1)
ІН-ЯМР (СОзО0) 5 3.86 (с, ЗН), 4.69-5.29 (серіям, 2Н), 5.93-6.02 (м, 2Н), 6.27 та 6.62 (с, 1Н), 6.89-8.21
(серіям, 1ЗН), 9.50 та 11.96 (широка с, 1Н).
ПРИКЛАД 31 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(імідазол-1-іл)тіокарбоніл-3-(3,4-метиленди-оксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9-он (Мо18)
До суспензії 1,1'-тіокарбонілдіїімідазолу (0.192г, 1.08ммоль) у ОМЕ (5мл, безводний) при температурі 07С додавали 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилен-діоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ,4-р|хінолін-9У-он (0.30м, 0.98ммоль) (одержаний як у Прикладі 5). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 20 годин.
Розчин розбавлювали водою і екстрагували у етилацетат. Органічні шари об'єднували промивали водним розчином МансСоОз та соляним розчином, висушували МдО4 та концентрували у вакуумі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини світло-жовто-коричневого кольору.
Температура плавлення: 211-2157С (дек.).
МО(т/2):415(М-1)
І"Н-ЯМР(СОзОБ) 5 4.71-5.16 (м, 1Н), 5.46 (д, У-15Гц, 1Н), 6.36-7.17 (нечіткий добір фракційм, 5Н), 7.42 (м, 2Н), 7.52 (м, 1Н), 7.58 (м, 2Н), 8.28 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 32 (Е)-4-ІЗ3-Оксо-3-1,2,34-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піролої|3,4-р|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропеніл|бензойна кислота (Мед8) (Є)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропеніл| метиловий ефір бензойної кислоти (149мг, 0.ЗОммоль), (одержаний як у Прикладі 30) суспендували у суміші (1:1) 1М водний гідроокис натрію:метанол (10мл), нагрівали з оберненим охолодженням протягом 8 годин. Реакційну суміш обробляли водним розчином НОСІ до значення водневого показника рН 1, що у результаті дало білий осад. Осад відбирали за допомогою фільтрації та промивали водою (ЗОмл) та діетиловим ефіром (16Омл), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г): 481 (МН)
І"Н-ЯМР (ОМ5О) 5 4.71-5.13 (серія д, 2Н), 5.95-5.98 (м, 2Н), 6.23 та 6.61 (с, 1Н), 6.84-7.78 (серіям, ТОН), 7.89-7.92 (м, ЗН), 8.13-8.17 (м, 1Н), 11.94 (широка с, 1Н).
ПРИКЛАД 33 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-нітрофеніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3.4-бІ|хінолін-9-он (Мо16) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он (70.Змг, 0.229ммоль) (одержаний як у Прикладі 5), 5-(4-нітрофеніл)-2-фуранкарбонову кислоту (58.9мг, 0.25ммоль) та РУВГОР (0.118м, 0.25ммоль) перемішували у ОМЕ (Змл) та ОПІРЕА (0.088мл, 0.50ммоль) протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали в етилацетат (8Омл), і отриманий у результаті органічний шар промивали 1М водним розчином НСІ (3х50мл), насиченим водним розчином Маг2СбОз (1 Х 5бмл) та соляним розчином (1х5Омл).
Органічний шар висушували МодоО», а розчинник випаровували у вакуумі. Колонкова хроматографія залишку (силікагель, 595 СНзЗОН/СНЗСЇІ) дала продукт у вигляді порошку жовтого кольору.
М5 (т/г2): 522 (МН), 520 (М-1)
ІН ЯМР (0М50-ав) 6 5.05 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.45 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.0 (с, 2Н), 6.42 (с, 1Н), 6.95 (м, ЗН), 7.32- 7.А1 (м, 2Н), 7.55-7.65 (м, ЗН), 8.12 (м, ЗН), 8.39 (м,2Н), 11.91 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 34 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-амінофеніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Мо26) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(І15-(4-нітрофеніл))фуроїл|-9Н-піролої|3,4-рб|хінолін-9-он (25мг, 0.0479ммоль) (одержаний як у Прикладі 33) перемішували з 1095 Ра на карбоні (5.1мг, 0.00479ммоль) під тиском Н5е (1 атмосфера) при кімнатній температурі протягом 14 годин. Розчинник випаровували і продукт, відділяли за допомогою препаративної ТІ С у вигляді порошку жовтого кольору.
М5 (т/г): 492 (МНУ); 490 (М-1)
ІН ЯМР (СОзО0О) 5 5.25 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.45 (д, 1Н, 9-14 Гц), 5.91 (с, 2Н), 6.45 (с, 1 Н), 6.70-8.60 (м, 13Н).
ПРИКЛАД 35 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(2-гідрокси-нікотіноїл)-УН-піролої|3.4-5|-хінолін-9-он (Ме25)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 428 (МНУ); 426 (М-1)
ІН ЯМР (СО3О0) 5 4.65 (д, У-14Гц), 5.10 (д, 1Н, 9У-14Гцу), 5.85 (с, 2Н), 5.92 (с, 1Н), 6.50-7.10 (м, ЗН), 7.30- 7.70 (м, 5Н), 8.25 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 36 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-метокси-феніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3,4-5|-хінолін-9-он (Мо21)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 507 (МНУ); 505 (М-1)
ІН ЯМР (СОСІз) 5 3.85 (с, ЗН), 5.10 (д, 1Н, 9-14Гцу), 5.38 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.02 (с, 2Н), 6.41 (с, 1Н), 6.80-8.95 (м, 1З3Н), 11.80 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 37 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-гідроксифеніл)фуроїл|-9Н-піролої|3.4-5|-хінолін-9-он (Мо22)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 493 (МНУ); 491 (М-1)
ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 5.05 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.15 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.75 (с, 2Н), 6.31 (с, 1 Н), 6.80-8.35 (м, 13Н), 11.60 (с, 1 Н).
ПРИКЛАД 38 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-|І5-(4-метоксикар-бонілфеніл)-фуроїл|-9Н-піроло|3,4-51- хінолін-9-он (Ме24)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 4.10 (с, ЗН), 5.10 (д, 1Н, 9У-14Гцу), 5.50 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.02 (с, 2Н), 6.45 (с, 1Н), 6.80- 8.35 (м, 13Н);
ПРИКЛАД 39 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-формілфеніл)-фуроїл|-9Н-піролої|3,4-5|-хінолін-9-он (Мо23)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 33, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 503 (М-1)
ІН ЯМР (О0М50О-дбв) 5 5.10 (д, 1Н, 9У-14Гц), 5.55 (д, 1Н, 9У-14Гц), 6.02 (С, 2Н), 6.45 (с, 1Н), 6.80-8.35 (м, 1ЗН).
ПРИКЛАД 40 (Є)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендиохфеніл)-4-метил-9Н-піроло-І3,4-б)хінолін-9-он-2-іл|-1- пропенілі бензойна кислота, метиловий ефір (Ме63) та (Е)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9-метокси-9Н-піроло-ІЗ,4-б|хінолін-2-ілі-1- пропенілі| бензойна кислота, метиловий ефір (Моб4)
Розчин (Е)-4-І3-Оксо-3-(1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он-2-іл|-1- пропеніл| метиловий ефір бензойної кислоти (349мг, 0.62ммоль) (одержаний як у Прикладі 30), та йодометан (0.06Омл, 0.96ммоль) у сухому ацетоні (1О0мл) обробляли безводним вуглекислим калієм (241мг, 1.74ммоль) та нагрівали з оберненим охолодженням протягом З годин під атмосферою аргону. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 метанол у дихлорметані), що дало на виході суміш М-та О-метильованих продуктів.
Суміш М-та О-метильованих продуктів розділяли за допомогою колонкової хроматографії (0-1095
Меонлосм), що дало на виході М-метильований продукт (Е)-4-І3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-4-метил-9Н-піроло-|3,4-б|хінолін-9-он-2-іл|-1-пропеніл|бензойна кислота, метиловий ефір у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.
МО (т/2);509(М-1) 1ІН-ЯМР (СОСІЗз) 6 3.55 (с, ЗН), 3.93 (с, ЗН), 5.10 (м, 2Н), 5.94 (нд, 9У-3.7 Гц, 2Н), 6.53 (с, 1Н), 6.78 (д, 9-7.9Гц, 1Н), 6.86-6.96 (м, ЗН), 7.44-7.76 (серіям, 6Н), 8.05 (д, У-8.2Гц, 2Н), 8.55 (д, У9-7.4Гц). та О-метильований продукт (Е)-4-ІЗ3-Оксо-3-11,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-4-метокси-9Н- піроло-ІЗ,4-рІ|хінолін-9-он-2-іл|-1-пропеніл|бсСензойна кислота, метиловий ефір у вигляді твердої речовини рожевого кольору.
М5(т/2):509(М-1)
ІН-ЯМР (СОСІ»з) 5 3.93 (с, ЗН), 4.38 (с, ЗН), 5.45 (д, 9-217.1Гц 1Н), 5.64 (д, 9У-17.1Гц, 1Н), 5.91 (с, 2Н), 6.26 (с, 1Н), 6.75-7.09 (серія д, АН), 7.39-8.23 (серіям, 9Н).
ПРИКЛАД 41 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(піримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло|3,4-бі|хінолін-9-он (Ме11)
До о розчину /1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(піримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-ї!Н-В-карболіну (0.153г, 0.415ммоль) (одержаний як у Прикладі 16) у безводному ОМЕ (4.1мл) додавали КОЇВи (0.079м, 0.70ммоль, 1.7екв.). Через 5 хвилин крізь розчин пропускали газ оксигену протягом 1 години. До реакційній суміші додавали діетиловий ефір (45мл), і надосадочну рідину зливали. До ; залишку додавали соляний розчин (2мл), а значення рН встановлювали на рівні 7 за допомогою додавання декількох крапель 1М НС. Воду вилучали у вакуумі як азеотроп з толуолом. Отриманий у результаті темно-червоний залишок розчинювали у мінімальній кількості ТНЕ, та очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель;
ЕЮН:СНоСІ2-1:9), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г): 383 (М-1); 385 (МН)
ІН ЯМР (0М50-ав) 5 4.84 (дд, 2Н, 9-14Гц, 10Гц), 5.98 (с, 2Н), 6.25 (с, 1Н), 6.69 (т, 1Н, 9У-5Гц), 6.85 (д, 1Н, 8), 6.92 (д, 1Н, У-8Гц), 7.00 (с, 1Н), 7.33 (т, 1Н, 9-7Гу), 7.60 (м, 2Н), 8.15 (д, 1Н, 9У-8Гц), 8.41 (широкий с, 2Н), 11.9 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 42 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(піримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендиохфеніл)-9Н-піролоїЇ3,4-р|хінолін-9-он (Ме11) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он (100мг, 0.3265мМмМольЬ) (одержаний як у Прикладі 5) та 2-хлор-піримідин (З8мг, 0.3265ммоль) перемішували в ОМЕ (2.5мл) при температурі 1007"С протягом 16 годин. Розчинник вилучали під дією вакууму і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 595 ; СНзЗОНнН/СНзСІ), що дало на виході продукт у вигляді маслянистої речовини жовтого кольору. Розтирання в порошок маслянистої речовини з МеоОнН дало продукт у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
Ме(т/2):383(М-1);385(МН)
ІН ЯМР (0М50-ав) 5 4.84 (дд, 2Н, 9-14Гц, 10Гц), 5.98 (с, 2Н), 6.25 (с, 1Н), 6.69 (т, 1Н, 9У-5Гц), 6.85 (д, 1Н,
У8гГцу), 6.92 (д, 1Н, У-вГц), 7.00 (с, 1Н), 7.33 (т, 1Н, 9У-7Гу), 7.60 (м, 2Н), 8.15 (д, 1Н, У-8Гу), 8.41 (широка с, 2Н), 11.9 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 43 1.2.3.4-Тетрагідро-2-(4-піридиніл)метилоксикарбоніл|-3-(3,4метилен-діоксиФфеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-
9-он, сіль хлоргідрату (Ме37)
Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (101мг, 0.ЗЗммоль) (одержана як у Прикладі 5), (4-піридиніл) метил-4-нітрофенілкарбонової кислоти ефір (106бмг, 0О.Звммоль) (одержаний як у Прикладі 7) та триетиламін (2екв.) нагрівали з оберненим охолодженням протягом 1 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очищували за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 Меон/сСнеїІз). Відповідну сіль формували шляхом осадження розчину метанолу вільної основи з розчином НСІ-ефір.
М5 (т/г) 442 (МНУ)
ІН ЯМР (СОзО0) 5 5.02-5.62 (серіям, 4Н), 5.93-6.00 (м, 2Н), 6.23 та 6.44 (с, 1Н), 6.82-7.04 (м, ЗН), 7.71-7.90 (м, 4Н), 8.12 (д, 9-6.2ГцЦ, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 8.78 (с, 1Н), 8.84 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 44 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(4-піридиніл)метилоксикаобонілі-3-(2,3-дигідоо-бензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І|3.4- ріІхінолін-9-он (Ме53)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 36, 1,2,3,4-тетрагідро-3(2,3-дигідробензофуран-5-іл)- 9Н-піроло-І3,4-Б|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (одержану як у Прикладі б) та (4-піридиніл)метил-4- нітрофенілкарбонової кислоти ефір (одержаний як у Прикладі 7) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору.
М5 (т/г) 440 (МНУ)
ІН ЯМР (ОМ50-дбв) 5 2.82-2.94 (м, 2Н), 4.35-5.26 (серіям, 6Н), 5.91 (с, 1Н) 6.45-7.58 (серія м, 9Н), 8.30-8.46 (м, 2Н), 12.26 (широкий, 1Н).
ПРИКЛАД 45 1,2,3,4-Тетрагідро-2-((5І-2-(4-морФолініл)етоксиі-2-бензофурилікарбоніл|-3(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н- піроло-г3,4-ріхінолін-9-оні гідроспіогає сіль (Ме49) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (222мМг, 0О0.б5ммоль) (підготовлений як у Приклад 5) і 6-(2-(1-Морфоліно)етокси|-2-бензофуранкарбонова кислота (209мг, 0.72ммоль) (підготовлений як у Прикладі 8) був зважений у сухому ТНЕ (1Омл). До цієї суміші був доданий РУВГОР (358мг, 0.77ммоль) і триетиламін (0.40мл, 2.87ммоль). Суміш розмішували протягом ночі під атмосферою аргону та концентрували у вакуумі. Очищення залишку за допомогою флеш-хроматографії (0- 1095 Меон/сСнНез) дала вільну основу. Відповідна сіль була сформована за допомогою осадження розчину метану вільної основи з розчином НСІ-ефіру.
М5 (т/г2) 580 (МН)
ІН ЯМР (ОМ50-дбв) 6 3.17-3.24 (м, 2Н), 3.52-3.61 (м, 4Н), 3.80 (т, 9У-11.7Гц, 2Н), 3.98 (д, У-12.1Гц, 2Н), 4.53 (широка с, 1Н), 5.10 (д, 9У-13.3Гц, 1Н), 5.40 (д, У-13.3Гц, 1Н), 6.00 (с, 2Н), 6.42 (с, 1Н), 6.90-7.08 (серіям, 4Н), 7.32-7.66 (серіям, 4Н), 7.73 (д, У-8.5Гц, 1Н), 8.16 (д, У-8.0Гц, 1Н), 10.81 (с, 1Н), 12.06 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 46 1-(2,3-дигідробензофураніл)-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-ілі-2,3,4,9-тетрагідро-ЯН-Д-карболін 1-(2,3-дигідробензо-5-фураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-рД-карболін (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УМО97/43287, проміжна сполука 10, сторінка 25) (3.35м, 11.54ммоль), 5-(4- метокси-феніл)-2-хлоропіримідин (м 2,55, 11.54ммоль), та М.М-дізопропілетиламін (3.5мл) перемішували в
ОМЕ (1Омл, безводний) при температурі 120"С протягом 16 годин. Отриману у результаті суміш гасили 1095
Ма та екстрагували з етилацетатом. Органічний шар промивали 1095 Масі, соляним розчином, а потім висушували МдО»-. Розчинник реакційної суміші випаровували, отриманий у результаті залишок розтирали в порошок з СНоСі» та фільтрували. Фільтрат очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат: гексан и-4:6), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 242-243"7С
М5 (т/г): 475 (МНУ), 483 (М-1)
ІН-ЯМР (0М50О-дйв) 5 2.50 (с, 1Н), 2.83 (м, 2Н), 3.12 (т, 9-8.7Гц, 2Н), 3.24 (м, 1Н), 3.78 (с, ЗН), 4.49 (т, у-8.7 Гц, 2Н), 4.90 (д, 9-12Гц, 1Н), 6.72 (д, У-8.2ГцЦ, 1Н), 7.03 (м, 4Н), 7.06 (д, 9-7 Гц, 1Н), 7.17 (д, У-9.3Гц, 2Н), 7.30 (д, У-8Гц, 1Н), 7.46 (д, 9У-7.6Гц, 1Н), 7.59 (д, У-8.6Гц, 2Н), 8.73 (с, 2Н), 11.00 (с, 1Н)
ПРИКЛАД 47 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-|3,4- ріІхінолін-9-он (Ме39)
Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 87мг, 2.18ммоль) та 1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9- тетрагідро-2-|І5-(4-метоксифеніл)-2-піримідиніл|-! Н-В-карболін (450мг, 0.95ммоль) (одержаний як у Прикладі 46) в ОМЕ (ЗОмл, безводний) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім сухе повітря пропускали крізь розчин протягом 16 годин. Потім до розчину додавали етилацетат (200мл). Отриману у результаті суміш промивали 1095 розчином масі, соляним розчином, а потім висушували Мд5ЗОх. Розчинник випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 301-302";
М5 (т/г2) 489 (МНУ); 487 (М-1)
ІН ЯМР (ОМ50-дбв) 5 3.11 (т, 9-8.7Гц, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 4.47 (т, 9У-8.7 Гц, 2Н), 4.89 (м, 2Н), 6.29 (с, 1Н), 6.72 (д, У-8.1Гцу, 1Н), 6.95 (д, 9У-8.7Гц, 2Н), 7.29 (м, ЗН), 7.57 (д, У-8.6Гц, 2Н), 7.64 (д, У-8.2Гц, 2Н), 8.16 (д, У-8.0Гу, 1Н), 8.67 (с, 2Н), 11.87 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 47А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-ілІ|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-он (Мебб) (2)-1,2,3,4-тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-|3,4-б|хінолін-9-он (0.23г, 0.67вммоль) (одержаний як у Прикладі бА), та 5-(4-метоксифеніл)-2-хлоропіримідин (0.167г, 0.758ммоль) перемішували з діізопропіл-етил аміном (0.3Змл) та КЕ (44.вмг, 0.758ммоль) у ОМЕ (5мл) при температурі 60"С протягом 36 годин. Реакційну суміш розбавлювали СНесі» (75мл) та ЕЮАс (75мл). Потім промивали 1М водного розчину
НОСІЇ (Зх100мл). Потім промивали соляним розчином (2х100мл). Після висушування над МадО»4, це концентрували, що дало маслянисту речовину жовтого кольору. Неочищений продукт очищували за допомогою силікагель колонки, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г): 499 (МНУ), 497 (М-1)
ІН ЯМР 5 СОС» 3.02 (т, 2Н, 9У-11.7Гц), 3.82 (с, ЗН), 4.44 (т, 2Н, 9У-11.7Гц), 4.95 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 5.08 (д, 1Н, 9У-15.6Гу), 6.24 (с, 1Н), 6.62 (д, 1Н, 9У-7.8Гц), 6.92 (д, 2Н, 9У-7.8Гц), 7.14-7.61 (м, 7Н), 8.45 (м, ЗН), 9.65 (с, 1н) вг-0.47 (1095 СНзЗОН/СНез). Елементарний аналіз: для СзоНг2аМаОз, розрахований 95 С 73.76, 95 Н 4.959504 11.47, 95 О 9.82; знайдений 95 С 73.73, 95 Н 4.87, 95 М 11.40, 95 О 9.65.
ПРИКЛАД 48 (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-|І5-(З-три-фторметилфеніл)фуро-2-іл|-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-он (Ме50)
До розчину 5-(З-трифторметилфеніл)-2-фуранкарбонової кислоти (504.4мг, 1.97ммоль) у суміші (1:71)
ОСМ:ТНЕ (10мл, безводний) додавали оксалілхлорид (275мг, 2.17ммоль), а також дві краплі ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали триетиламін (11мл), ОМАР (незначну кількість) та суспензію енантіомерно чистого 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4- метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|)хінолін-9-ону (60Змг, 1.97ммоль) (одержаного як у Прикладі 5А), у суміші (171) ОСМТНЕ (10мл). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали етилацетат (100мл) і розчин промивали водним розчином МансСо»з, соляним розчином, 1М
НСС, соляним розчином, а потім висушували Мод5О». Розчинник реакційної суміші випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 219-22170
М5 (т/г): 545 (МНУ), 543 (М-1).
ІТН-ЯМР (0М50-ав) 5 5.09 (д, У-13Гц, 1Н), 5.47 (д, У-13ГцЦ, 1Н), 6.00 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6.91 (д, 9У-8Гц, 1), 6.97 (д, У-8Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.33 (д, 9-7ГцЦ, 1Н), 7.38 (д, У-4Гц, 1Н), 7.43 (д, У-4Гц, 1Н), 7.60 (м, У-8Гц, 2Н), 7.17 (д, 9У-5Гц, 2Н), 8.16 (д, У-5Гц, ЗН), 11.90 (с, 1Н)
ПРИКЛАД 49 1-(2,3-Дигідробензофураніл)-2-|5-(2-піридиніл)-піримідин-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін 1-(2,3-дигідробензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро- ЯН-В-карболін (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 10, сторінка 25) (1.35г, 4.66бммоль), 2-хлоро- 5-(2-піридиніл)-піримідин (893мг, 4.б6бммоль) та М,М-діїззпропілетиламін (1.4мл) перемішували в ОМЕ (1Омл, безводний) при температурі 1207С протягом 16 годин. Отриману у результаті суміш гасили 1095 Масі та концентрували з етилацетатом. Екстрагований органічний шар промивали 1095 Масі, соляним розчином, а потім висушували МдО»4. Розчинник реакційної суміші випаровували і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, етилацетат:гексани-4:б), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 170-171"
М5 (т/г): 446 (МНУ), 444 (М-1)
ІН-ЯМР (0М50О-дбв) 5 2.85 (д, У25Гц, 2Н), 3.12 (т, У28.7ГЦ, 2Н), 3.27 (д, 9-12.АГЦ, 1Н), 4.96 (д, У-12.6Гцу, 1), 6.72 (д, 9У-8.2Гц, 1Н), 6.99 (т, 9У-7.4Гц, 1Н), 7.07 (т, 9-7.1Гц, 2Н), 7.21 (с, 2Н), 7.31 (д, 9-8.2Гц, 2Н), 7.47 (д, уУ-7.6ГЦ, 1Н), 7.85 (д, У-7.8Гц, 1Н), 7.93 (д, У-8Гц, 1Н), 8.62 (д, 9У-4.5Гц, 1Н), 9.13 (с, 2Н), 11.01 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 50 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(2-Піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідро-бензофураніл)-піроло-І|З,4-б)хінолін-9-он (Моб1)
Гідрид натрію (6095 у мінеральній олії, 182мг, 4.55ммоль) та 1-(2,3-ди-гідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9- тетрагідро-2-|5-(2-піридиніл)-2-піримідиніл|-!Н-В-карболін (16176-23 () 882мг, 1.98ммоль) (одержаний яку
Прикладі 49) у ОМЕ (ЗОмл, безводний) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Крізь реакційну суміш пропускали сухе повітря протягом 16 годин. Додавали етилацетат (200мл) і отриману у результаті суміш промивали 1095 розчином Масі, соляним розчином, а потім висушували МдОх. Розчинник реакційної суміші випаровували і залишок розтирали в порошок з етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
Температура плавлення: 201-203"7С
М5 (т/г) 460 (МНУ); 458 (М-1)
ІН ЯМР (0М50-йв) 5 3.11 (т, 9-8.5ГЦ, 2Н), 4.46 (т, 9У-8.5Гц, 2Н), 4.91 (м, 2Н), 6.34 (с, 1Н), 6.73 (д, У9-8.1Гц, 1Н), 7.31 (м, 4Н), 7.59 (т, У-8.6Гц, 2Н), 7.84 (д, 9-7.1Гц, 1Н), 7.91 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 8.16 (д, У-7.9Гц, 1Н), 8.60 (д, у-4.5ГЦ, 1Н), 8.98 (с, 1Н), 9.12 (с, 2Н), 11.90 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 50А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(2-Піридиніл)-піримідин-2-ілІ|-3-(3,4-ди-гідробензофураніл)-піроло-І|3,4-б|хінолін- 9-он (Мо65)
А. 1-метил-5-(2-піридиніл)-2-(1Н)піримідон
Суміш 2-(2-піридиніл) малондіальдегіду (5г, 0.0335моль), метилсечовини (4.72г, 0.0637моль) та толуол сульфокислоти (450мг) нагрівали з оберненим охолодженням у толуолі (100мл) у приладі, оснащеному сепаратором для відділення води протягом 4 годин. Суміш охолоджували, і осад фільтрували. Тверду речовину розтирали в порошок з водою і перекристалізували з етанолу, що дало на виході продукт.
М5 т/2 (МАН) 188
ІН ЯМР (0М50-ав) 5 7.48 (м, 1Н), 7.98 (м, 1Н), 8.18 (д, У-8.0Гц, 1Н), 8.75 (с, 1 Н), 9.41 (с, 2Н).
В. 2-хлоро-5-(2-піридиніл)піримідин
Суміш 1-метил-5-(2-піридиніл)-2(1Н)піримідону (8.994м, 0.048моль), пентахлорид фосфору (2.156м, 0.0104моль), та хлорангідрид фосфору (24мл) нагрівали з оберненим охолодженням при температурі 12070 протягом 8 годин. РОСІз дистилювали під зниженим тиском. Залишок охолоджували до кімнатної температури, і додавали поталу воду. Суміш екстрагували з ЕЮАс, органічний шар промивали 15 розчином 95 Масі, соляним розчином та висушували над МдоОх. Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало тверду речовину. Для водного шару встановлювали рн 6-7, використовуючи насичений МагСОз, потім екстрагували з
ЕЮАс. Органічний шар промивали 1595 МасСіІ, соляним розчином, висушували над МаоО». Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало на виході тверду речовину. Після розтирання в порошок з Меон, отримували додатковий продукт.
М5 т/г (МН) 192
ІН ЯМР (0М50-ав) 5 3.56 (с, ЗН), 7.33 (м, 1Н), 7.89 (д, У-8.8Гц, 2Н), 8.61 (д, 9У-4.7Гц, 1Н), 8.95 (с, 1Н), 9.31 (с, 1Н). б. (К)-1,2,3,4-тетрагідро-2-|5-(2-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-|3,4-
БіІхінолін-9-он
Суміш (К)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-9Н-піроло-І(3,4-р|хінолін-9-он, сіль хлоргідрату (1.273г, 0.0037Змоль) (одержану у прикладі бА), 2-хлоро-5-(2-піридиніл) піримідину (0.714г, 0.0037Змоль), КЕ (0.216г, 0.0037Змоль), та діїізопропіленетиламіну (2.27мл) у ОМЕ (45мл) нагрівали при температурі 5570 протягом 4 годин. Додавали ЕЮАс і суміш була промивали 0.5М лимонної кислоти, потім 1595 масі, соляним розчином та висушували над Мд50». Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало тверду речовину.
Тверду речовину розчинювали у 1095 метанолі у дихлорметані та очищували за допомогою колонкової хроматографії (ЕЮАс до 1095 СНЗОН у ЕЮАсС), що дало на виході вказану у заголовку сполуку.
Температура плавлення 231-233 С
М5 т/г (МАН) 460
ІН ЯМР (ОМ50О-дбв) 5 3.11 (д, 98.7 Гц, 2Н), 4.46 (д, 9-8.7Гц, 2Н), 4.92 (м, 2Н), 6.34 (д, 9-1.6Гц, 1Н), 6.73 (д, у-8.1ГЦ, 1), 7.28 (м, 4Н), 7.59 (м, 2Н), 7.82 (м, 1Н), 7.91 (д, У-8.0,1Н), 8.16 (д, 9У-8.0,1Н), 8.60, 9У-4.5ГцЦ, 1Н), 8.98 (с, 1Н), 9.12 (с, 1Н), 11.92 (с, 1Н).
Вказану у заголовку сполуку розчинювали в метанолі та додавали один еквівалент 0.02М метансульфокислоти (у метанолі). Розчинник дистилювали під зниженим тиском, що дало на виході сіль метансульфокислоти.
Іс1-236. 2 (С-1.0333г/дЛ, СНЗОН).
ПРИКЛАД 51 2-хлоро-5-бромопіримідин 2-хлоро-5-бромопіримідин одержували з 2-гідроксипіримідин (придбаний у Егоїег Зсіепійс Іпс.) відповідно до процедури, розкритої у Патенті США 05 Раїепі Мо. 5,693,611, препарат 6, колонка 17.
ПРИКЛАД 52 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-рВ-карболін
До розчину 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (4.38г, 15.0ммоль) (одержаний відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та 2-хлоро-5-бромопіримідин (2.90г, 15.0ммоль) (одержаний як у Прикладі 51) у сухому дегазованому ОМЕ (ЗОмл) додавали М,М-діззопропіленетиламін (4.2мл, ЗОммоль). Суміш нагрівали при температурі 120-130"С протягом ночі. Потім суміш охолоджували та розбавлювали етилацетатом. Розчин промивали 0.5М лимонною кислотою, водою та соляним розчином, потім висушували над Маг5О54 та концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки(силікагель, гексан'етилацетат-б:1, за масою, а також гексан : етилацетат-41, за масою) дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г) 451 та 449 (МНУ), 447 та 449 (М-1).
ІН ЯМР (СОС з) 6 2.82-3.02 (м, 2Н), 3.30-3.40 (м, 1Н), 4.92 (дд, 9218.1Гц, 1Н), 5.92 (д, 9-3.2Гц 2Н), 6.72 (д, уУ-8.0ГЦ, 1Н), 6.85 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.95 (с, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.13-7.21 (м, 2Н), 7.30 (д, 9-7.7ГЦ, 1Н), 7.55 (д, у-7.5ГЦ, 1Н), 7.73 (с, 1 Н), 8.34 (с, 2 Н).
ПРИКЛАД 53 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-бромопіримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіокси-феніл)-9Н-піроло-І|3,4-Б)хінолін-9-он (Мо55)
Спосіб А:
Розчин 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (1.Ог, 2.2ммоль) (одержаний як у Прикладі 52) у сухому ОМЕ (40мл) охолоджували у ванні з льодом. Додавали Ма (6095 у мінеральній олії, 0.18г, 4.4ммоль) і суміш перемішували при температурі 0"С протягом 45 хвилин. Крізь розчин пропускали сухе повітря і суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури протягом ночі.
Реакційну суміш гасили водою та екстрагували з етилацетатом. Органічну фаза промивали соляним розчином та водою, потім висушували над Маг250»4, концентрували, та очищували за допомогою випарювальної колонки (силікагель, гексан : етилацетат-1:1, за масою, а також чистий етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г) 465 та 463 (МНУ), 463 та 461 (М-1).
ІН ЯМР (ОМ50-ав) 5 4.80 (д, У-8.2ГцЦ, 1Н), 4.89 (дд, У-6.8Гц, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.20 (с, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.34 (т, 9-7.3Гц, 2Н), 7.57-7.64 (м, ЗН), 8.15 (д, У-8.0Гц, 2Н).
Спосіб В:
До розчину 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ,4-р|хінолін-9-ону (З1мг, 0.Тммоль) (одержаного як у Прикладі 5, вільна основа) та 2-хлоро-5-бромопіримідину (19мг, 0.1ммоль) (одержаного як у
Приклад 51) у сухому дегазованому ОМЕ (2мл) додавали М,М-діїізопропілетиламін (28мкл, 0.2ммоль). Суміш нагрівали при температурі 120-1307С протягом ночі. Розчин охолоджували, розбавлювали етилацетатом та промивали 0.5М лимонною кислотою, водою та соляним розчином, потім висушували над Маг5О4 та концентрували у вакуумі Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, гексан : етилацетат-1:1, за масою, а також чистий етилацетат), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г) 465 та 463 (МНУ), 463 та 461 (М-1).
ІН ЯМР (ОМ50О-йв) 5 4.80 (д, 9У-8.2Гц, 1Н), 4.89 (дд, У -6.8Гц, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 6.20 (с, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.34 (т, У-7.3Гц, 2Н), 7.57 -7.64 (м, ЗН), 8.15 (д, У-8.0Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 54 1,2,3,4-Тетрагідро-2-І5-(З-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ,4-б|хінолін-9- он (Ме56)
Спосіб А:
Перемішану суміш ацетату палладія (ІІ) (0.8мг, З.бмкмоль)та 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцену (дрр) 2.Амг, 4.3мкмоль) у сухому ЮОМЕ (1.0мл) нагрівали до температури 50"С протягом 15 хвилин і потім охолоджували. До розчину додавали 1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендіоксифеніл)- 9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9-он (20мг, 4Змкмоль) (одержаний як у Прикладі 53), піридин-3-бористу кислоту (6.Омг, 4Змкмоль) та триетиламін (мкл, бОомкмоль) і суміш нагрівали до температури 90"С протягом 16 годин. Розчин розбавлювали етилацетатом та фільтрували крізь паперовий фільтр. Органічну фазу промивали соляним розчином та водою, а потім висушували над Ма»5О4. До розчину додавали невелику кількість силікагелю і розчин висушували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, розчин 1090 гідроокису амонію у воді: ацетонитрил-:1:10, за масою) дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
МО (т/2)460(М-1).
ІН ЯМР (0М50-йв) 5 4.88 (д, 9У-4.1Гц, 1Н), 4.99 (д, У-4.1Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.88 (д, 9-7.9Гц, 1Н), 6.96 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 7.34 (т, У-6.9Гц, 1Н), 7.43-7.50 (м, 1Н), 7.56-7.70 (м, 2Н), 8.08 (д, 9У-8.0Гц, 1Н), 8.16 (д, У-7.9ГцЦ, 1Н), 8.53 (д, 9У-4.1Гц, 1Н), 8.72-8.82 (широкий, 1Н), 8.89 (с, 2Н), 11.87 (с, 1Н).
Спосіб В:
Розчин 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(З-піридиніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (100мг, 0.22ммоль) (одержаного як у Прикладі 55), у сухому ОМЕ (4.О0мл) охолоджували у ванні з льодом.
Додавали Ма (6095 у мінеральній олії, Зімг, 0.7в8ммоль) і суміш перемішували при температурі 0"С протягом хвилин. Крізь розчин пропускали сухе повітря і суміші дозволяли нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакція гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали соляним розчином та водою, потім висушували над Ма»5О., сконцентрували та очищували за допомогою випарювальної колонки (силікагель, розчин 1095 гідроокису амонію у водкацетонітрил--1:10, за масою), що дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
МО (т/2)460(М-1).
ІН ЯМР (0М50-йв) 5 4.88 (д, 9У-4.1Гц, 1Н), 4.99 (д, У954.1Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.88 (д, 9-7.9Гц, 1Н), 6.96 (д, У-8.1Гу 1), 7.04 (с, 1Н), 7.34 (т, У-6.9Гц, 1Н), 7.43-7.50 (м, 1Н), 7.56-7.70 (м, 2Н), 8.08 (д, У-8.0Гу, 1Н), 8.16 (д, У-7.9ГцЦ, 1Н), 8.53 (д, У-4.1Гц, 1Н), 8.72-8.82 (бр, 1Н), 8.89 (с, 2Н), 11.87 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 55 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І5-(З-піридиніл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін
Розмішану суміш ацетату палладія (Ії) (27мг, 0.12ммоль) та 1,1'"-бісідифенілфосфіно)фероцену (дрр) (8Змг, 0.15ммоль) у сухому ЮОМЕ (20мл) нагрівали до температури 50"С протягом 15 хвилин, а потім охолоджували. До розчину додавали 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-В-карболін (674мг, 1.5ммоль) (одержаний як у Прикладі 52), піридин-3-бористу кислоту (203мг, 1.7ммоль) та триетиламін (0.Змл, 2.1ммоль), і суміш нагрівали до температури 907"С протягом 16 годин. Розчин розбавлювали етилацетатом і фільтрували крізь паперовий фільтр. Органічну фазу промивали соляним розчином і водою, потім висушували над Маг5О4. До розчину додавали невелику кількість силікагелю і розчин висушували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, гексан:'етилацетат 11, за масою, а також гексан: етилацетат-1:2, за масою) дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г2) 448 (МНУ) та 446 (М-1).
ІН ЯМР (СОСІз) 6 2.85-3.10 (м, 2Н), 3.33-3.48 (м, 1Н), 5.06 (дд, 9У-8.5ГЦ, 1Н), 5.94 (д, 9У-4.7,2Н), 6.73 (д, 98.0, 1Н), 6.90 (д, 9-8.0, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.13-7.23 (м, 2Н), 7.32-7.42 (м, 2Н), 7.56 (д, 9-7.4Гц, 1Н), 7.79-7.84 (м, 2Н), 8.58 (с, 1Н), 8.60 (с, 2Н), 8.77 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 56 1,2,3,4-Тетрагідро-2-(5-(4-піримідиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-ІЗ3,4-рІхінолін- 9-он (Ме57)
Розмішану суміш 1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-бромопіримідин-2-іл)-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-ону (46мг, 0.1ммоль) (одержаного як у Прикладі 53), (РР пз)«Ра (3.5мг, 3.0,моль) та 4-три-н-бутил- станілпіридину (З37мг, 0.1ммоль) у сухому ОМЕ (2.Омл) нагрівали при температурі 140"С протягом 12 годин.
Додавали велику кількість каталізатора (3.5мг) і суміш нагрівали з оберненим охолодженням протягом 4 годин, а потім охолоджували. Розчин розбавлювали етилацетатом і фільтрували крізь паперовий фільтр. Органічну фазу промивали соляним розчином і водою, потім висушували над Маг25О4. До розчину додавали невелику кількість силікагелю і розчин висушували у вакуумі. Очищення за допомогою випарювальної колонки (силікагель, чистий ацетонітрил, а також 1095 розчин гідроокису амонію у воді:ацетонітрил--1:10, за масою) дало продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г) 460 (М-1).
ІН ЯМР (0М50-йв) 5 4.93 (д, 9У-4.2Гц, 1Н), 5.00 (д, У-4.2ГЦ, 1Н), 6.01 (с, 2Н), 6.33 (с, 1Н), 6.90 (д, 9-8.0Гц, 1Н), 6.98 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.34 (широкий, 1Н), 7.62 (широкий, 2Н), 7.77 (д, 2Н), 8.19 (д, У-7.9Гц, 1Н), 8.61 (широкий, 2Н), 8.78 (широкий, 1Н), 9.00 (широкий, 1Н).
ПРИКЛАД 57 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(2-бромо)-фуроїл)-9Н-піролої|3.4-б|хінолін-9-он (Ме30) 5-бромо-2-фуранкарбонову кислоту (1.44г, 7.54ммоль) у ТНЕ (20мл) перемішували з хлорангідридом щавлевої кислоти (1.0бмл, 7.54ммоль) при кімнатній температурі. До суміші був додавали 2 краплі ОМЕ, що приводило до енергійної реакції з виділенням газу. Після того, як виділення газу припинилося, додаткову кількість хлорангідриду щавлевої кислоти (0.1мл, 0.7ї1ммоль) вводили за допомогою шприца, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а потім перемішували при температурі 907"С протягом 10 хвилин. Розчинник та надлишковий оксалілхлорид вилучали у вакуумі, що у результаті дало тверду кристалічну речовину блідо-жовтого кольору. До твердої речовини додавали ТНЕ (20мл) та розчин 3- (2,3-дигідро-5-бензофуран)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піроло|3,4-р|хінолін-9-ону (2.1г) (одержаний як у Прикладі 6) у ТНЕ (20мл). До реакційної суміші потім додавали ЕїзМ (4.55мл, 32.бммоль) та каталітичну кількість ОМАР (40мг). Додавали декілька крапель ОМЕ, що приводило до утворення прозорої реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник реакційної суміші випаровували, що у результаті дало твердий залишок. Залишок повторно розчинювали у СНСіз (200мл), промивали водою (зх200мл), і органічний шар висушували над МдО»х. Органічний розчинник випаровували, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
М5 (т/г): 480, (МНУ), 478 (М-1)
ІН ЯМР СОСІ» 5 5.03 (д, 1Н, 9У-15.5ГЦ), 5.23 (д, 1Н, 9У-15.5ГЦ), 5.85 (д, 2Н, 9У-8.0Гц), 6.40 (м, 2Н), 6.56 (м, 1Н), 6.81 (м, 2Н), 7.00 (д, 1Н, У-4.3Гц), 7.32 (т, 1Н, 9У-8.6Гц), 7.53 (т, 1Н, У-8.6Гц), 7.65 (д, 1Н, У-8.6Гц), 8.38 (д, 1Н, уУ-8.6Гц), 12.8 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 58 4-(4-Метил)-піперазинілкарбоніл бензолбориста кислота 4-Карбоксибензолбористу кислоту (0.332г, 2ммоль), 1-метилпіперазин (0.22мл, 2ммоль) та РУВІОР (0.9334г, 2ммоль) перемішували з ОІРЕА (0.696г, 4ммоль) у ОМЕ (7мл) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Препаративна ТІ С (1095 МЕОН/СНСІз) дала продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г): 251 (МНУ), 249 (М-1)
ІН ЯМР СОЗОО 5 2.36 (с, ЗН), 2.43 (с, 2Н), 2.57 (с, 2Н), 3.51 (с, 2Н), 3.82 (с, 2Н), 7.34 (с, 2Н), 7.76 (с, 2Н).
ПРИКЛАД 59 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-р|хінолін-9-он (Ме44) 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(2-бромо-фуроїл)-9Н-піроло|3,4-Бі|хінолін-9-он (59.бмг, 0.12ммоль) (одержаний як у Прикладі 57), перемішували з РЯ(РРПз)а (7.37мг, 0.0062ммоль) у діоксані (5.5мл), пропускаючи крізь розчин М2 протягом 10 хвилин. Потім додавали розчин 4-(4-метил)-піперазиніл-карбоніл бензол бористої кислоти (37.Омг, 0.15ммоль) та Кг2СОз (51.5мг, 0.37ммоль) у НгО (1.1мл). Реакційну суміш перемішували при температурі 1007С протягом 1 години. Розчинник випаровували, залишок очищували за допомогою препаративної ТС (1095 Меон/снНсіз), а потім розтирали в порошок з сумішшю простий ефір/меон (15мл /мл), що дало на виході продукт у вигляді порошку блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 603 (МНУ), 601 (М-1)
ІН ЯМР СОЗзОО 5 2.32 (с, ЗН), 2.53-2.62 (м, 4Н), 3.53 (широка с, 2Н), 3.83 (широка с, 2Н), 5.17 (д, 1Н, 9-15.5Гу), 5.41 (д, 1Н, 9У-15.5Гц), 5.83 (с, 2Н), 6.22 (с, 1Н), 6.70 (м, 1Н), 6.82 (м, 2Н), 7.03 (м, 1Н), 7.25-7.34 (м, 2Н), 7.46-7.56 (м, 4Н), 7.93 (д, 2Н, У-8.6Гц), 8.31 (д, 2Н, У-8.6Гц).
ПРИКЛАД 59А (2)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)- 9Н-піролої|3,4-Бі|хінолін-9-он (Ме69)
А. 5-(4-(4-метил)-піперазинілкарбонілфеніл)/фуранкарбонова кислота, метиловий ефір
Суміш 4-(4-метил)-піперазинілкарбоніл бензол бористої кислоти (одержаний як у Прикладі 58) (1.31г, 5.28ммоль), метилбромофуранкарбоновий ефір (1.08г, 5.283ммоль (одержаний з 5-бромофуранкарбонової кислоти у НОІ/МеоН протягом 5 годин при кімнатній температурі) дегазували шляхом пропускання Ме» у діоксані (45мл) та НгО (У9мл) протягом 10 хвилин. До цього розчину додавали Ра(РРПз)« (0.627г, 0.528ммМолЬ) та КСО» (2.185г, 15.84ммоль). Розчин перемішували при температурі 1007С протягом З годин. Розчинник випаровували і залишок розчинювали у СНеСіг (100мл). Розчин промивали соляним розчином (3х10Омл), висушували над МдО»4, концентрували під дією вакууму, а неочищений продукт очищували за допомогою колонки силікагелю (595 СНзОнН/СНСІз), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
М5(т/2):315(«МНУ),319(М-1)
ІН ЯМР 5 СОС13 2.32-2.48 (м, 7Н), 3.48 (с, 2Н), 3.80 (с, 2Н), 3.92 (с, ЗН)), 6.81 (д, 1Н, 9-2.0Гц), 7.24 (д, 1Н, уУ-2.0ГЦ), 7.49 (д, 2Н, 9У-7.9Гц), 7.83 (д, 2Н, 9-7.9Гц) 20.51 (1095 СНЗОН/СНО з).
В. 5-(4-(4-метил)-піперазинілкарбонілфеніл)/фуранкарбонова кислота
До продукту з етапу А (5-(4-(4-метил)-піперазинілкарбонілфенілу)фуран-карбонова кислота, метиловий ефір) (1.08г, 3.29ммоль), розчиненого у ТНЕ (98.7мл) додавали СОН (16.45мл, 0.2М у НегО). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3.5 годин і нейтралізували за допомогою НС (3.29мл, 1.0М в ефірі). Після концентрування, неочищений матеріал використовували без подальшого очищення.
М5 (т/2): 329 (МНУ), 327 (М-1)
ІН ЯМР СОзОО 5 2.35 (с, ЗН), 2.36-2.58 (рг с, АН,), 3.48 (с, 2Н), 3.85 (с, 2Н), 6.90 (д, 9-2.0Гц), 7.02 (д, 1Н, у-2.0ГЦ), 7.46 (д, 2Н, 9У-7.9Гц), 7.95 (д, 2Н, 9-7.9Гц) б. (К)-1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)- феніл|Іфуроїл)-9Н-піролої|3,4-р|хінолін-9-он (Меб9)
Суміш /К-1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-ону, сіль хлоргідрату (1.12г, 3.29ммоль) (одержана як у Прикладі 5А), та продукті етапу В (1.034г, 3.29ммоль) перемішували з
РУуУВгоР (1.535г, 3.29ммоль) та діізопропілетиламіном (1.71бмл, 9.87ммоль) у ОМЕ (ЗОмл) при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавлювали СНоСі» (75мл) та ЕЮАс (75мл). Розчин очищували на колонці силікагелю (чистий СНегСіг, до 2.595 СНзОН/СНеоСіІг), що дало на виході продукт У вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
М5 (т/г): 603 (МНУ), 601 (М-1)
ІН ЯМР СОЗОО б5 2.32 (с, ЗН), 2.43-2.55 (м, АН), 3.53 (рг с, 2Н), 3.83 (Бг с, 2Н), 5.25 (д, 1Н, 9У-215.5Гц), 5.51 (д, 1Н, 9У-15.5ГцЦ), 5.87 (с, 2Н), 6.29 (с, 1Н), 6.70 (м, 1Н), 6.82 (м, 2Н), 7.08 (м, 1Н), 7.20-7.39 (м, 2Н), 7.46-7.58 (м,
АН), 8.01 (д, 2Н, У-8.6Гц), 8.31 (д, 2Н, 9У-8.6Гц)
НРІ С Стпігаірак ОО 4.6х250мм, 195 ОЕА/МЕОН, ТІі-4.846 хвилин)
ПРИКЛАД 60 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендиохфеніл)-2-(5-(2-(4-гідрокси)феніл)-фуроїл)-9Н-піролої|3,4-р|хінолін-9- он, сіль натрію (сіль Ма Ме22)
Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 59, з відповідним заміщенням реагентів, продукт отримували у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
М5 (т/г): 493 (МН), 491 (М-1)
ІН ЯМР СОС з 5 5.21 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 5.57 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 6.12 (с, 2Н), 6.51 (с, 2Н) 6.68 (д, 1Н, 9У-4.1Гу), 6.98-7.14 (м, 4Н), 7.38 (с, 1Н), 7.48 (т, 1Н, У-8.6Гц), 7.62-7.79 (м, 4Н), 8.08 (с, 1Н), 8.28 (д, 1Н, У-8.6Гц).
ПРИКЛАД 61 (4-(2-(1-піролідиніл)етокси)Феніл)бориста кислота (Одержаний відповідно до процедури, описаної Ноує, Т.
КЕ. та Спеп, М. у 9. Огуд. Спет. 1996, 61,7940.)
До розчину 1-(2-(4-бромофенокси)етил|-піролідину (2.70д, 10ммоль) у ТНЕ (40мл) додавали н-бутиллітій (б.9мл, 1.6 у гексанах, 11ммоль) при температурі - 78"С. Реакційна суміш перемішували при температурі - 78"С протягом 15 хвилин, а потім при температурі 0"С протягом 15 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали триметилборат (2.5мл, 22ммоль) при температурі 0"С. Суміш поступово нагрівати до кімнатної температури протягом ночі. Метилборат у реакційній суміші гідролізували за допомогою реакції з насиченим водним розчином МНАСІ (1001т) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Верхній органічний шар відбирали. Водяний шар екстрагували СНСіІз (2х100мл). Органічні шари об'єднували, промивали соляним розчином (2хХ100мл) та висушували МдО»5. Розчинник випаровували, що дало у результаті густу олію, яку очищували за допомогою колонкової хроматографії (1090 МеОН/СНОСІ»з та 195 ЕМ), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини білого кольору.
М5 (т/г): 236 (МНУ), 234 (М-1)
ІН ЯМР СОЗОО 5 1.81 (м, 4Н), 2.67 (м, 4Н), 2.89 (т, 2Н, 9У-6.0Гц), 4.08 (т, 2Н, 9-6.0Гц), 6.74 (д, 2Н, 9У-8.6Гц), 7.62 (д, 2Н, У-8.6Гу),
ПРИКЛАД 62 1,2,3,4-Тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(2-(1-піролідиніл)етокси)феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-р|хінолін-9-он (Ме45)
Дотримуючись процедури, яку зазначено вище у Прикладі 59, з відповідним заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
М5 (т/г): 590, (МНУ), 588 (М-1)
ІН ЯМР СОСІ»з 6 2.18 (с, АН), 2.55 (с, 4Н), 2.75 (м, 2Н), 2.90 (м, 2Н), 4.67 (д, 1Н, 9У-15.6Гц), 4.82 (д, 1Н, 9-15.6Гцу), 5.18 (с, 2Н), 5.81 (м, 1Н), 6.08 (м, 1Н), 6.21 (с, 2Н), 6.35 (с, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 6.82 (м, ЗН), 6.92 (м, 1Н), 7.04 (м, 1Н), 7.21 (с, 2Н), 7.62 (д, 1Н, У-8.6Гц).
ПРИКЛАД 63 3-(2,3-Дигідро-5-бензосрураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-(бензил)-9Н-піролої|3,4-Б|хінолін-9-он (Меб0) 1-(2,3-Дигідро-5-бензофураніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (одержаний як у Прикладі 2) (5.25г, 13.81ммоль), двоокис калію (3.92г, 55.24ммоль) та 18-сгом/п-б (3.65г, 13.81ммоль) зміщували з ОМЕ (100т) у колбі об'ємом 200мл. Реакційну суміш утримували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш повільно додавали в окрему колбу об'ємом 500мл, яка вміщувала суміш ЕЮАс (172мл), НгО (172мл) та 1М водного розчину НОСІ (50мл). Спостерігали як суміш виділяла маленькі бульбашки газу.
Реакційну суміш перемішували при температурі 0"С протягом 30 хвилин, у результаті чого сформувався осад на поверхні двох рідких шарів. Осад відбирали за допомогою фільтрації, промивали НгО (20мл), а потім висушували у вакуумній печі, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
М5 (т/г): 395, (МНУ), 393 (М-1).
ІН ЯМР СОСІЗз 5 3.12 (т, 2Н, 98.7 ГЦ), 3.50-3.65 (м, 2Н), 3.99 (д, 1Н, 9-13.0Гц), 4.22 (д, 1Н, 9У-13.0Гцу), 4.55 (т, 2Н, У-8.7Гц), 4.91 (с, 1Н), 6.74 (д, 1Н, 9У-8.7 Гц), 7.11-7.32 (м, 9Н), 7.48 (т, 1Н, 9У-8.7 Гц), 8.30 (т, 1Н, 9У-8.7Гц)
ПРИКЛАД 64 3-(3,4-Метилендіоксифеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-І(5(-Ззтрифторметил)феніл-2-фуроїл|-9Н-піролої3,4-
Біхінолін-9-он (Ме13)
Дотримуючись процедури, яку зазначено у Прикладі 63, з відповідним заміщенням реагентів, 1 -(3,4- метилендіоксифеніл)-2-бензил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-рД-карболін (0.381г, 0.719ммоль) піддавали реакції, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. Замічено, що для повного формування осаду, треба підтримувати кімнатну температуру двох рідких реакційних сумішей протягом 48 годин, ніж протягом ночі.
М5 (т/г): 545 (МНУ), 567 (Ма-23), 543 (М-1)
ІН-ЯМР (0М50О-дбв) 5 5.09 (д, У-14Гц, 1Н), 5.46 (д, 9У-14Гц, 1Н), 5.99 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6.91 (д, У28Гц, 1Н), 6.97 (д, У-9Гц, 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.33 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7.38 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7.43 (д, У-4Гц, 1Н), 7.60 (м, У-8Гц, 2Н), 7.17 (д, 9-5Гц, 2Н), 8.16 (д, У-4 Гц, ЗН), 11.55 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 65 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(4-(4-метоксифеніл)тіазол-2-ілІ|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-ВД-карболін
А. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-|ІЗ-«фторенілметилоксикарбоніл)тіо-карбомоїл|-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-ВД- карболін
Суміш 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (2.66г, 9.08ммоль) (одержаного відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та Гтос-ізотіоціанату (2.82г, 10.14ммоль) розчинювали у сухому дихлорметане (5О0мл). Суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 метанол у дихлорметане) дало захищену тіосечовину у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 574 (МН") 1ІН-ЯМР (СОСІз) 5 2.86 (дд, 9У-12.9,5.1ГЦ, 1Н), 3.09 (дт, 9-17.1, 6.9Гц, 1Н), 3.56 (дт, У9-12.9,5.1ГцЦ, 1Н), 4.19 (т, 9-6.9ГЦ, 1Н), 4.43-4.53 (м, 2Н), 5.91 (с, 2Н), 6.70 (д, У-8Гц, 1Н), 6.90 (широкий д, 9У-7.6Гц, 1Н), 6.97 (широкий с, 1Н), 7.11-7.78 (серіям, 17 Н)
В. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(тіокарбомоїл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін
Розчин захищеної тіосечовини з Частини А (4.78г, 8.33ммоль) у 2095 (за масою) піперидині у метанолі нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що дало неочищений залишок, який очищували за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході тверду речовину жовтого кольору.
М5 (т/г): 352 (МН") 1ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.69-2.87 (серіям, 2Н), 3.10-3.19 (м, 1Н), 4.24 (широкий с, 1Н), 6.00 (д, 9-3.3Гц, 2Н), 6.72 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.87 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.00-7.11 (серіям, ЗН), 7.30 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.46 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 7.74 (широкий с, ЗН), 11.06 (с, 1Н) б. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І4-(4-метоксифеніл)тіазол-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
До розчину тіосечовини з Частини В (223мг, 0.б3Зммоль) у суміші (1:1) діоксан'етанол (5мл) додавали 4- метоксифеніл-2-бромоацетофенон (175мг, 0.7бммоль) та триетиламін (0.40мл). Суміш нагрівали до температури 70"С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували в обертальному випарнику. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході безбарвну тверду речовину.
М5 (т/г): 482 (МН")
ІН-ЯМР (СОС13) 5 2.86-3.07 (серіям, 2Н), 3.61-3.71 (м, 1Н), 3.78 (с, ЗН), 3.91-4.02 (м, 1Н), 5.99 (д, 9-23.3Гц, 2Н), 6.58 (с, 1Н), 6.80-7.11 (серіям, 8Н), 7.31 (д, 9У-7.8Гц, 1Н), 7.48 (д, 9-7.6ГцЦ, 1Н), 7.82 (д, 9У-8.7Гц, 2Н), 10.93 (с, 1н)
ПРИКЛАД 66 1-(3.4-Метилендіоксифеніл)-2-(4-фенілтіазол-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
А. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-|ІЗ-«фторенілметилоксикарбоніл)тіо-карбомоїл|-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-ВД- карболін
Суміш 1-(3,4-метилендіоксифеніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболіну (2.66г, 9.08ммоль) (одержаного відповідно до способу, який розкрито у Міжнародній Публікації УУО97/43287, проміжна сполука 7, сторінка 24) та Етос-ізотіоціанату (2.82г, 10.14ммоль) розчинювали в сухому дихлорметане (5О0мл). Суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (0-1095 метанол у дихлорметане) дало на виході захищену тиомочевину у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 574 (МН)
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 2.86 (дд, 9У-12.9,5.1 Гц, 1Н), 3.09 (дт, У217.1,6.9Гц, 1Н), 3.56 (дт, 9У-12.9,5.1ГЦ, 1Н), 4.19 (т, у5-6.9ГЦ, 1Н), 4.43-4.53 (м, 2Н), 5.91 (с, 2Н), 6.70 (д, У-8Гц, 1Н), 6.90 (широкий д, 9У-7.6Гц, 1Н), 6.97 (широкий с, 1Н), 7.11-7.78 (серіям, 17Н)
В. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-(тіокарбомоїл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-р-карболін
Розчин захищеної тіосечовини з Частини А (4.78г, 8.33ммоль) у 2095 (за масою) піперидині у метанолі нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що дало неочищений залишок, який очищували за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході тверду речовину жовтого кольору.
М5 (т/г): 352 (МН")
ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.69-2.87 (серіям, 2Н), 3.10-3.19 (м, 1Н), 4.24 (широкий с, 1Н), 6.00 (д, 9-3.3Гц, 2Н), 6.72 (д, У-8.0Гц, 1Н), 6.87 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.00-7.11 (серіям, ЗН), 7.30 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.46 (д, 9-7.7Гц, 1Н), 7.74 (широкий с, ЗН), 11.06 (с, 1Н)
С. 1-(3,4-Метилендіоксифеніл)-2-І4-фенілтіазол-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
До розчину тіосечовини з Частини В (227мг, 0.6б5ммоль) додавали ВД-бромоацетофенон (159мг, 0.80ммоль) і триетиламін (0.40мл). Цю суміш нагрівали до температури 70"С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували в обертальному випарнику. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії (5іОг, 0-1095 метанол у дихлорметане), що дало на виході тверду речовину блідо-жовтого кольору.
М5 (т/г): 452 (МН")
ІН-ЯМР (СОСІз) 6 2.87-2-3.06 (серіям, 2Н), 3.63-3.73 (м, 1Н), 3.93-3.99 (м, 1Н), 5.99 (д, У-23.3Гц, 2Н), 6.59 (с, 1Н), 6.81-7.11 (серіям, 5Н), 7.25-7.69 (серіям, 6Н), 7.89 (д, У-7.4Гц, 2Н), 10.95 (с, 1Н)
ПРИКЛАД 67 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-ЗА-9Н-піролої|3.4-б|хінолінон
А: (2-(1Н-індол-3-іл)-етил|-(1-нафтален-1-іл-етил)-амін одержували відповідно до способу, описаному у
Камаге, Т.; Матапака, М.; Макадаула, М. У Гетероциклах, 1999, 50, 1033
В: К--а 5-діастереомери 1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1нН-В-карболіну (2-1 Н-індол-3-іл)-етил|-(1-нафтален-1-іл-етил)-амін (1.0г, 3.18ммоль) та 2,3-дигідро-бензофуран-5- карбальдегід (2.356г, 15.92ммоль) перемішували в р-ксилолі (20мл) при температурі 1657С протягом 7 годин.
До реакційної суміші додавали силікагель (10г) та гексан (200мл). Реакційну суміш фільтрували, і безбарвний фільтрат забракували. Силікагель промивали етилацетатом (100мл). Розчинник етилацетату випаровувався, сконцентрований неочищений матеріал розчинювали у малій кількості СНоСі» і пакували на колонці силікагелю. Колонку елюювали сумішшю 595 етилацетату з гексаном, що дало на виході два діастереомери. 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-15-1Н-р-карболін (небажаний діастереомер А) (Б1-0.59 у 3095 ЕЮАс/Нехапе) отримували у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО0ОМГЦ (СОСІз) 6 1.58-1.62 (д, ЗН, 9У-6.5Гц), 2.61 (м, 1Н), 2.91 (м, 1Н), 3.05-3.20 (м, АН), 4.51 (т, 2Н, у-8.8ГЦ), 4.72 (м, 1Н), 4.81 (с, 1Н), 6.68 (м, 1Н), 6.92 (м, 4Н), 7.05-7.65 (м, 5Н), 7.70-7.95 (м, 4Н)
М5 (т/27) МН" (445), МН. (443). 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 В-1Н-В-карболін (бажаний діастереомер В) (К1-0.51 у 3095 ЕЮАс/Нехапе) отримували у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗООМГЦ (СОСІз) 6 1.58 (д, ЗН, У-6.5Гц), 2.65 (м, 1Н), 2.91 (м, 2Н), 3.05 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 3.15 (м, 1Н), 4.51 (т, 2Н, У-8.8Гц), 4.65 (м, 1Н), 5.10 (с, 1Н), 6.68 (м, 1Н), 6.85 (с, 2Н), 7.11 (м, 2Н), 7.20-7.50 (м, 5Н), 7.68 (м, 2Н), 7.81 (м.1Н), 8.21 (м, 1Н)
М5 (т/27) МН" (445), МН. (443).
С: Перетворення 5-діастереомеру до К-діастереомеру 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален- 1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-15-1Н-р-карболін (небажаний діастереомер А) (190г, 0.428ммоль) перемішували в 1000мл СНоСІ2 з ТРА (52мл, 701моль) при кімнатній температурі протягом. Реакція гасили маон (з5г, 0.875моль) у воді (100мл). Реакційну суміш ретельно перемішували, а потім давали відстоятися протягом 0.5 годин, протягом цього часу сформувався осад. Осад фільтрували, тверду речовину промивали водою і висушували під високим вакуумом, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР ідентичний тому, що був для 1-(-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9- тетрагідро-18-1Н-рВ-карболіну (бажаний діастереомер). р: 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-1,2,3,4-тетрагідро-3ЗВ-9Н-піроло|3,4- ріІхінолінон 1-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 А-1Н-В-карболін (0.6469Гг, 1,46ммоль) та калій-т-бутоксид (0.279г, 2.4в8ммоль) перемішували в ОМЕ (14мл) при кімнатній температурі.
Крізь реакційну суміш протягом ночі пропускали О». Реакцію гасили НС (2.48мл, 1М водний). Потім додавали етилацетат (5Омл) та НгО (50мл). Органічний шар відділялли. Водяний шар екстрагували з етилацетатом (5Омл) та СНесСі» (50мл). Органічні шари промивали соляним розчином (Зх5Омл) та висушували над Модох.
Отриманий у результаті продукт концентрували та очищували силікагелем (295 метанол/СНесСіг), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО0МГЦ (СОСіз) 6 1.65 (д, ЗН, 9У-6.5ГЦ), 3.05 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 4.01 (м, 2Н), 4.51 (т, 2Н, У-8.8Гц), 4.68 (м, 1Н), 5.31 (с, 1Н), 6.62 (с, 1Н), 6.88-7.89 (м, 12Н), 8.25 (д, 1Н)
М5 (т/27) МН" (459), МН. (457).
Е: 3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-ЗА-9Н-піролої|3,4-бІ|хінолінон 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(18-1-нафтален-1-іл-етил)-1,2,3,4-тетрагідро-ЗА-9Н-піролої3,4- ріІхінолінон (24мг, 0.0524ммоль) розчинювали в 5мл етанолу. До реакційного суміші додавали 1095 Ра/С (50мг) ії НСС. (1.0М. в діетиловому ефірі (0.О05мл, 0.05мл)). Реакційна суміш перемішували під тиском 241.3166кПа (З5рві) газу Нг протягом З годин при кімнатній температурі. Каталізатор відфільтровували на тампоні Целіта.
Реакційну суміш концентрували, що дало неочищений продукт. Очищення за допомогою препаративної ТІ С (596 Меон/сСнесСіг) дало на виході вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору.
ІН ЯМЕР ЗО0МГЦц (СОСІз) 6 13.23 (д, 2Н, 9-8.8Гц), 4.59 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 4.78 (М, 2Н), .32 (с, 1Н), 6.88 (м, 1 Н), 7.31 (м, 2Н), 7.72 (м, ЗН), 8.32 (м, 1Н).
М5 (т/27) МН" (305), МН: (303)
ПРИКЛАД 68
З-Бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(5-бромо-сруран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3,4-бі|хінолін-9-он
До розчину 5-бромо-2-фуранкарбонової кислоти (2.1г, 6.85бммоль) у ТНЕ (20мл) додавали оксалілхлорид (0.ббмл, 7.541ммоль). Потім до реакційній суміші додавали 2 краплі ОМЕ, енергійно почали виділятися бульбашки СО. Потім додавали оксалілхлорид ((СОСІ)г2) (0.1мл). Реакційнуе суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і при температурі 907С протягом 10 хвилин. Розчинник і надлишок (СОСІ)» вилучали під дією вакууму, що дало 5-бромо-фуран-2-карбоніл хлорид у вигляді кристалічної твердої речовини жовтого кольору.
Твердий 5-бромо-фуран-2-карбоніл хлорид розчинювали в ТНЕ (20мл). Потім додавали розчин (3-(2,3- дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піролої|3,4-б|хінолінону (2.1г, 6.85бммоль) у ТНЕ (20мл). Потім послідовно додавали триєтиламін (4.55мл, 32.64ммоль) та ОМАР (40мг, 0.327ммоль). Для того, щоб зберігати розчин прозорим, додавали декілька крапель ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, а потім концентрували під дією вакууму. Залишок розчинювали у СНСіІз (200мл) та промивали НгО (З3х200мл). Органічний шар висушували над МдО»х, що дало на виході вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. Ніякого подальшого очищення не потрібно.
ІН ЯМР З00МГЦц (СОзО0) 5 4.87 (д, 1Н, 9-11.5Гу), 5.19 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.78 (м, 2Н), 6.24-7.60 (м, 8Н), 8.39 (д, 1Н, У-8.3Гц)
М5 (т/г): 479, 481 (МН), 479, 477 (МН)
ПРИКЛАДИ 69-79
Загальна Процедура
З3-Бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(5-бромо-фуран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|З3,4-Б|хінолін-9-он (0.100г, 0.2086бммоль) перемішували із сумішшю відповідно заміщеної бористої кислоти (0.2296бммоль, 1.1екв.,
РА(РРз)а (12.Амг, 0. 0104Зммоль), К»СОз (86.4мг, 0.6258ммоль) у 1,4-діоксані (вмл) та НгО (2мл), дегазували під М2, а потім перемішували при температурі 100"С протягом 1.5 годин. Неочищену реакційну суміш завантажували на тарілку силікагелю препаративної ТІ С та елюювали з 595 СНЗОН/СНеоСІ», що дало на виході ізольований продукт у вигляді твердої речовини.
Сполука Ме110 (піддавали реакції з фенілбористою кислотою)
ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 5.19 (д, 1Н, 9-11.5ГЦу), 5.42 (д, 1Н, 9-11.5ГЦ), 5.93 (с, 2Н), 6.38 (с, 1 Н), 6.74-8.31 (м, 14Н)
М5 (т/г): 477 (МНУ), 475 (МН
Сполука Ме111 (піддавали реакції з 4-метилтіофенілбористою кислотою)
ІН ЯМР ЗООМГц (СОзО0) 5 5.21 (д, 1Н, 9У-11.5Гц), 5.44 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.91 (с, 2Н), 6.40 (с, 1Н), 6.77 (д, 1Н, 74-9.0Гц), 6.98 (с, 2Н), 7.21-7.81 (м, 11Н), 8.31 (д, 1Н, 9У-9.0Гц)
М5 (т/г): 523 (МНУ), 521 (МН)
Сполука Ме112 (піддавали реакції з З-тієнілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО00МГц (СОзО0) 65 5.22 (д, 1Н, уУ-11.5Гу), 5.43 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.88 (с, 2Н), 6.38 (с, 1Н), 6.72-8.38 (м, 12Н) М5 (т/л2): 483 (МНУ), 481 (МН)
Сполука Ме116 (піддавали реакції з 4А-метилфенілбористою кислотою) "ІН ЯМР ЗО0МГц (СОзО0) 5 2.25 (с,
ЗН), 5.21 (д, 1Н, 9У-11.5Гцу), 5.42 (д, 1Н, 9У-11.5Гц), 5.80 (с, 2Н), 6.38 (с, 1Н), 6.74-8.31 (м, 13Н) М5 (т/г): 491 (МНУ), 489 (МН)
Сполука Ме113 (піддавали реакції з 2-нітрофенілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО0ОМГц (СОзО0) 5 5.25 (д, 1Н,9-11.5Гу), 5.42 (д, 1Н, 9-11.5Гц), 5.88 (с, 2Н), 6.39 (с, 1Н), 6. 68-8.66 (м, 13Н) М5 (т/л2): 522 (МНУ), 520 (МН
Сполука Ме117 (піддавали реакції з 2-тієнілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО00МГЦц (СОзО0) 6 5.19-5.42 (м, 2Н), 5.93 (с, 2Н), 6.40 (с, 1Н), 6.74-8.35 (м, 11Н)
М5 (т/г): 467 (МНУ), 465 (МН)
Сполука Ме118 (піддавали реакції з 3,4-метилендіоксифенілбористою кислотою)
ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 5.19-5.42 (м, 2Н), 5.93 (м, 4Н), 6.38 (с, 1Н), 6.74-8.31 (м, 12Н)
М5 (т/г): 521 (МНУ), 519 (МН
Сполука Ме119 (піддавали реакції з 4-ціанофенілбористою кислотою) "Н ЯМР ЗО0МГЦц (СОзО0) 5 5.21-5.42 (м, 2Н), 5.70 (м, 2Н), 6.18 (с, 1Н), 6.60-8.51 (м, 13Н)
М5 (т/г): 502 (МНУ), 500 (МН
Сполука Ме120 (піддавали реакції з 4-гідроксиметилфенілбористою кислотою)
ІН ЯМР ЗООМГц (СОзО0Б) 5 4.79 (с, 2Н), 5.25 (д, 1Н, 9-211.5Гцу), 5.52 (д, 1Н, 9У-11.5Гц), 5.89 (с, 2Н), 6.48 (с, 1Н), 6.70-8.31 (м, 1З3Н)
М5 (т/г): 507 (МНУ), 505 (МН)
Сполука Ме121 (піддавали реакції з З-гідроксиметилфенілбористою кислотою)
ІН ЯМР З00МГц (СОзО0Б) 5 4.79 (с, 2Н), 5.21 (д, 1Н, 9-11.5Гцу), 5.48 (д, 1Н, 9-11.5Гц), 5.89 (с, 2Н), 6.31 (с, 1Н), 6.62-8.31 (м, 13Н) М5 (т/г2): 507 (МНУ), 505 (МН
Сполука Ме122 (піддавали реакції з 4-диметиламінофенілбористою кислотою)
ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 5.21-5.50 (д, 1Н, 9-11.5Гц), 5.90 (с, 2Н), 6.40 (д, 1 Н), 6.64-8.31 (м, 13Н)
М5 (т/2): 520 (МНУ), 518 (МН
ПРИКЛАД 80 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-піримідин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме123) 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло (|З3,4-біІхінолін-9-он"НСІ сіль (0.15г, 0.440ммоль) перемішували з хлоропіримідином (60.5мг, 0.528ммоль), КЕ (31мг, 0.528ммоль) та ОІЕА (0.19мл, 1.1ммоль) при температурі 60"С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавлювали НгО (20мл). Тверду речовину фільтрували та висушували на витяжній воронці під дією вакууму. Після силікагелю препаративної ТІ С, вказаний у заголовку продукт виділяли у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО00МГЦ (СОСІз) 6 3.10 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 4.52 (т, 2Н, 9-8.8Гц), 4.92 (м, 2Н), 6.15-8.45 (м, 10 Н), 9.81 (широкий с, 1 Н)
М5 (т/2) 383 (МНУ), 381 (МН.
ПРИКЛАД 81
З-Бензофуран-5-іл-2-(5-піридин-2-іл-піримідин-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3,4-б)хінолін-9-он (Ме126)
А: Бензофуран-5-карбальдегід одержували у відповідності зі способом, описаним Нігоуа, К.; Назпітига, К.;
Одазаулара, К. у Гетероциклах, 1994, том.38, Ме11,2463-72
В: 1-Бензофуран-5-іл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін одержували у відповідності зі способом, наведеним у Прикладі 12,
ІН ЯМР ЗООМГЦц (СОСІз) 6 2.68-2.95 (м, 2Н), 3.10 (м, 1Н), 3.28 (м, 1Н), 5.25 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 7.15 (м, ЗН), 7.38 (м, 2Н), 7.51 (м, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 8.22 (с, 1Н)
М5 (т/27) МН" (289), МН. (287).
С: 1-Бензофуран-5-іл-2-(5-піридин-2-іл-піримідин-2-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін одержували у відповідності зі способом, наведеним в Прикладі 12.
ІН ЯМР З00МГЦц (СОСІз) 5 3.00 (м, 2Н), 3.40 (м, 1Н), 5.11 (м, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 7.15-8.00 (м, 12Н), 8.61 (м, 1Н), 8.91 (м, 1Н), 8.22 (с, 2Н)
М5 (т/27) МН" (444), МН. (442).
Ор: 1-(5-бензофурил)2,3,4,9-тетрагідро-2-|І5-(2-піридиніл)-2-піримідиніл|-1 Н-В-карболін (ЗОмг, 0.06764ммоль) та КОїЇВи (12.9мг, 0.115ммоль) перемішували в ОМЕ (Імл) під газом О2 протягом 10 годин при кімнатній температурі. Препаративна ТС (595 метанол у СНоСіг2) дала вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО0МГЦц (СОзО0) 5 5.15 (м, 2Н), 6.55 (с, 1Н), 6.82-8.98 (м, 15Н)
М5 (т/г2) 458 (МНУ), 456 (МН.
ПРИКЛАД 82 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(1-окси-піридин-2-іл)-піримідин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро-піролої3,4-
Біхінолін-9-он (Ме125) 3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-|І5-(2-піридиніл)-2-піримідиніл|-(3А8)-9Н-піролої|3,4-
ріІхінолін-9-он (4.5мг, 0.010ммоль) та тоРВА (1.7Змг, 0.010ммоль) перемішували в ТНЕ (2мл). Для того, щоб зробити розчин прозорим додавали декілька крапель ОМЕ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 80 годин, а потім при температурі 60"С протягом 8 годин. Препаративна ТІ С (1090 мМеон у СНосіг) дала вказаний у заголовку продукту вигляді твердої речовини жовтуватого кольору, з трохи відновленим вихідним матеріалом.
ІН ЯМР З0ОМГЦ (СОзО0) 5 3.12 (т, 2Н, 9У-8.8Гцу), 4.45 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 6.35 (с, 1 Н), 6.55 (д, 1 Н), 7.21-8.99 (м, 11Н) М5 (т/2) 458 (МНУ), 456 (МН).
ПРИКЛАДИ 83-86 1-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В- карболін 2-(5-бромо-2-піримідиніл)-1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (0,45г, 1.00ммоль), 1,2-диметил-1Н-імідазол (0.18г, 1.87ммоль), РЯ(ОАс)» (12мг, 0.05ммоль), РРиз (26мг, 0.Тммоль) і
КСО» (0.28г, 2иммоль) перемішували в 3.5мл ОМЕ при температурі 140"С протягом 14 годин. Суміш була улита водяний 1095 Маон розчин (50мл). Отриманий у результаті розчин екстрагували з СНосСі» (Зх5Омл) та висушували над Маг»25О5. Очищення за допомогою препаративної ТС дало вказаний у заголовку продукт у вигляді порошку жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОСІз) 6 2.21 (с, ЗН), 2.35 (с, ЗН), 2.90 (м, 2Н), 3.10 (т, 2Н, 9-8.8.Гц), 3.35 (м, 1Н), 4.52 (т, 2Н, 8.8. Гц), 4.91 (м, 1Н), 6.68-7.61 (м, ТОН)
М5 (т/г2) 463 (МНУ), 461 (МН.
Наступні сполуки одержували аналогічно у відповідності з описаними вище процедурами, з відповідним вибором та заміщенням відповідно заміщених реагентів. 2-І5-(3-Бензил-2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-ілІ|-1-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро- 1нН-В-карболін
М5 (т/2) 539 (МНУ), 537 (МН. 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро- піроло|3,4-Б|-хінолін-9-он (Ме128)
ІН ЯМР З00МГЦц (СОзО0Б) 5 3.08 (т, 2Н, 9У-29.5Гц), 3.28 (с, ЗН), 3.50 (с, ЗН), 4.42 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 5.0 2 (г, с, 2Н), 6.24 (с, 1Н), 6.63 (м, 1Н), 6.84 (с, 1Н), 7.19 (м, 2Н), 7.31 (м, 1Н), 7.53 (с, 2Н), 8.35 (м, ЗН)
М5 (т/г2) 477 (МНУ), 475 (МН). 2-І5-(3-Бензил-2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро- піроло ІЗ,4-б|хінолін-9-он (Ме127)
ІН ЯМР ЗО0ОМГЦц (СОзОБ) 5 1.90 (с, ЗН), 2.21 (с, 2Н), 3.12 (т, 2Н, 9-8.8ГЦ), 4.48 (т, 2Н, 9У-8.8Гц), 5.12 (м, 2Н), 6.15 (с, 1Н), 6.61-8.85 (м, 15Н) М5 (т/2) МН"(553), МН. (551).
ПРИКЛАД 87 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-піридин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-Б|хінолін-9-он (Ме129) 3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піроло|3,4-р|хінолін-9-он НС. (0.30г, 0.8вммоль) і 2- бромо-піридин (2мл), Рагараз (0.23г, 0.25ммоль), ВІМАР (0.47г, 0.75ммоль) і МасіВи (0.66г, 6.87ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (4Амл) при температурі 907"С протягом 1 години. Отриману у результаті суміш концентрували і потім фільтрову вали на тампоні з целіту з СН2СіІ». Очищення за допомогою препаративної
ТС (5965 СНЗОН/СНеСІ») дало вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОзО0) 5 2.92 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 4.40 (т, 2Н, 9У-9.5Гу), 4.54 (д, 1Н, 9У-22Гц), 4.85 (д, 1Н, уУ-22Гц), 6.55 (м, 2Н), 7.10 (м, ЗН), 7.35 (м, 4Н), 8.02 (м, 1Н), 8.30 (д.1Н, 9У-9.3Гц)
М5 (т/г2) 382 (МНУ), 380 (МН
ПРИКЛАД 88
З-Бензо|1,3|діоксо група1І-5-іл-2(-4-імідазол-1-іл-феніл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|3,4-б)хінолін-9-он (Ме133) 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (30.бмг, 0.Тммоль), 1-(4-бромо- феніл)-1Н-імідазол (22.Змг, 0.1ммоль), Рагабаз (4.бмг, 0.005ммоль), біфеніл-2-іл-ди-трет-бутил-фосфан (3.Омг, 0.01ммоль) і МасіВи (14мг, 0.14ммоль) перемішували в-1,4-діоксані (0.бмл) при температурі 897С протягом 17 годин. Очищення за допомогою препаративної ТС (595 СНзОнН/СНеСІ2) дало вказаний у заголовку продукт у вигляді порошку жовтого кольору.
ІН ЯМР З0ОМГЦц (СОзО0) 5 4.70 (д, 1Н), 5.02 (д, 1Н), 5.48 (с, 2Н), 5.88 (с, 2Н), 6.75-8.32 (м, 14Н)
М5 (т/27) МН" (449), МН. (447)
ПРИКЛАД 89 2-(2,3|біпіридиніл-б'-іл-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме134)
А: 2-(5-Бромо-піридин-2-іл)-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін 1-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін (11.6г, 40Оммоль), 2,5-дибромопіридин (10.42г, 44ммоль), Рагараз (1.465м, 1.бммоль), аррр (1.32г, 3.2ммоль) та МаоОіВи (5.38г, 5бммоль) перемішували в бомл ОМЕ при температурі 80"7С протягом З днів. Реакційну суміш фільтрували крізь тампон з целіту з СНеСі». Потім реакційну суміш концентрували, потім неочищену суміш завантажували в колонку Фоксі (гоху) (110 г силікагелю), та елюювали сумішшю етилацетат/гексан (3:7). Продукт викристалізовувався в пробірках. Продукт концентрували і потім перекристалізували з ТНЕ, що дало на виході продукт у вигляді кристалів жовтого кольору.
ІН ЯМР 400МГЦ (ТНЕ-а3) 5 0.91 (м, 1Н), 1.15 (м, 1Н), 1.25 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 1.60 (м, 1Н), 2.31 (м, 1Н), 2.60 (т, 2Н, уУ-9.5Гу), 4.75 (д, 1Н, 9У-7.6 Н), 5.02 (д, 1Н, 9У-7.6Гц), 5.10-5.28 (м, 4Н), 5.380 (м, 2Н), 5.58 (м, 1Н), 5.72 (м, 1Н), 6.28 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н)
М5 (т/г) 446, 448 (МНУ), 444, 446 (МН).
В: 2-(2,3|біпіридиніл-б'-іл-1-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-В-карболін
Продукт, отриманий на етапі А, (0.4г, 0.896ммоль), 2-трибутилстананіл-піридин (0.8г, 2.17ммоль) та
РА(РРз)4 (0.12г, 0.104ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (Змл) при температурі 88"С протягом 24 годин.
Реакційну суміш фільтрували крізь тампон з целіту з СНоСі», а потім концентрували до малого об'єму.
Препаративна ТС (3:7 етилацетат/гексан; потім 595 СНзЗОН/СНеСІ2) дала продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР (СОСІ»з) 5 2.82 (м, 1Н), 3.10 (м, ЗН), 3.58 (м, 1Н), 4.31 (м, 1Н), 4.53 (т, 2Н, 929.5 72), 6.71 (д, 1Н,
У-7.6Гц), 6.85 (д, 1Н, 9У-7.6Гц)
М5 (т/г) 445 (МНУ), 443 (МН с. 2-(2,3|біпіридиніл-6'-іл-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-Б)хінолін-9-он (Ме134)
Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 19, з відповідним вибором та заміщенням реагентів, отримували вказаний у заголовку продукт у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОС) 5 3.16 (т, 2Н, 9У-9.5ГЦ), 4.43 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 4.98-5.20 (м, 2Н), 6.12 (с, 1Н), 6.60- 8.70 (15)Н
М5 (т/г2) 459 (МНУ), 457 (МН
ПРИКЛАД 90 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3,4-
Біхінолін-9-он (Ме137)
А: 2-Хлоро-5-(3-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-хлоро-4-йодо-піридин (0.239г, 1Тммоль), 1-метил-1Н- імідазол (0.41г, 5ммоль), РА(ОАс)2 (22.5мг, 0.1ммоль), РРиз (5Змг, 0.2ммоль) та о52СОз (0.326г, 1ммоль) перемішували в ОМЕ (Змл) при температурі 1207С протягом 6 годин. Очищення за допомогою препаративної
ТС дало продукт у вигляді олії, що містить 1-метил-1Н-імідазол. Продукт використовували для наступного етапу без подальшого очищення.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 3.68 (с, ЗН), 7.19 (с, 1Н), 7.27 (с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.68 (дд, 1Н), 8.45 (д, 1Н)
М5 (т/27) МН" (194).
В: 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-|5-(З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро- піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме137) 3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-р|хінолін-9-он (0.127г, 0.372ммоль), 2-хлоро- 5-(3З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин (0.06г, 0.31ммоль), РА(ОАс)» (3.5мг, 0.0155ммоль), біфеніл-2-іл-дицикло- гексил-фосфан (5.43Змг, 0.0155ммоль) та МасіВи (0.104г, 1.085ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (0.бмл) при температурі 907С. Очищення за допомогою препаративної ТС (595 МеоН у СНеосіг) дало продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО00МГЦ (СОСІз) 5 3.12 (т, 2Н), 3.60 (с, ЗН), 3.50 (т, 2Н), 5.12 (м, 2Н), 6.08 (с, 1Н), 6.70 (м, 2Н), 7.20- 8.55 (м, ТОН)
М5 (т/27) МН" (462), МН" (460)
ПРИКЛАД 91 2-І5-(3-Бензил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піролої|3.4-
Біхінолін-9-он (Ме138)
А: 5-(3-Бензил-ЗН-імідазол-4-іл)-2-хлоро-піридин
Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 90, Етап А, з відповідним вибором та заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР (СОС з) 5 5.15 (с, 2Н), 6.86-8.30 (м, ТОН)
М5 (т/2) МН" (270)
В: Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 90, Етап В, з відповідним вибором та заміщенням реагентів, отримували продукт у вигляді твердої речовини.
ІН ЯМР З0О0МГц (СОзО0Б) 5 3.12 (т, 2Н), 3.60 (м, 2Н), 4.55 (т, 2Н), 5.10 (м, 2Н), 6.05 (с, 1Н), 6.45-8.54 (м, 12Н)
М5 (т/27) МН" (538), МН. (536).
ПРИКЛАД 92 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-піридин-2-іл-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-б|хінолін-9-он (Ме136) 3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-1,2,3,4-тетрагідро-(3А)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-он не (0.0341г, 0О.Тммоль), 2-йодо-піридин (0.0341м, 0.2ммоль), Рагабаз (22.9мг, 0.025ммоль), ВІМАР (46.7мг, 0.075ммоль) та маоіВи (58мг, 0.бммоль) перемішували в 1,4-діоксані (О.дмл) при температурі 50"С протягом З годин.
Очищення за допомогою препаративної ТС (590 метанол/СНесСіг) дало продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР ЗО00МГЦц (СОзО0) 5 2.92 (т, 2Н, 9У-9.5Гц), 4.40 (т, 2Н, 9У-9.5Гу), 4.54 (д, 1Н, 9У-22Гц), 4.85 (д, 1Н, уУ-22ГЦ), 6.55 (м, 2Н), 7.10 (м, ЗН), 7.35 (м, 4Н), 8.02 (м, 1Н), 8.30 (д, 1Н, 9У-9.3Гц)
М5 (т/27) МН" (382), МН (380)
Запис НРІС: Спіга! ОС, метанол, 257С, 11-5.201хв.
ПРИКЛАД 93 3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-2-|І5-(ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-ілі-1,2,3,4-тетрагідро-піроло|3,4-б|хінолін- 9-он
Перемішаний розчин 2-І|5-(3-Бензил-ЗН-імідазол-4-іл)-піридин-2-іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-піроло|3,4-б)хінолін-9-ону (0.005ммоль, Текв.), одержаний як у Прикладі 91, та п-толуолсульфоніл гідразид (0.25ммоль, 50екв.) у СНЗОН (Змл) при температурі приблизно 80"С додавали до розчину ацетату натрію (0.5ммоль, 1О0б0екв.) у НгО (2мл) протягом періоду часу понад 2 годин. Суміш перемішували ще протягом приблизно З годин при температурі приблизно 80"С, потім охолоджували до температури приблизно 25"С, і розчинник випаровували. Залишок розчинювали у СНоСі» (20мл), промивали насиченим водним розчином Масі (1Омл), висушували (Ма5О»), і концентрували, що дало вказаний у заголовку продукт.
ПРИКЛАД 94 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-2-(5-(2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідро-
піроло|3,4-б|хінолін-9-он
Дотримуючись процедури, описаної у Прикладі 93, 2-І5-(3-бензил-2-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-піримідин-2- іл|-3-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-піроло/3,4-б|хінолін-9-он, одержаний як у Прикладі 86, піддавали реакції, що дало на виходу вказану у заголовку сполуку.
ПРИКЛАД 95
ІМ МІТКО ДОСЛІДЖЕННЯ
Аналіз Циклічної Фосфодіестерази Нуклеотиду (РОЕ) Виділення РОЕМ
РОЕМ була виділена із тканин кролика та людини відповідно до протоколу, що описано Вооїеї! еї аї. (Воогеї!, М., Айеп, М. 9., Вайага, 5. А., се)о-Абее, 5., Миїтпеай, 0. 9., Мауїог, А. М., О-5іегіоп, І. Н., апа сіподеї,, С) у Міжнародному Журналі Дослідження Імпотенції 1996 8, 47-52 з незначними модифікаціями.
У декількох словах, тканині кролика або людини були гомогенізовані у крижаному буферному розчині, що містив 20мММ НЕРЕЗ (рН 7,2), 0,Ф25М сахарози, їмМ ЕТО, та 1мМ фенілметилсульфоніл фториду (РМ5Б).
Гомогенати центрифугували при 100,0009 протягом 60 хвилин при температурі 4"С. Надосадочну рідину фільтрували через 0,2мкМ фільтр та завантажили в аніонітну колонку Рпагтасіа Мопо О (об'єм шару - 1мл), яка була урівноважена 20мММ НЕРЕ5, їМмМ ЕТО та 0,5мММ РМ5БЕ. Після вимивання незв'язаних протеїнів, ферменти були елюйовані Масі з лінійним градієнтом 100-600мМ у тому ж самому буфері (загальна кількість від 35 до 5Омл, у залежності від тканини, Ферменти з кістякового м'яза, печерового тіла, сітківки, серця та тромбоцити були елюйовані 35, 40, 45, 50, і 5Омл відповідно.) Колонка керувалася при швидкості потоку 1мл/хвилина та фракції по 1мл булі зібрані. Фракції, що включають різні активності РОЕ, були об'єднані окремо і використовувалися в наступних дослідженнях.
Вимір Інгібування РОЕ
Дослідження РОЕ були проведені, як описано Тпотрзоп і Арріетап у Біохімія 1971 10, 311-316, з незначними модифікаціями, як відзначено нижче.
Дослідження були адаптовані до формату 96-комірок. Фермент аналізувався в 5мММ Маосі», 15мМ Ттіє НСІ (р 7,4), О,5мг/мл альбумін сироватки великої рогатої худоби, 1мкМ СсОМР або сАМР, 0,1мксі (ЗНІ|-СОМР чи ІЗНІ-
САМР, і 2-10мкл колонкового елюювання. Повний обсяг дослідження був 100мкл. Реакційна суміш була витримана при температурі 30"С протягом 30 хвилин. Реакція була зупинена після кипіння протягом 1 хвилини, і потім реакційну суміш охолодили на льоді. Отримані ІЗНІ 5'-мононуклеотиди були далі перетворені в незаряджені І-НІ-нуклеозиди, шляхом додавання 25мкл 1мг/мл отрути змії (Орпіорпадив паппай), та витримані при температурі 30"С протягом 10 хвилин. Реакція була зупинена додаванням 1мл полімерної суспензії Віо-
Вай да1-Х2 (1:3). Усі заряджені нуклеотиди були зв'язані полімером, і тільки незаряджені (ЗН|-нуклеозиди залишилися в надосадочній рідині після центрифугування. Аліквота 200мкл було узята та підрахована за допомогою сцинтиляційної рідини. Активність РОЕ була виражена, як пмоль гідролізованого циклічного нуклеотиду/хв/мл підготовки ферменту.
Дослідження інгібітору було проведено в буфері, що досліджувався з кінцевою концентрацією 1095 ЮОМ5О.
При цих умовах, гідроліз продукту лінійно збільшувався у залежності від часу та концентрації ферменту.
ПРИКЛАД 96
Іп Міго Визначення К, для Інгібіторів Фосфодіестерази:
Дослідження були адаптовані до формату 96-комірок. Фосфодіестераза аналізувалася в 5мМ Мас», 15мММ
Тгіє НОЇ (р 7,4), О0,5мг/мол альбумінів сироватки великої рогатої худоби, ЗОнМ ЗН-СОМР, та тестовій сполуці при різних концентраціях. Кількість ферменту, що використовувався для кожної реакції, було такою, що менше ніж 1595 вихідного субстрату були перетворені протягом періоду дослідження. Для усіх вимірів, тестова сполука була розчинена та розбавлена в 10095 ЮОМ5О (2956 ОМ5О в пробі). Повний обсяг проби був 100мкл.
Реакційна суміш була витримана при температурі З30"С протягом 90 хвилин. Реакція була зупинена після кипіння протягом 1 хвилини, та потім негайно охолоджена за допомогою перенесення у ванну з льодом. Потім до кожної комірки було додано 25мкл імг/мл отрути змії (Орпіорпади5 Паппай), і реакційна суміш витримувалась при температурі 30"С протягом 10 хвилин. Реакція була зупинена за допомогою додавання 1Тмл полімерної суспензії Віо-Най АС1-Х2 (1:3). Аліквота 200мкл була узята та підрахована за допомогою сцинтіляційної рідини.
Відсоток інгібування максимальної конверсії субстрату (за допомогою ферменту при відсутності інгібітору) був розрахований для кожної концентрації тестової сполуки. Використовуючи аналіз нелінійної регресії
СгарпРаай Ргізт5 (сигмоїдальна реакція на дозу) для визначення ІСзо використовували залежність відсотку інгібування від логарифму концентрації тестової сполуки. При умовах, де концентрація субстрату набагато менше за Ки ферменту (Ки-концентрація субстрату, при який досягається половина максимальної швидкості ферменту), Кі є еквівалентним значенню ІСво.
Дотримуючись описаних у даному винаході процедур, були одержані сполуки, внесені до списку у
Таблицях 1-6. Інгібітори активності РОЕМ для цих сполук представлені у наведених нижче Таблицях або як
ІСво (мкМ), або як відсоток інгібування для даної концентрації тестової сполуки, або сполуки критерію(іспиту) або як значення Кі. Якщо не зазначено інакше, інгібування активності РОЕМ вимірювали, використовуючи людську тканину. Скорочення "стерео" стосується стереогенної конфігурації, скорочення "Кас" позначає рацемічну суміш.
ІАБЛИНЯ І га :
Ко Н
ІН : си тм : оо дея Н я Зі Н ж Н н ЕІ : іди ТК Теусрва ОБО : : конфігурація Н :
ФО п хе ювІндВидюхонфеми Н кає : ща Я 12 15. 5. дилетуОКааня : мас Н хв? :
МО 1453 свридообенхирудия) дав овен: : : : зом : ай 134 -метмнендюкюдевния Н в : :
ІДБЛИЦЯ 2 а Я й Я
І : яко о : ж б КК : шк ОО МАО -бутий ! я Ма -к ни І ойх М х : ідент НК: І В Ібтерва НН : І кзнфігурація : і 3 0013 4- махилендіохвафенії : Бас : зво :
З Я
! ДН поту : ! джу и Н ми ще : шь Я
Б : ібтерею: Є І з Ек:
НІ: ІН -е івент Ех ! ІМ: 11 ІЗЖ. мелледимУфениа Ме: їх. Н непа. НЕсВ НН
НИ Н : віримілний 0 КМЕТОКЯНІ :
НИ Н І Міримінии ! : :
Ж О1Зфшеклндекифеня її ВО: й. : вд. ран: : : Н інши: метоюВемент
Й Н : ІСПрИУМИ Й ше Н
ОТ 1 ЗА метхлвидтисУХЯМИ БОЇ жо Іа метиюраніи ДЛ: : : І і приміднаи ! : : 1 г Заомериовидикеуеки і бо: 2. : ядсутмій 1 35. : : : І ожАдиИ : : і
ІЗ зломотлюндююмуюкя ЇЇ КО: ЕІ. : В.І. іх
НЕ ! І тржшідимеа І ИМЕгоюхеремк | і 1 ла убив БОЇ ї- Н опа. ГВдяю:
НИ у ними і МИмМезсхонмох Н
Н І : 1СЧЕИМОЦехо : :
ІБ За мерленаююєафеній ба о! Ки : З йпацма і Ящі і : : іпвремідннім | ! :
ТВО ЗА. кетилюхаюютфеній оба: їх 1 ОЗегЗдфедена 1 : : : ! І піди: : :
ХВ аск пондюхоийююа с Бо! ї.- 1 о Б-іййлюднний 1 0 нина : прищідиних Н : Н пл За демекони 1 Ба о: ї- : З РОН:
НИ : : 1 димемлуднйвиц Я ї ! : І підммідиній / дУМеТуюдиУйеМУ Н : р: 5-10, З» дипиро» оо: й. Е щі Іов; і
Н Я їкенжхвувии Н НН - : Н ше йемжкфувии : І муиміднию: кети :
НЕСЗНН 13.3 дийдро. ОВ: 1. у ІК ВІ : Н двиахруригі : І ай й - : : : : Кисті : іІпрхмідимя: ометомищенм :
ТАЙ: ВХ Хедипдаю» обще х : еф. РО: : : бенжиймуим Н 0 Й 21 :
НИ рикаддмууютІ і І прхдеадиміх 0 пдооюцйємИяХ | :
Р ООООЯах З дупдао оо: 2. ож УТА ЖНОЇ : : пек : і пон и с Н
НИ Ко : ПРДЕМАЖНИ ОС 00 : : 1100 бідянадв 01 ов М : пе 1 бдозі
ПИ кенЗацурИХ : НА Ром шк ! і : ва Я плдюмиН : А: : : : : : : : шу : : ід: К.В З дилдео: : ойа: їх обо адидиняХ ЗД:
Н : екзо : . 11 : Е
Н : фури, : яркудми : : р: ЕМО: далдем ОВО: Ве о бепридяжи: 10
А : ЕЛ ЄМ : Б, Н Н : : : рт : 1 піремідуни : : р їю Он дідух : Ко ї :ОБепПЬпхданий Осло
НИ Жезецурми) Я І кнекідищи : Я
І: : : Пізримини : З
Я ТЯ. З дхдпо ГК 2. : ЗК Івах: ї ї деештурим : ; : : : Н : : Н зи) : піхримщеми : МетокОчужа ї нн а а п а а
Де: ЗНИК ст НН ї ооЗ-щюЮма 0018: і Н їекзофуриті : Н 1 : :
НИ Зензофурно) : 1 Мриміджи : : см аа пи о
С 4.25, З. дип Ві ХМ І оЗефлфедяма! 1 Б: : Н ких : НИ : Н : ї пемхкруваи : І еювудмни: : :
ФЕВ врджіадмо 0100ОВ ОО: х ЩеІВ бднюамаи ЗО : : рухи пуюим Н : діемідиіх ен : : : : : і демідиНм І :
ІВ: МІ дах ОХ: ї- : ІВ ТОЖ : : ЕНН : : . ї . : Н : : зе уН Я о З В се оо НИ І
ОЗ Па кмкиЕндуМЕеМ: Мао: Би Козу и ВК : Н : І миумамім о! пот : :
І Н Н ІСЧЕМУШМИ С ї : :
ІОВ: й - хесмоюодихомни: Б с жа: де ПВА, ше : : о чатовий :
ОВ: ха дкдршеним о: Ха: ше : і Б: 000100 Мдрдшююняня 0! ІмцолжлдниСї омехуюним о! Н і ВІ ЩА меди фмени ШО: ї 1оОВеехфидомимй 0 ОБВК: : и : і пфеимідюин ! : :
ІМК іе-«омрахоуукцени: ВО: їх. ОМ Бууеня: 0 : : : зр: : :
На: З юдеї ово! М Віз жук 11 : : : п пкожхідАНи : Дю: : 14: - З. лк лдре і БЕ х Н здуцей НЕБУ : : калом : пюМерКх : :
Не лені : Ко м ПВ лодки 1 ОЗЛЗХ рої : прдждинй : фе) : :
НКУ ХХ Жюмрохх її йх хх : Щощше ша:
І1ЛАЖІ ХК МУКУ УМ о кЖї К : ГУК их Ох : : : х повний : й я іЗдедо: : : ХМ ущи ЦІ : пЕІМіДННЦІ пами: не
РАФЕ: повен ахрвви ї Бад: х ГОоБідтридючи: йо! : : : понюдюни ! М:
ЗД: ТО дУКДю її вк їх. і овопждуюь 1 ше! : : х .- : п МЦИЛо Мах НЯці с дії
А ВОК 001 ооо вн Конт в
Н : С Укаиміщинкої : :
ЯН БВ дУцало РОН! х ТБ д о димутия 1 о Кее : х . : : : Я ; Так:
Н ен : ОпеиМіДнНи МЕДОМ : Ше
НКИ го жкумних ода: Зодекдухм! камін ою!
Ж: ХО ж ЕУМДОХ їоБа о божридинм тдшній рокіч о: да: 5-35. З-дводео їойЩза с ллюфидихяа : 5 Бродо 438:
МН ЗВ, фдкодує ІОоКще с хипшядими кперохе оКно: : Я іихкрурті : : НЕ
КУН За мотаяси Баш п уклиднщящ: Вдкутнй : :
НЕ дл. катидеи ОМВО: обюшя с Яфлвіщеаумнар о Ка : : пох : : Н Мо ; : дихиереки Й : : : 1 їм: я, дме ово і флфюдиним: ОПоідкрядимУн 1 ОКО ї ї - . Н Н І Толя ї : Теми уУйеИ : : : ОМ
ВЖИ а ддемлио ОО жридмуя: ждлутмий ожЕх ї ї Н : І НИКИ
НЕ ВОД, бипдує оба о ббпуадиері: БІБІК :
Н : зимами : : 000 жду : :
Н ї кос піни Тов 1 еначаи дочко ше Й ї ї пл, депдВО їОМис с хлрндивмт о 0еГМІІдшекМК : Н
Н : пад немиМ : : оо жЕахтпу :
ХАБНИЦЯ Я
: о і
Н х :
Н КУ : : «о туту, Е
Н У : Е Мр Н : ї 4 ї г мк» : : Ук ин се І : В х. ЯЕХ І : Не Ко А : - ГЕН Н : в : : ; : : Мч : ! Ж : ес Й ісбівр: : дим, Я : ої іі. й ікон! ЗЕ ННИ ЕН ЯН ІЗ НИ :
Не Н - кання: У : М. : іа:
ГО Ма увцеюа 0 йже ої ШМ. 159 приді: відеитна. ОА:
ВО оз ваєудюн 1 Ба ОФКМОМ: офеме» 1 бек ЩЕ:
Н : : ; : ї т : : хаіМохи Н Н 000 дековфми Н : орех : :
НИ : 0: : : :
ЖЕО: ов жмамеом о: Каб ЗСООМІ орех: фездмах 48: : їО ДюКУВеНИЙ : М : Н : :
НИ : шк: : : :
ВО одовжатеює с: Малої ЩО би жМ ої б-епюю 1 ЯКІ : ооодідкамкамій х їоофжито І! : : оо З НН
ІЯЖІ: бЗофожеуяно 1 Ше ої ПИ 0 дерюано ГоО хааум ЗД: : : : ї : Кооннех мої :
ЕОР дюжефени : Я рожеряетихо: : : : : Я Н : ТЕМІ : :
ІІ св дек ої Кей 0 ТМЩРЕ о: Херурю с: ний 1 ВЛЮВІ фен ВЕККНЯИ нин ЖЖ он 13: З аметююм о: Ба ої ЩіІЗЬ с бодозпті! лена ау: : о диждифени о: : : Н Ж: : : : Н : : ау
РК дояежаудяни Ко (45 1 шко: 0 вумутх НК
МІ Зоеметипено о: Мас ої (РО: ЖеЕурюц о 0 Веемецаюю 112
КО дйжекдюка : : їо0Яжжка! : Н жо додехжтмлюх 1 Бад побр о: Жефурих 0 фінашюм ОД: о димовфеи : : : «реп і :
ХО жамшщешно: В 0 0 0 ЗвВуреа 1 Жобеофермум 1 17
Мі баяминаю її жо ФІ ОЇ федвркя 0 Зермуюм Лі: 1 дюведеми : : роки жоня ї і : : : : щк : ї
Я : Н Н : КОН Н ї 251 З мате о ОВ: 0001 понад ІБК: о дюни : 1овфидимя : В
З фауни! вої ЗРО: бути : Зєавжу 15: ї Й пси Н : 7 : ни І ї хо ДМВщОКеЕиМ н І : Н фе " : :
М З вяелях ої Мо 1ПІЬКЮЇ оби о: мулу ЗК: : Й Я оо: : : :
В З фея 0800 ЩХ. 0офЕщи о: Вдши НЕ ЗАН : дююзеюнА : : Н :
І Заюееної йм ООД» Шерурий | хе РАІ оц щі ! І хВижеифеМиХ І :
БІ З ложмютидено її Бвеої ОК» еирки 10 боже РЕК:
ЩО Зоб жетилен її Ба о! ШО. ОЗ фека ЇЇ смжожм 1352: : і : Я с Н МІ : : 0010 декана: Соус, ро: :
ІВІ З фажмилен ої Бяго щкМ Ос бе дві т ав 1 : Й : меди єпя Н : 800 декани! : рон :
ЗІ фажмешав Її Ва с пдв. Феми 1 б«рооююо 1 За о НЯ ше Фени Ру іа:
І . ї : Он маки чи т : о дже Сину ЯТІ :
ЗК: Зк жетиен ої Ка: ОСОБІ З сшкука: вай 0 БЕ:
ПН: ШИ : : Я
НН о ИНА Н їх шо : ІА ща! З я метднано ї бде 105 00 Хафууюй чиїх, и 158 1 дюекоишекін |! і : роли : : : : ! ге : : 53: до ожеметайвя 1 ба 01000 0 бефурим зику пл ВУ 1 дюкрифякія : : ролу :
РАМ Зобожетидено ! Жабо б; 1 орурий мк А . ' : уЕ : : Н ' Н ' ' : Коти, НН ' оо доюряни : : НИВИ : Н ' Н ' Н : ота : Н 187: Зийометилено 0 бдб 0 Сн. 100 Феми 0000 відсутній (| :
КаЩІ б феметилено! Бас 1 03; 0 бен! ситу Р1ЙКІ ! : І : : о Фурий | А : ї о дхсифения Н : Фуркл : хи : 150 ЗеяЯекметиден ої Каб ої Ср о: фури (3. три ра: 000 дкмояфеній | : Я росте :
Н ї й : ' Н фен Й : 34 жфамесненої Бас ої СН; о: Фемл. 0000 відсутній ря.
Н Й й й Н Н : Н Н : ц : о діжсифени : : Н і : тт
РШВО Басметеної Вес оф 00) 1 Зфуркя 0 о5-свтідрожн 08:
Н ї - . Н Н : : віді : :
РО одіаюаювкнйй р Сон) | і
БО фокемеатидвено 0 Баб | 0: пефурмя | (3 ця Пе:
Н : ве Н : о дноретий Н
Н : дюшефени Н : Го Бориетий | :
Н ї і : : ФЕМ Ів : и м о о п п о ово по ОО п пох пн по пн 120: 52502. Зсдиейдоє о! Ббаяб ОЄЯО- 0 бени 0 бжаетоюех 05:
Б ! іш: ї вавбомя | :
Со обенаюфуить ОВНА 1855 18-03 дийдео Бас о сіОрОх с ачжридині о о рідсутмй 53: : НИ Де фобн.: ! Н Н
ТБ б. дяйдро бас 1 СН. 10 феже ої 0 відсутній Н Н
ТО керзофулту | ! : : : : 75: одемеатилено Ва 1 ОЄОК : бен о віддутй 0
Н о одібкамфенійї | ! : : Н
ТУ 18-03 З дк) бай 10. 10 Фемшая 100 відбутній Р ОДЖ:
Т8 0 З декатлкак о 1 ВО 0 С(ОКе п асйридунто о вщеуумй ГМИВІ: : й . : Годо: : ї Н
І фобшетлюею 10005 00 СЮ. 1 лрюденує: Бідюртнй 1 ящІ іо дюхщеній одн: : : Н 85 додемвтиови о 100 К 0010 ЩОКА 10 лЯЯДУВМЯ их Ух ДАВ:
Й шо! : : Б ЕНН : о дЕюжахЕНИ о! : : оОлтуєтя ; : : : : Н : Б Н !
Ж 5-5 деядат 1 Бас о: 003»: вно: фарбою ОВД: : ЯеажудилЬ І ОМ: : і :
В: о З/діушіАюЮ Кай с: ФУКО: ленту 00 фезрдеи ЗЛ:
Н с 5. ї ож: : ї :
ЩО З од жметидея с бе РО ІПУ ї- о Збекзикою 343: 1 джеми і і Бемайуи | :
ЯМІ Ве З дідо що С ОПОИЖМО фено: секетащю 0 58: й 1 деп РО: : лег : : 1 о бенаджру рот: : кремній : :
ОВК пожометюуюю о На БІО фея 00 відлубєа ЛК: ! : : Н їв, : : :
ІВ 5. ледайара ба ої ЮК! 3. їооВцкалн ЩО:
ТОЇ бензмвуми | і декртвяи: : :
ВИ: й маинви Ма бе жен вдсупай НИКА ЗЯНИ : : Й Й Н ії ощанау : : : : о дюни ОЗ О. : : :
НМ фодометидено 0 Же 1 05 0 Зажаидве: с ждоуйй З ОВБІ : її думок! ща : ; :
ТНш: оф матидено 0 БШя: о ї ФМ. ОЇ фея ВІДОУТННХ Са: 100010 дюжлифея ідкеощі : / :
ПНО З фожезилено її Шща: ої ПУ Сбахоидини вдрнк ІВРшЖ:
Ми що одну: 7 їй 1 дихОфеНИ рої Н : шо й дама бе 1 ФО о: бурий із уж КВ
Н Й М Н Н РОЖтохюу Н : 1 демони : Н нин ши Н
Н Н Н Н : У Н
ТИ: обома 00 Камо: Ок ссБишидУня вВідпутних ЯЗ
РО дквефен | ВНС; Я Я у Й ік ех г : НН і дчед
Нм: З ожини о: Ка емо мед! У шк ПИ
НЕ Ше : : : Н
Н ї дійжскцянй : : : нн нн нн в М и 11:11 Зойемеатмаже Кз ої БМ 0 фура 1 п-ідакетнй БК
КО: вшкаееня | Я : Тоолзняфеняи);)
КЕ: Засметинвио 0 Ка» о: ЩЕ ОЇ фури о: Бо тшню ПВ
Н : дижеуфен : : : Н
ТІ Зоачмеилня 0 Вай Ор: фури: І Род оо дшжоехнін | Я : То ніеейеня) |! нн нн а а а на а п а а и п п
Н їх х . Н о х ак Н ла Н м з 1 суч
ФВ: ші АВОДрО ЇЖУ ОК: ж : відпитній їі : Кобеняхрумл: с Н : ІМідюЮдй ! : нн жан а п а ка п п
ЛЯ Зойматирюн 0 за ої Бр: бУуйжрий 100 боіеметий ОД : о дюкукреи | : : : а :
П1РУ: Зойемаммаюио 0 Кза с: ШІ о: сейурий 1 пеевурийт ОЇ Я : ! Н : : : : : Т дющУюреній: | : : Н : 111НР о Зоазмелен її Бкжо 0 0 о: Хефурий | ща Бо : Ї пекнахвкн : : : сн р ВШ : ОО дІЖДЖеВнУЄ І : : : кеінНех :
Н Н і : : : о дішкаифаній; С
Ф11В: За меявюої Б Її О0КЯ : гри: 5. й. їозЗ
КО о лани сі : : То зпдювуфмя С! пен м м я
ЖІ Зоя увтидки 1 дяк Її ще о бяюурудо 1 подолати 1 47
ФЗЖЧ: Зоя метиленосї яко 1 ОО Херуримй с: фе лдреком с ТД 000 Р о дюшюУФеНя і : їовемипфен
ЖІ Зояектидено її Вбзап 0 ЗМ с: Вефурид Те ядромУ ПД:
РОЮ о деимфея : : зметпущмаки: :
ІА: З аувошюм 1 якої ШН5 ї 2Бур підишетуй 1385:
ТОЇ дюжифека : : ово фемжи : 11851 Б. дик: БО 1 Пю : Всем 0 божшей у 1 Мр! : І квишавуаний і о Жухию тазі
Н : 0 Зеимурувную : : Коваль: лмдетюй 1015
НИ Н Е :оммиак ої : :
ЗІ В дилва КО Є З Мобехшв 1 оюЯ Ос: ! : : їй МН : о общихлУу : ї : о бенимо : : йод що оллежато Н
НИ Н : :обемакщо! : Н
ТАБЛИЦЯ 5 : Її ! : са ТЕХ, : : і Ї м-н : : їх х Ж : вк ме ее : й і. щі оту :
Н ж НЯ ті : : КИ ї ! іНкеанвнв ї : : У Н Н з. : а Н Н Н пиши Ши
І83: а меспен | СИ» же: пан люто Івн: 00 діюшхфеня о сяесні ! овен :
ТАЕЛИЩШЯ 6
Е пет, ї За дк" чай с ха --к ї щу хе яю ! м НИ : т й : що : я : ОБ ша п я І гм і З б. цпетипех | НУ Я мУТих : ци Ук пе : ТО дюхомімні ! смешЯ Я : ! уввосни : а Сполуки досліджували використовуючи тканини кролика.
ПРИКЛАД 97
ДОСЛІДЖЕННЯ ІМ МІМО
Дотримуючись процедури, розкритої Картером та іншими, (Капег, А. 9., ВаіМара, 5. А., ії Матог, А. М.) у
Журналі Урології 1998, 160, 242-246, сполуки, внесені у Таблиці 7, досліджували на ефективність в природних умовах, результати зведено в наведену нижче таблицю.
ТАБЛИЦЯ 7
Ідент.Мо Ефективність
Активна
Активна
Активна 7.7.7..66 юю |Активна
ПРИКЛАД 98
Як особливий варіант здійснення композиції для перорального використання, 100мг сполуки Приклада 21 складений з достатньою тонко роздробленою лактозою, забезпечує загальну кількість від 580 до 590мг, достатньої для заповнення твердої желатинової капсули розміру 0.
У той час, як вищенаведений опис спрямований на розкриття принципів даного винаходу, за допомогою прикладів, призначених для ілюстративних цілей, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації та/"або модифікації, які знаходяться у межах наведеної нижче формули та її еквівалентів.
Claims (16)
1. Сполука формули (І) або (ІІ): і я ло. (5); М с в2 тт ! / ді (Я, () або ОВ ді! Шк - М--(Х) ро - х а (ям ня і ой Шк ді ( )ь (І, де В! є вибраним з групи, що складається з гідрогену, карбоксигрупи, -С(0)-С1-Св-алкілу, -С(0О)-С1-Св-алкоксигрупи, - С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МН», -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНВ, -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-М(В)2, -С(0)-МН»е, -С(0)-МНА, -С(О)- М(ВУ)2, Сі-Св-алкіл-МНае, -С1-Св-алкіл-МНЕ», -С1-Св-алкіл-М(В)2, -МН-С1-Св-алкіл-М(В)»; де кожний БА є незалежно вибраним з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, арилу, Сі-Св-аралкілу та гетероарилу, де арил, аралкіл або гетероарил може бути заміщеним, при потребі, ВЗ у кількості від одного до трьох; де кожний ЕЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Св-алкілу, Сі- Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, карбоксі С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, трифторметилу, аміногрупи, ді(Сі-Св-алкіл)аміногрупи, ацетиламіногрупи, карбоксіС1і-Св-алкілкарбоніламіногрупи, гідроксіС1-Св- алкіламіногрупи, МНВА та М(В)2; В? є вибраним з групи, що складається з С5-Сіо-алкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, МНЕ» або М(В2)г), арилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), циклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з В"), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з НУ); де ВС є вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНе, МН(С1-Свалкіл) та (МС1-Свалкіл)»2; ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену, С1-Св-алкілу, Сі-Свалкілкарбонілу, Со-Св-алкенілкарбонілу та С2-Свалкінілкарбонілу; р є цілим числом від 0 до 4; В? є вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, нітрогрупи, С1-Св- алкілу, С1і-Св-алкоксигрупи, С1і-Св-алкоксикарбонілу, трифторметилу, фенілу (де група фенілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), фенілсульфонілу, нафтилу, С1і-Св-аралкілу, -О-аралкілу, (де група аралкілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р), гетероарилу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з РУ), гетероциклоалкілу, МНег, МНАХ, М(В)», р, (С.-С.алкіл) - 0-(С.-С,алкіл)--М У (С.-С,алкіл) . зла м мМ М--(С.-С,алкіл) щ М А, 25 (б.-С,алкіл) вд сосатям ою сесалюю см . / р - 50-(0.-С,алкіл)-М Ге) Оо-- (С.-С,алкіл)--М Ге) і КУ та ;
де кожний ВО є незалежно вибраним з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, С1-Са-алкілу, С1-С4- алкілтіо, гідроксісі-Са-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-С--алкоксикарбонілу, Сі-С«-алкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНег, МНАХ, М(В")», С(О)М(В)», ацетиламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, формілу, С1-Св- алкілсульфонілу, карбоксіС1-Св-алкілу та аралкілу; с є цілим числом від 0 до 4; В? є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, гідроксигрупи, С1і-Св-алкілу, С1-Св- алкокси групи, -МНг, -МНАХ, -М(А)2, -ОВА, -С(О)МНг, -С(О)МНАХ, -С(ОМ(А)», -«МНО(О)В, -БОгМНАХ, -502М(ВУ), де РА є таким, як визначено вище, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВЗ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВВ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ); а є цілим числом від О до 1; М вибраний з групи, що складається з -С!-Сб-алкіл-, -С(О) -, -(С1-Св-алкіл)карбоніл-, -(Со-Св-алкеніл)карбоніл-, - (С2-Св-алкініл)укарбоніл-, -карбоніл(С1-Св-алкіл)-, -карбоніл(С2-Св-алкеніл) -, -С(О)О(-Сі-Св-алкіл)-, -С(5), -902-, - (С1і-Свалкіл) сульфоніл-, -сульфоніл(С1-Св-алкіл) -, -С(О)МН-, -С(О)МН-(С1-Св-алкіл)-, -С(О)(С1-Св-циклоалкіл)- та - (Сз-С7-циклоалкіл)-С(О)-; а є вибраним з групи, що складається з фенілу, фурилу, тієнілу та піролілу; (Ф; с, є вибраним з групи, що складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу та гетероциклоалкілу; (Ф; З дн за умови, що, коли В! є гідрогеном, ВЗ є гідрогеном, Б 60, сєб, а є 1, М є -СН2-, є фенілом, а Є фенілом, у той час як Р? не є триметоксифенілом; та її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за пунктом 1, де В! є гідрогеном, В? є вибраним з групи, яка складається з фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до двох, незалежно вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Сз-алкілу, Сі-Сз-алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНг, МН(Сі-Сз-алкіл) або (МС1-Сз-алкіл)г), гетероарилу та гетероциклоалкілу, ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та Сі-Са-алкілу, Б є цілим числом від 0 до 4, ВІ є вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, С1і-Са-алкілу, С1-Сз- алкоксигрупи, Сі-Сз-алкоксикарбонілу, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідроксигрупи, карбоксигрупи, Сі1-Са-алкілу, Сі-Са-алкілтіо, гідроксіСі-Са-алкілу, Сі1- Салкоксигрупи, Сі-Са-алкілоксикарбонілу, С(ІО)М(ВУ)2, трифторметилу, трифторметоксигрупи, аміногрупи, (С1-Са4- алкіл)аміногрупи, ді(С1-Са-алкіл)яаміногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи або формілу), О-аралкілу, гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками кількістю від одного до двох, незалежно вибраними з гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, С1і-Сзалкілу, Сі-Сз-алкоксигрупи, С1-Сз-алкоксикарбонілу, С(ІО)М(ВУ)2, трифторметилу, трифторметоксигрупи, аміногрупи, нітрогрупи, С1-Сз-алкілкарбонілу або Сі-С.-аралкіл), гетероциклоалкілу,
/ С. -С,алкіл) -- 0-(0.-С,алкіл)--М о (С.-С,алкіл) о/з в рак М--(С.-С, алкіл) р щ М М / 5-56. -С,алкіл) -9-- сесалію см | -уо сесалівМ . / х . / х - 90-(С,-С,алкіл)-М (Ф) Оо-- (С.-С,алкіл)--М (в) М / та М у СО, а є цілим числом відо до 1, У є вибраним з групи, що складається з -С1-Са-алкіл-, -С(5)-, -С(0)-, -С(0)0-(С1-Са-алкіл)-, -С(О)-(С1-Са-алкіл)-, - С(0)-(С2-С4-алкеніл)-, С(0)-(Сз-С7-циклоалкіл)- та -«С(О)МН-(С1-Сз-алкіл)-, ОЗ є фенілом; (Ф; с, є вибраним з групи, що складається з фенілу, гетероарилу та гетероциклоалкілу, та її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за пунктом 2, де В? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 3З,4-диметоксифенілу, 5-(2,3- дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо-|1,4|-діоксин-б-ілу, 5-бензофурилу, 5-інданілу та З3-тієнілу, ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену та метилу, ВІ є вибраним з групи, що складається з атома брому, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, метилу, фенілу, 4-гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4- метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, З-трифторметилфенілу, 4- ціанофенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-формілфенілу, 4- метилтіофенілу, бензилоксигрупи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, М-окси-2-піридинілу, 3-тієнілу, 2- фурилу, 1-імідазолілу, 5 - (1-бензил-2-метилімідазоліл), 5 - (1, 2-диметилімідазоліл), 5-(1-метилімідазоліл), 5- (1- бензилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу, - М и 0-0 м М св / 7 К/ Ї о, м М щи пн о
Сн. /79 Чо, М о у-0ВИК та ; У є вибраним з групи, що складається з -СНе-, -С(5)-, -С(0)-, -С(О)0О-СНе-, С(0)-СН»сСН»-, С(0)-СНАСН-, СІО)МН- СнНе-, С(О)-циклопропілу та -С(О)СНе-, (Ф; с є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(Б)фурилу, 2-піримідинілу, 2- піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 1-імідазолілу, 2-імідазолілу, 2-тіазолілу, та 2-оксабіциклої(2.2.1|гептанілу, та її фармацевтично прийнятні солі.
4. Сполука за пунктом 3, де В? є вибраним з групи, що складається з 3, 4-метилендіоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо- 1,4) -діоксин-б-ілу, 3-тієнілу, 5-інданілу та 5-бензофурилу; ВЗ є гідрогеном, 5 є цілим від 0 до 1, В? є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2-гідроксигрупи, б-гідроксигрупи, 4-карбоксигрупи, фенілу, 4- гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4- метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3- трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4- формілфенілу, бензилоксигрупи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 2-фурилу, З-тієнілу, М-оксо-2- піридинілу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу, 6) т я 6 ото Кл СН, ДИ що о утн- ами ат У , Тео та /79 Чо, ! ! ут- " о У є вибраним з групи, що складається з -С(0)-, -С(Ф)0О-СНе-, С(0О)-СНаСнН»-, С(0)-СНеСН-, та -С(О)-циклопропілу;
С - с - є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(Б)фурилу, 2-піримідинілу, 2- піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу та 2-тіазолілу; та її фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за пунктом 4, де В2 є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу, 5-(2,3-дигідробензофурил), 3,4-дигідробензо- І1,4)-діоксин-б-ілу, З-тієнілу, 5-інданілу та 5-бензофурилу; В є вибраним з групи, що складається з 5-бромо, 2- гідроксигрупи, б-гідроксигрупи, 4-карбоксигрупи, фенілу, 4- гідроксифенілу, З-гідроксиметилфенілу, 4-гідроксиметилфенілу, 4-карбоксифенілу, 4-метилфенілу, 4- метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4-метоксикарбонілу, 4-метоксикарбонілфенілу, 3- трифторметилфенілу, 4-амінофенілу, 4-диметиламінофенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 4-ціанофенілу, 4- формілфенілу, бензилоксигрупи, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 2-фурилу, З-тієнілу, М-оксо-2- піридинілу, 1-імідазолілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 3,4-метилендіоксифенілу, с, Я-ВтО мови МІ /79 6) у ДА ів) дйб м сн, та ; У є вибраним з групи, що складається з -С(0)-, -ЧС(О)О-СНе- та -ФК(0)-СНЕСН; та її фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука за пунктом 5, де В? є вибраним з групи, що складається з б-гідроксигрупи, 4-карбоксигрупи, фенілу, 4-гідроксифенілу, 3- гідроксиметилфенілу, 4-метилфенілу, 4-метилтіофенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, -(4- метоксикарбонілу, З--рифторметилфенілу, З-нітрофенілу, 4-нітрофенілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, М-оксо-2-піридинілу, З-тієнілу, 5-(1-бензил-2-метилімідазоліл), 5-(1,2-диметилімідазоліл), 0) о ( Що; м Ви у- он, та ; та її фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за пунктом 6, де В? є вибраним з групи, що складається з 3,4-метилендіоксифенілу та 5-(2,3-дигідробензофурил); В" є вибраним з групи, що складається з гідроксигрупи, 4-метилфенілу, 4-метоксифенілу, 3,4-диметоксифенілу, 4- метоксикарбонілу, З-трифторметилфенілу, 4-нітрофенілу, 2-піридинілу, З-піридинілу, 0) о ( Що; м виш (у дЙ м о он, та ; У є вибраним з групи, що складається з -С(0)- та -С(000О-СН2-; (Ф; с є вибраним з групи, що складається з фенілу, 2-фурилу, 2-бензо(р)фурилу, 4-піридинілу, 2-піримідинілу та 2-тіазолілу; та її фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за пунктом 7, яка є вибраною з групи, що складається з 1,2,3,4-тетрагідро-2-І5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-р|хінолін-9- ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(4-піридиніл)метилоксикарбоніл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4-б|хінолін-9-ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-(2-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9-ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9- ону; 1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(1-(4-метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-б|хінолін-9-ону;
1,2,3,4-тетрагідро-2-(2,3'-біпіридин|-6'-іл-3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; 1,2,3,4-тетрагідро-2-(2-піридиніл)-3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; та її фармацевтично прийнятні солі.
9. Сполука за пунктом 8, яка є вибраною з групи, що складається з В-1,2,3,4-тетрагідро-2-(5-(3,4-диметоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І3,4- ріІхінолін-9-ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-((4-піридиніл)уметилоксикарбоніл|-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-9Н-піроло-І|3,4-б|хінолін-9- ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-|І5-(2-піридиніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І|З3,4-б|хінолін-9-ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-|І5-(4-метоксифеніл)-піримідин-2-іл|-3-(3,4-дигідробензофураніл)-9Н-піроло-І3,4-р|хінолін-9- ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-3-(3,4-метилендіоксифеніл)-2-(5-(4-(1-(4метил)-піперазинілкарбоніл)-феніл)-фуроїл)-9Н- піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; В8-1,2,3,4-тетрагідро-2-(2-піридиніл)-3-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-9Н-піроло|3,4-б|хінолін-9-ону; та її фармацевтично прийнятні солі.
10. Сполука формули (І) або (ІІ): ЩІ; Ст (Ве 5/6 ОО ! / 4 (Я, () або ОВ ді! сус М--(Х) ро - х а (В5), М с що и 4 (я р (1), де В! є вибраним з групи, що складається з гідрогену, карбоксигрупи, -С(0)-С1-Св-алкілу, -С(0О)-С1-Св-алкоксигрупи, - С(0)-МН-С1-Св-алкіл-МНе, -С(О)-МН-С1-Св-алкіл-МНА", -С(0)-МН-С1-Св-алкіл-М(ВА)», -С(О)-МН»е, -С(0)-МНА, -С(0)- М(АМ)», Сі-Св-алкіл-МНае, -С1-Св-алкіл-«МНАХ, -С1-Св-алкіл-М(А)», -«МН-С1-Св-алкіл-М(АМ)»; де кожний В" є незалежно вибраним з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, арилу, Сі-Св-аралкілу та гетероарилу, де арил, аралкіл або гетероарил може бути заміщеним, при потребі, ВЗ у кількості від одного до трьох; де кожний ВЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1-Св-алкілу, Сі- Св-алкоксигрупи, Сі-Св-алкілкарбонілу, карбоксіС1-Св-алкілу, Сі-Св-алкілсульфонілу, трифторметилу, аміногрупи, ді(Сі-Св-алкіл)аміногрупи, ацетиламіногрупи, карбоксіС1і-Св-алкілкарбоніламіногрупи, гідроксіС1-Св- алкіламіногрупи, МНА? та М(В)»; В? є вибраним з групи, що складається з С5-Сіо-алкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, МНА" або М(В2)г), арилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), циклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з В"), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВС) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з НУ); де ВС є вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, С1і-Св-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНе, МН(С1-Свалкіл) та (МС1-Свалкіл)»2; ВЗ є вибраним з групи, що складається з гідрогену, С1-Св-алкілу, Сі-Свалкілкарбонілу, Со-Св-алкенілкарбонілу та С2-Свалкінілкарбонілу; Юр є цілим числом від О до 4; В" є вибраним з групи, що складається з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, нітрогрупи, С1-Св- алкілу, С1і-Св-алкоксигрупи, С1і-Св-алкоксикарбонілу, трифторметилу, фенілу (де група фенілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), фенілсульфонілу, нафтилу, С1і-Св-аралкілу, -О-аралкілу, (де група аралкілу може бути заміщеною, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р"), гетероарилу (де гетероарил може бути заміщеним, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з Р), гетероциклоалкілу, МНг, МНАХ, М(В)», р, (С.-Су,алкіл) - 0-(0.-С,алкіл)--М У (С.-С,алкіл)
(С. 0/5 в З рак М---(С.-С,алкіл) щ М у -507(С.-С,алкіл)
се . -90- сесалію ст | | о- сесії д- - 0---(С.-С,алкіл)---М (в) а (С.-С,алкіл)--М (в; Мі К та ; де кожний ВО є незалежно вибраним з галогену, гідроксигрупи, карбоксигрупи, оксогрупи, Сі-Са-алкілу, С1-Са- алкілтіо, гідроксісі-Са-алкілу, Сі-Св-алкоксигрупи, Сі-С--алкоксикарбонілу, Сі-С«-алкілкарбонілу, трифторметилу, трифторметоксигрупи, МНег, МНАХ, М(В")», С(О)М(В)», ацетиламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, формілу, С1-Св- алкілсульфонілу, карбоксісС1-Св-алкілу та аралкілу; с є цілим числом від 0 до 4; ВАЗ є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, гідроксигрупи, С1-Св-алкілу, С1-Св- алкоксигрупи, -МН»г, -МНАХ, -МЩ(А)», «ОВ, -С(О)МН», -С(О)МНАХ, -«С(ОМ(А)», -«МНе(Ов, -502МНАХ, -502М(А)», де РА є таким, як визначено вище, фенілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ), гетероарилу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ) та гетероциклоалкілу (заміщеного, при потребі, замісниками у кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з ВУ); а є цілим числом від О до 1; У вибраний з групи, що складається з -С!-Сбалкіл-, -С(0)-, -(С1-Св-алкілукарбоніл-, -(Со-Св-алкеніл)карбоніл-, -(С2- Св-алкініл)карбоніл-, -карбоніл(С1-Св-алкіл)-, -карбоніл(С2-Св-алкеніл)-, -С(0)О(-С1-Св-алкіл)-, -С(5)-, -50О2-, -(С1- Свалкіл)сульфоніл-, -сульфоніл(С1-Св-алкіл)-, -С(О)МН-, -С(О)МН-(С1-Св-алкіл)-, -С(О)(Сз-С7-циклоалкіл)- та -(Сз- С7-циклоалкіл)-С(О)-; а є вибраним з групи, що складається з фенілу, фурилу, тієнілу та піролілу; (Ф; с є вибраним з групи, що складається з арилу, гетероарилу, циклоалкілу та гетероциклоалкілу; (Ф; (і о за умови, що, коли В' є гідрогеном, ВЗ є гідрогеном, б є0, сєб,ає 1, М є -СН» -, є фенілом, а Є фенілом, у той час як Р? не є триметоксифенілом; та її фармацевтично прийнятні солі.
11. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за пунктом 1.
12. Спосіб лікування полової дисфункції у суб'єкта, який потребує такого лікування, що передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1.
13. Спосіб лікування полової дисфункції у суб'єкта, який потребує такого лікування, що передбачає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції за пунктом 11.
14. Спосіб лікування полової дисфункції за пунктом 12, де полова дисфункція є чоловічою половою дисфункцією, чоловічою еректильною дисфункцією, імпотенцією, жіночою половою дисфункцією, жіночою дисфункцією полового збудження та жіночою половою дисфункцією, пов'язаною з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора.
15. Спосіб підвищення концентрації СМР у тканинах полового члена у суб'єкта чоловічої статі, який потребує цього, що містить введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за пунктом 1.
16. Спосіб лікування стану, вибраного з групи, що складається з чоловічої еректильної дисфункції (ЕВ), імпотенції, жіночої дисфункції полового збудження, жіночої полової дисфункції, пов'язаної з кровотечею та виробництвом окису азоту в тканинах піхви та клітора, передчасних пологів, дисменореї, серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, артеріальних оклюзивних захворювань, тромбозу, коронарного рестенозу, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевого нападу, ішемічних серцевих захворювань, гіпертонії, легеневої гіпертонії, астми, синдрому переміжної кульгавості та діабетичних ускладнень у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20464600P | 2000-05-17 | 2000-05-17 | |
PCT/US2001/014391 WO2001087882A2 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-03 | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72611C2 true UA72611C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=22758822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002119180A UA72611C2 (uk) | 2000-05-17 | 2001-03-05 | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6635638B2 (uk) |
EP (1) | EP1296981B1 (uk) |
JP (1) | JP5366349B2 (uk) |
KR (2) | KR20030031483A (uk) |
CN (1) | CN1280291C (uk) |
AR (1) | AR028575A1 (uk) |
AT (1) | ATE278690T1 (uk) |
AU (1) | AU6117801A (uk) |
BG (1) | BG65925B1 (uk) |
CA (1) | CA2409743C (uk) |
CZ (1) | CZ20023945A3 (uk) |
DE (1) | DE60106252T2 (uk) |
ES (1) | ES2230316T3 (uk) |
GE (1) | GEP20053510B (uk) |
HK (1) | HK1054034B (uk) |
HR (1) | HRP20020911B1 (uk) |
HU (1) | HUP0302226A3 (uk) |
IL (2) | IL152872A0 (uk) |
MX (1) | MXPA02011425A (uk) |
MY (1) | MY126917A (uk) |
NO (1) | NO324843B1 (uk) |
NZ (1) | NZ522732A (uk) |
PL (1) | PL363150A1 (uk) |
PT (1) | PT1296981E (uk) |
RU (1) | RU2267490C2 (uk) |
SK (1) | SK286992B6 (uk) |
UA (1) | UA72611C2 (uk) |
WO (1) | WO2001087882A2 (uk) |
ZA (1) | ZA200210114B (uk) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
EP1360186B1 (en) | 2001-02-12 | 2006-11-22 | Lilly Icos LLC | Carboline derivatives |
ATE302775T1 (de) | 2001-02-12 | 2005-09-15 | Lilly Icos Llc | Carbolinderivate |
CN1280292C (zh) | 2001-11-14 | 2006-10-18 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的被取代的四环吡咯并喹诺酮衍生物 |
JP4916662B2 (ja) * | 2002-06-19 | 2012-04-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換2,4−ジヒドロ−ピロロ(3,4−b)−キノリン−9−オン誘導体 |
US7045652B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-05-16 | Pfizer Inc | Processes for preparing substituted aryl boronic acids |
US8076353B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Inhibition of VEGF translation |
US8076352B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
EA016575B1 (ru) | 2004-03-15 | 2012-06-29 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Производные карболина, полезные в ингибировании ангиогенеза |
US7767689B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-08-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer |
EP1851227A4 (en) * | 2005-02-25 | 2010-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | EFFICIENT AND STEREOSELECTIVE PROCEDURE FOR THE MASS SYNTHESIS OF 3- (R) -3- (2,3-DIHYDROBENZOFURAN-5-YL) -1,2,3,4-TETRAHYDROPYRROLO {3,4-B} CHINOLIN-9-ON |
WO2006093719A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | An efficient and stereoselective process for large scale synthesis of 3-(r)-3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4- tetrahydropyrrolo{3,4-b}quinolin-9-one |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
JP2012513464A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用 |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
RU2451686C1 (ru) * | 2010-12-27 | 2012-05-27 | Александр Васильевич Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО [3,2-c] ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101236188B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2013-02-22 | 한국화학연구원 | 신규한 피롤로피리디논 유도체 및 그의 mch 수용체-1 관련 질환에 대한 치료학적 용도 |
EP2757887B1 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-26 | VIIV Healthcare UK Limited | Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
US11427600B2 (en) | 2014-06-27 | 2022-08-30 | Nogra Pharma Limited | Aryl receptor modulators and methods of making and using the same |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
CN107216327A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-09-29 | 山东大学 | 5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 |
CN108752340B (zh) * | 2018-07-18 | 2020-09-01 | 山东中医药大学附属医院 | 吡咯并喹啉衍生物及其在治疗心律失常中的用途 |
CN109134463B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-05-08 | 山东大学 | β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US204646A (en) * | 1878-06-04 | Improvement in hat-brims | ||
DE2023514A1 (de) | 1970-05-14 | 1971-12-02 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 5,6-gamma-Pyridonderivaten |
CH625521A5 (uk) | 1976-10-15 | 1981-09-30 | Sandoz Ag | |
US5126352A (en) | 1985-06-13 | 1992-06-30 | Schering Corporation | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
US5190951A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
ATE224377T1 (de) | 1994-04-29 | 2002-10-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterocyclische verbindung, deren herstellung und verwendung als gnrh antagonisten |
DE4436509A1 (de) * | 1994-10-13 | 1996-04-18 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
CN1072219C (zh) | 1995-06-01 | 2001-10-03 | 武田药品工业株式会社 | 二氮杂䓬酮、其生产和用途 |
GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
US6043252A (en) | 1997-05-05 | 2000-03-28 | Icos Corporation | Carboline derivatives |
US6248739B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinolinecarboxamides as antiviral agents |
FR2792937B1 (fr) * | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
UA72611C2 (uk) | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
-
2001
- 2001-03-05 UA UA2002119180A patent/UA72611C2/uk unknown
- 2001-05-02 US US09/847,749 patent/US6635638B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 AU AU6117801A patent/AU6117801A/xx not_active Withdrawn
- 2001-05-03 PT PT01935050T patent/PT1296981E/pt unknown
- 2001-05-03 MX MXPA02011425A patent/MXPA02011425A/es active IP Right Grant
- 2001-05-03 EP EP01935050A patent/EP1296981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 SK SK1713-2002A patent/SK286992B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 PL PL01363150A patent/PL363150A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 CZ CZ20023945A patent/CZ20023945A3/cs unknown
- 2001-05-03 CN CNB018128440A patent/CN1280291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 JP JP2001584276A patent/JP5366349B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 WO PCT/US2001/014391 patent/WO2001087882A2/en active Application Filing
- 2001-05-03 GE GE5004A patent/GEP20053510B/en unknown
- 2001-05-03 IL IL15287201A patent/IL152872A0/xx unknown
- 2001-05-03 DE DE60106252T patent/DE60106252T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 CA CA2409743A patent/CA2409743C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 KR KR1020027015582A patent/KR20030031483A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 RU RU2002133863/04A patent/RU2267490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 NZ NZ522732A patent/NZ522732A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 KR KR1020027015580A patent/KR100854050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 AT AT01935050T patent/ATE278690T1/de active
- 2001-05-03 ES ES01935050T patent/ES2230316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 HU HU0302226A patent/HUP0302226A3/hu unknown
- 2001-05-16 AR ARP010102325A patent/AR028575A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 MY MYPI20012295 patent/MY126917A/en unknown
-
2002
- 2002-11-15 IL IL152872A patent/IL152872A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 HR HR20020911A patent/HRP20020911B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-11-18 NO NO20025525A patent/NO324843B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-18 BG BG107284A patent/BG65925B1/bg unknown
- 2002-12-12 ZA ZA200210114A patent/ZA200210114B/en unknown
-
2003
- 2003-08-11 US US10/638,901 patent/US6818646B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-08 HK HK03106376.8A patent/HK1054034B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-22 US US10/971,476 patent/US20050113402A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA72611C2 (uk) | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази | |
JP6856543B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤 | |
TWI676619B (zh) | 溴結構域(bromodomain)抑制劑 | |
CN103608347B (zh) | 咪唑并吡啶化合物 | |
JP4972644B2 (ja) | Crth2受容体拮抗薬としてのインドール誘導体 | |
AU2011274970B2 (en) | Tetrahydrocarboline derivative | |
JP2023181406A (ja) | Glp-1r調節化合物 | |
JP5680146B2 (ja) | Crth2受容体拮抗薬としての複素環化合物 | |
TW201718561A (zh) | 苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
TW201838966A (zh) | 取代的二氫茚-4-甲醯胺及其類似物以及其使用方法 | |
JP2000502724A (ja) | インダゾール誘導体、およびホスホジエステラーゼ(pde)タイプ▲iv▼と腫瘍壊死因子(tnf)産生の阻害剤としてのインダゾール誘導体の使用 | |
KR20150118148A (ko) | Trk 저해 화합물 | |
WO2006038594A1 (ja) | N型カルシウムチャネル阻害薬 | |
TW201010977A (en) | Amide compound | |
WO2007069565A1 (ja) | 二環式複素環化合物 | |
TW201706275A (zh) | 具有hiv複製抑制作用之含氮3環性衍生物 | |
TW201217362A (en) | Heteroaryls and uses thereof | |
JP2020506878A (ja) | Trek(twik関連kチャネル)チャネルのアクチベータ | |
KR20020009383A (ko) | 축합 티오펜 유도체 및 이의 유도체를 유효 성분으로 하는약제 | |
JP2007530516A (ja) | 抗ウイルス剤として有用な4−カルボキシピラゾール誘導体 | |
WO2022166860A1 (zh) | Pim激酶抑制剂 | |
TWI616445B (zh) | 新穎環丙苯并呋喃基吡啶并吡二酮類 | |
TW202003487A (zh) | 經取代的2,2'—聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法 | |
TW200902514A (en) | 1-biarylazetidinone derivatives | |
WO2002074296A1 (fr) | Medicaments contre le cancer solide contenant des derives de l'acide hydroxamique comme ingredient actif |