ES2230316T3 - Derivados de pirrolopiridinona sustituidos utiles como inhibidores de la fosfodiesterasa. - Google Patents
Derivados de pirrolopiridinona sustituidos utiles como inhibidores de la fosfodiesterasa.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** donde R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, carboxi, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-alcoxi C1-C6, -C(O)- NH-alquilo C1-C6-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C6-NHRA, -C(O)- NH-alquilo C1-C6-N(RA)2, -C(O)-NH2, -C(O)-NHRA, -C(O)- N(RA)2, -alquilo C1-C6-NH2, -alquilo C1-C6-NHRA, -alquilo C1-C6-N(RA)2, -NH-alquilo C1-C6-N(RA)2, donde cada RA se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-C6, arilo, aralquilo C1-C6 y heteroarilo, donde los grupos arilo, aralquilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres RB; donde cada RB se selecciona independientemente del grupo formado por halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)carbonilo, carboxialquilo C1- C6, alquil(C1-C6)sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquil C1-C6)amino, acetilamino, carboxialquil(C1- C6)carbonil-amino, hidroxialquil(C1-C6)amino, NHRA y N(RA)2; R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C5- C10 (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHRA o N(RA)2), arilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre RC), cicloalquilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre RA), heteroarilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre RC), y heterocicloalquilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre RC; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de pirrolopiridinona sustituidos útiles
como inhibidores de la fosfodiesterasa.
Esta invención se refiere a derivados de
pirrolopiridinona novedosos, los intermedios utilizados en, la
síntesis y las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual. Los
compuestos de la presente invención son inhibidores de la
fosfodiesterasa útiles para el tratamiento de la disfunción sexual,
más concretamente la disfunción eréctil masculina.
La disfunción eréctil (DE) se define como la
incapacidad para lograr o mantener una erección suficientemente
rígida para una relación sexual satisfactoria. En la actualidad se
estima que aproximadamente el 7-8% de la población
masculina padece algún grado de DE, el equivalente a al menos 20
millones de hombres sólo en los Estados Unidos. Puesto que la
probabilidad de DE aumenta con la edad, se resalta que la incidencia
de esta afección aumentará en el futuro según aumente la edad media
de la población.
La disfunción eréctil masculina puede ser
consecuencia de factores psicogénicos, orgánicos o de ambos. Si bien
la DE es multifactorial, es más probable que algunos subgrupos de la
población masculina presenten los síntomas del trastorno. En
concreto, los pacientes con diabetes, hipertensión, enfermedades
cardíacas, y esclerosis múltiple tienen una prevalencia
particularmente alta de DE. Además, que toman ciertas clases de
fármacos tales como antihipertensores, antidepresivos, sedantes, y
ansiolíticos son más propensos a padecer DE.
Entre los tratamientos de la ED se incluyen una
variedad de agentes farmacológicos, dispositivos de vacío, y
prótesis penianas. Entre los agentes farmacológicos, se utilizan
actualmente en la práctica la papaverina, la fentolamina, y el
alprostadil. Estos agentes son eficaces únicamente tras la inyección
intracavernosa o intrauretral directa, y están asociados con efectos
secundarios tales como priapismo, fibrosis, dolor peniano y hematoma
en el sitio de la inyección. Los dispositivos de vacío son un
tratamiento alternativo no invasivo para la ED. Estos dispositivos
producen una erección creando una presión negativa en torno del eje
del pene produciendo un aumento de flujo sanguíneo en el cuerpo
cavernoso a través de la dilatación arterial pasiva. Si bien esta
forma de terapia es frecuentemente exitosa en la DE de origen
orgánico, entre las quejas se incluyen la pérdida de espontaneidad y
el tiempo implicado en la utilización de un dispositivo mecánico, y
la dificultad y la incomodidad con la eyaculación. Se han utilizado
una variedad de prótesis penianas semi-rígidas o
inflables con algún éxito, particularmente en hombres diabéticos.
Estos dispositivos son considerados generalmente cuando han fallado
otras opciones de tratamiento, y están asociados con un aumento del
riesgo de infección e isquemia.
Recientemente, el inhibidor de la fosfodiesterasa
V (PDEV), sildenafil (Viagra®) fue aprobado por la FDA como
medicación oralmente eficaz para el tratamiento de la DE. El
sildenafil,
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y algunos de los análogos relacionados y su uso como agente
antiangina se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms.
5.250.534 y 5.346.901. El uso del sildenafil y los análogos
relacionados para tratar la disfunción eréctil masculina se describe
en la Publicación de la Solicitud Internacional PCT Núm. WO
94/28902, publicada el 22 de Diciembre de 1.994. En estudios
clínicos, el fármaco mejoraba la función sexual en aproximadamente
el 70% de los hombres que padecían de DE de etiología psicogénica u
orgánica. No obstante, el fármaco mostraba una eficacia menos
espectacular en pacientes que habían experimentado prostatectomía
radical, con erecciones mejoradas en el 43% de los pacientes que
tomaron sildenafil frente al 15% del placebo. Además, el uso del
sildenafil está asociado con algunos efectos secundarios no
deseables incluyendo dolor de cabeza, rubor y visión en color
interrumpida que resulta de los efectos no selectivos sobre una
variedad de tejidos. A pesar de estos inconvenientes, el fármaco es
percibido por los pacientes como preferible a otros tratamientos que
implican la introducción de medicación directamente en el pene vía
inyección, al uso de un dispositivo externo o a un procedimiento
quirúrgico.
Daugan y col., en la Patente de los Estados
Unidos Núm. 5.859.009 y en la Patente Europea Núm. 0740668 B1
describen la síntesis de una serie de derivados tetracíclicos como
inhibidores de 3',5'-monofosfato de guanosina
cíclico, específicamente fosfodiesterasa, y su uso en el tratamiento
de los trastornos cardiovasculares. Daugan y col., en WO97/03675
ilustran sobre el uso de derivados tetracíclicos para el tratamiento
de la impotencia.
Garinaux, J.F. y col. en Tetrahedron
Letters 38(17), (1997), pág. 2997-3000
describen la síntesis de derivados de quinolona tricíclicos a través
de la oxidación de
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinas.
Pfenninger, E. en DE 2803541 y en la Patente de
los Estados Unidos Núm. 4.235.907 describen
9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-onas
y su uso en el tratamiento del asma alérgico.
La erección peniana estimulada sexualmente
resulta de una interacción compleja de procesos fisiológicos que
implican al sistema nervioso central, al sistema nervioso
periférico, y a la musculatura lisa. Específicamente, la liberación
de óxido nítrico desde los nervios no colinérgicos, no adrenérgicos
y el endotelio activa la guanilil ciclasa e incrementa los niveles
de GMPc intracelular en el cuerpo cavernoso. El incremento del GMPc
intracelular reduce los niveles de calcio intracelular, produciendo
la relajación de la musculatura lisa trabecular, que, a su vez,
produce la expansión del volumen corporal y la compresión de las
vénulas subtunicales conduciendo a la erección peniana.
La PDEV ha sido encontrada en plaquetas humanas y
en la musculatura lisa vascular, sugiriendo un papel para esta
enzima en la regulación de las concentraciones intracelulares de
GMPc en el tejido cardiovascular. De hecho, se ha demostrado que los
inhibidores de PDEV producen vasorrelajación dependiente del
endotelio potenciando el incremento del GMPc inducido por el óxido
nítrico. Por otra parte, los inhibidores de PDEV disminuyen
selectivamente la presión arterial pulmonar en modelos animales de
insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión pulmonar. Por
tanto, además de su utilidad en la DE, los inhibidores de la PDEV
tendrían probablemente un beneficio terapéutico en afecciones como
la insuficiencia cardíaca, la hipertensión pulmonar y la angina.
Se espera que los agentes que incrementan la
concentración de GMPc en tejido peniano, ya sea a través del aumento
de liberación o de la disminución de la escisión de GMPc en tejido
peniano, sean eficaces para tratar la DE. Los niveles intracelulares
de GMPc están regulados por las enzimas implicadas en su formación y
degradación, es decir las guanilato ciclasas y las
nucleotidofosfodiesterasas cíclicas (PDE). Hasta la fecha, se han
descrito al menos nueve familias de PDE de mamíferos, cinco de las
cuales son susceptibles de hidrolizar la GMPc, activa, a GMP,
inactiva, en condiciones fisiológicas (PDE I, II, V, VI, y IX). La
PDE V es la isoforma predominante en el cuerpo cavernoso. Se podría
esperar, por consiguiente, que los inhibidores de la PDEV,
incrementen la concentración de GMPc en el cuerpo cavernoso y
aumenten la duración y la frecuencia de la erección peniana.
Adicionalmente, los inhibidores de la PDE
selectivos son conocidos por ser útiles en el tratamiento de
diferentes trastornos y afecciones entre las que se incluyen la
disfunción eréctil masculina (DE), la disfunción de la excitación
sexual femenina, la disfunción sexual femenina relacionada con el
flujo sanguíneo y la producción de óxido nítrico en los tejidos de
la vagina y el clítoris, el parto prematuro, la dismenorrea, los
trastornos cardiovasculares, la aterosclerosis, los trastornos
oclusivos arteriales, la trombosis, la restenosis coronaria, la
angina de pecho, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca,
los trastornos cardíacos isquémicos, la hipertensión, la
hipertensión pulmonar, el asma, la cojera intermitente y las
complicaciones diabéticas.
Por consiguiente, un objeto de la invención es
identificar compuestos que incrementen la concentración de GMPc en
tejido peniano a través de la inhibición de fosfodiesterasas,
específicamente de la PDEV. Otro objeto de la invención es
identificar compuestos que sean útiles para el tratamiento de la
disfunción sexual, concretamente la disfunción eréctil, la
impotencia o ambas en animales macho y la disfunción sexual en
animales hembra. Otro objeto más de la invención es identificar
métodos para tratar la disfunción sexual, especialmente la
disfunción eréctil, utilizando los compuestos de la presente
invención.
Otro objeto de la invención es identificar
compuestos que sean útiles para el tratamiento de las afecciones o
trastornos mediados por la PDEV, tales como la disfunción eréctil
masculina, la disfunción sexual femenina, los trastornos
cardiovasculares, la aterosclerosis, los trastornos oclusivos
arteriales, la trombosis, la restenosis coronaria, la angina de
pecho, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca, los
trastornos cardíacos isquémicos, la hipertensión, la hipertensión
pulmonar, el asma, la cojera intermitente o las complicaciones
diabéticas.
Los autores de la presente invención describen
ahora una serie de derivados de pirrolopiridinona con la capacidad
de inhibir la fosfodiesterasa de tipo V en análisis enzimáticos.
La presente invención proporciona compuestos
derivados de pirrolopiridinona novedosos útiles como inhibidores de
la fosfodiesterasa. Más concretamente, la presente invención está
dirigida a los compuestos de fórmula general (I) o (II):
donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, carboxi, -C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)-alcoxi C_{1}-C_{6},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-NHR^{A},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NHR^{A},
-C(O)-N(R^{A})_{2},
-alquilo C_{1}-C_{6}-NH_{2},
-alquilo C_{1}-C_{6}-NHR^{A},
-alquilo
C_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2},
-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2};
donde cada R^{A} se selecciona
independientemente del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, aralquilo
C_{1}-C_{6} y heteroarilo, donde los grupos
arilo, aralquilo o heteroarilo pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno a tres R^{B};
donde cada R^{B} se selecciona
independientemente del grupo formado por halógeno, nitro, ciano,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
carboxialquilo C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
trifluorometilo, amino, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, acetilamino,
carboxialquil(C_{1}-C_{6})carbonil-amino,
hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino,
NHR^{A} y N(R^{A})_{2};
R^{2} se selecciona del grupo formado por
alquilo C_{5}-C_{10} (sustituido opcionalmente
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR^{A} o
N(R^{A})_{2}), arilo (sustituido opcionalmente con
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{C}), cicloalquilo (sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{A}),
heteroarilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{C}), y
heterocicloalquilo (sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{C});
donde R^{C} se selecciona del grupo formado por
halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) y N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
R^{3} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquenil(C_{2}-C_{6})carbonilo y
alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo;
b es un entero de 0 a 4;
R^{4} se selecciona independientemente del
grupo formado por halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
trifluorometilo, fenilo, (donde el grupo fenilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{D}), fenilsulfonilo, naftilo,
aralquilo C_{1}-C_{6},
-O-aralquilo, (donde el grupo aralquilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{D}), heteroarilo (donde el grupo
heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{D}),
heterocicloalquilo, NH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
NHR^{A},
N(R^{A})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada R^{D} se selecciona
independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
trifluoro-metilo, trifluorometoxi, NH_{2},
NHR^{A}, N(R^{A})_{2},
C(O)N(R^{A})_{2}, acetilamino,
nitro, ciano, formilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
carboxialquilo C_{1}-C_{6} y
aralquilo;
c es un entero de 0 a 4;
R^{5} se selecciona independientemente del
grupo formado por halógeno, nitro, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NHR^{A},
-N(R^{A})_{2}, -OR^{A},
-C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A},
-C(O)N(R^{A})_{2},
-NHC(O)R^{A}, -SO_{2}NHR^{A},
-SO_{2}N(R^{A})_{2}, donde R^{A} se define
como antes, fenilo (sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{B}),
heteroarilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{B}) y heterocicloalquilo
(sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{B});
a es un entero de 0 a 1;
Y se selecciona del grupo formado por -alquilo
C_{1}-C_{6}-, -C(O)-,
-alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo-,
-alquenil(C_{2}-C_{6})-carboni-
lo-, -alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo-, -carbonilalquilo C_{1}-C_{6}-, -carbonilalquenilo C_{2}-C_{6}-, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}-,
lo-, -alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo-, -carbonilalquilo C_{1}-C_{6}-, -carbonilalquenilo C_{2}-C_{6}-, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}-,
-C(S)-, -SO_{2}-,
-alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo-,
-sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}-,
-C(O)NH-,
-C(O)NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-,
-C(O)ciclo-alquilo
C_{3}-C_{7}- y -cicloalquilo
C_{3}-C_{7}-C(O)-;
siempre que cuando R^{1} sea hidrógeno, R^{3}
sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, a sea 1, Y sea -CH_{2}-, y
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y
cualquiera de los compuestos descritos antes. Una ilustración de la
invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando
cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador
farmacéuticamente aceptable. Es ilustrativo de la invención un
procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que
comprende mezcla cualquiera de los compuestos descritos antes y un
portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se ejemplifica mediante un método
para tratar una afección seleccionada del grupo formado por la
disfunción eréctil masculina (DE), la impotencia, la disfunción
sexual femenina, la disfunción de la excitación sexual femenina, la
disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la
producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y el
clítoris, el parto prematuro, la dismenorrea, los trastornos
cardiovasculares, la aterosclerosis, los trastornos oclusivos
arteriales, la trombosis, la restenosis coronaria, la angina de
pecho, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca, los
trastornos cardíacos isquémicos, la hipertensión, la hipertensión
pulmonar, el asma, la cojera intermitente y las complicaciones
diabéticas en un sujeto que lo necesite que comprende la
administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de
cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas
antes.
Un ejemplo de la invención es un método para
incrementar la concentración de GMPc en el tejido peniano a través
de la inhibición de las fosfodiesterasas, específicamente de la
PDEV, en un sujeto masculino que lo necesite que comprende la
administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de
los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas.
Ejemplificando adicionalmente la invención está
un método para producir la vasorrelajación dependiente del endotelio
potenciando los incrementos de GMPc intracelular inducidos por el
óxido nítrico en un sujeto que lo necesite que comprende la
administración al sujeto de una cantidad efectiva de cualquiera de
los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritos.
Un ejemplo de la invención es el uso de
cualquiera de los compuestos antes descritos en la preparación de un
medicamento para: (a) tratar la disfunción sexual, especialmente la
disfunción eréctil masculina, (b) tratar la impotencia, (c)
incrementar la concentración de GMPc en el tejido peniano a través
de la inhibición de la fosfodiesterasa, especialmente de la PDEV y/o
(d) tratar una afección seleccionada del grupo formado por el parto
prematuro, la dismenorrea, los trastornos cardiovasculares, la
aterosclerosis, los trastornos oclusivos arteriales, la trombosis,
la restenosis coronaria, la angina de pecho, el infarto de
miocardio, la insuficiencia cardíaca, los trastornos cardíacos
isquémicos, la hipertensión, la hipertensión pulmonar, el asma, la
cojera intermitente y las complicaciones diabéticas en un sujeto que
lo necesite.
La presente invención proporciona derivados de
pirrolopiridinona novedosos útiles para el tratamiento de la
disfunción sexual, concretamente de la disfunción eréctil masculina
(DE). Si bien los compuestos de la presente invención son útiles
primordialmente para el tratamiento de la disfunción sexual
masculina o la disfunción eréctil, también pueden ser útiles para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina, por ejemplo la
disfunción de la excitación sexual femenina, la disfunción sexual
femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la producción de óxido
nítrico en los tejidos de la vagina y el clítoris y del parto
prematuro y la dismenorrea.
Más concretamente, los compuestos de la presente
invención tienen la fórmula (I) o (II):
donde todas las variables se
definen como antes, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Preferiblemente R^{1} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención
R^{2} se selecciona del grupo formado por fenilo (sustituido
opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados entre
halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1}-C_{3}) o N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}), heteroarilo y
heterocicloalquilo. Preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo
formado por 3,4-metilendioxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
5-(2,3-dihidrobenzofurilo),
3,4-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo,
5-benzofurilo, 5-indanilo y
3-tienilo. Más preferiblemente, R^{2} se
selecciona del grupo formado por
3,4-metilendioxifenilo,
5-(2,3-dihidrobenzofurilo),
3,4-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo,
3-tienilo, 5-indanilo y
5-benzofurilo. Más preferiblemente aún, R^{2} se
selecciona del grupo formado por
3,4-metilendioxifenilo,
5-(2,3-dihidrobenzofurilo),
3,4-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo,
3-tienilo, 5-indanilo y
5-benzofurilo. Muy preferiblemente, R^{2} se
selecciona del grupo formado por 3,4-metilendioxi, y
5-(2,3-dihidrobenzofurilo).
Preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo
formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}. Más
preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y metilo. Muy preferiblemente R^{3} es hidrógeno.
Preferiblemente, b es un entero de 0 a 4. Más
preferiblemente b es un entero de 0 a 1.
En una realización de la presente invención,
R^{4} se selecciona del grupo formado por halógeno, hidroxi,
carboxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo,
fenilo, (donde el grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
C(O)N(R^{A})_{2}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
nitro, ciano o formilo), O-aralquilo, heteroarilo
(donde el grupo heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con
uno a dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, carboxi, oxo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo,
C(O)N(R^{A})_{2}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, amino, nitro,
alquil(C_{1}-C_{3})carbonilo o
aralquilo C_{1}-C_{4},
heterocicloalquilo, 8
tilen-dioxifenilo,
R^{4} se selecciona del grupo formado por hidroxi, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-nitrofenilo, 2-piridinilo, 3-
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida c es 0. En otra
realización preferida a es un entero de 0 a 1.
En una realización de la presente invención, Y se
selecciona del grupo formado por -alquilo
C_{1}-C_{4}-, -C(S)-, -C(O)-,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{4})-,
-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{4})-,
-C(O)-(alquenilo C_{2}-C_{4})-,
-C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{7})- y
-C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3})-.
Preferiblemente, Y se selecciona del grupo formado por -CH_{2}-,
-C(S)-, -C(O)-,
-C(O)O-CH_{2}-,
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)-CH=CH-,
-C(O)NH-CH_{2}-,
-C(O)-ciclopropilo y
-C(O)CH_{2}-. Más preferiblemente Y se selecciona
del grupo formado por -C(O)-,
-C(O)O-CH_{2}-,
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)-CH=CH- y
-C(O)-ciclopropilo. Aún más preferiblemente Y
se selecciona del grupo formado por -C(O)-,
-C(O)O-CH_{2}- y
-C(O)-CH=CH-. Muy preferiblemente, Y se
selecciona del grupo formado por -C(O)- y
-C(O)O-CH_{2}-;
En una realización de la presente invención,
15 se selecciona del grupo formado por fenilo,
heteroarilo y heterocicloalquilo. Preferiblemente 16
se selecciona del grupo formado por fenilo,
2-furilo,
2-benzo(b)furilo,
2-pirimidinilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo, 4-piridinilo,
1-imidazolilo, 2-imidazolilo,
2-tiazolilo, y
2-oxa-biciclo[2,2,1]heptanilo.
Más preferiblemente, 17 se selecciona del grupo
formado por fenilo, 2-furilo,
2-benzo(b)furilo,
2-pirimidinilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo, 4-piridinilo y
2-tiazolilo. Muy preferiblemente, 18
se selecciona del grupo formado por 2-furilo,
2-benzo(b)furilo,
4-piridinilo, 2-pirimidinilo y
2-tiazolilo.
En el término "halógeno" se incluirán yodo,
bromo, cloro y flúor.
El término "alquilo", ya se utilice solo o
como parte de un grupo sustituyente, significará alcanos de cadena
lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono, o de cualquier
número en este intervalo. Por ejemplo, entre los radicales alquilo
se incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
3-(2-metil)butilo, 2-pentilo,
2-metilbutilo, neopenilo, n-hexilo y
2-metilpentilo. De un modo similar, entre los grupos
alquenilo y alquinilo se incluyen alquenos y alquinos de cadena
lineal y ramificada que tienen de dos a diez átomos de carbono, o
cualquier número en este intervalo.
El término "alcoxi" denotará un radical éter
oxigenado de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
descritos anteriormente. Por ejemplo, entre los radicales alcoxi se
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, y similares.
t-butoxi, y similares.
El término "arilo" indica un grupo aromático
tal como fenilo, naftilo, y similares.
El término "aralquilo" denota un grupo
alquilo sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, bencilo,
feniletilo, y similares. De un modo similar, el término
"aralquenilo" denota un grupo alquenilo sustituido con un grupo
arilo, por ejemplo feniletenilo, y similares.
El término "heteroarilo" según se utiliza
aquí representa un sistema anular aromático monocíclico de cinco o
seis miembros estable que contiene de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre N, O o S; y cualquier sistema
anular aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene
átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, O o S. El grupo heteroarilo puede estar
anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca la
creación de una estructura estable. Entre los ejemplos de los grupos
heteroarilo se incluyen, pero no están limitados a piridinilo,
pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
pirazolilo, pirazinilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzisoxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo,
benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, purinilo. Entre los grupos heteroarilo preferidos se
incluyen pirimidinilo, piridinilo, furilo, imidazolilo, benzofurilo
y tiazolilo.
El término "cicloalquilo" según se utiliza
aquí representa una estructura anular monocíclica de tres a ocho
miembros estable que consta de átomos de carbono saturados. Entre
los ejemplos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" representa
una estructura anular monocíclica de tres a ocho miembros, saturada
o parcialmente saturada estable que contiene átomos de carbono y de
uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos, heteroátomos
seleccionados independientemente entre N, O o S; y cualquier sistema
anular bicíclico de nueve a diez miembros saturado, parcialmente
insaturado o parcialmente aromático estable que contiene átomos de
carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, O o S. El grupo heterocicloalquilo puede
estar anclado a cualquier átomo de carbono o heteroátomo que
ocasione la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos
adecuados de los grupos heterocicloalquilo se incluyen
pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, ditianilo, tritianilo, dioxolanilo, dioxanilo,
tiomorfolinilo, 3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo,
2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridinilo,
1,2-(metilendioxi)-ciclohexano, indanilo,
2-oxa-biciclo[2,2,1]heptanilo,
y similares. Entre los grupos heterocíclicos preferidos se incluyen
piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, indanilo,
2-oxa-biciclo[2,2,1]heptanilo,
3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidrobenzofurilo y
2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo.
Según se utiliza aquí, la notación " * "
denotará la presencia de un centro estereogénico.
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una localización concreta de una molécula
sea independiente de sus definiciones en otra parte de la molécula.
Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en
los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un
experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que sean
químicamente estables y que puedan ser sintetizados fácilmente
mediante mecanismos conocidos en la técnica así como mediante los
métodos mostrados aquí. Se pretende adicionalmente que cuando b o c
sea > 1, los sustituyentes R^{4} o R^{5} correspondientes
puedan ser iguales o diferentes.
Cuando los compuestos según esta invención tienen
al menos un centro quiral, estos pueden existir por lo tanto en
forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más
centros quirales, estos pueden existir adicionalmente en forma de
diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y las
mezclas de los mismos están incluidas en el alcance de la presente
invención. Además, algunas formas cristalinas de los compuestos
pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales
estén incluidas en la presente invención. Por añadidura, algunos de
los compuestos pueden formar solvatos con agua (v.g., hidratos) o
disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales
solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
Bajo la nomenclatura normalizada utilizada a lo
largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal
de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad
adyacente hacia el punto de anclaje. De este modo, por ejemplo, un
sustituyente
"fenilalquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilalquilo
C_{1}-C_{6}" hace referencia a un grupo de
fórmula
En el término "disfunción sexual" según se
utiliza aquí, se incluye la disfunción sexual masculina, la
disfunción eréctil masculina, la impotencia, la disfunción sexual
femenina, la disfunción de la excitación sexual femenina y la
disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la
producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y el
clítoris.
El término "sujeto" según se utiliza aquí,
hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy
preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento,
observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" según se utiliza aquí, significa la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que alcanza la respuesta
biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano que
esté siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro investigador clínico, que incluye el alivio de los
síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratada.
Según se utiliza aquí, se pretende que el término
"composición" abarque un producto que comprenda los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Para el uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención hacen referencia a las "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales, no
obstante, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos
según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los
compuestos se incluyen las sales de adición que pueden ser formadas,
por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución
de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la
invención portan un radical ácido, entre las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos se pueden incluir las sales de metales
alcalinos, v.g. las sales de sodio o potasio; las sales de metales
alcalinotérreos, v.g., las sales de calcio o magnesio; y las sales
formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de amonio
cuaternario. De este modo, entre las sales farmacéuticamente
aceptables representativas se incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio,
camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro,
edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato,
hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro,
isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato,
mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de
N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato),
palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato,
tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La presente invención incluye en su alcance
profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales
profármacos pueden ser derivados funcionales de los compuestos que
son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto
requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la
presente invención, el término "administración" abarcará el
tratamiento de diversos trastornos descritos con el compuesto
descrito específicamente o con un compuesto que pueda no estar
descrito específicamente, pero que se convierta en el compuesto
especificado in vivo tras la administración al paciente. Los
procedimientos convencionales para la selección y la preparación de
derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en
"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria,
concretamente en los Esquemas y en los Ejemplos, son las
siguientes:
Los compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es
hidrógeno, pueden ser preparados según dos procedimientos
alternativos a partir del compuesto sustituido adecuadamente de
fórmula (III):
donde R^{1}, R^{2}, R^{5} y c
se definen como antes, que se selecciona y utiliza como reactivo de
partida.
El compuesto de fórmula (III) es un compuesto
conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por
ejemplo según el procedimiento reseñado en el Esquema 1 de más
abajo:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un compuesto de fórmula (IV),
un compuesto conocido o un compuesto producido mediante métodos
conocidos, se hace reaccionar con un aldehído sustituido
adecuadamente de fórmula (V), en un disolvente orgánico tal como
DCM, THF, tolueno, y similares, en presencia de un catalizador ácido
tal como TFA, ácido tósico, y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (III).
Generalmente, en el primero de los dos
procedimientos alternativos, los compuestos de fórmula (I) pueden
ser preparados haciendo reaccionar un compuesto sustituido
adecuadamente de fórmula (III) para producir el derivado de
pirrolopiridinona sustituido correspondiente. En el segundo
procedimiento de los dos procedimientos alternativos, los compuestos
de fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar
inicialmente un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (III)
para formar un radical pirrolopiridinona tricíclico, seguido de la
introducción de sustituyentes adicionales. Este segundo
procedimiento es particularmente preferido para la preparación de
los compuestos de fórmula (I) donde Y es -C(S),
-C(O)O-R^{A} o
-C(O)R^{A}.
Más específicamente, los compuestos de fórmula
(I) donde R^{3} es hidrógeno, pueden ser preparados a partir de un
compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (III) según los
procedimientos reseñados en el Esquema 2.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
En el primer procedimiento, un compuesto
sustituido adecuadamente de fórmula (III) se hace reaccionar con un
compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (VI), donde X es
halógeno, hidroxi, tosilato, mesilato,
p-nitrofenóxido o similares, preferiblemente X es
halógeno, hidroxi o p-nitrofenóxido, en un
disolvente orgánico, tal como DMF, THF, DCM, tolueno, y similares,
para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII). Para
los compuestos de fórmula (I) en los que (Y)_{a} es
(Y)_{0} (es decir cuando a es 0 de manera que Y está
ausente), la mezcla de reacción se calienta preferiblemente a una
temperatura mayor o igual a aproximadamente 100ºC. Para los
compuestos de fórmula (I) donde (Y)_{a} es (Y)_{0}
(es decir cuando a es 0 de manera que Y está ausente) y
26 es piridinilo, la mezcla de reacción es
catalizada a una temperatura en el intervalo de
30-120ºC con un catalizador tal como
Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}dba_{3},
Pd(dppf)Cl_{2}, y similares, en un disolvente
orgánico tal como 1,4-dioxano, THF, DMF, DCM,
tolueno, y similares, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (VII).
El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar
a continuación con un agente oxidante tal como NaIO_{4}, KO_{2},
oxígeno singlete, gas oxígeno, ozono, y similares, preferiblemente
gas oxígeno aplicado a la presión atmosférica aproximadamente, para
producir el derivado de pirrolopiridinona correspondiente de fórmula
(Ia). Cuando el agente oxidante es gas oxígeno, la reacción se lleva
a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio,
t-butóxido de potasio, y similares.
En el procedimiento alternativo reseñado en el
esquema 2, se hace reaccionar primero un compuesto de fórmula (III)
sustituido adecuadamente con un agente oxidante tal como NaIO_{4},
KO_{2}, oxígeno singlete, gas oxígeno, ozono, y similares,
preferiblemente gas oxígeno aplicado a la presión atmosférica
aproximadamente, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (VIII). Cuando el agente oxidante es gas oxígeno, la
reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro
de sodio, t-butóxido de potasio, y similares.
El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar
a continuación con un compuesto de fórmula (VI) sustituido
adecuadamente, donde X es halógeno, hidroxi, tosilato, mesilato,
p-nitrofenóxido o similares, preferiblemente X es
halógeno, hidroxi o p-nitrofenóxido, en un
disolvente orgánico tal como DMF, THF, DCM, tolueno, y similares,
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como DMAP, para
producir la pirrolopiridinona sustituida correspondiente de fórmula
(Ia). Para los compuestos de fórmula (I) en los que (Y)_{a}
es (Y)_{0} (es decir cuando a es 0 de manera que Y está
ausente), la mezcla de reacción se calienta preferiblemente a una
temperatura mayor o igual a aproximadamente 50ºC. Para los
compuestos de fórmula (VIII) donde (Y)_{a} es
(Y)_{0} (es decir cuando a es 0 de manera que Y está
ausente) y 27 es piridinilo, la mezcla de reacción es
catalizada a una temperatura en el intervalo de
30-120ºC con un catalizador tal como
Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}dba_{3},
Pd(dppf)Cl_{2}, y similares, en un disolvente
orgánico tal como 1,4-dioxano, THF, DMF, DCM,
tolueno, y similares, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (Ia).
Alternativamente, para los compuestos de fórmula
(I) donde (Y)_{a} es CH_{2} y 27 es
arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o
sustituido, el compuesto de fórmula (VIII) puede ser preparado
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) con gas hidrógeno,
donde el gas hidrógeno es aplicado a una presión en el intervalo de
aproximadamente la presión atmosférica a aproximadamente 5,62
kg\cdotcm^{2} en presencia de un catalizador tal como Pd, Pt,
paladio sobre carbono, y similares, en un disolvente orgánico tal
como metanol, etanol, acetato de etilo, y similares. El compuesto de
fórmula (VIII) puede ser funcionalizado después adicionalmente como
se ha descrito antes.
Los compuestos de fórmula (I) donde b es 1 (es
decir donde el grupo representado por 27 está
sustituido con un sustituyente R^{4}) pueden ser preparados a
partir de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (III)
según tres procedimientos alternativos.
En el primer procedimiento, un compuesto
sustituido adecuadamente de fórmula (III) es convertido inicialmente
en la pirrolopiridinona correspondiente según el procedimiento
reseñado en el Esquema 2, seguido de la sustitución en dos etapas en
el nitrógeno del pirrol, como se esboza en el Esquema 3.
Esquema
3
Específicamente, el compuesto de fórmula (VIII)
se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de
fórmula (IX), donde X es halógeno, en presencia de una base tal como
TEA, DIPEA, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF,
DCM, y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo
de aproximadamente 20 a aproximadamente 150ºC, para producir el
compuesto correspondiente de fórmula (X).
El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar
con un ácido borónico sustituido adecuadamente de fórmula (XI) o un
tributilestannano sustituido adecuadamente de fórmula (XII), para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib). Cuando el
reactivo seleccionado es un ácido borónico de fórmula (XI), el
compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar en un disolvente
orgánico tal como DMF, THF, dioxano, y similares, en presencia de un
catalizador tal como Pd(Ph_{3}P)_{4},
Pd(dppf)(OAc)_{2}, y similares, preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de 80-150ºC. Cuando
el reactivo seleccionado es un tributilestannano de fórmula (XII),
el compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar en un disolvente tal
como DMF, en presencia de un catalizador tal como
Pd(dppf)(OAc)_{2}.
En el segundo procedimiento, el compuesto de
fórmula (III) es sustituido inicialmente con un 27
sustituido con bromo, después convertido en la pirrolopiridinona
correspondiente, y después sustituido adicionalmente en el
27 , como se muestra en el Esquema 4.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Más concretamente, un compuesto sustituido
adecuadamente de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto
sustituido adecuadamente de fórmula (XIII), donde X es un halógeno,
en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, y similares, en un
disolvente orgánico tal como DMF, tolueno, y similares,
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente
100 a aproximadamente 150ºC, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (XIV).
El compuesto de fórmula (XIV) se hace reaccionar
con un agente oxidante tal como NaIO_{4}, KO_{2}, oxígeno
singlete, gas oxígeno, ozono, y similares, preferiblemente gas
oxígeno aplicado a la presión atmosférica aproximadamente, para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV).
El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar
con un ácido borónico sustituido adecuadamente de fórmula (XI) o un
tributilestannano sustituido adecuadamente de fórmula (XII), para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic). Cuando el
reactivo seleccionado es un ácido borónico de fórmula (XI), el
compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar en un disolvente
orgánico tal como DMF, dioxano, agua, y similares, en presencia de
un catalizador tal como Pd(Ph_{3}P)_{4},
Pd(dppf)(OAc)_{2}, y similares, preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80 a
aproximadamente 160ºC. Cuando el reactivo seleccionado es un
tributilestannano de fórmula (XII), el compuesto de fórmula (XV) se
hace reaccionar en un disolvente tal como DMF, TEA, y similares, en
presencia de un catalizador tal como
Pd(dppf)(OAc)_{2}.
En el tercer procedimiento, el compuesto de
fórmula (III) es sustituido inicialmente con un 27
sustituido con bromo, sustituido adicionalmente en el
27 con el sustituyente R^{4}, y después convertido
en la pirrolopiridinona correspondiente, como se muestra en el
Esquema 5.
Esquema
5
Más concretamente, el compuesto de fórmula (XIV)
se hace reaccionar con un ácido borónico sustituido adecuadamente de
fórmula (XI) o un tributilestannano sustituido adecuadamente de
fórmula (XII), para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(XVI). Cuando el reactivo seleccionado es un ácido borónico de
fórmula (XI), el compuesto de fórmula (XIV) se hace reaccionar en un
disolvente orgánico tal como DMF, dioxano, agua, y similares, en
presencia de un catalizador tal como
Pd(Ph_{3}P)_{4},
Pd(dppf)(OAc)_{2}, y similares, preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80 a
aproximadamente 120ºC. Cuando el reactivo seleccionado es un
tributilestannano de fórmula (XII), el compuesto de fórmula (XIV) se
hace reaccionar en un disolvente tal como DMF, dioxano, y similares,
en presencia de un catalizador tal como
Pd(dppf)(OAc)_{2}.
El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar
con un agente oxidante tal como NaIO_{4}, KO_{2}, oxígeno
singlete, gas oxígeno, ozono, y similares, preferiblemente gas
oxígeno aplicado a la presión atmosférica, para producir el
compuesto correspondiente de fórmula (Ic).
Los compuestos de fórmula (I) donde b es un
entero seleccionado entre 2, 3 y 4, (es decir cuando el
27 está sustituido con 2, 3 ó 4 grupos R^{4})
puede ser preparado de un modo similar según el procedimiento
reseñado en los Esquemas 3, 4 y 5, con la sustitución apropiada del
27 que contiene el reactivo con el reactivo
correspondiente donde el 27 está sustituido con 2, 3
ó 4 grupos bromo, cuyos grupos bromo se hacen reaccionar
sucesivamente para incorporar los grupos R^{4} deseados.
Los compuestos de fórmula (I) donde
(Y)_{a} es C(O) pueden ser preparados según dos
procedimientos alternativos. En el primer procedimiento, un
compuesto de pirrolopiridinona de fórmula (VIII) es inicialmente
sustituido con un ácido carboxílico o cloruro de ácido seleccionado
adecuadamente, seguido de la sustitución adicional del
27 con el sustituyente R^{4}, como se esboza en el
Esquema 6.
Esquema
6
Más concretamente, se hace reaccionar un
compuesto de pirrolopiridinona sustituido adecuadamente de fórmula
(VIII) con un ácido carboxílico o cloruro de ácido sustituido
adecuadamente de fórmula (XVIII), donde W es OH o Cl, en un
disolvente orgánico tal como DMF, THF, dioxano, y similares, y
cuando W es OH en presencia de un catalizador tal como PyBrop, DCC,
y similares, y cuando W es Cl en presencia de una base tal como TEA,
DIPEA, y similares, preferiblemente a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 30ºC, para producir
el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII).
El compuesto de fórmula (XVIII) se hace
reaccionar con un ácido borónico sustituido adecuadamente de fórmula
(XI), en un disolvente orgánico tal como DMF, dioxano, agua, y
similares, en presencia de un catalizador tal como
Pd(Ph_{3}P)_{4}, y similares, preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 120ºC, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (Id).
En el segundo procedimiento, un compuesto
sustituido adecuadamente de fórmula (III) es convertido inicialmente
en la pirrolopiridinona correspondiente, seguido de una sustitución
en dos etapas utilizado un ácido carboxílico seleccionado
adecuadamente, seguido de ácido borónico o estannano, como se esboza
en el Esquema 7.
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Más concretamente, un compuesto sustituido
adecuadamente de fórmula (III) se hace reaccionar con un ácido
carboxílico sustituido adecuadamente de fórmula (XVII), donde W es
halógeno o hidroxi, en un disolvente orgánico tal como TEA, DIPEA, y
similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 80 a aproximadamente 130ºC, para producir el
compuesto correspondiente de fórmula (XIX).
El compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar
con un ácido borónico sustituido adecuadamente de fórmula (XI) o un
tributilestannano sustituido adecuadamente de fórmula (XII), para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX). Cuando el
reactivo seleccionado es un ácido borónico de fórmula (XI), el
compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar en un disolvente
orgánico tal como DMF, dioxano, agua, y similares, en presencia de
un catalizador tal como Pd(Ph_{3}P)_{4},
Pd(dppf)(OAc)_{2}, y similares, preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80 a
aproximadamente 120ºC. Cuando el reactivo seleccionado es un
tributilestannano de fórmula (XII), el compuesto de fórmula (XIX) se
hace reaccionar en un disolvente tal como DMF, dioxano, y similares,
en presencia de un catalizador tal como
Pd(dppf)(OAc)_{2}.
El compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar
con un agente oxidante tal como NaIO_{4}, KO_{2}, oxígeno
singlete, gas oxígeno, ozono, y similares, preferiblemente KO_{2},
para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id).
Los compuestos de fórmula (I), cuando R^{3} es
distinto de hidrógeno, y los compuestos de fórmula (II), pueden ser
preparados según el procedimiento reseñado en el Esquema 8.
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, un compuesto de fórmula (Ia)
se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de
fórmula (XXI), donde X es halógeno, hidroxilo, tosilato, mesilato, y
similares, preferiblemente X es halógeno, en un disolvente orgánico
tal como THF, DMF, diclorometano, tolueno, y similares,
preferiblemente THF o DMF, para producir una mezcla del compuesto
sustituido correspondiente de fórmula (Ie) y del compuesto
sustituido correspondiente de fórmula (II). Cuando en el compuesto
de fórmula (XXI), X es halógeno, la reacción se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánico tal
como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio,
hidruro de sodio, hidróxido de sodio y similares.
Los compuestos de fórmula (Ie) y (II) se separan
preferiblemente mediante métodos conocidos tales como
recristalización, cromatografía en columna, HPLC, y similares.
Los compuestos de fórmula (VII) donde Y_{a} es
Y_{0} (es decir, donde Y está ausente) y 27 es
2-(4-sustituido)-tiazolilo, pueden
ser preparados según el procedimiento reseñado en el Esquema 9.
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un compuesto sustituido
adecuadamente de fórmula (III) se hace reaccionar
Fmoc-NCS, en un disolvente orgánico tal como DCM,
DMF, THF, y similares, preferiblemente a la temperatura ambiente,
para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXII).
El compuesto (XXII) se hace reaccionar con
piperidina al 20%, en un alcohol tal como metanol, etanol, y
similares, para producir la amina correspondiente de fórmula
(XXIII).
La amina de fórmula (XXIII) se hace reaccionar
con una \alpha-halometilcetona sustituida
adecuadamente de fórmula (XXIV), en presencia de un disolvente
orgánico o de una mezcla tal como DMF, etanol:dioxano, y similares,
en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, y similares,
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 70ºC, para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIIa).
Los diastereómeros específicos de los compuestos
de fórmula (I), más concretamente los compuestos de fórmula (I)
donde R^{1} es hidrógeno y se desea una configuración R en el
centro quiral del enlace R^{2} hacia la pirrolopiridinona, pueden
ser preparados según el procedimiento reseñado en el Esquema 10.
\newpage
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un compuesto sustituido
adecuadamente de fórmula (XXV), un compuesto conocido o un compuesto
preparado según métodos conocidos, donde R^{1} es hidrógeno y Ar
es un grupo arilo, preferiblemente naftilo, más preferiblemente
1-naftilo, se hace reaccionar con un aldehído
sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXVI), en un
disolvente orgánico tal como p-xileno,
o-xileno, tolueno, DCM, y similares, a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente
25-270ºC, en condiciones apróticas o próticas, para
producir una mezcla de los diastereómeros correspondientes, los
compuestos de fórmula (XXVII) y (XXVIII).
El diastereómero R, el compuesto de fórmula
(XXVII) se separa del compuesto de fórmula (XXVIII) mediante
recristalización o cromatografía de gel de sílice.
El compuesto de fórmula (XXVII) (el diastereómero
S) es convertido en el diastereómero R deseado, el compuesto de
fórmula (XXVIII), agitando el compuesto de fórmula (XXVII) en un
ácido tal como TFA, HCl, TsOH, y similares, en presencia de un
disolvente orgánico tal como CH_{2}Cl_{2}, DCM,
1,4-dioxano, y similares, para producir el
diastereómero R deseado, el compuesto de fórmula (XXVIII).
El compuesto de fórmula (XXVIII) se hace
reaccionar después con un agente oxidante tal como gas oxígeno,
oxígeno singlete, KO_{2}, NaIO_{4}, ozono, y similares,
preferiblemente gas oxígeno a la presión atmosférica
aproximadamente, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (XXIX). Cuando el agente oxidante es gas oxígeno, la
reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro
de sodio, t-butóxido de potasio, y similares, en un
disolvente orgánico tal como DMF, DMSO, NMP, y similares.
El compuesto de fórmula (XXIX) se hace reaccionar
con un agente reductor tal como gas hidrógeno, en presencia de un
catalizador tal como paladio sobre carbono, en un disolvente polar
tal como metano, etanol, y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (VIIIa).
El compuesto de fórmula (VIIIa) se puede hacer
reaccionar después adicionalmente para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (I) según el procedimiento reseñado en el
Esquema 3 anterior.
Para los compuestos de fórmula (I), cuando
R^{1} es distinto de hidrógeno, existirá un segundo centro quiral
en el enlace del grupo R^{1} hacia la pirrolopiridinona. Si en el
reactivo de partida está presente una orientación específica del
grupo R^{1}, el compuesto de fórmula (XXV) en el Esquema 10
anterior, su orientación tendrá efecto en la conversión de los
diastereómeros.
Cuando los procedimientos para la preparación de
los compuestos según la invención da lugar a una mezcla de
estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante
técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los
compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o los
enantiómeros individuales pueden ser preparados mediante síntesis
enantioselectiva, mediante resolución o a partir de reactivos
enriquecidos enantioméricamente. Los compuestos pueden, por ejemplo,
ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante técnicas
normalizadas, tales como la formación de pares diastereoméricos
mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal
como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-l-tartárico
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos pueden ser resueltos también mediante la
formación de ésteres, amidas o aminas diastereoméricos, seguido de
separación cromatográfica y eliminación del coadyuvante quiral.
Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una
columna HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
cualquiera de las moléculas interesadas. Esto se puede lograr por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los
grupos protectores pueden ser eliminados en una fase posterior
conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
La utilidad de los compuestos para tratar la
disfunción sexual puede ser determinada según los procedimientos
descritos aquí en el Ejemplo 95, 96, y 97.
La presente invención proporciona por
consiguiente un método para tratar la disfunción sexual, más
concretamente la disfunción eréctil masculina en un sujeto que los
necesite que comprende administrar cualquiera de los compuestos
definidos aquí en una cantidad efectiva para tratar la DE. El
compuesto puede ser administrado a un paciente mediante cualquiera
ruta de administración convencional, incluyendo, pero no limitada a,
intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y
parenteral. La cantidad de compuesto que es eficaz para tratar la DE
está entre 0,01 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del
sujeto.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprende uno o más compuestos de
esta invención asociados con un portador farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de
dosificación unitarias tales como tabletas, píldoras, cápsulas,
polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles,
pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas,
dispositivos para autoinyección o supositorios; para la
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para la administración mediante inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición puede ser presentada en una forma
adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al
mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como
la sal decanoato, puede ser adaptada para formar una preparación de
depósito para la inyección intramuscular. Para preparar
composiciones sólidas tales como las tabletas, el ingrediente activo
principal se mezcla con un portador farmacéutico, v.g. ingredientes
para la formación de tabletas convencionales tales como almidón de
maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato
de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes
farmacéuticos, v.g. agua, para formar una composición de formulación
sólida conteniendo una mezcla homogénea de un compuesto de la
presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando se hace referencia a estas composiciones de formulación como
homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está dispersado
por igual por toda la composición de manera que la composición puede
ser subdividida fácilmente en formas de dosificación igualmente
efectivas tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición
de preformulación sólida es subdividida después en formas de
dosificación unitarias del tipo descrito antes conteniendo de 1 a
aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente
invención. Las tabletas o píldoras de la composición novedosa pueden
ser recubiertas o compuestas de otro modo para proporcionar una
forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción
prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un
componente de dosificación interno y un componente de dosificación
externo, estando el último en forma de una cubierta sobre el
primero. Los dos componentes pueden ser separados mediante una capa
entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasar su
liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para tales
capas o recubrimientos entéricos, incluyendo entre tales materiales
varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca,
alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas a las que las
composiciones novedosas de la presente invención pueden ser
incorporadas para la administración oral o mediante inyección se
incluyen, soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente,
suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes o
suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, se incluyen
gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia,
alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o gelatina.
El método para tratar la disfunción sexual, más
concretamente la disfunción eréctil masculina descrito en la
presente invención también se puede llevar a cabo utilizando una
composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos
definidos aquí y un portador farmacéuticamente aceptable. La
composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 1 mg y
1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 200 mg, del
compuesto, y puede ser constituida en cualquier forma adecuada para
el modo de administración seleccionado. Entre los portadores se
incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo,
pero no limitados a, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes,
aromatizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes, y
recubrimientos. Entre las composiciones adecuadas para la
administración oral se incluyen formas sólidas, tales como píldoras,
tabletas, capsulitas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de
liberación intermedia, liberación retardada y liberación sostenida),
gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones,
jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Entre las formas
útiles para la administración parenteral se incluyen soluciones,
emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o la
dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas
en dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados en forma intranasal vía
uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches
cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en
esta técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de
liberación transdérmico, la administración de la dosis, por
supuesto, será continua en lugar de intermitente en todo el régimen
de administración.
Por ejemplo, para la administración oral en forma
de una tableta o cápsula, el componente activo del fármaco puede ser
combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no
tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte,
cuando se desea o necesita, también pueden ser incorporados a la
mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes
colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen,
sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta-lactosa, edulcorantes comerciales,
gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato
de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los
disgregantes se incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa,
agar, bentonita, goma xantana y similares.
Entre las formas líquidas se pueden incluir
agentes suspensores o dispersantes aromatizados adecuadamente tales
como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia,
metilcelulosa, y similares. Para la administración parenteral, se
desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones
isotónicas que contienen generalmente conservadores adecuados se
emplean cuando se desea la administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención también
puede ser administrado en forma de sistemas de suministro
liposómicos, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas
pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales
como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser suministrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales
como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas de
compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden
ser acoplados a polímeros solubles como portadores de fármaco
dirigibles. Entre tales polímeros se pueden incluir
polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidofenol,
polihidroxietil-aspartamidofenol, o
polietilenoxidopolilisina sustituida con restos palmitoilo.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser
acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr
la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos
y copolímeros entrecruzados o anfifáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados en cualquiera de las composiciones precedentes y según
los regímenes de administración establecidos en la técnica siempre
que se requiera el tratamiento de la disfunción sexual, más
concretamente de la disfunción sexual eréctil masculina.
La dosificación diaria de los productos puede
variar a lo largo de un amplio intervalo de 1 a 1.000 mg por adulto
humano por día. Para la administración oral, las composiciones son
proporcionadas preferiblemente en forma de tabletas conteniendo 1,0,
5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del
ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al
paciente que se vaya a tratar. Una cantidad efectiva del fármaco es
suministrada por lo común a un nivel de dosificación de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso
corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,1 mg/kg a
aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal por día.
Las dosis óptimas a administrar pueden ser
determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán
con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la
fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de
la condición de la enfermedad. Además, factores asociados al
paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del
paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración,
ocasionarán la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar a
la comprensión de la invención, y no están destinados ni se pretende
que limiten en modo alguno la invención expuesta en las
reivindicaciones que siguen posteriormente. A no ser que se indique
de lo contrario, los RMN H^{1} se realizaron en un instrumento
Bruker.
A una solución de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(preparada según el procedimiento descrito en WO97/43287, Intermedio
7, página 24) (7,37 g, 25 mmoles) en DMF seca (25 ml) se añadió
trietilamina (3,52 ml, 25 mmoles) y bromuro de bencilo (3,00 ml, 25
mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la
noche y se añadió gota a gota a una solución de hidróxido de sodio
(25 mmoles) en agua (200 ml). Se formó un precipitado, se recogió
mediante filtración a vacío, se lavó con agua (50 ml), y se secó a
vacío durante la noche para dar el producto en forma de un polvo de
color amarillo claro que fluía libremente.
EM (m/z) 383 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,57-2,89 (serie de m, 3H),
3,18-3,23 (m, 1H), 3,33 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,63
(d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,94 (nd, J = 2,2 Hz, 2H),
6,77-7,52 (serie de m, 13H).
Ejemplo
1A
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito en
el Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(R)-1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
para producir el compuesto del título.
EM (m/z) 383 (MH^{+})
El producto del título fue preparado según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando
1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
como reactivo de partida.
EM (m/z) 381 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,59-2,90 (serie de m, 3H),
3,13-3,24 (m, 3H), 3,33 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,93
(d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,05-7,35 (serie de m, 10H),
7,49-7,52 (m, 1H).
Ejemplo
2A
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito en
el Ejemplo 2, se hizo reaccionar
(R)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
para producir el compuesto del título.
EM (m/z) 381 (MH^{+})
[\alpha] = -59,6º (c=0,62, CH_{3}OH)
Se disolvió
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-bencil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(0,79 g, 2,0 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 1) en DMF seca
(15 ml). Se añadió t-butóxido de potasio (0,56 g,
5,0 mmoles), seguido de oxígeno, añadido burbujeando a través de la
aguja de una jeringa. La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente
durante una hora y después se vertió en una mezcla de HCl 1N (5 ml),
agua (35 ml) y acetato de etilo (35 ml). Se recogió un precipitado
plumoso de color amarillo, la capa orgánica se eliminó, y la
solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa
extraída se agitó y se apartó durante la noche. El día siguiente se
recogió una cantidad adicional de producto (en forma de
precipitado). El secado de los sólidos combinados rindió el producto
en forma de un polvo de color amarillo.
EM (m/z): 397 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,52 (dd, J = 11,9, 3 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,2 Hz, 1H),
3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,9, 3 Hz, 1H), 5,10 (s,
1H), 6,05 (nd, J = 3,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 3H),
7,26-7,36 (m, 6H), 7,54-7,59 (m,
2H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 11,42 (s, 1H).
Ejemplo
3A
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
3, se hizo reaccionar
(R)-1-(3,4-Metilendioxifenil)-2-bencil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
para producir el compuesto del título.
EM (m/z): 397 (MH^{+})
Se disolvió
1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-bencil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(preparada como en el Ejemplo 2) (3,10 g, 8,15 mmoles) en DMF seca
(20 ml). Se añadió t-butóxido de potasio (2,29 g,
20,38 mmoles), seguido de oxígeno, añadido burbujeando a través de
la aguja de una jeringa. La solución se agitó durante 1,5 horas. A
la mezcla de reacción se añadió una solución de HCl en éter (10 ml,
2 M) y la solución se añadió gota a gota a agua agitada rápidamente.
La suspensión resultante se agitó durante la noche. Se separó
mediante filtración un sólido de color pardo y se lavó con agua. El
producto filtrado se neutralizó con NaOH 1N, produciendo un
precipitado de color amarillo. El sólido se filtró, se lavó con
agua, se secó brevemente, y se disolvió parcialmente en THF/metanol.
El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter para rendir el
producto en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 395 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,19 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,61
(d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 11,8
Hz, 1H), 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,16-7,59 (serie de m, 9H), 8,10 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 11,42 (s, 1H).
Ejemplo
4A
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
4, se hizo reaccionar
(R)-1-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-2-bencil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
para producir el compuesto del título.
EM (m/z): 395 (MH^{+})
[\alpha] = -110,0ºC (c = 0,43, CH_{3}OH);
HPLC Chiralpak OD 0,46 x 25 cm, DEA/MeOH al 0,1%, Te = 5,36 0
min.
Método
A
A una suspensión de
1,2,3,4-tetrahidro-2-bencil-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-
pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona
(preparada como en el Ejemplo 3) (1,12 g, 2,82 mmoles) en metanol
(50 ml) y Pd/C al 10% (500 mg) se añadió una solución de HCl en éter
(1,41 ml, 2N). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de
hidrógeno (3,16 kg\cdotcm^{2}) en un aparato Parr durante 6
horas. La solución resultante se filtró a través de Celite y se
concentró a vacío para rendir el producto del título en forma de un
sólido de color verde.
EM (m/z): 307 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,39-4,48 (m, 2H), 6,09 (s ancho, 3H),
6,97-7,05 (m, 3H), 7,40 (t, J = 7,1 Hz, 1H),
7,60-7,71 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,68
(s, 1H), 11,13 (s, 1H).
Método
B
Se disolvió
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina,
un compuesto conocido (preparado según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) (15,35 g, 52,5 mmoles) en DMF
seca (90 ml). Se introdujo t-butóxido de potasio
(10,02 g, 83,3 mmoles) en una porción y la suspensión se agitó hasta
que se obtuvo una solución clara. Después se hizo pasar gas oxígeno
por la solución por medio de una aguja de jeringa durante 50
minutos. La reacción se sofocó mediante la adición de ácido acético
glacial (5,11 ml, 89,3 mmoles) y se vertió en éter dietílico (1 L),
lo que produjo un precipitado que se recogió mediante filtración. El
producto se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOH/THF al
0-50%) para rendir el producto en forma de un polvo
de color amarillo.
EM (m/z): 307 (MH^{+})
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 4,18 (d, J =
13,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,92 (s ancho, 2H), 5,43
(s, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,81 (s, 1H),
7,36-7,70 (serie de m, 4H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz,
1H).
Ejemplo
5A
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
5, Método A, se hizo reaccionar
(R)-1,2,3,4-tetrahidro-2-bencil-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona
para producir el compuesto del título.
EM (m/z) 307 (MH^{+})
Método
A
El compuesto del título fue preparado según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 4 con la sustitución de los
reactivos apropiados.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,17-3,20 (m, 2H),
4,38-4,60 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,1
Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,17 (s, 1H).
Método
B
Se disolvió
1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(1,06 g, 3,64 mmoles), un compuesto conocido (preparado según el
procedimiento descrito en WO97/43287, Intermedio 10, página 25) en
DMF seca (8 ml). Se introdujo t-butóxido de potasio
(829 mg, 7,38 mmoles) en una porción y la suspensión se agitó hasta
que se obtuvo una solución clara. Después se hizo pasar gas oxígeno
por la solución por medio de una aguja de jeringa durante 50
minutos. La reacción se sofocó mediante la adición de ácido acético
glacial (0,42 ml, 7,34 mmoles) y se vertió en éter dietílico (50
ml), lo que produjo un precipitado que se recogió mediante
filtración. El producto se purificó mediante cromatografía
instantánea (EtOH/THF al 0-50%) para rendir el
producto en forma de un polvo de color amarillo.
EM (m/z): 305 (MH^{+})
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 3,17 (t, J =
8,7 Hz, 2H), 3,29-3,31 (m, 2H), 4,18 (d, J = 12,9
Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,44
(s, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13
(s, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65
(t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo
6A
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
6, Método A, se hizo reaccionar
(R)-1,2,3,4-tetrahidro-2-bencil-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona
para producir el compuesto del título.
EM (m/z) 305 (MH^{+})
[\alpha] = +39,0º (C = 0,605, TFA al 1% en
CH_{3}OH)
A una solución de
4-piridinilcarbinol (50 mmoles) y trietilamina (50
mmoles) en diclorometano seco (100 ml) se añadió una solución de
cloroformiato de 4-nitrofenilo (50 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura
ambiente, produciendo un precipitado de color amarillo que se
eliminó mediante filtración, y se concentró. El residuo semisólido
se trató con THF (50 ml) para formar un precipitado de color blanco.
El precipitado se recogió mediante filtración, se concentró y se
purificó mediante cromatografía instantánea (THF/CHCl_{3} al 20%)
para rendir el producto en forma de un sólido de color naranja.
EM (m/z) 275 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,33 (s, 2H),
7,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9,4
Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
Una solución de éster metílico de ácido
6-metoxi-2-benzofurancarboxílico
(868 mg, 4,52 mmoles) en benceno seco se trató con trifenilfosfina
(1,18 g, 4,52 mmoles) y
1-(2-hidroxietil)morfolina (0,72 ml, 4,57
mmoles) en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota DEAD (0,55
ml, 4,5 mmoles) a la mezcla de reacción, a la temperatura ambiente.
La solución se agitó durante la noche, se concentró a vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(MeOH/CHCl_{3} al 10%).
El producto purificado se sometió a
saponificación durante 3 horas en una mezcla 1:1 de metanol y NaOH
acuoso 1N (80 ml) a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción
se neutralizó con HCl concentrado y se concentró para producir un
residuo que se trituró con metanol (20 ml). La sal resultante se
eliminó mediante filtración para producir un segundo residuo que se
trituró de un modo similar con THF. El tercer residuo se secó a
vacío para rendir el producto en forma de un polvo de color
amarillo.
EM (m/z) 292 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 2,57 (s ancho, 4H), 2,87 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,64 (t, J =
4,6 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2 Hz, 1H),
7,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
A una suspensión de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(27,7 g, 94,8 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) en metanol seco (300 ml) se
añadió pirocarbonato de t-butilo (25,0 g, 114
mmoles). Inmediatamente después de la adición del pirocarbonato, se
formó una solución clara. La solución se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora, produciendo la formación de un precipitado
de color blanco. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó
con una mezcla 1:1 de éter dietílico:pentano, y se secó a vacío para
rendir el producto en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z) 415 (MNa^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,53 (s, 9H),
2,75-3,17 (serie de m, 3H), 4,22 (ancho, 1H), 5,93
(s, 2H), 6,31 (ancho, 1H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,80
(s, 1H), 7,12-7,33 (serie de m, 3H), 7,54 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,93 (ancho, 1H).
A una solución de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(9,11 g, 31,1 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) en diclorometano seco (100 ml)
se añadieron trietilamina (8,80 ml, 63,1 mmoles) y
dimetilaminopiridina (5 mg), seguido de la adición gota a gota de
cloroformiato de bencilo (4,60 ml, 30,6 mmoles) a lo largo de un
período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16
horas, se transfirió a un embudo separador, se lavó con HCl 2N,
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a
vacío. La cromatografía instantánea rindió el producto en forma de
un sólido de color blanco.
EM (m/z) 425 (M-1^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,78-2,95 (m ancho, 2H), 3,15-3,25
(m, 1H), 4,40 (ancho, 1H), 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,22 (d, J =
12,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,35 (ancho, 1H), 6,80 (ancho, 3H),
7,09-7,35 (serie de m, 8H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,70 (ancho, 1H).
A una solución de triptamina (5,0 g, 0,0312
moles) y 3,4-dimetoxibenzaldehído (5,7 g, 0,0312
moles) en CH_{2}Cl_{2} (220 ml) se añadió TFA (4,5 ml, 0,0584
moles). La solución de color azul oscuro se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con
NaHCO_{3} (4,9 g, 0,0584 moles) en H_{2}O (50 ml) y la capa
orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La mezcla de reacción se
secó con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto se aisló
mediante cromatografía en columna (gel de sílice; CH_{3}OH:EtOAc =
1:9) en forma de un aceite de color amarillento, que se solidificaba
lentamente al dejarlo estar a la temperatura ambiente.
p.f.: 146-148ºC; EM (m/z) 307
(M-1), 309 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,70-2,92 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,65
(s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,01 (s, 1H), 6,72 (m, 2H), 7,12 (m, 3H),
7,52 (m, 1H), 8,18 (s, 1H).
La
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(2,72 g, 9,6 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
2-cloro-5-(4-metoxifenil)pirimidina
(1,04 g, 4,78 mmoles) se agitaron en DMF (20 ml, anhidra) a 120ºC
durante 16 horas. La mezcla resultante se sofocó con NH_{4}Cl
saturado, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO_{4}.
El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato
de etilo:hexanos = 1:2) para rendir el producto en forma de un
sólido de color blanco.
p.f.: 200-202ºC; EM (m/z) 477
(MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,71 (m, 2H),
3,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,93 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5
Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J
= 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,74 (s,
2H), 11,00 (s, 1H);
Siguiendo el mismo procedimiento que se ha
reseñado en el Ejemplo 12, se hicieron reaccionar
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(3,73 g, 12,8 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
2-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidina
(1,60 g, 6,4 mmoles) en DMF (50 ml, anhidra) para rendir el producto
del título en forma de un sólido de color blanco.
p.f.: 173-175ºC; EM (m/z): 507
(MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,89 (d, J = 15
Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,92, 3,94 (2s, 6H), 5,03 (d, J
= 12 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1H),
6,87-7,32 (m, 6H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,80 (s,
1H), 8,56 (s, 2H).
Siguiendo el mismo procedimiento que se ha
reseñado en el Ejemplo 12, se hicieron reaccionar
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(3,73 g, 12,8 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
2-cloro-5-(4-metilfenil)pirimidina
(1,03 g, 5 mmoles) en tolueno (50 ml, anhidro) y DBU (0,9 ml) para
rendir el producto del título en forma de un sólido de color
blanco.
EM (m/z): 459 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,43 (s, 3H),
2,85 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 12
Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 14 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,73 (d,
J = 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H),
7,25-7,50 (m, 7H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,79 (s,
1H), 8,54 (s, 2H).
Una solución de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(2,92 g, 10 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24), hidrocloruro de cloruro de
4-picolilo (1,64 g, 10 mmoles) y DBU (3,1 g, 20
mmoles) en DMF (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 16
horas. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la
mezcla de reacción. El soluto, presente en la fase orgánica, se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato
de etilo) para rendir el producto en forma de un sólido de color
blanquecino.
EM (m/z): 382 (M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,65 (m, 1H),
2,75 (d, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H),
3,92 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8
Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,51 (d, J
= 6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H).
La
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(2,3 g, 8,0 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
2-cloropirimidina (0,914 g, 8,0 mmoles) se agitaron
en DMF anhidra (15 ml) a 140ºC durante 24 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una
solución de NH_{4}Cl (100 ml). La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (2 x 80 ml) y se secaron con MgSO_{4}. Los
disolvente se evaporaron y el producto se aisló mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc:hexano = 1:9) en
forma de un sólido de color amarillento.
p.f.: 176-177ºC;
EM (m/z): 371 (MH^{+}), 369
(M-1); Análisis calculado para
C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}, C 71,34, H 4,90, N 15,13; encontrado
C 70,57, H 4,92, N 15,38
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,71 (m, 1H),
2,92 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 5,91 (d,
2H, J = 6 Hz), 6,43 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,81
(d, 1H, J = 10 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,54 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,30 (d, 2H, J = 6
Hz).
Siguiendo el mismo procedimiento que se ha
reseñado en el Ejemplo 12 anterior, se hicieron reaccionar
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(295 mg, 1 mmol) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
2-cloro-5-(4-clorofenil)pirimidina
(113 g, 0,5 mmoles) en DMF (5 ml, anhidro) para rendir el producto
del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z): 479 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,87 (dd, J =
4, 14 Hz, 1H), 3,01 (dt, J = 5, 12 Hz, 1H), 3,38 (dt, J = 4, 14 Hz,
1H), 5,04 (dd, J = 5, 14 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,73 (d, J
= 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H),
7,25 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 7
Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,54 (s, 2H).
Siguiendo el mismo procedimiento que se ha
reseñado en el Ejemplo 16, se hicieron reaccionar
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(preparada según el procedimiento descrito en WO97/43287, Intermedio
7, página 24) y
2-cloro-5-(3,5-dimetoxifenil)pirimidina
para rendir el producto del título en forma de un sólido de color
blanco.
p.f.: 184-186ºC;
EM (m/z): 523 (MH^{+}), 521
(M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,81-3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,79
(s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,01 (dd, 1H, J = 14, 5 Hz),
6,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,70-7,19 (m, 7H), 7,28 (t,
1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,52 (s,
2H).
Se agitaron
1-(3,4-dimetoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(1,854 g, 6,04 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 11) y
KOt-Bu (1,14 g, 10,15 mmoles) en DMF (60 ml) a la temperatura
ambiente durante 10 minutos. Se hizo burbujear oxígeno a través de
la solución durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con
una solución de HCl 1 N (10,15 ml, 10,15 mmoles) y el agua se
eliminó a vacío como un azeotropo en tolueno. Se añadió gel de
sílice (\sim5 g) a la solución de DMF residual, seguido de éter
dietílico (600 ml), lo que ocasionó la precipitación del producto
sobre el gel de sílice. El éter dietílico se decantó y el gel de
sílice se lavó con éter dietílico (2 x 100 ml). Tras decantar el
disolvente y evaporar cualquier cantidad traza restante, el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
EtOH:EtOAc = 1:9) para rendir el producto en forma de un sólido de
color amarillo brillante. El producto ser recristalizó en
metanol.
p.f.: 223-225ºC;
EM (m/z): 323 (MH^{+}), 321
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 3,71 (s, 3H),
3,88 (s, 3H), 4,18 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,41
(s, 1H), 6,83 (m, 3H), 7,39 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,58 (m, 2H), 8,22
(d, 1H, J = 6 Hz), 11,85 (s, 1H).
Se agitaron hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 36 mg, 0,9 mmoles) y
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(186 mg, 0,39 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 12) en DMF (10
ml, anhidra) a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después
se hizo burbujear aire seco a través de la solución durante 16
horas. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y NaHCO_{3}
saturado, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó con
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con
acetato de etilo para rendir el producto en forma de un sólido de
color blanco.
p.f.: 325-327ºC;
EM (m/z): 491 (MH^{+}); 489
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,77 (s, 3H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 15 Hz,
1H), 5,98 (s, 2H), 6,29 (d, J = 8Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9Hz, 2H),
6,98 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4 Hz, 3H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,57
(d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8 Hz, 3H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H),
8,69 (s ancho, 2H), 11,85 (s, 1H).
Se agitaron hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 40 mg, 1,0 mmoles) y
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(218 mg, 0,43 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 13) en DMF (10
ml, anhidra) a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después
se hizo burbujear aire seco a través de la solución durante 16
horas. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y NaHCO_{3}
saturado, la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó con
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para rendir
el producto en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z): 521 (MH^{+}); 519
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87
(d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (m,
1H), 7,17 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7 Hz, 1H),
7,62 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,74 (s ancho, 2H), 11,85 (s,
1H).
Ejemplo
21A
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito en
el Ejemplo 21, se hizo reaccionar
(S)-1-(3,4-metilendioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
para rendir el compuesto del título.
Ejemplo
21B
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito en
el Ejemplo 21, se hizo reaccionar
(R)-1-(3,4-metilendioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
para rendir el compuesto del título.
Siguiendo el mismo procedimiento reseñado en el
Ejemplo 21, se hicieron reaccionar hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 43 mg, 1,09 mmoles) y
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(278 mg, 0,60 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 12) en DMF (15
ml, anhidra) para rendir el producto en forma de un sólido de color
blanco.
EM (m/z): 475 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 2,32 (s, 3H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 15 Hz,
1H), 5,98 (s, 2H), 6,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4 Hz, 3H), 7,24
(d, J = 7 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,40-7,65
(m, 3H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,69 (s ancho, 2H), 11,85 (s,
1H).
Siguiendo el mismo procedimiento reseñado en el
Ejemplo 19, se hicieron reaccionar
[5-(3,4-Dimetoxifenil)-pirimidin-2-il]-1-(3,4-dimetoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(preparada como en el Ejemplo 18) para rendir el producto en forma
de un sólido de color blanco.
EM (m/z): 535 (MH^{+}), 537 (MH^{-})
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 3,74 (s, 3H),
3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,0 (m, 2H), 6,31 (s, 1H),
6,75-7,15 (m, 5H), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (d,
1H, J = 8 Hz), 7,61 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,58 (s,
2H).
Siguiendo el mismo procedimiento reseñado en el
Ejemplo 21, se hicieron reaccionar hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 40 mg, 1,0 mmoles) y
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-(piridin-4-il)metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(192 mg, 0,50 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 15) en DMF (10
ml, anhidro) para rendir el producto en forma de un sólido de color
blanco.
EM (m/z): 398 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,58 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,88 (d,J
= 15 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,03 (s, 1H),
6,97 (s, 3H), 7,35 (m,3H), 7,60 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H),
8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6 Hz, 2H), 11,45 (s, 1H).
La
2-t-butoxicarbonil-1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(4,09 g, 10,4 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 9) se disolvió
en DMF seca (100 ml). Se introdujo t-butóxido de
potasio (2,55 g, 22,7 mmoles) en una porción y la suspensión se
agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Se hizo pasar gas
oxígeno a través de la solución vía una aguja de jeringa durante 16
horas. La reacción se sofocó mediante la adición de ácido acético
glacial (25 mmoles) y se vertió en una mezcla de éter dietílico y
agua, lo que ocasionó un precipitado que se recogió mediante
filtración. El producto se purificó mediante cromatografía
instantánea (MeOH/CHCl_{3} 0-10%) para rendir el
producto en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z): 405 (M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,38-1,65 (serie de s, 9H),
4,79-4,88 (m, 2H), 5,86-6,27 (serie
de m, 3H), 6,71-7,50 (serie de m, 7H), 11,57 y 11,64
(s, 1H).
La
2-benciloxicarbonil-1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(3,63 g, 8,51 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 10) se disolvió
en DMF seca (25 ml). Se introdujo t-butóxido de
potasio (2,40 g, 21,4 mmoles) en una porción y la suspensión se
agitó hasta que se obtuvo una solución clara. Se hizo pasar gas
oxígeno a través de la solución vía una aguja de jeringa durante 16
horas. La reacción se sofocó mediante la adición de ácido acético
glacial (1,23 ml, 21,10 mmoles) y se vertió en agua (250 ml), lo que
ocasionó un precipitado que se recogió mediante filtración. El
producto se purificó mediante cromatografía instantánea
(MeOH/CHCl_{3} 2-10%) para rendir el producto en
forma de un polvo de color rojo.
EM (m/z): 439 (M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
4,63-5,18 (serie de m, 4H),
5,71-5,85 (serie de m, 3H),
6,54-6,72 (serie de m, 3H),
6,98-7,01 (m, 1H), 7,25-7,57 (serie
de m, 7H), 8,27-8,32 (m, 1H), 10,04 y 10,33 (s,
1H).
A. Una solución de ácido
(E)-4-carbometoxicinámico (5,09 g,
24,7 mmoles) se disolvió en THF seco (25 ml) y se trató en atmósfera
de argón con cloruro de oxalilo (3,00 ml, 34,4 mmoles) y una gota de
DMF seca. Después de calentar a 50ºC durante 2 horas, la mezcla de
reacción se concentró a vacío para producir el cloruro de ácido de
ácido (E)-carboximetilcinámico en forma de un sólido
de color tostado.
B. El producto de la Parte A (78 mg, 0,35 mmoles)
se añadió a una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona
(93,5 mg, 0,31 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 6), THF (3 ml),
trietilamina (0,20 ml, 1,43 mmoles) y DMAP (5 mg). La mezcla se
agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente, se diluyó con HCl
1 N (10 ml) y el precipitado de color blanco resultante se recogió
mediante filtración. El sólido se lavó con agua (3x), con éter
dietílico (3X) y se secó a vacío para rendir el producto en forma de
un sólido de color ligeramente rosado.
EM (m/z): 493 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO) \delta
3,10-3, (m, 2H), 3,87 (s, 3H),
4,43-4,52 (m, 2H), 4,70-5,14 (serie
de m, 2H), 6,23 y 6,61 (s, 1H), 6,72-6,79 (m, 1H),
7,07-8,19 (serie de m, 12H), 10,69 y 10,77 (s,
1H).
A una solución de ácido
5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoico
(80,44 mg, 0,314 mmoles) en DCM:THF 1:1 (5 ml, anhidro se añadió
cloruro de oxalilo (43,85 mg, 0,345 mmoles), seguido de dos gotas de
DMF. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió una suspensión de
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(96,2 mg, 0,314 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5),
trietilamina (0,13 ml), y DMAP (traza) en DCM:THF 1:1 (5 ml). La
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16
horas. Se añadió acetato de etilo (50 ml), y la solución se lavó con
NaHCO_{3}, salmuera, HCl 1 N, salmuera y después se secó con
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con
acetato de etilo para rendir el producto en forma de un sólido de
color blanco.
p.f.; 219-221ºC
EM (m/z): 545 (MH^{+}), 567 (M+23), 543
(MH^{-})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 5,09 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,99 (s,
2H), 6,39 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43
(d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2H),
8,16 (d, J = 4 Hz, 3H), 11,55 (s, 1H).
A una solución de ácido
6-hidroxi-2-benzofuranoico
(0,054 g, 0,3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC se añadió
gota a gota cloruro de oxalilo (0,046 g, 0,36 mmoles) seguido de DMF
(2 gotas). La solución se templó a 25ºC y se agitó durante 30
minutos, después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
tetrahidrofurano (5 ml), y se añadió a una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona,
(0,092 g, 0,3 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5) en THF (5
ml), trietilamina (0,045 g, 0,45 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (0,01 g, cat.). La solución
se agitó durante 20 horas a 25ºC, y después se concentró a vacío. El
residuo bruto resultante se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 3% en
diclorometano, para rendir el producto en forma de un aceite
claro.
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 5,25 (d, J =
15 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,45 (s ancho,
1H), 6,84 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 7,00 (s, 1H),
7,25-7,89 (m solapantes, 5H), 8,32 (d, 1H).
Siguiendo el procedimiento reseñado en el Ejemplo
20, se hizo reaccionar
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(398 mg, 1,30 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5) con el
cloruro de ácido (E)-carboximetilcinámico (301 mg,
1,34 mmoles), en presencia de trietilamina (0,54 ml, 3,87 mmoles) en
una mezcla 1:1 de diclorometano:THF (40 ml) para rendir el producto
del título en forma de un sólido de color tostado.
EM (m/z): 493 (M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 3,86 (s, 3H),
4,69-5,29 (serie de m, 2H),
5,93-6,02 (m, 2H), 6,27 y 6,62 (s, 1H),
6,89-8,21 (serie de m, 13H), 9,50 y 11,96 (s ancho,
1H).
A una suspensión de
1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,192 g, 1,08 mmoles) en
DMF (5 ml, anhidra) a 0ºC se añadió
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(0,30 g, 0,98 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5). La mezcla se
templó a la temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La
solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} y
salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentraron a vacío, para
rendir el producto del título en forma de un sólido de color tostado
claro.
p.f.: 211-215ºC (desc.)
EM (m/z): 415 (M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta
4,71-4,56 (m, 1H), 5,46 (d, J = 15 Hz, 1H),
6,36-7,717 (m solapantes, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,52
(m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,28 (m, 1H).
Se suspendió éster metílico de ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-on-2-il]-1-propenil]benzóico
(149 mg, 0,30 mmoles), (preparado como en el Ejemplo 30) en una
mezcla 1:1 de hidróxido de sodio acuoso 1 N:metanol (10 ml) y se
calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se trató
con HCl acuoso a pH 1, ocasionando un precipitado de color blanco.
El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua (30
ml) y éter dietílico (160 ml) para rendir el producto en forma de un
sólido de color blanco.
EM (m/z): 481 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO) \delta
4,71-5,13 (serie de d, 2H),
5,95-5,98 (m, 2H), 6,23-6,61 (s,
1H), 6,84-7,78 (serie de m, 10H),
7,89-7,92 (m, 3H), 8,13-8,17 (m,
1H), 11,94 (s ancho, 1H).
La
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(70,3 mg, 0,229 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5), ácido
5-(4-nitrofenil)-2-furoico
(58,9 mg, 0,25 mmoles) y PyBrOP (0,118 g, 0,25 mmoles) se agitaron
en DMF (3 ml) y DIPEA (0,088 ml, 0,50 mmoles) durante 16 horas. La
mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (80 ml) y la capa
orgánica resultante se lavó con HCl acuoso 1 N (3 x 50 ml), una
solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (1 x 50 ml) y salmuera
(1 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente
se evaporó a vacío. La cromatografía en columna del residuo (gel de
sílice, CH_{3}OH/CH_{3}Cl al 5%) rindió el producto en forma de
un polvo de color amarillo.
EM (m/z): 522 (MH^{+}), 520
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 5,05 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,0 (s,
2H), 6,42 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 2H),
7,55-7,65 (m, 3H), 8,12 (m, 3H), 8,39 (m, 2H), 11,91
(s, 1H).
La
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-2-[5-(4-nitrofenil)-furoil]-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(25 mg, 0,479 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 33) se agitó con
Pd sobre carbono al 10% (5,1 mg, 0,00479 mmoles) en una atmósfera de
H_{2} a la temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se
evaporó y el producto se aisló mediante TLC preparativa en forma de
un polvo de color amarillo.
EM (m/z): 492 (MH^{+}); 490
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 5,25 (d, 1H, J
= 14 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,91 (s, 2H), 6,45 (s, 1H),
6,80-8,60 (m, 13H).
Siguiendo el procedimiento esbozado en el Ejemplo
33, con la sustitución de reactivos apropiada, se obtuvo el producto
en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 428 (MH^{+}); 426
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 4,65 (d, J = 14
Hz), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,85 (s, 2H), 5,92 (s, 2H),
6,50-7,10 (m, 3H), 7,30-7,70 (m,
5H), 8,25 (m, 2H).
Siguiendo el procedimiento esbozado en el Ejemplo
33, con la sustitución de reactivos apropiada, se obtuvo el producto
en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 507 (MH^{+}); 505
(M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,85 (s, 3H),
5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,38 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2H), 6,41
(s, 1H), 6,80-8,35 (m, 13H), 11,80 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento esbozado en el Ejemplo
33, con la sustitución de reactivos apropiada, se obtuvo el producto
en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 493 (MH^{+}); 491
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 5,05 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,75 (s,
2H), 6,31 (s, 1H), 6,80-8,35 (m, 13H), 11,60 (s,
1H).
Siguiendo el procedimiento esbozado en el Ejemplo
33, con la sustitución de reactivos apropiada, se obtuvo el producto
en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,10 (s, 3H), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 14
Hz), 6,02 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,80-8,35 (m,
13H).
Siguiendo el procedimiento esbozado en el Ejemplo
33, con la sustitución de reactivos apropiada, se obtuvo el producto
en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,02 (s,
2H), 6,45 (s, 1H), 6,80-8,35 (m, 13H).
y
Una solución de éster metílico de ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-on-2-il]-1-propenil]benzóico
(349 mg, 0,62 mmoles) (preparado como en el Ejemplo 30) y yodometano
(0,060 ml, 0,96 mmoles) en acetona seca (10 ml) se trató con
carbonato de potasio anhidro (241 mg, 1,74 mmoles) y se calentó a
reflujo durante 3 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción
se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (metanol del 0 al 10% en diclorometano) para rendir una
mezcla de los productos metilados en N y en O.
La mezcla de los productos metilados en N y en O
se separó mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM del 0 al 10%)
para rendir el producto metilado en N ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-metil-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-on-2-il]-1-propenil]benzóico,
éster metílico en forma de un sólido de color tostado.
EM (m/z): 509 (M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,55 (s, 3H),
3,93 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,94 (nd, J = 3,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H),
6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H),
7,44-7,76 (serie de m, 6H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz,
2H), 8,55 (d, J = 7,4 Hz).
y el producto metilado en O ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9-metoxi-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-on-2-il]-1-propenil]benzóico,
éster metílico en forma de un sólido de color rosa.
EM (m/z): 509 (M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,93 (s, 3H),
4,38 (s, 3H), 5,45 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,1 Hz, 1H),
5,91 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,75-7,09 (serie de d,
4H), 7,39-8,23 (serie de m, 9H).
A una solución de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-(pirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(0,153 g, 0,415 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 16) en DMF
anhidra (4,1 ml) se añadió KOtBu (0,079 g, 0,70 mmoles, 1,7
eq.). Al cabo de 5 minutos, se hizo burbujear gas oxígeno a través
de la solución durante 1 hora. Se añadió éter dietílico (45 ml) a la
mezcla de reacción y el sobrenadante se decantó. Se añadió salmuera
(2 ml) al residuo y el pH se ajustó a pH \sim 7 mediante la
adición de unas pocas gotas de HCl 1 N. El agua se eliminó a vacío
en formar de azeotropo con tolueno. El residuo de color rojo oscuro
resultante se disolvió en una cantidad mínima de THF, y se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
EtOH:CH_{2}Cl_{2} = 1:9) para rendir el producto en forma de un
sólido de color blanco.
EM (m/z): 383 (M-1); 385
(MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,84 (dd, 2H, J = 14 Hz, 10 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,25 (s,
1H), 6,69 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (s, 1H),
7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,60 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,41
(s ancho, 2H), 11,9 (s, 1H).
La
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(100 mg, 0,3265 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5) y
2-cloropirimidina (38 mg, 0,3265 mmoles) se agitaron
en DMF (2,5 ml) a 100ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, CH_{3}OH/CH_{3}Cl) para rendir un aceite de
color amarillo claro. La trituración del aceite con MeOH proporcionó
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 383 (M-1); 385
(MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,84 (dd, 2H, J = 14 Hz, 10 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,25 (s,
1H), 6,69 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 1H, J
= 8 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,60 (m, 2H), 8,15
(d, 1H, J = 8 Hz), 8,41 (s ancho, 2H), 11,9 (s, 1H).
Una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona,
sal hidrocloruro (101 mg, 0,33 mmoles) (preparada como en el Ejemplo
5), éster de ácido
(4-piridinil)metil-4-nitrofenilcarbónico
(106 mg, 0,38 mmoles) (preparado como en el Ejemplo 7) y
trietilamina (2 eq.) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea( MeOH/CHCl_{3} 0-10%).
La sal correspondiente se formó mediante precipitación de la
solución metanólica de la base libre con una solución de
HCl-éter.
EM (m/z): 442 (MH^{+})
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta
5,02-5,62 (series de m, 4H),
5,93-6,00 (m, 2H), 6,23 y 6,44 (s, 1H),
6,82-7,04 (m, 3H), 7,71-7,90 (m,
4H), 8,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (s,
1H).
Siguiendo el procedimiento esbozado en el Ejemplo
36, se hicieron reaccionar
1,2,3,4-tetrahidro-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona,
sal hidrocloruro (preparada como en el Ejemplo 6) y éster de ácido
(4-piridinil)metil-4-nitrofenilcarbónico
(preparado como en el Ejemplo 7) para rendir el producto en forma de
un sólido de color ligeramente rosado.
EM (m/z): 440 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 2,82-2,94 (m, 2H),
4,35-5,26 (series de m, 6H), 5,91 (s, 1H),
6,45-7,58 (serie de m, 9H),
8,30-8,46 (m, 2H), 12,26 (ancho, 1H).
La
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona,
sal hidrocloruro (222 mg, 0,65 mmoles) (preparada como en el Ejemplo
5) y ácido
6-[2-(1-Morfolino)etoxi]-2-benzofuranocarboxílico
(209 mg, 0,72 mmoles) (preparado como en el Ejemplo 8) se
suspendieron en THF seco (10 ml). A esta mezcla se añadió PyBrOP
(358 mg, 0,77 mmoles) y trietilamina (0,40 ml, 2,87 mmoles). La
mezcla se agitó durante la noche en una atmósfera de argón y se
concentró a vacío. La purificación del residuo mediante
cromatografía instantánea (MeOH/CHCl_{3}
0-10%) rindió la base libre. La sal correspondiente se formó mediante precipitación de la solución metanólica de la base libre con una solución de HCl-éter.
0-10%) rindió la base libre. La sal correspondiente se formó mediante precipitación de la solución metanólica de la base libre con una solución de HCl-éter.
EM (m/z) 580 (MH^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,17-3,24 (m, 2H),
3,52-3,61 (m, 4H), 3,80 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 3,98
(d, J = 12,1 Hz, 2H), 4,53 (s ancho, 1H), 5,10 (d, J = 13,3 Hz, 1H),
5,40 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,42 (s, 1H),
6,90-7,08 (serie de m, 4H),
7,32-7,66 (serie de m, 4H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,06 (s, 1H).
La
1-(2,3-dihidrobenzo-5-furanil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(preparada según el procedimiento descrito en WO97/43287, Intermedio
10, página 25) (3,35 g, 11,54 mmoles),
5-(4-metoxifenil)-2-cloropirimidina
(2,55 g, 11,54 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina
(3,5 ml) se agitaron en DMF (10 ml, anhidra) a 120ºC durante 16
horas. La mezcla resultante se sofocó con NaCl al 10% y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCl al 10%,
salmuera, y después se secó con MgSO_{4}. El disolvente de la
mezcla de reacción se evaporó, el residuo resultante se trituró con
CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El producto filtrado se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de
etilo:hexanos = 4:6) para rendir el producto del título en forma de
un sólido de color blanco.
p.f.: 242-243ºC
EM (m/z): 475 (MH^{+}), 483
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 2,50 (s, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,24
(m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,49 (t, J = 8,7, 2H), 4,90 (d, J = 12 Hz,
1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H),
7,17 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,00 (s, 1H).
Se agitaron a la temperatura ambiente durante 30
minutos hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 87 mg, 2,18 mmoles)
y
1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-2-[5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinil]-1H-\beta-carbolina
(450 mg, 0,95 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 46) en DMF (30
ml, anhidra). Después se hizo burbujear aire seco a través de la
solución durante 16 horas. Después se añadió a la solución acetato
de etilo (200 ml). La mezcla resultante se lavó con una solución de
NaCl al 10%, salmuera y después se secó con MgSO_{4}. El
disolvente se evaporó y el residuo se trituró con acetato de etilo
para rendir el producto en forma de un sólido de color blanco.
p.f.: 301-302ºC;
EM (m/z): 489 (MH^{+}); 487
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,47 (t, J = 8,7
Hz, 2H), 4,89 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 2H), 11,87
(s, 1H).
Ejemplo
47A
La
(R)-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-9H-pirrolo-[3,4-b]
quinolin-9-ona (0,23 g, 0,678
mmoles) (preparada como en el Ejemplo 6A), y
5-(4-metoxifenil)-2-cloropirimidina
(0,167 g, 0,758 mmoles) se agitaron con diisopropiletilamina (0,33
ml) y KF (44,8 mg, 0,758 mmoles) en DMF (5 ml) a 60ºC durante 36
horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml)
y EtOAc (75 ml). Esto se lavó con HCl acuoso 1 N (3 x 100 ml). Esto
se lavó después con salmuera (2 x 100 ml). Después de secar sobre
MgSO_{4}, se concentró hasta un aceite de color amarillo. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
para rendir el producto en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z): 499 (MH^{+}), 497
(M-1)
RMN H^{1} \delta (CDCl_{3}) 3,02 (t, 2H, J
= 11,7 Hz), 3,82 (3H, s), 4,44 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 4,95 (d, 1H, J
= 15,6 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,24 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J
= 7,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,14-7,61 (m,
7H), 8,45 (m, 3H), 9,65 (s, 1H)
Rf = 0,47 (CH_{3}OH/CHCl_{3} al 10%).
Análisis elemental: para C_{30}H_{24}N_{4}O_{3}, calculado
%C 73,76, %H 4,95, %N 11,47, %O 9,82; encontrado %C 73,73, %H 4,87,
%N 11,40, %O 9,65.
A una solución de ácido
5-(3-trifluorometilfenil)-2-furóico
(504,4 mg, 1,97 mmoles), en DCM:THF 1:1 (10 ml, anhidra) se añadió
cloruro de oxalilo (275 mg, 2,17 mmoles), seguido de dos gotas de
DMF. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron trietilamina
(1,1 ml), DMAP (traza), y una suspensión de
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona
enantioméricamente pura (603 mg, 1,97 mmoles) (preparada como en el
Ejemplo 5A), en DCM:THF 1:1 (10 ml). La mezcla resultante se agitó a
la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo
(100 ml), y la solución se lavó con NaHCO_{3}, salmuera, HCl 1 N,
salmuera y después se secó con MgSO_{4}. El disolvente de la
mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con acetato de
etilo para rendir el producto en forma de un sólido de color
blanco.
p.f.: 219-221ºC
EM (m/z): 545 (MH^{+}), 543
(M-1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 5,09 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,00 (s,
2H), 6,39 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J =) 7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43
(d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2H),
8,16 (d, J = 5 Hz, 3H), 11,90 (s, 1H).
La
1-(2,3-dihidrobenzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(preparada según el procedimiento descrito en WO97/43287, Intermedio
10, página 25) (1,35 g, 4,66 mmoles),
2-cloro-5-(2-piridinil)-pirimidina
(893 mg, 4,66 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(1,4 ml) se agitaron en DMF (10 ml, anhidra) a 120ºC durante 16
horas. La mezcla resultante se sofocó con NaCl al 10% y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con NaCl al
10%, salmuera, y después se secó con MgSO_{4}. El disolvente de la
mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos =
4:6) para rendir el producto en forma de un sólido de color
blanco.
p.f.: 170-170ºC
EM (m/z): 446 (MH^{+}), 444
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 2,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,27 (d,
J = 12,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,21 (s,
2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
9,13 (s, 2H), 11,01 (s, 1H).
Se agitaron hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 182 mg, 4,55 mmoles) y
1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-2-[5-(2-piridinil)-pirimidinil]-1H-\beta-carbolina
(16176-23) (882 mg, 1,98 mmoles) (preparada como en
el Ejemplo 49) en DMF (30 ml, anhidra) a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después se hizo burbujear aire seco a través de
la mezcla de reacción durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo
(200 ml), y la mezcla resultante se lavó con una solución de NaCl al
10%, salmuera, y después se secó con MgSO_{4}. El disolvente de la
mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con acetato de
etilo para rendir el producto en forma de un sólido de color
blanco.
p.f.: 201-203ºC
EM (m/z): 460 (MH^{+}), 458
(M-1)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,11 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,91
(m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,59
(t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,98 (s,
1H), 9,12 (s, 2H), 11,90 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo
50A
Una mezcla de
2-(2-piridinil)malondialdehído (5 g, 0,0335
moles), metilurea (4,72 g, 0,0637 moles), y ácido toluenosulfónico
(450 mg) se sometió a reflujo en tolueno (100 ml) en un aparato
equipado con un separador de agua Dean-Stark durante
4 horas. La mezcla se enfrió y el precipitado se filtró. El sólido
se trituró con agua y se recristalizó en etanol para rendir el
producto.
EM (m/z) (M+H) 188
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 7,48 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75
(s, 1H), 9,41 (s, 1H).
Una mezcla de
1-metil-5-(2-piridinil)-2-(1H)pirimidona
(8,994 g, 0,048 moles), pentacloruro de fósforo (2,156 g, 0,0104
moles), y oxicloruro de fósforo (24 ml) se sometió a reflujo a 120ºC
durante 8 horas. El POCl_{3} se separó mediante destilación a
presión reducida. El residuo se enfrió a la temperatura ambiente y
se añadió agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa
orgánica se lavó con una solución de NaCl al 15%, salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}. El disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida parea rendir un sólido. La capa acuosa se ajustó a
pH 6-7 utilizando Na_{2}CO_{3} saturado, después
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl al 15%,
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se separó mediante
destilación a presión reducida para dar un sólido. Tras la
trituración adicional con MeOH, se obtuvo un producto adicional.
EM (m/z) (M+H) 192
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,56 (s, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,61
(d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H).
Una mezcla de
(R)-1,2,3,4-tetrahidro-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona,
sal hidrocloruro (1,273 g, 0,00373 mmoles) (preparada en el Ejemplo
6A),
2-cloro-5-(2-piridinil)pirimidina
(0,714 g, 0,00373 mmoles), KF (0,216 g, 0,00373 moles), y
diisopropiletilamina (2,27 ml) en DMF (45) se calentó a 55ºC durante
4 horas. Se añadió EtOAc, y la mezcla se lavó con ácido cítrico 0,5
N, después con NaCl al 15%, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El
disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para
dar un sólido. El sólido se disolvió en metanol al 10% en
diclorometano y se purificó a través de cromatografía en columna
(EtOAc a CH_{3}OH al 10% en EtOAc) para rendir el compuesto del
título.
p.f.: 231-233ºC
EM m/z (M+H) 460
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 3,11 (d, J = 8,7, 2H), 4,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,92 (m,
2H), 6,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (m,
4H), 7,59 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 8,60, J = 4,5 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,12 (s, 1H),
11,92 (s, 1H).
El compuesto del título se disolvió en metanol,
se añadió un equivalente de ácido metanosulfónico 0,02 M (en
metanol). El disolvente se separó mediante destilación a presión
reducida para rendir la sal de ácido metanosulfónico.
[\alpha] = -236,2º (c = 1,0333 g/dl,
CH_{3}OH).
La
2-cloro-5-bromopirimidina
fue preparada a partir de 2-hidroxipirimidina
(adquirida de Frontier Scientific Inc.) según el procedimiento
descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.693.611,
Preparación 6, Columna 17.
A la solución de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(4,38 g, 15,0 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
2-cloro-5-bromopiridina
(2,90 g, 15,0 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 51) en DMF
desgasificada (30 ml) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (4,2 ml, 30 mmoles). La
mezcla se calentó a 120-130ºC durante la noche. La
mezcla se enfrió después y se diluyó con acetato de etilo. La
solución se lavó con ácido nítrico 0,5 N, agua y salmuera, después
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice,
hexano:acetato de etilo = 4:1, v/v) rindió el producto en forma de
un sólido de color blanco.
EM (m/z) 451 y 449 (MH^{+}), 447 y 449
(M-1).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,82-3,02 (m, 2H), 3,30-3,40 (m,
1H), 4,92 (dd, J = 18,1 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 6,72 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (s,
1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 7,5, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,34 (s, 2H).
Método
A
Una solución de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-(5-bromopirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(1,0 g, 2,2 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 52) en DMF seca
(40 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaH (60% en aceite
mineral, 0,18 g, 4,4 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45
minutos. Se hizo burbujear aire seco a través de la solución y se
dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua,
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó
mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano:acetato de
etilo = 1:1, v/v, seguido acetato de etilo puro) para rendir el
producto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z) 465 y 463 (MH^{+}), 463 y 461
(M-1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 5,98
(s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 6,98 (s,
1H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H),
8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Método
B
A la solución de
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(31 mg, 0,1 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5, base libre) y
2-cloro-5-bromopiridina
(19 mg, 0,1 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 51) en DMF
desgasificada seca (2 ml) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (28 \mul, 0,2 mmoles). La
mezcla se calentó a 120-130ºC durante la noche. La
solución se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
ácido cítrico 0,5 N, agua y salmuera, después se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano:acetato de etilo =
1:1 v/v, seguido de acetato de etilo puro) rindió el producto en
forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z) 465 y 463 (MH^{+}), 463 y 461
(M-1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 5,98
(s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 6,98 (s,
1H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H),
8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Método
A
Una mezcla agitada de acetato de
paladio(II) (0,8 mg, 3,6 \mumoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(dppf) (2,4 mg, 4,3 \mumoles) en DMF seca (1,0 ml) se templó a
50ºC durante 15 minutos y después se enfrió. Se añadieron a la
solución
1,2,3,4-tetrahidro-2-(5-bromopirimidin-2-il)-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(20 mg, 43 \mumoles) (preparada como en el Ejemplo 53), ácido
piridino-3-borónico (6,0 mg, 43
\mumoles) y trietilamina (8 \mul, 60 \mumoles) y la mezcla se
calentó a 90ºC durante 16 horas. La solución se diluyó con acetato
de etilo y se filtró a través de papel de filtro. La fase orgánica
se lavó con salmuera y agua, y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se añadió una pequeña cantidad de gel de sílice a
la solución y la solución se secó a vacío. La purificación mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, hidróxido de amonio al 10%
en agua:acetonitrilo = 1:10 v/v) rindió el producto de título en
forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z) 460 (M-1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,88 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,99
(s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,9 Hz, 1H),
7,43-7,50 (m, 1H), 7,56-7,70 (m,
2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J
= 4,1 Hz, 1H), 8,72-8,82 (ancho, 1H), 8,89 (s, 2H),
11,87 (s, 1H).
Método
B
Una solución de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-[5-(3-piridinil)-pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(100 mg, 0,22 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 55), en DMF seca
(4,0 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaH (60% en aceite
mineral, 31 mg, 0,78 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45
minutos. Se hizo burbujear aire seco a través de la solución y se
dejó que la mezcla se templara a la temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua,
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó
mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, hidróxido de
amonio al 10% en agua:acetonitrilo = 1:10, v/v) para rendir el
producto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z) 460 (M-1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,88 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,99
(s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,9 Hz, 1H),
7,43-7,50 (m, 1H), 7,56-7,70 (m,
2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J
= 4,1 Hz, 1H), 8,72-8,82 (ancho, 1H), 8,89 (s, 2H),
11,87 (s, 1H).
Una mezcla agitada de acetato de
paladio(II) (27 mg, 0,12 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(dppf) (83 mg, 0,15 mmoles) en DMF seca (20 ml) se templó a 50ºC
durante 15 minutos y después se enfrió. Se añadieron a la solución
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-(5-bromopiridin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(674 mg, 1,5 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 52), ácido
piridino-3-borónico (203 mg, 1,7
mmoles) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmoles) y la mezcla se calentó a
90ºC durante 16 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y
se filtró a través de papel de filtro. La fase orgánica se lavó con
salmuera y agua, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se añadió
una pequeña cantidad de gel de sílice a la solución y la solución se
secó a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1, v/v, seguido de
hexano:acetato de etilo = 1:2, v/v) rindió el producto de título en
forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z) 448 (MH^{+}) y 446
(M-1).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,85-3,10 (m, 2H), 3,33-3,48 (m,
1H), 5,06 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,73 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H),
7,13-7,23 (m, 2H), 7,32-7,42 (m,
2H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,79-7,84 (m, 2H),
8,58 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,77 (s, 1H).
Una mezcla agitada de
1,2,3,4-tetrahidro-2-(5-bromopirimidin-2-il)-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(46 mg, 0,1 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 53),
(PPh_{3})_{4}Pd (3,5 mg, 3,0 \mumoles) y
4-tri-n-butilestannilpiridina
(37 mg, 0,1 mmoles) en DMF seca (2,0 ml) se calentó a 140ºC durante
12 horas. Se añadió más catalizador (3,5 g) y la mezcla se sometió a
reflujo durante 4 horas y después se enfrió. La solución se diluyó
con acetato de etilo y se filtró a través de papel de filtro. La
fase orgánica se lavó con salmuera y agua, después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se añadió una pequeña cantidad de gel de sílice a
la solución y se secó a vacío. La purificación mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, acetonitrilo puro seguido
de hidróxido de amonio al 10% en agua:acetonitrilo = 1:10, v/v)
rindió el producto en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z) 460 (M-1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 4,93 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,01
(s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,34 (ancho, 1H), 7,62 (ancho, 2H), 7,77 (d,
2H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,61 (ancho, 2H), 8,78 (ancho, 1H),
9,00 (ancho, 1H).
Se agitó ácido
5-bromo-2-furoico
(1,44 g, 7,54 mmoles) en THF (20 ml) con cloruro de oxalilo (1,06
ml, 7,54 mmoles) a la temperatura ambiente. A la mezcla se añadieron
dos gotas de DMF produciendo una reacción vigorosa con evolución de
gas. Una vez que cesó la evolución de gas, se introdujo una cantidad
adicional de cloruro de oxalilo (0,1 ml, 0,71 mmoles) a través de
una jeringa y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
10 minutos y después se agitó a 90ºC durante 10 minutos. El
disolvente y el cloruro de oxalilo en exceso se eliminaron a vacío,
produciendo un sólido cristalino de color amarillo claro. Al sólido
se añadieron THF (20 ml) y una solución de
3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona
(2,1 g) (preparada como en el Ejemplo 6) en THF (20 ml). Después se
añadieron a la mezcla de reacción Et_{3}N (4,55 ml, 32,6 mmoles) y
una cantidad catalítica de DMAP (40 mg). Se añadieron unas pocas
gotas de DMF, produciendo una mezcla de reacción clara. La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente de la mezcla de reacción se evaporó produciendo un
residuo sólido. El residuo se re-disolvió en
CHCl_{3} (200 ml), se lavó con agua (3 x 200 ml) y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente orgánico se evaporó
para rendir el producto en forma de un sólido de color
blanquecino.
EM (m/z): 480, (MH^{+}), 478
(M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,03 (d, 1H, J
= 15,5 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,85 (d, 2H, J = 8,0 Hz),
6,40 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 4,3 Hz),
7,32 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,53 (t, J = 1H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 1H,
J = 8,6 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 12,8 (s, 1H).
Se agitaron ácido
4-carboxibencenoborónico (0,332 g, 2 mmoles),
1-metilpiperazina (0,22 ml, 2 mmoles) y
PyBrOP (0,9334 g, 2 mmoles) con DIPEA (0,696 ml, 4 mmoles) en DMF (7 ml) a la temperatura ambiente durante 16 horas. La TLC preparativa (MeOH 10%/CHCl_{3}) rindió el producto en forma de un sólido de color blanco.
PyBrOP (0,9334 g, 2 mmoles) con DIPEA (0,696 ml, 4 mmoles) en DMF (7 ml) a la temperatura ambiente durante 16 horas. La TLC preparativa (MeOH 10%/CHCl_{3}) rindió el producto en forma de un sólido de color blanco.
EM (m/z): 251 (MH^{+}), 249
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 2,36 (s, 3H),
2,43 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,82 (s, 2H)m 7,34
(s, 2H), 7,76 (s, 2H).
La
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-2-(5-(2-bromo)-furoil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(59,6 mg, 0,12 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 57), se agitó
con Pd(PPh_{3})_{4} (7,37 mg, 0,0062 mmoles) en
dioxano (5,5 ml) haciendo burbujear N_{2} durante 10 minutos.
Después se añadió una solución de ácido
4-(4-metil)-piperazinilcarbonilbencenoborónico
(37,0 mg, 0,15 mmoles) y K_{2}CO_{3} (51,5 mg, 0,37 mmoles) en
H_{2}O (1,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 1
hora. El disolvente se evaporó, el residuo se purificó mediante TCL
preparativa (MeOH/CHCl_{3} al 10%) y después se trituró con
éter/MeOH (15 ml/ml), para rendir el producto en forma de un polvo
de color amarillo claro.
EM (m/z): 603 (MH^{+}), 601
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 2,32 (s, 3H),
2,53-2,62 (m, 4H), 3,53 (s ancho, 2H), 3,83 (s
ancho, 2H), 5,17 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 15,5 Hz),
5,83 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,03 (m,
1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,46-7,56
(m, 4H), 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo
59A
Una mezcla de ácido
4-(4-metil)-piperazinacarbonil-bencenoborónico
(preparado como en el Ejemplo 58) (1,31 g, 5,28 mmoles), éster
metílico de ácido bromofuroico (1,08 g, 5,28 mmoles) (preparado a
partir de ácido 5-bromofuroico en HCl/MeOH durante 5
horas a la temperatura ambiente) se desgasificó haciendo burbujear
N_{2} en dioxano (45 ml) y H_{2}O (9 ml) durante 10 minutos. A
esto se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,627 g, 0,528
mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,185 g, 15,84 mmoles). La solución se
agitó a 100ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Esto se lavó con salmuera
(3 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a vacío y el
producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice
(CH_{3}OH/CHCl_{3} al 5%) para rendir el producto del
título.
EM (m/z): 315 (MH^{+}), 313
(M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,32-2,48 (m, 7H), 3,48 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,92
(s, 3H), 6,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49
(d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 7,9 Hz).
Rf = 0,51 (CH_{3}OH/CHCl_{3} al 10%).
Al producto de la Etapa A anterior
(5-(4-(4-metil)-piperazinilcarbonilfenil)furoico,
éster metílico) (1,08 g, 3,29 mmoles), disuelto en THF (98,7 ml) se
añadió LiOH (16,45 ml, 0,2 en H_{2}O). La solución se agitó a la
temperatura ambiente durante 3,5 horas y se neutralizó con HCl (3,29
ml, 1,0 M en éter). Tras la concentración, la sustancia bruta fue
utilizada sin purificación adicional.
EM (m/z): 329 (MH^{+}), 327
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 2,35 (s, 3H),
2,36-2,58 (s ancho, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,85 (s, 2H),
6,90 (d, J = 2,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,9
Hz), 7,95 (d, 2H, J = 7,9 Hz).
Una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona,
sal hidrocloruro
(1,12 g, 3,29 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5A), y el producto de la Etapa B (1,034 g, 3,29 mmoles) se agitó con PyBroP (1,535 g, 3,29 mmoles) y diisopropiletilamina (1,716 ml, 9,87 mmoles) en DMF (30 ml) a la temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y EtOAc (75 ml). Esto se purificó en una columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} puro, a CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 2,5%) para rendir el producto en forma de un sólido de color blanquecino.
(1,12 g, 3,29 mmoles) (preparada como en el Ejemplo 5A), y el producto de la Etapa B (1,034 g, 3,29 mmoles) se agitó con PyBroP (1,535 g, 3,29 mmoles) y diisopropiletilamina (1,716 ml, 9,87 mmoles) en DMF (30 ml) a la temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y EtOAc (75 ml). Esto se purificó en una columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} puro, a CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 2,5%) para rendir el producto en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (m/z): 603 (MH^{+}), 601
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 2,32 (s, 3H),
2,43-2,55 (m, 4H), 3,53 (s ancho, 2H), 3,83 (s
ancho, 2H), 5,25 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 15,5 Hz),
5,87 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,08 (m,
1H), 7,20-7,39 (m, 2H), 7,46-7,58
(m, 4H), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
HPLC CHiralpak OD 4,6 x 250 mm, DEA/MeOH al 1%,
Tr = 4,846 min).
Siguiendo el procedimiento reseñado en el Ejemplo
59, con la sustitución apropiada de reactivos, se obtuvo el producto
en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (m/z): 493 (MH^{+}), 491
(M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,21 (d, 1H, J
= 15,6 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,12 (s, 2H), 6,51 (s, 2H),
6,68 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 6,98-7,14 (m, 4H), 7,38
(s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,62-7,79 (m,
4H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
(Preparado según el procedimiento
descrito por Hoye, T.R. y Chen, M. en J. Org. Chem.
1996, 61,
7940.)
A una solución de
1-[2-(4-bromofenoxi)etil]-pirrolidina
(2,79 g, 10 mmoles) en THF (40 ml) se añadió n-butil
litio (6,9 ml, 1,6 M en hexanos, 11 mmoles) a -78ºC. La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos y después a 0ºC durante
15 minutos. La mezcla se templó gradualmente a la temperatura
ambiente durante la noche. El borato de metilo de la mezcla de
reacción se hidrolizó mediante reacción con una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (100 ml) a la temperatura ambiente durante 30
minutos. Se recogió la capa orgánica superior. La capa acuosa se
extrajo con CHCl_{3} (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml) y se secaron con
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó, produciendo un aceite denso
que se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/CHCl_{3}
al 10% y Et_{3}N al 1%) para rendir el producto en forma de un
sólido de color blanco.
EM (m/z): 236 (MH^{+}), 234
(M-1)
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,81 (m, 4H),
2,67 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
6,74 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Siguiendo el procedimiento reseñado en el Ejemplo
59, con la sustitución apropiada de reactivos, se obtuvo el producto
en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (m/z): 590 (MH^{+}), 588
(M-1)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 4H),
2,55 (s, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4,67 (d, 1H, J = 15,6 Hz),
4,82 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,81 (m, 1H), 6,08 (m, 1H),
6,21 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,92 (m,
1H), 7,04 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
Se mezclaron
1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2-bencil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(preparada como en el Ejemplo 2) (5,25 g, 13,81 mmoles), dióxido de
potasio (3,92 g, 55,24 mmoles) y
18-corona-6 (3,65 g, 13,81 mmoles)
con DMF (100 ml) en un matraz de 200 ml. La mezcla de reacción se
mantuvo a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se añadió lentamente a un matraz separado de 500 ml que
contenía una mezcla de EtOAc (172 ml), H_{2}O (172 ml) y HCl
acuoso 1N (50 ml). Se observó que la mezcla producía diminutas
burbujas de gas. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
minutos, produciendo la formación de un precipitado en la superficie
de las dos capas de líquido. El precipitado se recogió mediante
filtración, se lavó con H_{2}O (20 ml) y después se secó en un
horno de vacío para rendir el producto en forma de un sólido de
color blanquecino.
EM (m/z): 395 (MH^{+}), 393
(M-1).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,12 (t, 2H, J
= 8,7 Hz), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,99 (d, 1H, J = 13,0
Hz), 4,22 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,91 (s,
1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11-7,32 (m, 9H),
7,48 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 8,30 (t, 1H, J = 8,7 Hz).
Siguiendo el procedimiento reseñado en el Ejemplo
63, con la sustitución apropiada de reactivos, se hizo reaccionar
1-(3,4-metilendioxifenil)-2-bencil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(0,381 g, 0,719 mmoles) para rendir el producto en forma de un
sólido de color blanquecino. Obsérvese que para la formación
completa del precipitado, las dos mezclas de reacción líquidas
fueron mantenidas a la temperatura ambiente durante 48 horas, en
lugar de durante la noche.
EM (m/z): 545 (MH^{+}), 567 (M+23), 543
(M-1).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 5,09 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,99 (s,
2H), 6,39 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43
(d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 H),
8,16 (d, J = 4 Hz, 3H), 11,55 (s, 1H).
Una mezcla de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(2,66 g, 9,08 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
Fmoc-isotiocianato (2,82 g, 10,14 mmoles) se
disolvió en diclorometano seco (50 ml). La mezcla se agitó durante
16 horas a la temperatura ambiente, y después se concentró a vacío.
La purificación mediante cromatografía instantánea (metanol del 0 al
10% en diclorometano) rindió la tiourea protegida en forma de un
sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 574 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,86 (dd, J =
12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 17,1, 6,9 Hz, 1H), 3,56 (dt, J =
12,9, 5,1 Hz), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,43-4,53
(m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (d ancho, J =
7,6 Hz, 1H), 6,97 (s ancho, 1H), 7,11-7,78 (serie de
m, 17H).
Una solución de la tiourea protegida de la Parte
A (4,78 g, 8,33 mmoles) en piperidina al 20% (v/v) en metanol se
calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró a vacío
para rendir un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía
instantánea (SiO_{2}, metanol de 0 al 10% en diclorometano) para
rendir un sólido de color amarillo.
EM (m/z): 352 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,69-2,87 (serie de m, 2H),
3,10-3,19 (m, 1H), 4,24 (s ancho, 1H), 6,00 (d, J =
3,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,00-7,11 (serie de m, 3H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 3H), 11,06 (s,
1H).
A una solución de la tiourea de la Parte B (223
mg, 0,63 mmoles) en una mezcla 1:1 de dioxano:etanol (5 ml) se
añadió
4-metoxifenil-2'-bromoacetona
(175 mg, 0,76 mmoles) y trietilamina (0,40 ml). La mezcla se calentó
a 70ºC durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se
concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}, metanol de 0 al 10%
en diclorometano) para rendir un sólido incoloro.
EM (m/z): 482 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,86-3,07 (serie de m, 2H),
3,61-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,91-4,02 (m, 1H), 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,58
(s, 1H), 6,80-7,11 (serie de m, 8H), 7,31 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
10,93 (s, 1H).
Una mezcla de
1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(2,66 g, 9,08 mmoles) (preparada según el procedimiento descrito en
WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y
Fmoc-isotiocianato (2,82 g, 10,14 mmoles) se
disolvió en diclorometano seco (50 ml). La mezcla se agitó durante
16 horas a la temperatura ambiente, y después se concentró a vacío.
La purificación mediante cromatografía instantánea (metanol del 0 al
10% en diclorometano) rindió la tiourea protegida en forma de un
sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 574 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,86 (dd, J =
12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 17,1, 6,9 Hz, 1H), 3,56 (dt, J =
12,9, 5,1 Hz), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,43-4,53
(m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (d ancho, J =
7,6 Hz, 1H), 6,97 (s ancho, 1H), 7,11-7,78 (serie de
m, 17H).
Una solución de la tiourea protegida de la Parte
A (4,78 g, 8,33 mmoles) en piperidina al 20% (v/v) en metanol se
calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró a vacío
para rendir un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía
instantánea (SiO_{2}, metanol de 0 al 10% en diclorometano) para
rendir un sólido de color amarillo.
EM (m/z): 352 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,69-2,87 (serie de m, 2H),
3,10-3,19 (m, 1H), 4,24 (s ancho, 1H), 6,00 (d, J =
3,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,00-7,11 (serie de m, 3H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 3H), 11,06 (s,
1H).
A una solución de la tiourea de la Parte B (227
mg, 0,65 mmoles) se añadió \beta-bromoacetofenona
(159 mg, 0,80 mmoles) y trietilamina (0,40 ml). Esta mezcla se
calentó a 70ºC durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente
y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}, metanol de 0 al 10%
en diclorometano) para rendir un sólido de color amarillo claro.
EM (m/z): 452 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,87-2-3,06 (serie de m, 2H),
3,63-3,73 (m, 1H), 3,93-3,99 (m,
1H), 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H),
6,81-7,11 (serie de m, 5H),
7,25-7,69 (serie de m, 6H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz,
1H), 10,95 (s, 1H).
A. La
[2-(1H-indol-3-il)-etil]-(1-naftalen-1-il-etil)-amina
fue preparada según el procedimiento descrito en
Kawate, T.; Yamanaka, M.; Nakagawa, M. en Heterocycles, 1999, 50, 1033.
Kawate, T.; Yamanaka, M.; Nakagawa, M. en Heterocycles, 1999, 50, 1033.
Se agitaron
[2-(1H-indol-3-il)-etil]-(1-naftalen-1-il-etil)-amina
(1,0 g, 3,18 mmoles) y
2,3-dihidro-benzofuran-5-carbaldehído
(2,356 g, 15,92 mmoles) en p-xileno (20 ml) a 165ºC
durante 7 horas. A la mezcla de reacción se añadieron gel de sílice
(10 g) y hexano (200 ml). La mezcla de reacción se filtró y el
producto filtrado incoloro se descartó. El gel de sílice se lavó con
acetato de etilo (100 ml). El acetato de etilo disolvente se
evaporó, la sustancia bruta concentrada se disolvió en una pequeña
cantidad de CH_{2}Cl_{2} y se cargó en una columna de gel de
sílice. La columna se hizo eluir con acetato de etilo/hexano al 5%
para rendir dos diastereómeros.
Se obtuvo
1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-(1R-1-naftalen-1-il-etil)-2,3,4,9-tetrahidro-1S-1H-\beta-carbolina
(el
diastereómero A no deseado) (Rf = 0,59 en EtOAc/hexano al 30%) en forma de un sólido de color amarillo.
diastereómero A no deseado) (Rf = 0,59 en EtOAc/hexano al 30%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta
1,581,62 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,61 (m, 1H), 2,91 (m, 1H),
3,05-3,20 (m, 4H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,72
(m, 1H), 4,81 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,92 (m, 4H),
7,05-7,65 (m, 5H), 7,70-7,95 (m,
4H).
EM (m/z) MH^{+} (445), MH^{-} (443).
Se obtuvo
1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-(1R-1-naftalen-1-il-etil)-2,3,4,9-tetrahidro-1R-1H-\beta-carbolina
(el
diastereómero B deseado) (Rf = 0,51 en EtOAc/hexano al 30%) en forma de un sólido de color amarillo.
diastereómero B deseado) (Rf = 0,51 en EtOAc/hexano al 30%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 1,58
(d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J =
8,8 Hz), 3,15 (m, 1H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,65 (m, 1H), 5,10
(s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,11 (m, 2H),
7,20-7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,21
(m, 1H).
EM (m/z) MH^{+} (445), MH^{-} (443).
La
1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-(1R-1-naftalen-1-il-etil)-2,3,4,9-tetrahidro-1S-1H-\beta-carbolina
(el diastereómero A no deseado) (190 g, 0,428 mmoles) se agitó en
1.000 ml de CH_{2}Cl_{2} con TFA (52 ml, 701 moles) a la
temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con
NaOH (35 g, 0,875 moles) en agua (100 ml). La mezcla de reacción se
mezcló bien y se dejó estar durante 0,5 hora, tiempo durante el cual
se formó un precipitado. El precipitado se filtró, el sólido se lavó
con agua y se secó a alto vacío para rendir el producto en forma de
un
sólido.
sólido.
El RMN H^{1} fue idéntico al de la
1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-(1R-1-naftalen-1-il-etil)-2,3,4,9-tetrahidro-1R-1H-\beta-carbolina
(el diastereómero B deseado).
La
1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-(1R-1-naftalen-1-il-etil)-2,3,4,9-tetrahidro-1R-1H-\beta-carbolina
(0,6469 g,
1,46 mmoles) y t-butóxido de potasio (0,279 g, 2,48 mmoles) se agitaron en DMF (14 ml) a la temperatura ambiente. Se hizo burbujear gas O_{2} en la mezcla de reacción durante la noche. La reacción se sofocó con HCl (2,48 ml, acuoso 1 N). Después se añadieron Acetato de etilo (50 ml) y H_{2}O (50 ml). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Las capas orgánica se se lavaron con salmuera (3 x 50 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. El producto resultante se concentró y se purificó a través de gel de sílice (metanol/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para rendir el producto en forma de un sólido de color amarillo.
1,46 mmoles) y t-butóxido de potasio (0,279 g, 2,48 mmoles) se agitaron en DMF (14 ml) a la temperatura ambiente. Se hizo burbujear gas O_{2} en la mezcla de reacción durante la noche. La reacción se sofocó con HCl (2,48 ml, acuoso 1 N). Después se añadieron Acetato de etilo (50 ml) y H_{2}O (50 ml). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Las capas orgánica se se lavaron con salmuera (3 x 50 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. El producto resultante se concentró y se purificó a través de gel de sílice (metanol/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para rendir el producto en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 1,65
(d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,01 (m, 2H), 4,51
(t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,62 (s, 1H),
6,88-7,89 (m, 12H), 8,25 (d, 1H).
EM (m/z) MH^{+} (459), MH^{-} (457).
La
3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2-(1R-1-naftalen-1-il-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-3R-9H-pirrolo[3,4-b]quinolinona
(24 mg, 0,0524 mmoles) se disolvió en 5 ml de etanol. A la mezcla de
reacción se añadió Pd/C al 10% (50 mg) y HCl (1,0 M en éter
dietílico (0,05 ml, 0,05 ml)). La mezcla de reacción se agitó a 2,46
kg\cdotcm^{2} de gas H_{2} durante 3 horas a la temperatura
ambiente. El catalizador se separó mediante filtración sobre un
tapón de Celite. La mezcla de reacción se concentró para rendir el
producto bruto. La purificación mediante TLC preparativa
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) rindió el producto del título en forma
de un sólido de color amarillento.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 13,23
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,78 (m, 2H), ,32 (s,
1H), 6,88 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,72 (m, 3H), 8,32 (m, 1H).
EM (m/z) MH^{+} (305), MH^{-} (303).
A una solución de ácido
5-bromo-2-furoico
(2,1 g, 6,856 mmoles) en THF (20 ml) se añadió cloruro de oxalilo
(0,66 ml, 7,541 mmoles). Después se añadieron dos gotas de DMF a la
mezcla de reacción, observándose la producción vigorosa de burbujas
de CO. Después se añadió cloruro de oxalilo ((COCl)_{2)}
(0,1 ml). La mezcla de reacción se añadió a la temperatura ambiente
durante 10 minutos y a 90ºC durante 10 minutos. El disolvente y el
((COCl)_{2)} en exceso se retiraron a vacío para rendir
cloruro de
5-bromo-furan-2-carbonilo
en forma de un sólido cristalino de color amarillo claro.
El cloruro de
5-bromo-furan-2-carbonilo
sólido se disolvió en THF (20 ml). Después se añadió una solución de
3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirrolo[3,4-b]quinolinona
(2,1 g, 6,856 mmoles) en THF (20 ml). Luego se añadieron
sucesivamente trietilamina (4,55 ml, 32,64 mmoles) y DMAP (40 mg,
0,327 mmoles). Se añadieron unas pocas gotas de DMF a la mezcla de
reacción para mantener la solución clara. La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y después se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (200 ml) y
se lavó con H_{2}O (3x200 ml). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} para rendir el producto del título en forma de un sólido
de color blanquecino. No fue necesaria la purificación
adicional.
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 4,87
(d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,78 (m, 2H),
6,24-7,60 (m, 8H), 8,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
EM (m/z) 479, 481 (MH^{+}), 479, 477
(MH^{-}).
Ejemplos 69 a
79
Se agitó
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(5-bromo-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(0,100 g, 0,2086 mmoles) con una mezcla de ácido borónico adecuadamente sustituido (0,2296 mmoles, 1,1 eq.), Pd(PPh_{3})_{4} (12,4 mg, 0,01043 mmoles), K_{2}CO_{3} (86,4 mg, 0,6258 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) y H_{2}O (2 ml) se desgasificó en N_{2} y después se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción bruta se cargó en una placa de gel de sílice preparativa y se hizo eluir con CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para rendir el producto aislado en forma de un sólido.
(0,100 g, 0,2086 mmoles) con una mezcla de ácido borónico adecuadamente sustituido (0,2296 mmoles, 1,1 eq.), Pd(PPh_{3})_{4} (12,4 mg, 0,01043 mmoles), K_{2}CO_{3} (86,4 mg, 0,6258 mmoles) en 1,4-dioxano (8 ml) y H_{2}O (2 ml) se desgasificó en N_{2} y después se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción bruta se cargó en una placa de gel de sílice preparativa y se hizo eluir con CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para rendir el producto aislado en forma de un sólido.
Compuesto
#110
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 5,19
(d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,93 (s, 2H),
6,74-8,31 (m, 14H).
EM (m/z) 477 (MH^{+}), 475 (MH^{-}).
Compuesto
#111
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 5,21
(d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,91 (s, 2H), 6,40
(s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,98 (s, 2H),
7,21-7,81 (m, 11H), 8,31 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
EM (m/z) 523 (MH^{+}), 521 (MH^{-}).
Compuesto
#112
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 5,22
(d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,88 (s, 2H), 6,38
(s, 1H), 6,72-8,38 (m, 12H).
EM (m/z) 483 (MH^{+}), 481 (MH^{-}).
Compuesto
#116
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 2,25
(s, 3H), 5,21 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,80
(s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,74-8,31 (m, 13H).
EM (m/z) 491 (MH^{+}), 489 (MH^{-}).
Compuesto
#113
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 5,25
(d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,88 (s, 2H), 6,39
(s, 1H), 6,68-8,66 (m, 13H).
EM (m/z) 522 (MH^{+}), 520 (MH^{-}).
Compuesto
#117
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta
5,19-5,42 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,40 (s, 1H),
6,74-8,35 (m, 11H).
EM (m/z) 467 (MH^{+}), 465 (MH^{-}).
Compuesto
#118
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta
5,19-5,42 (m, 2H), 5,93 (m, 4H), 6,38 (s, 1H),
6,74-8,31 (m, 12H).
EM (m/z) 521 (MH^{+}), 519 (MH^{-}).
Compuesto
#119
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta
5,21-5,42 (m, 2H), 5,70 (m, 2H), 6,18 (s, 1H),
6,60-8,51 (m, 13H).
EM (m/z) 502 (MH^{+}), 500 (MH^{-}).
Compuesto
#120
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 4,79
(s, 2H), 5,25 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,89
(s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,70-8,31 (m, 13H).
EM (m/z) 507 (MH^{+}), 505 (MH^{-}).
Compuesto
#121
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 4,79
(s, 2H), 5,21 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,89
(s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,62-8,31 (m, 13H).
EM (m/z) 507 (MH^{+}), 505 (MH^{-}).
Compuesto
#122
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta
5,21-5,50 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,90 (s, 2H), 6,40
(d, 1H), 6,64-8,31 (m, 13H).
EM (m/z) 520 (MH^{+}), 518 (MH^{-}).
La
3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona\cdotsal
HCl (0,15 g, 440 mmoles) se agitó con cloropirimidina (60,5 mg,
0,528 mmoles), KF (31 mg, 0,528 mmoles) y DIEA (0,19 ml, 1,1 mmoles)
a 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
H_{2}O (20 ml). El sólido se filtró y se secó en un embudo de
succión a vacío. Tras la TLC preparativa, el producto fue aislado en
forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 3,10
(t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,92 (s, 2H),
6,15-8,45 (m, 10H), 9,81 (ancho, s, 1H).
EM (m/z) 383 (MH^{+}), 381 (MH^{-}).
A: Se preparó
benzofuran-5-carbaldehído según el
procedimiento descrito por Hiroya, K.; Hashimura, K.;
Ogasawara, K. en Heterocycles, 1994, Vol. 38, Núm. 11, 2463-72.
Ogasawara, K. en Heterocycles, 1994, Vol. 38, Núm. 11, 2463-72.
B: Se preparó
1-benzofuran-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
según el procedimiento reseñado en el Ejemplo 12.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta
2,68-2,95 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 5,25
(s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H),
7,58 (s, 1H), 8,22 (s, 1H).
EM (m/z) MH^{+} (289), MH^{-} (287).
C: Se preparó
3-benzofuran-5-il-2-(5-piridin-2-il-pirimidin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
según el procedimiento reseñado en el Ejemplo 12.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 3,00
(m, 2H), 3,40 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 6,65 (s, 1H),
7,15-8,00 (m, 12H), 8,61 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,22
(s, 2H).
EM (m/z) MH^{+} (444), MH^{-} (442).
D: La
1-(5-benzofuril)-2,3,4,9-tetrahidro-2-[5-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-1H-\beta-carbolina
(30 ml, 0,06764 mmoles) y KOtBu (12,9 mg, 0,115 mmoles) se
agitaron en DMF (1 ml) en gas O_{2} durante 10 horas a la
temperatura ambiente. La TLC preparativa (metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) rindió el producto del título en forma de un
sólido de color amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 5,15
(m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,82-6,98 (m, 15H).
EM (m/z) 458, (MH^{+}), 456 (MH^{-}).
Se agitaron
3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-[5-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-(3R)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(4,5 mg, 0,010 mmoles) y mCPBA (1,73 mg, 0,010 mmoles) en THF (2
ml). Se añadieron unas pocas gotas de DMF para elaborar una solución
clara. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 80 horas y después a 60ºC durante 8 horas. La TLC
preparativa (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) rindió el producto del
título en forma de un sólido de color blanquecino, con alguna
recuperación de la sustancia de partida.
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 3,12
(t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,55
(d, 1H), 7,21-8,99 (m, 11H).
EM (m/z) 458, (MH^{+}), 456 (MH^{-}).
\newpage
Ejemplos 83 a
86
Se agitaron
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(0,45 g, 1,00 mmoles),
1,2-dimetil-1H-imidazol
(0,18 g, 1,87 mmoles), Pd(OAc)_{2} (12 mg, 0,05
mmoles), PPh_{3} (26 mg, 0,1 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2
mmoles) en 3,5 ml de DMF a 140ºC durante 14 horas. La mezcla se
vertió en una solución acuosa de NaOH al 10% (50 ml). La solución
resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante TLC preparativa
rindió el producto del título en forma de un polvo de color
amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 2,21
(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,35
(m, 1H), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,91 (m, 1H),
6,68-7,61 (m, 10H), 6,68-7,61 (m,
10H).
EM (m/z) 463 (MH^{+}), 461 (MH^{-}).
Los siguientes compuestos fueron preparados de un
modo similar según el procedimiento descrito con la selección y
sustitución apropiadas de los reactivos adecuadamente
sustituidos.
EM (m/z) 539, (MH^{+}), 537 (MH^{-}).
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 3,08
(t, 2H, J = 9,5 Hz), 3,28 (s, 3H), 4,42 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,02
(ancho, s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,19 (m,
2H), 7,31 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 8,35 (m, 3H).
EM (m/z) 477, (MH^{+}), 475 (MH^{-}).
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 1,90
(s, 3H), 2,21 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48 (t, 2H, J =
8,8 Hz), 5,12 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,61-8,85 (m,
15H).
EM (m/z) MH^{+} (553), MH^{-} (551).
Se agitaron
3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona\cdotHCl
(0,30 g, 0,88 mmoles) y 2-bromopiridina (2 ml),
Pd_{2}dba_{3} (0,23 g, 0,25 mmoles), BINAP (0,47 g, 0,75 mmoles)
y NaOtBu (0,66, 6,87 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) a
90ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró y después se
filtró sobre un tapón de Celite con CH_{2}Cl_{2}. La
purificación mediante TLC preparativa (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}
al 5%) rindió el producto del título en forma de un sólido de color
amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 2,92
(t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 22
Hz), 4,85 (d, 1H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (m,
4H), 8,02 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz).
EM (m/z) 382, (MH^{+}), 380 (MH^{-}).
Se agitaron
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(30,6 mg, 0,1 mmoles),
1-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol
(22,3 mg, 0,1 mmoles), Pd_{2}dba_{3} (4,6 mg, 0,005 mmoles),
bifenil-2-il-di-t-butilfosfano
(3,0 mg, 0,01 mmoles) y NaOtBu (14 mg, 0,14 mmoles) en
1,4-dioxano (0,6 ml) a 89ºC durante 17 horas. La
purificación mediante TLC preparativa (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}
al 5%) rindió el producto del título en forma de un polvo de color
amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 4,70
(d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,88 (s, 2H),
6,75-8,32 (m, 14H).
EM (m/z) MH^{+} (449), MH^{-} (447).
Se agitaron
1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina
(11,6 g, 40 mmoles), 2,5-dibromopiridina (10,42 g,
44 mmoles), Pd_{2}dba_{3} (1,465 g, 1,6 mmoles), dppp (1,32 g,
3,2 mmoles), y NaOtBu (5,38 g, 56 mmoles) en 60 ml de DMF a
80ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un
tapón de Celite con CH_{2}Cl_{2}. Luego se concentró la mezcla
de reacción, después se cargó la mezcla bruta en una columna Foxy
(110 g de gel de sílice) y se hizo eluir con acetato de etilo/hexano
(3:7). El producto cristalizó en tubos de ensayo. El producto ser
concentró y después se recristalizó en THF para rendir el producto
en forma de cristales de color amarillo.
RMN H^{1} 400 MHz (THF-d_{8})
\delta 0,91 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,25 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 1,60
(m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,60 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,10-5,28 (m,
4H), 5,380 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 8,12
(s, 1H)
EM (m/z) 446, 448 (MH^{+}), 444, 446
(MH^{-}).
El producto de la etapa A anterior (0,4 g, 0,896
mmoles), 2-tributilestannilpiridina (0,8 g, 2,17
mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4}
(0,12 g, 0,104 mmoles) se agitaron en 1,4 dioxano (5 ml) a 88ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite con CH_{2}Cl_{2} y después se concentró hasta un pequeño volumen. La TLC preparativa (acetato de etilo/hexano 3:7, después CH_{3}OH/CH_{2}/Cl_{2} al 5%) rindió el producto en forma de un sólido de color amarillo.
(0,12 g, 0,104 mmoles) se agitaron en 1,4 dioxano (5 ml) a 88ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite con CH_{2}Cl_{2} y después se concentró hasta un pequeño volumen. La TLC preparativa (acetato de etilo/hexano 3:7, después CH_{3}OH/CH_{2}/Cl_{2} al 5%) rindió el producto en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 2,82
(m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,53 (t, 2H, J =
9,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
EM (m/z) 445, (MH^{+}), 443 (MH^{-}).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
19 con la selección y la sustitución apropiadas de reactivos, se
proporcionó el producto del título en forma de un sólido.
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 3,16
(t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,43 (t, 2H, J = 9,5 Hz),
4,98-5,20 (m, 2H), 6,12 (s, 1H),
6,60-8,70 (15H)
EM (m/z) 459, (MH^{+}), 457 (MH^{-}).
Se agitaron
2-cloro-4-yodo-piridina
(0,239 g, 1 mmol),
1-metil-1H-imidazol
(0,41 g, 5 mmoles), Pd(OAc)_{2} (22,5 mg, 0,1
mmoles), PPh_{3} (53 mg, 0,2 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (0,326 g,
1 mmol) en DMF (3 ml) a 120ºC, durante 6 horas. La purificación
mediante TLC preparativa rindió el producto en forma de un aceite
que contenía
1-metil-1H-imidazol.
El producto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,68 (s, 3H),
7,19 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,45 (d,
1H)
EM (m/z) MH^{+} (194).
Se agitaron
3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(0,127 g, 0,372 mmoles),
2-cloro-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-piridina
(0,06 g, 0,31 mmoles), Pd(OAc)_{2} (3,5 mg, 0,0155
mmoles) y NaOtBu (0,104 g, 1,085 mmoles) en
1,4-dioxano (0,6 ml) a 90ºC. La purificación
mediante TLC preparativa (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) rindió el
producto en forma de un sólido de color amarillo.
\newpage
RMN H^{1} 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 3,12
(t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,12 (m, 2H), 6,08 (s, 1H),
6,70 (m, 2H), 7,20-8,55 (m, 10H).
EM (m/z) MH^{+} (462), MH^{-} (460).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
90 con la selección y la sustitución apropiadas de reactivos, se
proporcionó el producto del título en forma de un sólido.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,15 (s, 2H),
6,86-8,30 (m, 10H)
EM (m/z) MH^{+} (270).
B: Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 90, Etapa B, con la selección y la sustitución apropiadas de
reactivos, se proporcionó el producto del título en forma de un
sólido.
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 3,12
(t, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 5,10 (m, 2H), 6,05 (s, 1H),
6,45-8,54 (m, 12H)
EM (m/z) MH^{+} (538), MH^{-} (536).
Se agitaron
3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1,2,3,4-tetrahidro-(3R)-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona\cdotHCl
(0,0341 g, 0,1 mmoles),
2-yodo-piridina (0,341 g, 0,2
mmoles), Pd_{2}dba_{3} (22,9 mg, 0,025 mmoles), BINAP (46,7 mg,
0,075 mmoles) y NaOtBu (58 mg, 0,6 mmoles) en
1,4-dioxano (0,8 ml) a 50ºC durante 3 horas. La
purificación mediante TLC preparativa (metanol/CH_{2}Cl_{2} al
5%) rindieron el producto en forma de un sólido de color
amarillo.
RMN H^{1} 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 2,92
(t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 22
Hz), 4,85 (d, 1H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (m,
4H), 8,02 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz)
EM (m/z) MH^{+} (382), MH^{-} (380).
Una solución agitada de
2-[5-(3-bencil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-il]-3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-
1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona
(0,005 mmoles, 1 equivalente), preparada como en el Ejemplo 91, y
p-toluenosulfonilhidrazida (0,25 mmoles, 50
equivalentes) en CH_{3}OH (3 ml) a aproximadamente 80ºC se añade a
una solución de acetato de sodio (0,5 mmoles, 100 equiv.) en
H_{2}O (2 ml) a lo largo de un período de aproximadamente 2 horas.
La mezcla se agita durante aproximadamente otras 3 horas a alrededor
de 80ºC, después se enfría a aproximadamente 25ºC, y el disolvente
se evapora. El residuo se disuelve sobre CH_{2}Cl_{2} (20 ml),
se lava con NaCl acuoso saturado (10 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), y se concentra para rendir el producto del
título.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
93, se hace reaccionar
2-[5-(3-bencil-2-metil-3H-imidazol-4-il)pirimidin-2-il]-3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona,
preparada como en el Ejemplo 86, para rendir el compuesto del
título.
La PDEV fue aislada de tejidos de conejo y
humanos según el protocolo descrito por Boolell y col. (Boolell,
M., Allen, M.J. Ballard, S.A., Ge[o-Attee,
S., Muirhead, G.J. Naylor, A.M., Osterloh, I.H., y Gingell, C.)
en International Journal of Impotence Research 1996, 8,
47-52 con pequeñas modificaciones.
Brevemente, se homogeneizaron tejidos de conejo o
humanos en una solución tampón enfriada con hielo conteniendo HEPES
20 mM (pH 7,2), sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM, y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM. Los productos homogeneizados se
centrifugaron a 100.000 g durante 60 minutos a 4ºC. El sobrenadante
se filtró a través de un filtro de 0,2 \muM y se cargó en una
columna de intercambio aniónico Pharmacia Mono Q (volumen del lecho,
1 ml) que se equilibró con HEPES 20 mM, EDTA 1 mM y PMSF 0,5 mM.
Después de separar mediante lavado las proteínas no unidas, las
enzimas se hicieron eluir con un gradiente lineal de NaCl
100-600 mM en el mismo tampón (de 35 a 50 ml en
total, dependiendo del tejido. Las enzimas de la musculatura
esquelética, el cuerpo cavernoso, la retina, el corazón y las
plaquetas eluyeron con 35, 40, 45, 50, y 50 ml respectivamente). La
columna se dejó correr a una velocidad de flujo de 1 ml/min y se
recogieron fracciones de 1 ml. Se reunieron por separado las
fracciones que comprendían diferentes actividades de PDE y se
utilizaron en posteriores estudios.
El análisis de PDE se llevó a cabo como describen
Thompson y Appleman en Biochemistry 1971, 10,
311-316 con pequeñas modificaciones, como se observa
más abajo.
Los análisis fueron adaptados al formato de 96
pocillos. La enzima fue analizada en MgCl_{2} 5 mM, Tris HCl 15 mM
(pH 7,4), 0,5 mg/ml de seralbúmina bovina, GMPc o AMPc 1 \muM,
GMPc-[H^{3}] o AMPc-[H^{3}] 0,1 \muCi, y 2-10
\mul de elución de la columna. El volumen total del análisis fue
de 100 \mul. La mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 30
minutos. La reacción se detuvo mediante ebullición durante 1 minuto
y después se enfrió sobre hielo. Los
5'-mononucleótidos-[H^{3}] resultantes fueron
convertidos adicionalmente en nucleósidos-[H^{3}] no cargados
añadiendo 25 \mul de veneno de serpiente (Ophiophagus hannah) de 1
mg/ml e incubando a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se detuvo
mediante la adición de 1 ml de una suspensión (1:3) de resina
Bio-Rad AG1-X2. Todos los
nucleótidos cargados se unieron a la resina y únicamente
permanecieron en el sobrenadante los nucleósidos-[H^{3}] no
cargados tras la centrifugación. Se recogió una alícuota de 200
\mul y se contó mediante centelleo en líquido. La actividad de PDE
fue expresada como picomoles de nucleótido cíclico
hidrolizado/min/ml de preparación
enzimática.
enzimática.
Los estudios con el inhibidor se llevaron a cabo
en un tampón de análisis con una concentración final de DMSO al 10%.
En estas condiciones, la hidrólisis de producto aumentaba con el
tiempo y la concentración enzimática de un modo lineal.
Los análisis fueron adaptados al formato de 96
pocillos. La fosfodiesterasa fue analizada en MgCl_{2} 5 mM,
Tris-HCl 15 mM (pH 7,4), 0,5 mg/ml de seralbúmina
bovina GMPc-H^{3} 30 nM y compuesto de ensayo a
diferentes concentraciones. La cantidad de enzima utilizada para
cada reacción era tal que menos del 15% del sustrato inicial fue
convertido durante el período de análisis. Para todas las medidas,
el compuesto de ensayo se disolvió y se diluyó en DMSO al 100% (DMSO
al 2% en el análisis). El volumen total del análisis fue de 100
\mul. La mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 90 minutos.
La reacción se detuvo mediante ebullición durante 1 minuto e
inmediatamente después se enfrió mediante transferencia a un baño de
hielo. A cada pocillo se añadieron después 25 \mul de veneno de
serpiente (Ophiophagus hannah) de 1 mg/ml y se incubó la mezcla de
reacción a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se detuvo mediante
la adición de 1 ml de una suspensión (1:3) de resina
Bio-Rad AG1-X2. Se recogió una
alícuota de 200 \mul y se contó mediante centelleo en líquido.
Se calculó el % de inhibición de la conversión de
sustrato máxima (por la enzima en ausencia de inhibidor) para cada
concentración de compuesto de ensayo. Utilizando un análisis de
regresión no lineal GraphPad Prism (dosis-respuesta
sigmoidea), se trazó el % de inhibición vs log de la concentración
del compuesto de ensayo para determinar la CI_{50}. En las
condiciones en las que la concentración de sustrato <<K_{m}
de la enzima (K_{m} = concentración de sustrato a la cual se logra
la velocidad máxima de la enzima), K_{i} es equivalente al valor
de CI_{50}.
Siguiendo los procedimientos descritos aquí, se
prepararon los compuestos enumerados en las Tablas
1-6. Las actividades inhibidoras de PDEV de estos
compuestos se presentan como CI_{50} (\muM), como un porcentaje
de inhibición a una concentración dada de compuesto de ensayo o como
un valor de Ki en las Tablas siguientes. A no ser que se indique de
otro modo, las actividades inhibidoras de PDEV fueron medidas
utilizando tejido humano. La abreviatura "estereo" hace
referencia a la configuración estereogénica, la abreviatura
"Rac" denotará una mezcla racémica.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito por Carter y
col., (Carter, A.J., Ballard, S.A., y Naylor A.M.) en The Journal of
Urology 1998, 160, 242-246, se sometió a ensayo la
eficacia in vivo de los compuestos enumerados en la Tabla 7, con los
resultados tabulados más abajo.
| #ID | Eficacia |
| 36 | Activo |
| 37 | Activo |
| 65 | Activo |
| 66 | Activo |
Como una realización específica de una
composición oral, se formulan 100 mg del compuesto del Ejemplo 21
con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una
cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gelatina
dura de tamaño O.
Si bien la memoria precedente ilustra los
principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con
fines ilustrativos, se debe entender que la práctica de la invención
abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones
habituales como se encuentran en el alcance de las siguientes
reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I) o (II):
donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, carboxi, -C(O)-alquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)-alcoxi C_{1}-C_{6},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-NHR^{A},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NHR^{A},
-C(O)-N(R^{A})_{2},
-alquilo C_{1}-C_{6}-NH_{2},
-alquilo C_{1}-C_{6}-NHR^{A},
-alquilo
C_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2},
-NH-alquilo
C_{1}-C_{6}-N(R^{A})_{2},
donde cada R^{A} se selecciona
independientemente del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, aralquilo
C_{1}-C_{6} y heteroarilo, donde los grupos
arilo, aralquilo o heteroarilo pueden estar sustituidos
opcionalmente con uno a tres R^{B};
donde cada R^{B} se selecciona
independientemente del grupo formado por halógeno, nitro, ciano,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
carboxialquilo C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
trifluorometilo, amino, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, acetilamino,
carboxialquil(C_{1}-C_{6})carbonil-amino,
hidroxialquil(C_{1}-C_{6})amino,
NHR^{A} y N(R^{A})_{2};
R^{2} se selecciona del grupo formado por
alquilo C_{5}-C_{10} (sustituido opcionalmente
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
halógeno, hidroxi, nitro, amino, NHR^{A} o
N(R^{A})_{2}), arilo (sustituido opcionalmente con
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{C}), cicloalquilo (sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{A}),
heteroarilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{C}), y
heterocicloalquilo (sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{C});
donde R^{C} se selecciona del grupo formado por
halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1}-C_{6}) y N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
R^{3} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquenil(C_{2}-C_{6})carbonilo y
alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo;
b es un entero de 0 a 4;
R^{4} se selecciona independientemente del
grupo formado por halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
trifluorometilo, fenilo, (donde el grupo fenilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{D}), fenilsulfonilo, naftilo,
aralquilo C_{1}-C_{6},
-O-aralquilo, (donde el grupo aralquilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{D}), heteroarilo (donde el grupo
heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{D}),
heterocicloalquilo, NH_{2},
NHR^{A}, N(R^{A})_{2},
donde cada R^{D} se selecciona
independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NHR^{A},
N(R^{A})_{2},
C(O)N(R^{A})_{2},
SO_{2}N(R^{A})_{2}, acetilamino, nitro, ciano,
formilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
carboxialquilo C_{1}-C_{6} y
aralquilo;
c es un entero de 0 a 4;
R^{5} se selecciona independientemente del
grupo formado por halógeno, nitro, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NHR^{A},
-N(R^{A})_{2}, -OR^{A},
-C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A},
-C(O)N(R^{A})_{2},
-NHC(O)R^{A}, -SO_{2}NHR^{A},
-SO_{2}N(R^{A})_{2}, donde R^{A} se define
como antes, fenilo (sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{B}),
heteroarilo (sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{B}) y heterocicloalquilo
(sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{B});
a es un entero de 0 a 1;
Y se selecciona del grupo formado por -alquilo
C_{1}-C_{6}-, -C(O)-,
-alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo-,
-alquenil(C_{2}-C_{6})-carboni-
lo-, -alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo-, -carbonilalquilo C_{1}-C_{6}-, -carbonilalquenilo C_{2}-C_{6}-, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}-, -C(S)-,
-SO_{2}-, -alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo-, -sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}-, -C(O)NH-, -C(O)NH-alquilo C_{1}-C_{6}-, -C(O)ciclo-alquilo C_{3}-C_{7}- y -cicloalquilo C_{3}-C_{7}-C(O)-;
lo-, -alquinil(C_{2}-C_{6})carbonilo-, -carbonilalquilo C_{1}-C_{6}-, -carbonilalquenilo C_{2}-C_{6}-, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}-, -C(S)-,
-SO_{2}-, -alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo-, -sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}-, -C(O)NH-, -C(O)NH-alquilo C_{1}-C_{6}-, -C(O)ciclo-alquilo C_{3}-C_{7}- y -cicloalquilo C_{3}-C_{7}-C(O)-;
siempre que cuando R^{1} sea hidrógeno, R^{3}
sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, a sea 1, Y sea -CH_{2}-, y
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} se selecciona del grupo formado por
fenilo (sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes
seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
NH_{2}, NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o
N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}),
heteroarilo y heterocicloalquilo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
b es un entero de 0 a 4;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo,
fenilo, (donde el grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente
con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
C(O)N(R^{A})_{2}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
nitro, ciano o formilo), O-aralquilo, heteroarilo
(donde el grupo heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con
uno a dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, carboxi, oxo,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo,
C(O)N(R^{A})_{2}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, amino, nitro,
alquil(C_{1}-C_{3})carbonilo o
aralquilo C_{1}-C_{4},
heterocicloalquilo, 58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
c es 0;
a es un entero de 0 a 1;
Y se selecciona del grupo formado por -alquilo
C_{1}-C_{4}-, -C(S)-, -C(O)-,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{4})-,
-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{4})-,
-C(O)-(alquenilo C_{2}-C_{4})-,
-C(O)-(cicloalquilo C_{3}-C_{7})- y
-C(O)NH-(alquilo
C_{1}-C_{3})-;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde
R^{2} se selecciona del grupo formado por
3,4-metilendioxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
5-(2,3-dihidrobenzofurilo),
3,4-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo,
5-benzofurilo, 5-indanilo y
3-tienilo;
R^{3} se selecciona del grupo formado por H y
metilo;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
bromo, hidroxi, carboxi, oxo, metilo, fenilo,
4-hidroxifenilo,
3-hidroximetilfenilo,
4-hidroximetilfenilo,
4-carboxi-fenilo,
4-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
4-metoxicarbonilo,
4-metoxicarbonil-fenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-cianofenilo, 4-aminofenilo,
4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo,
4-nitrofenilo, 4-formilfenilo,
4-metiltiofenilo, benzoiloxi,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo,
N-oxi-2-piridinilo,
3-tienilo, 2-furilo,
1-imidazolilo,
5-(1-bencil-2-metilimidazolilo),
5-(1,2-dimetil-imidazolilo),
5-(1-metilimidazolilo),
5-(1-bencil-imidazolilo),
3,4-metilendioxifenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y se selecciona del grupo formado por -CH_{2}-,
-C(S)-,
-C(O)-,
-C(O)O-CH_{2}-,
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)-CH=CH-,
-C(O)NH-CH_{2}- (107),
-C(O)-ciclopropilo y
-C(O)CH_{2}-;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde
R^{2} se selecciona del grupo formado por
3,4-metilendioxifenilo,
5-(2,3-dihidrobenzofurilo),
3,4-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo,
3-tienilo, 5-indanilo y
5-benzofurilo;
R^{3} es H;
b es un entero de 0 o 1;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
5-bromo, 2-hidroxi,
6-hidroxi, 4-carboxi, fenilo,
4-hidroxifenilo,
3-hidroximetilfenilo,
4-hidroximetilfenilo,
4-carboxifenilo, 4-metilfenilo,
4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
4-metoxicarbonilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
4-cianofenilo, 4-formilfenilo,
benciloxi, 2-piridinilo,
3-piridinilo, 4-piridinilo,
2-furilo, 3-tienilo,
N-oxo-2-piridinilo,
1-imidazolilo,
5-(1-bencil-2-metilimidazolilo),
5-1,2-dimetilimidazolilo),
3,4-metilendioxifenilo,
Y se selecciona del grupo formado por
-C(O)-,
-C(O)O-CH_{2}-,
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-,
-C(O)-CH=CH- y
-C(O)-ciclopropilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde
R^{2} se selecciona del grupo formado por
3,4-metilendioxifenilo,
5-(2,3-dihidrobenzofurilo),
3,4-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo,
3-tienilo, 5-indanilo y
5-benzofurilo;
R^{4} se selecciona del grupo formado por
5-bromo, 2-hidroxi,
6-hidroxi, 4-carboxi, fenilo,
4-hidroxifenilo,
3-hidroximetilfenilo,
4-hidroximetilfenilo,
4-carboxifenilo, 4-metilfenilo,
4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
4-metoxicarbonilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
4-cianofenilo, 4-formilfenilo,
benciloxi, 2-piridinilo,
3-piridinilo, 4-piridinilo,
N-oxo-2-piridinilo,
3-tienilo, 2-furilo,
1-imidazolilo,
5-(1-bencil-2-metilimidazolilo),
5-(1,2-dimetilimidazolilo),
3,4-metilendioxifenilo,
Y se selecciona del grupo formado por
-C(O)-, -C(O)O-CH_{2}- y
-C(O)-CH=CH-;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde
R^{4} se selecciona del grupo formado por
6-hidroxi, 4-carboxi, fenilo,
4-hidroxifenilo,
3-hidroximetilfenilo, 4-metilfenilo,
4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
4-metoxicarbonilo,
3-trifluorometil-fenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo,
N-oxo-2-piridinilo,
3-tienilo,
5-(1-bencil-2-metilimidazolilo),
5-(1,2-dimetil-imidazolilo),
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
7. El compuesto de la Reivindicación 6, donde
R^{2} se selecciona del grupo formado por
3,4-metilendioxifenilo, y
5-(2,3-dihidrobenzofurilo);
R^{4} se selecciona del grupo formado por
hidroxi, 4-metilfenilo,
4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo,
4-metoxicarbonilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-nitrofenilo, 2-piridinilo,
3-piridinilo
Y se selecciona del grupo formado por
-C(O)- y -C(O)O-CH_{2}-;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
8. El compuesto de la Reivindicación 7,
seleccionado del grupo formado por
R-1,2,3,4-Tetrahidro-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-il]-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quino-
lin-9-ona;
lin-9-ona;
R-1,2,3,4-Tetrahidro-2-[(4-piridinil)-metiloxicarbonil]-3-(3,4-metilendioxifenil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-
ona;
ona;
R-1,2,3,4-Tetrahidro-2-[5-(2-piridinil)-pirimidin-2-il)-3-(3,4-dihidrobenzofuranil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-
ona;
ona;
R-1,2,3,4-Tetrahidro-2-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-3-(3,4-dihidrobenzofuranil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona;
R-1,2,3,4-Tetrahidro-3-(3,4-metilendioxifenil)-2-(5-(4-(1-(4-metil)-piperazinilcarbonil)-fenil)-furoil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona;
R-1,2,3,4-Tetrahidro-2-(2-piridinil)-3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-9H-pirrolo-[3,4-b]quinolin-9-ona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
reivindicación 1.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la disfunción sexual.
11. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una afección seleccionada del grupo formado por la
disfunción eréctil masculina (DE), la impotencia, la disfunción de
la excitación sexual femenina, la disfunción sexual femenina
relacionada con el flujo sanguíneo y la producción de óxido nítrico
en los tejidos de la vagina y el clítoris, el parto prematuro, la
dismenorrea, los trastornos cardiovasculares, la aterosclerosis, los
trastornos oclusivos arteriales, la trombosis, la restenosis
coronaria, la angina de pecho, el infarto de miocardio, la
insuficiencia cardíaca, los trastornos cardíacos isquémicos, la
hipertensión, la hipertensión pulmonar, el asma, la cojera
intermitente y las complicaciones diabéticas.
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