DE2023514A1

DE2023514A1 - Verfahren zur Herstellung von 5,6-gamma-Pyridonderivaten

Info

Publication number: DE2023514A1
Application number: DE19702023514
Authority: DE
Inventors: Ekkehard Prof.Dr. 3006 Großburgwedel Winterfeldt
Original assignee: Badische Anilin and Sodafabrik AG
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1970-05-14
Filing date: 1970-05-14
Publication date: 1971-12-02
Also published as: DE2156501A1

Description

Verfahren zur Herstellung von 5,6-γ-Pyridonderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,6,γ-Pyridonderivaten durch Oxidation von Indolderivaten.
Außerdem betrifft die Erfindung 5,6-γ-Pyridonderivate.
5,6-Benzo-γ-pyridonderivate können durch Reduktion in Chlnolinderivate übergeführt werden, von denen in der Natur wichtige Vertreter mit pharmakologischen Ligenschaften, z.B. als tumorhemmende Stoffe, vorkommen. Lin wichtiger Vertreter dieser Reihe ist das Canphthotecin der Formel Man hat versucht, von Indolderivaten in diese Reihe vorzudringen. Aus einer Arbeit von Lloyd J. Doley und David L.
Booth in J. Amer. Chem. Soc. 88, 1049 (1966), ist bekannt, daß man durch Oxidation mit Perjocdaten oder Perjodsäure Indolderivate in 5,6-y-ryridonderivate umwandeln kann. i)as Verfahren nach dieser Literaturstelle ist aber wegen der Verwendung der 2erjodsäure kostspielig und führt zudem nur zu einer begrenzten Anzahl von relativ einfach aufgebauten, eine Ähnlichkeit mit dem Camphthotecin-Gerüst nicht aufweisenden Verbindungen.
Es bestand daher ein Bedürfnis, einen Reaktionsweg zu finden, der es gestattet, mit geringem Aufwand Indolderivate zu oxidieren, und außerdem dabei vor allem solche Derivate herzustellen, die strukturmäßig den Ifaturstoffen entsprechen oder zumindest sehr nahekommen.
Diesem Bedürfnis wurde abgeholfen, indem gefunden wurde, daß man 5,6-Benzo-/-pyridonderivate der Formel I in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 KoKlenstoffatomen oder ene Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder in der R2 und R3 zusammen einen mono- oder bicyclischen heteroacyclischen Ring bilden, herstellen kann, wenn man Indolderivate der Formel II in der R¹, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit Sauerstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholats behandelt.
Dabei erhält man, wenn R2 eine Benzyl- und R³ eine Methylgruppe bedeutet, oder wenn R2 und R³ zusammen einen mono- oder bicyclischen Ring der Formeln III, IV oder V wobei R4 für den Rest -Ch2-COOCH3 oder ein Wasserstoffatom steht, bedeuten, neue. 5,6-Benzo-γ-Pyridonderivate der Formel I, in der l. 1 cin Wasserstoffatom oder eine Hethylgruppe und R2 eine Benzyl- und R³ eine Methylgruppe bedeuten, oder in der R2 und 11 zusammen einen mono- oder bicyclischen Rest der Formeln III, IV oder V bedeuten.
em erfindungsgemäßen Verfahren liegt z.B., wenn R² und R3 zusammen die Formel III bedeuten, folgendes Reaktionsschema zugrunde: Als Ausgangs stoffe für das erfindungsgemäße Verfahren kommen Indolderivate der Formel I in Betracht, in der 111 ein Wasserstolfatom oder eine ethylgruppe bedeutet. R2 kann für ein Wasserstoffatom, eine Alkylg-uppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen stehen und R3 für eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt jedoch sind R² eine Benzylgruppe und R³ eine Methylgruppe und 112 und Rg zusammen Glieder mono- oder bicyclischer Heterocyclen, von denen Ringsysteme der Formeln III, IV und V als besonders günstig zu nennen sind.
Als Oxydationsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren wird Sauerstoff bzw. Luft verwendet. Die Oxydation verläuft jedoch nur in der gewünschten Richtung, wenn alkalialkoholate in der Reaktionsmischung anwesend sind. Als ausgezeichnete Reagens hat sich dabei das Kaliumtertiärbutylat erwiesen.
Als Lösungsmittel kommen polare organische, an der Reakticn selbst nicht teilnehmende Lösungsmittel in Betracht, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosph)rsäuretriamid. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.
Im einzelnen führt man die Reaktion so durch, daß man das Indolderivat in einem der genannten Lösungsmittel-löst, mit der 1- bis 2-molaren Menge eines Alkoholats versetzt, Sauerstoff oder Luft durchspült und die Mischung 1 bis 3 Stunden bei ca. 18 bis 2500 sich selbst überläß-t. Anschließend gießt man auf die ca. 4-fache Menge, bezogen auf die Reaktionsmischung, an Eiswasser, das zur Zersetzung des Alkoholats ca.
2 ffi einer Säure, vorzugsweise Essigsäure, enthält, stellt mit alkalischen Lösungen, wie gesättigter Sodalösung, auf einen pH-Wert von 7 bis 8, vorzugsweise ca. 7,5, ein und extrahiert das.Pyridonderivat mit Extraktionsmitteln nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Methylenchlorid.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu neuen 5,6-Benzo-Pyridonen, deren Carbonylgruppen reduziert werden bzw. durch Umsetzung mit z.B. Phosphoroxychlorid chloriert werden können, wobei die Chloratome ihrerseits wieder durch andere Atome oder Atomgruppen ersetzt werden können. Im Palle, daß R2 und zusammen die Formel III bilden, entsteht ein Gerüst, das dem Camphthotecin-Gerüst sehr ähnlich ist. Die Verbindungen sind somit wertvolle Zwischenprodukte für die pharmazeutische Industrie und insbesondere im Hinblick auf die Herstellung tumorhemmender Mittel sehr interessant.
Wenn man den Pyridonsauerstoff acyliert, entstehen Chinolonderivate, die außerdem als Malariamittel eine Bedeutung erlangt haben.
Die in den nun folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile, sofern sie nicht ausdrücklich anders bezeichnet sind. Hierbei verhalten sich Raumteile zu Gewichtsteilen wie Milliliter zu Milligramm.
Beispiel 1 350 Teile Ajmalicin (A) löst man in 25 Raumteilen Dimethylformamid, versetzt mit 200 Teilen Kalium-tert.-Butylat und läßt nach Belüften des Gefäßes mit 02 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend gießt man auf 100 Teile Eiswasser, das 2 Raumteile Essigsäure enthält, und stellt mit verdünnter Sodalösung schwach basisch ein (pH 7,5). Die Extraktion mit Methylenchlorid und Abdampfen des Solvens liefert nach Anspritzen mit Aceton 330 Teile Kristalle vom Schmelzpunkt ab 2900C (Zersetzung).
Ausbeute 92 7o' W: 326, 314, 235 (qualitativ) IR: NH 3400 (breit), unges. Ester 1695, Chinolon 1610, 1580, 1500/cm NMR: NH - 2,0 p1] , aromat. Protonen 1,9 d [1] , 2,4 bis 2,7 [3] OCH3 6,36 [31 ; CH3 8,9 d [3] C21H22N204 Ber. 366, 1579 Exp. 366, 1584 (massenspektroskopisch) Ber. C 68,83 H 6,05 N 7,64 Gef. C 68,91 H 6,22 N 7,76 Nach derselben Vorschrift erhält man die Verbindungen: i'P ab 31000 (Zersetzung) UV: 328, 314, 237 (qualitativ) IR: Amid 1640, Chinolon 1620, 1550, 1490 cm-1 NMR: NH 2,0 [1], aromat. Protonen 2,0 [1] d, 2,3 bis 2,7 [3] m CH3 8,46 [3] S C16H16N2O2 (268,3) Ber. C 71,62 H 6,01 N 10,44 Gef. a 71,63 H 5,96 N 10,96 Ausbeute: 72 % FP 2660C UV: 326, 313, 234 (qualitativ) IR: Ester 1740, Lactam 1650, Chinolon 1620, 1600, 1570, 1500/cm NMR: NH - 2,0 £1] , aromat. Protonen 1,89 [10 d, 2,3 - 2,7 [3] m OCH3 6,36 [3] ; CH3 8,42 [3] C19H20N2O4 (340,4) Ber. C 67,03 H 5,92 Gef. C 67,04 H 5,98 Ausbeute: 90% Schmelzpunkt: Zersetzung ab 2800C UV: 325, 312, 235 (qualitativ) C15H16N20 Ber. C 74,97 H 6,71 N 12,65 Gef. C 74,85 H 6,82 N 12,65 Ausbeute: 60% FP: Zersetzung ab 2800C W: 325, 514, 236 (qualitativ) C14H12N2O2 Ber: C 70,00 H 5,04 N 11,66 Gef. C 70,47 H 5,09 N 11,73 Ausbeute: 64 % FP 2600C (Zersetzung) W: 325, 310, 240 C19H18N20 Ber. C 78,61 H 6,25 N 9,65 Gef. C 78,93 H 6,04 N 9,63 Ausbeute: 70% Ausbeute: 78% (Phys. Daten beschlieben in J. Amer. Chem. Soc. 88, 1049, (1966).

Claims

Patentansprüche

9 Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-/-pyridonderivatender Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder in der R2 und R3 zusammen einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolderivate der Formel II in der 111, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit Sauerstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholates behandelt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Sauerstoff in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat stattfindet.
3. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo--pyridonderivaten gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolderivate der Pormel II, in der R2 eine Benzyl- und R3 eine Methylgruppe bedeuten, oder in der R2 und R3 zusammen mono-oder bicyclische Reste der Formeln EI, IV oder V bilden, wobei R4 für den Rest -CH2COOCH3 oder ein Wasserstoffatom steht, verwendet.
4. 5,6-Benzo-/-pyridonderivate der Formel I, in der 111 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R² eine Benzyl- und R3 eine Methylgruppe bedeuten, oder in der R2 und R³ zusammen mono- oder bicyclische Reste der Formeln III bis V bedeuten.