DE2061359A1

DE2061359A1 - 5,6-Benzo-gamma-pyridonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2061359A1
Application number: DE19702061359
Authority: DE
Inventors: Ekkehard Prof.Dr. 3006 Großburgwedel Winterfeldt
Original assignee: Badische Anilin and Sodafabrik AG
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1970-12-12
Filing date: 1970-12-12
Publication date: 1972-06-22
Also published as: CH562245A5; US3892754A; JPS5536671B1

Description

5,6-Benzo- g-pvridonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zu Patent . ... ... (P 20 23 514.7 - O.Z. 26 775) Gegenstand des Hauptpatents . ... ... (Anmeldung P 20 23 514.7 - O.Z. 26 775) ist ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo- -pyridonderivaten der Formel I in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder in der R2 und R zusammen einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bilden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Indolderiva-te der Formel II in der R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit Sauerstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholats behandelt.
Es wurde nun fflefunden, daß man nach dem Verfahren des Hauptpatents aus Verbindungen der Formel III R4 = ein zur Veresterung üblicher Rest, insbesondere niedriges Alkyl, auch höheres Alkyl, Benzyl und Phenyl, R5 = OH(IIIa) oder -HC=(COOR6)2(IIIb), R6 = ein Rest wie R4, auch hier insbesondere niedriges Alkyl, Verbindungen der Formel IV erhält.
Niedriges Alkyl R4 ist vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl; niedriges Alkyl R6 ist vorzugsweise Tertiärbutyl. R4 und R6 können gleich oder verschieden sein.
Die Ausgangsverbindung mit R5 = OH (IIIa) kann man erhalten, indem man den Bester der Formel mit Malonsäuremonoalkylester zum Ester der Formel umsetzt, den man durch Ringschluß in die Verbindung IIIa überführt.
Die Verbindung IIIa kann man mit Diazomethan in den Methyläther überführen und daraus beispielsweise mit Malonsäure-ditertiärbutylester in Gegenwart von Natriumhydrid die Ausgangsverbindung mit R5 = -HC=(COOR6)2(IIIb) herstellen.
Die nach dieser Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wichtige Vorstufen für das Camptothecin. Sie können mit Thionylchlorid in die 4-Ohlor-chinolinderivate (VIIIa und VIIIb) übergeführt werden.
viiia' : R7 = Cl VIIIb : R7 = -HC = (COOR6)2 Für die Herstellung der Verbindungen IV nach dem Verfahren dieser Erfindung gelten sinngemäß die Angaben des Hauptpatents.
Herstellung von lila 6,6 g des Äthylesters V löst man in 50 ccm absol. Methylenchlorid, dazu gibt man 3,5 g Malonsäuremonoäthylester und tropft dann rasch eine Lösung von 5,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ccm Methylenchlorid ein. Der ausgefallene Harnstoff wird nach einer Stunde abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure (1 N), mit verdünnter Bicarbonatlösung und schließlich mit gesättigter Kaliumchloridlösung. Nach dem Eindampfen i. Vak. erhält man 8,4 g (85 %) ölige VI (mit R4 = Äthyl).
IR: NH 3345; 0=0 1735, 1635 NMR: aromat. Prot. ? 2,5 - 3,0 (4), tert. Proton 4,0 (1) -CO-CH2-CO 5,42 (2) 0-CH2-CH3 6,43 (4); 0-CH2-CH 8,74 (6) C20H24N2°5 372,2 massenspektroskopisch 372,2 1 g Kaliumtertiärbutylat löst man in 24 ccm tert. Butanol und versetzt langsam bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3,1 g VI in 24 ccm tert. Butanol. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur gießt man in Wasser und säuert mit 2 n Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit gesättigter Kaliumchloridlösung und dampft zur Trockene. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol und erhält 2,1 g (81 zu IIIa (mit R4 = Äthyl) vom Schmp. 201 °C (Zers.) IR: NH 3450, OH 3260, CO 1610 NMR: aromat. Protonen 22,5 - 3,1 (4) 0-CH2-CH3 5,76 (2) O-CH2-CH3 8,75 (3) C18H18N204 (326) Massenspektroskopisch 326 Ber. C 66,21 H 5,56 N 8,59 Gef. C 66,32 H 5,68 N 8,65 Herstellung von IIIb 2 g des Enols IIIa löst man in 200 ccm Methylenchlorid und versetzt langsam bei Raumtemperatur mit einer ätherischen iii Diazomethanlösung bis keine Fe -Reaktion mehr beobachtet werden kann. Nach 10 Minuten Stehen bei Raumtemperatur schüttelt man die organische Phase zunächst mit verdünnter Essigsäure, dann mit gesättigter Bicarbonatlösung und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung. Man dampft anschließend ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Beim Stehen im Eisschrank fallen 350 mg des isomeren kristallinen Enoläthers aus. Die nach dem Eindampfen dünnschichtchromatographisch einheitliche Mutterlauge enthält etwa 1,5 g rohes VII (71 ). Zur Charakterisierung chromatographiert man einen Teil der Mutterlauge an Kieselgel und erhält auf diese Weise kristallines Produkt VII (mit R4 = Äthyl) vom Schmelzpunkt 118 °C.
IR 3 460, 1 715, 1 635 NMR: WH T 0,55 (1) s, aromat. Protonen 2,45-3,05 (4) m, OCH2-CH3 5,8 (2) q, OCH2-CH3 8,76 (3) tr., OCH3 6,17 (3) zu s C19H20N204 340 massenspektroskopisch 340.
500 mg des Enoläthers VII löst man in 10 ccm abs. Dioxan und vereinigt unter Stickstoff mit einer Lösung von 300 mg tert.
Butylmalonester und 80 mg Natriumhydrid in 20 ccm abs. Dioxan. Nach einer Stunde unter Rückfluß zersetzt man mit verdünnter Essigsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase schüttelt man mit gesättigter Bicarbonatlösung, mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft sodann das Solvens i. Vak. ab. Den verbleibenden Rückstand chromatographiert man an Kieselgel und erhält aus der Fraktion mit Äther/Petroläther (1:1) 230 mg (30 %) des Triesters IIIb (mit R4 = Äthyl, R6 = Tertiär.
butyl) vom Schmp . 182 OC.
IR: 3400, 1730, 1715, 1660, 1635 NH NH # 1,9 (1), aromat. Protonen 2,4-3,0 (4), OCH2-CH3 5,5 (2) q, OCH2-CH3 8,6 (3) tr, 0-C(CH3)3 8,45 (9) s, 8,55 (9) s 029H36N2°7 (524,6) massenspektroskopisch 524,6 Ber.: C 66,39 EI 6,92 N 5,34 Gef.: C 66,32 EI 7,16 N 5,43.
Herstellung der Chlorderivate VIIIa und VIIIb 200 mg des Chinolons IVa löst man in 5 ccm Dimethylformamid (absolut) und versetzt unter Eiskühlung langsam mit 1 ccm Thionylchlorid. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur gießt man langsam in eiskalte gesättigte Bicarbonatlösung ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid/Aceton und erhält 190 mg (85 ) des Chlorderivat VIIIa (mit R4 = Methyl) vom Schmp. 232 00.
UV: 248 (Schulter) 254, 365 IR: 1535, 1605, 1615, 1645, 1655 (Aromat) 1725 0=0 NMR: aromat. Protonen 1,8-2,2 # (4) 2,83 (1), CH2 4,80 (2) OCH3 6,01 (3) C17H10H2O3Cl2 (361,2) 361,2 Massennpektroskopisch In entsprechender Weise erhält man aus IVb das Chlorderivat VIIIb (mit R4 = Äthyl, R6 = Tertiärbutyl): Schmp : 191°C IR: 1500, 1535, 1625, 1660, 1730 W: 249 (Schulter), 255, 373 C29H31N2O7Ol Ber.: 554, 1819 Gef.: 554, 1812 massenspektroskopisch.
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung IVa 300 mg der Verbindung lira löst man in 25 ccm Dimethylformamid und gibt zu der Lösung 400 mg Kaliumtertiärbutylat.
Nach Belüften mit Sauerstoff läß man 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann auf 30 ccm Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure deutlich an. Den langsam sich bildenden Niederschlag saugt man nach einiger Zeit ab, wäscht mit Aceton und schließlich mit Äther und erhält auf diese Weise ein amorphes Produkt, das in methanolischer Salzsäure über Nacht stehengelassen wird. Man dampft dann ein und kristallisiert das Produkt IVa mit R4 = Methyl (Ausbeute 50 /%) aus Methanol.
Schmp.: 2300C Zers.
UV: 325, 314 (qualitativ) IR: 0=0 1630, Aromat 1580 NMR: aromat. Protonen 1,9 # (1) 2,3-2,8 r (3), CH2 CH2 5,6 (2) OCH3 6,27 (3) 01711 14N205 (326,3) Ber.: C 62,57 H 4,33 N 8,58 Gef.: C 62,14 H 4,54 N 8,68 Beispiel 2 Herstellung der Verbindung IVb Man erhält sie analog der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus IIIb.

Claims

Pat entansprüche

1. Verbindungen der Formel in der R4 ein zur Veresterung üblicher Rest, lnsbesondqre niedriges Alkyl, R5 OH oder -HG= (COOR6)2, R6 ein Rest wie R4, insbesondere niedriges Alkyl bedeuten.

2. Verfahren nach dem Hauptpatent . ... ... (P 20 23 514.7) zur Herstellung von 5}6-Benzo-7w-pyridonderivaten der Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder in der R2 und R3 zusammen einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bilden, durch Behandeln von Indolderivaten der Formel mit Sauerstoff in Gegenwart eines Alkalialkoholats, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen der Formel R4 = ein zur Veresterung üblicher Rest, insbesondere niedriges Alkyl R5 = -OH oder -HC= (CooR6) 2 R6 = ein Rest wie R4, insbesondere niedriges Alkyl in Verbindungen der Formel