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Verfahren zur Herstellung von Polyhydronaphthalinverbindungen Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyhydronaphthalinen, besonders
von 5 -Methyl-6-keto-perhydronaphthalin-i, 4-d@iol aus 5-Methyl-6-alkoxy-i, 4, 4a,
5, 8, 8a-hexahydronaphthaiin-i, 4-dion.
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Das neue 5-Methyl-6-keto-perhydronaphthalini, 4-diol besitzt folgende
Konstitution:
Die Anordnung der Ringe ist der der Ringe B und C des Sterinskeletts vergleichbar,
ebenso die der in 5-Stellung befindlichen CH.- und der in 4-Stellung befindlichen
OH-Gruppe (vgl. Nebennierenrindenhormone, wie Cortison, Verbindung F und Corticosteron).
5-Methyl-6-keto-perhy dronaphthalin-i, 4-diol läßt sich in ein Sterin überführen
und kann als Ausgangsstoff für die Totalsynthese von Steroidhormonen dienen.
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5-Methyl-6-keto-perhydronaphthalin-i, 4-diol kann nach dem neuen Verfahren
so hergestellt «-erden, daß 5-Methyl-6-alkoxy-i, 4, 4 a, 5, 8, 8 ahexahydronaphthalin-i,
4-dion (Formel (I)) .im Reaktionsschema) mit Wasserstoff in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels und eines Hydrierungskatalysators zum entsprechenden 5-Methyl-6-alkoxyi,
2, 3, 4, 4a, 5, B. 8a-octahydronaphthalin-i, 4-dion (II) hydriert, dieses mit Lithium-Aluminiumhydrid
zum entsprechenden Diol, dem 5-Methyl-6-alkoxyi, 2. 3, 4, 4a, 5. 8, 8a-octahydronaphthalin-i,
4-diol (III), reduziert und anschließend durch Hydrolyse
daraus
das 5-Methyl-6-keto-perhydronaphthalin-1, 4-diol (IV) gewonnen wird. Diese Reaktionen
können durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
R bedeutet einen Alkylrest.
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Die 5-Methyl-6-alkoxy-1, 4, 4a, 5; 8, 8a-hexahydronaphthalin-i, 4-dione,
die als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren benutzt werden, sind neue Verbindungen;
sie können durch Umsetzung des entsprechenden 3-Alkoxy-1, 3-pentadiens mit Benzochi.non
nach D@iel,s-A1,der hergestellt werden. Zur Herstellung der 3-Alkoxy-1, 3-penitadiene
setzt man den entsprechenden ß-Alkoxypropionaldehyd mit Äthylmagnesiumbromid zum
entsprechenden i-Alkoxy-3-oxypentan um und oxydiert mit Chromsäure zum i-Alkoxy-3-keto-pentan.
Dieses geht durch Behandlung mit einem Alkylorthoformiat in chlorwasserstoffhaltiger
alkoholisc'her Lösung in das entsprechende 1, 3, 3-Trialkoxypentan über, aus welchem
mit heißem Kadiumbisulfat das gewünschte 3-Alkoxy-i, 3-pentadien erhalten wird.
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Vorzugsweise werden als Ausgangsstoffe 5 - Methyl - 6 - alkoxy -1,
4, 4a, 5, 8, 8 a- hexahydronaphthalin-i, 4-dione verwendet, deren in der 6-Stellung
befindliche Alkoxygruppe sich von einem niedrigmolekularen alipbatischen Alkohol
ableitet, z. B. 5-Methyl-6-methoxy-i, 4, 4 a, 5, 8, 8 a-hexahydronaphthalin-1, 4-dion;
5-Methyl-6-äthoxy-1, 4, 4a, 5, 8, 8a-hexahydronaphthalin-1, 4-dion; 5-Methyl-6-propoxy-1,
4, 4a, 5, 8, 8a-hexyhydronaphthalin-i, 4-dion.
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Die Hydrierung wird mit Lösungen des entsprechenden 5 - Methyl -6
- alkoxy-1, 4, 4 a, 5, 8, 8 ahexahydronaphthaIin-i, q:-dions in einem inerten Lösungsmittel,
wie Äther, Dioxan, Benzol, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd,
Palladium oder vorzugsweise Raneynickel, bei Raumtemperatur und einem Druck von
etwa i at durchgeführt, bis etwa i Mol Wasserstoff unter Bildung des entsprechenden
5-Methyl-6-alkoxy-1) 2, 3, 4 4 a, 5, 8, 8 a-octahydronaphthalin- i, 4-dions absorbiert
ist.
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Die erfindungsgemäße Hydrierung erfolgt also überraschenderweise selektiv,
indem der Wasserstoff lediglich an eine der beiden ungesättigten Kohlenstoffdoppelbindungen,
nämlich an die innerhalb des Chinonkerns tritt. Bisher wurde nämlich festgestellt,
daß bei der katalytischen Behandlung des unsubstituierteri 1, 4, 4a, 5, 8, 8 a-Hexahydroi,
4-naphthalin-dions mit Wasserstoff beideDoppelbindungen leicht reduziert werden
(vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 501, 1933, S. a51). Mit chemischen
Reduktionsmitteln wie Zink und Essigsäure wird vorzugsweise die Chinondoppelbindung
reduziert, wobei in einer Nebenreaktiön die unerwünschte Hydrolyse der Enolätherbindung
stattfindet. Bei Diphenylmethyl-hexahydronaphthalini, 4-dionen andererseits werden
entweder die Doppelbindung außerhalb des Chinonringes oder eine Carbonylgruppe oder
beide Carbonylgruppen reduziert: Zur Reduktion des 5-Methyl-6-alkoxy-i, 2, 3, 4,
4a, 5, 8, 8a-octahydronaphthalin-i, 4-dions mit Lithium-Aluminiumhydrid gibt man
die Lösung des Hydrids in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran,
Äther oder Dioxan, zu einer Lösung des Octahydronaphthalindions in dem gleichen
Lösungsmittel und rührt die gebildete Suspension gewöhnlich etwa 1/z Stunde bei
etwa Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung. Zur Zersetzung des überschüssigen
Reduktionsmittels
wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt,
daswäßrigeGemischmiteinemorganischen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Benzol,
behandelt, der Lösungsmittelauszug getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das entsprechende
5-Methyl-6-alkoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 5, 8, 8 a-octahydronaphthalin-i, 4-diol, z. B.
die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxyverbindung, hinterbleibt als kristalliner Rückstand,
der aus einem nicht sauren Lösungsmittel wie Äther zur Reinigung umkristallisiert
werden kann.
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Die Enoläthergruppe des 5-Methyl-6-alkoxy-1, 2, 3, 4, 4. a, 5, 8,
8 a-octahydronaphthalin-i, 4-diols wird dann mit verdünnter wäßriger Säure, z. B.
Essigsäure, bei Raumtemperatur etwa io Minuten hydrolysiert. Nach dem Eindampfen
der wäßrigen Lösung im Vakuum erhält man das 5-Methyl-6-keto-perhydronaphthalin-i,
4-diol als kristallinen Rückstand.
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Beispiel Ein Gemisch aus i7 g 5-Methyl-6-ätlioxyi, 4., 4a, 5, 8, 8
a-hexahydronaphthalin-i, 4-dion und 9- Raneynickel in Zoo ccm Benzol wurde
mit Wasserstoff behandelt, bis i Mol Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator
wurde abfiltriert und die Lösung eingeengt. Beim Abkühlen schieden sich Nadeln in
Form von Rosetten aus. Nach dem Trocknen zeigte das erhaltene 5-Methyl-6-äthoxy-1,
2, 3, 4., 4a, 5, 8, 8a-octahydronaphthalin-i, 4-dion einen F. = i 18 bis 1221. Analyse:
Berechnet für C13 His 03 : C=70,22; H = 8,i7. Gefunden: C = 70,04;H = 8,41.
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Das als Ausgangsstoff benutzte 5-Methyl-6-äthoxy -1, 4, 4a, 5, 8,
8 a-hexahydronaphthalini, 4-dion wurde folgendermaßen dargestellt: Eine Lösung von
5fog (5,o Mol) ß-Äthoxy-propionaldehyd in 500 ccm Äther wurde unter Rühren
innerhalb von 11/2 Stunden in eine Äthylmagnesiumbromidlösung aus 158,2 g (6,5 Mol)
Magnesium und 715 g (6,55 Mol) Äthylbromid eingetragen. Nach 15 Stunden wurden 1070
ccm einer gesättigten wä,ßrigen Aluminiumchloridlösung zur Grignardlösung unter
lebhaftem Rühren bei etwa o° gegeben; das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat im
Vakuum vom Lösungsmittel befreit und im Vakuum destilliert. Bei einem Kpo,i 55°
ging praktisch reines i-Äthoxy-3-oxy-pentan über.
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Eine gekühlte Lösung aus 796 g (8,1 Mol) konzentrierter Schwefelsäure,
220 ccm Wasser und 6o6 g (2,o Mol) Natriumbichromat in 40o ccm Wasser wurde innerhalb
von 5 Stunden in 581 g (4,4 Mol) i-Äthoxy-3-pentanol unter kräftigem Rühren des
Gemisches bei gleichbleibender Temperatur von etwa io° eingetragen. Um das Reaktionsgemisch
flüssig zu halten, wurden während des Zusatzes der Chromsäurelösung noch i5oo ccm
Benzol zugegeben. Danach wurde Wasser zur Lösung der Chromsalze zugesetzt, das Gemisch
geschüttelt, die wäßrige Schicht abgetrennt und beiseite gestellt. Die Benzolschicht
wurde dreimal mit je ioo ccm Wasser, einmal mit ioo ccm einer wäßrigen Lösung einer
schwachen Base und schließlich mit ioo ccm Wasser gewaschen. Die gewaschene Benzollösung
wurde über entwässertem CaS 04 (Anhydrit) getrocknet. Die wäßrige Schicht und die
zu Beginn erhaltenen drei wäßrigen Waschlaugen wurden vereinigt und zweimal mit
Petroläther extrahiert, die Extrakte nach zweimaligem Waschen mit Wasser getrocknet
und mit dem trocknen Benzolextrakt vereinigt. Nach Entfernung der Lösungsmittel
im Vakuum wurde durch fraktionierte Destillation praktisch reines i-Äthoxy-3-ketopentan,
KP"" 45°, erhalten.
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3 ccm n-Salzsäure in Äthanol wurden in eine Lösung aus 472 g (3,6
Mol) i-Äthoxy-3-ketopentan, 6o5 g (4,1 Mol) Äthylorthoformiat und 640 ccm (i i Mol)
absolutem Äthanol eingetragen. Dieses Gemisch ließ man bei Raumtemperatur 40 Stunden
stehen. Während dieser Zeit wurden weitere 24 ccm n-Salzsäure in Äthanol als Katalysator
in kleinen Mengen in Abständen eingetragen. Nach Ablauf der 40stündigen Reaktionszeit
wurden das nicht umgesetzte Äthanol und das nicht umgesetzte Äthylorthoformiat im
Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum fraktioniert destilliert und lieferte
praktisch reines 1, 3, 3-Triäthoxy-pentan, KP1,4 69°.
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Ein Tropftrichter mit 187 g (o,92 Mol) 1, 3, 3-Triäthoxy-pentan wurde
auf einen Destillierkolben aufgesetzt, in dem sich o, i g geschmolzenes Kaliumbisulfat
befand. Die Temperatur im Kolben wurde 8 Stunden auf 16o° gehalten; in diesem Zeitraum
wurde das Pentan auf die heiße Oberfläche von Kaliumbisulfat aufgetropft. Nach jeweils
i Stunde wurden weitere o, i g Kaliumbisulfat zugesetzt. Die Dämpfe wurden kondensiert
und über einer wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung gesammelt. Das Destillat wurde mit
ioo ccm Äther ausgeschüttelt, die Ätherschicht gewaschen, über wasserfreiem Calciumcarbonat
getrocknet, filtriert und der Äther verdampft. Der Rückstand wurde fraktioniert
destilliert und lieferte praktisch reines 3-Äthoxyi, 3-pentadien, Kp52 56°.
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Ein Gemisch aus 7 g 3-Äthoxy-i, 3-pentadien und 4,3 g Benzochinon
wurde in einem geschlossenen Kolben geschüttelt, bis das Gemisch warm wurde und
das Chinon sich löste. Nach 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde abgekühlt,
das kristalline Produkt mit kaltem Petroläther gewaschen, getrocknet und im Vakuum
unter Verdampfen des nicht umgesetzten Benzochinons erhitzt. Der Rückstand wurde
aus Methanol umkristalliert und lieferte 6,9g praktisch reines 5 - Methyl - 6 -
äthoxy -1, 4., 4 a, 5, 8, 8 a-hexahydronaphthalin-i, 4-dion, F. 69 bis 70°.
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Die Lösung von 4,8 g 5-Methyl-6-äthoxyi, 2" 3, 4, 4 a, 5, 8, 8 a-octahydronaphthalin-i,
4-dion in 5o ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 2,5 g Lithium-Aluminiumhydrid
in ioo ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, die Suspension 1/2 Stunde gerührt
und dann bei Raumtemperatur 2o Stunden stehengelassen. Anschließend wurde das Gemisch
in ein Gefäß, das i ccm Wasser enthielt, eingegossen und mit Benzol extrahiert.
Die getrocknete Benzollösung hinterließ
nachdem Eindampfen einen
kristallinen Rückstand von 5-Methyl-6-äthoxy-i, 2, 3, 4, 4 a, 5, 8, 8 a-octahydronaphthalin-i,
4-diol, der nach dem Umkristallisieren aus Äther einen F. 118 bis 122° hatte. Analyse:
Berechnet für C13 H22 03: C = 68,98; H = 9,81. Gefunden: C = 68,98;H = 9,98.
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Eine Suspension aus 3,8 g 5-Methyl-6-äthoxy-1, 2, 3, 4 4a, 5, B. 8a-octahydronaphthalin-i,
4-diol in io ccm Wasser und 0,3 ccm Essigsäure wurde io Minuten gerührt und
das überschüssige Wasser im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand bestand aus
5-Methyl-6-keto-perhydronaphthalin-1, 4-diol; F. = 194 bis 196°. Analyse: Berechnet
für C11 H1$ 03: C = 66,62; H = 9,15. Gefunden: C = 66,72;H = 9,03.
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Für die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Methyl-6-alkoxy-1,
4, 4 a, 5, 8, 8 a-hexahydronaphthalin-i, 4-dione wird kein Schutz begehrt.