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Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentanopolyhydropenanthren-
bzw. der Polyhydrochrysenreihe Die Genine der Strophanthus-, Digitalis- und Scillaglycoside
sowie der Krötengifte sind Steroide, die in 14-Stellung des Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüstes
eine Hydroxylgruppe tragen. Dieser Oxygruppe werden wichtige physiologische Eigenschaften
zugeschrieben. Synthetische Verfahren, eire Oxygruppe in die 14-Stellung des Steroidgerüstes
einzuführen, sind bis heute nicht bekannt. Versuche, durch reduzierende Spaltung
von 8, 14-Oxidoverbindungen zu solchen Körpern zu gelangen, schlugen fehl.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu Derivaten der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-
bzw. der Polyhydrochrysenreihe gelangen kann, wenn man 14, i5-Oxidoverbindungen
der genannten Reihen unter Bildung einer Hydroxylgruppe reduzierend spaltet. Als
Ausgangsstoffe können gesättigte und ungesättigte, beliebig substituierte 14, i5-Oxidoverbindungen
des Cyclopentanopolyhydrophenanthrens bzw. des Polyhydrochrysens verwendet werden,
insbesondere z. B. solche, die in 17- bzw. 17a-Stellung eine beliebig konfigurierte
freie oder veresterte Carboxyl-; Oxyacetyl-, Acyl- oder Lactongruppe oder einen
beliebig substituierten anderen aliphatischen, alicyclischen, heterocyclischen oder
aromatischen Rest enthalten. Vorteilhaft wird das Verfahren mit solchen Verbindungen
durchgeführt, die, ausgehend vom i6-Kohlenstoffatom, eine Doppelbindung aufweisen.
Beispielsweise seien d Is-3-Acetoxy-14, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester,
d1"-3, 2i-Diacetoxy-14, 15-oxido-2o-ketoallopregnen, 3, 12-Dioxy-i4, i5-oxidocholansäure
bzw.
-17-isocholansäure, die Oxyde des ß-Ergostenols und ß-Cholestenols sowie analoge
Derivate der Dirr:ethylpolyhydrochrysenreihe (D-Homosteroidreihe) genannt. ; Die
14, 15-Oxido'verbindungen sind leicht zugänglich durch Oxydation der entsprechenden
14, 15-unge-, Sättigten Deriväte .mit Persäuren, wie Peressigsäure, Benzopersäure
und Phthalomonopersäure, oder durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Halogenhydrinen
der 14,15-ungesättigten Verbindungen.
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Die reduktive Spaltung der 14, i5-Oxidoverbindungen erfolgt z. B.
mit Wasserstoff in Gegenwart von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln und metallischen
Katalysatoren wie Platin, Palladium, Nickel und Kupfer. Geeignet ist ferner naszierender
Wasserstoff, wie er z. B. aus der Reaktion von Alkalimetallen bzw. deren Amalgamen
mit Alkoholen"@-Wasser oder feuchten Lösungsmitteln, von Alkoholaten wie Aluminium-oder
Magnesiumalkoholat mit sekundären Alkoholen oder von Metallen bzw. deren Salzen,
beispielsweise Zink, Stannochlorid oder Eisen, mit organischen oder anorganischen
Säuren erhalten wird.
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Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder
als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben,
wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm
und Kubikzentimeter besteht.
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Beispiel i 2o Gewichtsteile d1°-3 ß-Acetoxy-14, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester
(erhalten z. B. durch Kochen unter Belichtung von d 1e-3 ß-Acetoxyätioallocholensäuremethylester
in Tetrachlorkohlenstoff mit Bromsuccinimid, Entfernen von Succinimid und Lösungsmitteln,
Abspalten von Bromwasserstoff aus dem Rohprodukt durch Kochen mit Pyridin, Reacetyheren
und anschließend Oxydation des gewonnenen d ", l8-3 ß-Acetoxyätioallocholadiensäuremethylesters
mit Benzopersäure in Chloroform) werden in 500 Volumteilen Äthylalkohol mit
0,7 Gewichtsteilen vorreduziertem Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre bis
zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Dann filtriert man vom Katalysator
ab, dampft die Lösung zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Chromatographie
an Aluminiumoxyd. Die Hauptprodukte der Reduktion sind zwei offenbar in 17-Stellung
isomere 3 ß-Acetoxy-14-oxYätioallocholansäuremethylester vom Schmelzpunkt 204,5
bis 2o5,5° bzw. 148,5 bis i5o°. Sie lassen sich voneinander sowie von Nebenprodukten
der Hydrierung z. B. durch Chromatographie mittels Aluminiumoxyd trennen, aus dem
jene Verbindung durch Petrolätherbenzol i : i, diese durch Benzol und Äther eluiert
wird.
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Beispiel 2 8 Gewichtsteile 3 a, 12 a-Diacetoxy-14, i5-oxidocholansäuremethylester,
erhalten durch Oxydation von A'4-3a, i2 a-Diacetdxycholensäuremethylester mit Benzopersäure
ih Chloroform, werden in 150 Volumteilen Äthylalkohol mit 13 Gewichtsteilen vorreduziertem
Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre @'geschüttelt. Nach 23 Stunden wird vom Katalysator
abfiltriert, die Lösung zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Chromafographie
an Aluminiumoxyd gereinigt. Die Benzoleluate liefern nach dem Umkristallisieren
aus Methanol reinen 3 a, 12 a-Di-'äcetoxy-14-oxYcholansäuremethylester vom Schmelzpuikt
128 bis izg°.
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Wird an Stelle des d 1'-3 a, 12 a-Diacetoxycholensäuremethylesters
die freie d 18-3 a, 12 a-Dioxycholensätire vom Schmelzpunkt 269 bis 271° bzw. deren
Methylester vom Schmelzpunkt 89 bis 9o° mit Benzopersäure oxydiert, so erhält man
als Reaktionsprodukt die 3a,.12 a-Dioxy-14, i5,,oxidocholansäure vom Schmelzpunkt
181 bis 182° bzw. deren Methylester vom Schmelzpunkt 235 bis 236°. Werden diese
beiden 14,, 15-O'x.yde in, Äthanol mit Platinoxyd als Katalysator hydriert, so :bilden
sich die beiden 14-Oxysteroide, die 3 a, 12 a-14-Trioxycholansäure vom Zersetzungspunkt
Zoo bis 207° bzw. deren Methylester vorn Schmelzpunkt 145 bis 15o°.
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Beispiel 3 8 Gewichtsteile 3 ß-Acetoxy-14, 15-oxido-l7-isOätioallocholansäuremethylester
werden in 8oo Volumteilen Äthylalkohol mit 0,4 Gewichtsteil vörreduziertem Platinoxyd
bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Hierauf wird die Lösung vom
Platin abfiltriert, im Vakuum eingedampft und das erhaltene Rohprodukt aus Äther-Petroläther
umkristallisiert. Man gewinnt den 3 ß-Acetoxy-14-oxy-i7-isoätioallocholansäuremethylester,
der bei 148,5 bis 15o° schmilzt und mit dem einen nach Beispiel i erhaltenen Reaktionsprodukt
identisch ist.
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Der als Ausgangsstoff verwendete 3 ß-Acetoxy-14,15-oxido-l7-isOätioallocholansäuremethylesterkann
zum Beispiel, ausgehend vom d l8-3 ß-Acetoxyätioallocholensäuremethylester,wie folgt
hergestellt werden; 3,7 Gewichtsteile A8-3 ß-Acetoxyätioallocholensäuremethylester
werden in 8o Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 2 Gewichtsteilen Bromsuccinimid
unter Belichtung einige Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert,
das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum abgedampft und der erhaltene ölige' Rückstand
in 20 Volumteilen Pyridin gekocht, wobei nach 2o Minuten noch 5 Volumteile Essigsäureanhydrid
zugesetzt werden. Nach insgesamt 1/z Stunde gießt man die Lösung in Wasser, extraliiert
das Gemisch mit Äther, wäscht die ätherische Lösung, mit verdünnter .Salzsäure;
Sodalösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat, entfärbt sie mit Kohle und
verdampft den Äther. Das erstarrte Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält in sehr guter Ausbeute d 14# 18-3 ß-Acetoxyätioallocholadiensäuremethylester,
der bei 148,5 bis 15o,5° schmilzt.
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2 Gewichtsteile d 1°,'e-3 ß-Acetoxyätioallocholadien-, säuremethylester,
gelöst in 15 Volumteilen Chloroform, werden mit einer Lösung von 1,25 Gewichtsteilen
Benzopersäure in 20 Volumteilen Chloroform versetzt und einige Stunden bei Zimmertemperatür
im Dunkeln sich .selbst überlassen. Hierauf wird die Lösung unter .Eiszusatz mit
300 Volumteilen Äther, verdünnt, mit verdünnter Sodalösung und Wasser
gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, durch Aluminiumoxyd
filtriert und hierauf das erhaltene farblose0l aus Methanol umkristallisiert. Der
gewonnene d16-3 ü-Acetoxyi4, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester schmilzt bei
115 bis i1-7°.
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1,15 Gewichtsteile A"-3ß-Acetoxy-14, i5-oxidoätioallocholensäuremethylester
werden in 200 Volumteilen Äthylalkohol mit 1,4 Gewichtsteilen vorhydriertem Palladium
-Calciumcarbonat-Katalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Nachdem 8 Volumteile
Wasserstoff (etwa 1 Mol) verbraucht sind, wird die Hydrierung unterbrochen. plan
filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert
den Rückstand mehrmals aus Äther-Petroläther um und erhält den 3 ß-Acetoxy-14, i5-oxido-i7-isoätioallocholansäuremethylester
vom Schmelzpunkt 183 bis 184'.
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Beispiel 4 1 Gewichtsteil d 16-3 ß-AcetOxy-14,i5-oxido-Zo-ketoallopregnen
wird in 15o Volumteilen Äthanol mit 0,03 Gewichtsteilen vorreduziertem Platinoxyd
unter Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung kommt zum Stillstand, nachdem
205 Volumteile Wasserstoff (etwa 3 M01) verbraucht sind. Vom Katalysator
wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, der Rückstand in 4 Volumteilen
Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 4 Volumteilen
Eisessig versetzt und 20 Stunden bei 2o° aufbewahrt. Nach der Zugabe von wenig Methanol
wird in Wasser gegossen, in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch
gereinigt, wobei man neben dem 3 ß-Acetoxy-zo-keto-17-iso-5, 14-diallopregnan vom
Schmelzpunkt 104 bis 1o6° das 3ß-Acetoxy-14-oxy-l7-iso-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt
165 bis 166° gewinnt.
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Das als Ausgangsstoff verwendete d 16-3 ß-Acetoxy-14, i5-oxido-2o-ketoallopregnen
läßt sich auf folgende Weise gewinnen: i i Gewichtsteile 416-3 ß-Acetoxy-2o-ketoallopregnen
werden in Zoo Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff mit 6,1 Gewichtsteilen Bromsuccinimid
unter Belichtung 15 Minuten am Rückflußkühler gekocht. :lach dem Erkalten wird filtriert,
das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum verdampft und der Rückstand in 15o Volumteilen
Pyridin 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei in den letzten 1o Minuten noch 40
Volumteile Acetanhydrid zugesetzt werden. Nach dem Verdampfen des Pyridins und des
Acetanhydrids im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung
mit 2 n-Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet, mit Kohle entfärbt und der Äther abgedampft. Der erstarrte Rückstand
ergibt nach Umkristallisieren aus Chloroformäthano1414, 1g_3ß-Acetoxy-2o-ketoallopregnadien
vom Schmelzpunkt 17o bis 171°.
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6,5 Gewichtsteile der genannten Verbindung, gelöst in 2o Volumteilen
Chloroform, werden mit einer Lösung von 4,4 Gewichtsteilen Phthalomonopersäure in
63,5 Volumteilen Äther versetzt und 2 Tage bei Zimmertemperatur im .Dunkeln aufbewahrt.
Anschließend wird die Lösung durch eine Säule von 8o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd
filtriert und die Säule mit einemGemisch ausÄther und Benzol gut nachgewaschen.
Das Filtrat hinterläßt beim Verdampfen der Lösungsmittel einen erstarrenden Rückstand,
der nach dem Umkristallisieren. aus Chloroformäthanol d16-3 ß-Acetoxy-14, 15-oxido-2o-ketoallopregnen
in Form grober Platten vom Schmelzpunkt 193 bis i95° liefert.
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Die in diesem Beispiel beschriebene Reaktionsfolge läßt sich in analoger
Weise mit dem in 3-Stellung nicht acylierten d16-3 ß-Oxy-2o-ketoallopregnen vom
Schmelzpunkt 2o2 bis 204° als Ausgangsmaterial durchführen. Als Endprodukt erhält
man in diesem Falle das 3 ß, 14-Dioxy-l7-iso-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt
195 bis 198°. Beispiel 5 0,2 Gewichtsteile d"-3ß-Acetoxy-14, 15-oxido-20-ketoallopregnen
werden in 70 Volumteilen Äthanol mit 0,28 Gewichtsteilen eines 2%igen vorreduzierten
Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme
von 24 Volumteilen (etwa 2 Mol) Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand,
worauf vom Katalysator abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft
und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Neben einer kleineren Menge von 3
ß-AcetOxy-14-oxy-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt 172 bis 174° wird in etwa 6o°/oigerAusbeute
das in 17-Stellung isomere 3ß-Acetoxy-14-oxy-l7-iso-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt
165 bis 166°, [a]D = - 39°, erhalten.
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Beispiel 6 0,2 Gewichtsteile dlg-3ß, 21-Diacetoxy-14,15-oxido-2o-ketoallopregnen
werden in 40 Volumteilen Äthanol mit 0,28 Gewichtsteilen eines 2,4°/@gen
vorreduzierten Palladium-Bariumsulfat-Katalysators unter-Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme von -27 Volumteilen (etwa 2,3 Mol) Wasserstoff kommt die Hydrierung
zum Stillstand, worauf vom Katalysator abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne
verdampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. :Ulan erhält das 3 ß, 2
i-Diacetoxy-14-oxy-l7-is0-2o-ketoallopregnan vom Schmelzpunkt g1 bis 92°.
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Das als Ausgangsstoff verwendete d 16-3 ß, 21-Diacetoxy-14, i5-oxido-2o-ketoallopregnen
läßt sich auf folgende Weise gewinnen: 3 Gewichtsteile 3 ß, 21-Diacetoxy-2o-ketoallopregnan,
gelöst in einem Gemisch aus 25 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff und 25 Volumteilen
Eisessig, wird unter Zusatz von wasserfreiem Aluminiumchlorid mit 2 Äquivalenten
Brom in 1o Volumteilen Eisessig umgesetzt. Aus dem gebildeten 3ß, 2i-Diacetoxy-l7-brom-2o-kefoallopregnan
vom Schmelzpunkt 144 bis 145° wird durch Kochen mit Pyridin Bromwasserstoff abgespalten.
Das einheitliche Reaktionsprodukt ist d 1g-3 ß, 21-Diacetoxy-2o-ketoallopregnen,
das bei 126 bis 127° schmilzt. Durch Umsetzen von 1 Gewichtsteil dieser Verbindung
mit o,6 Gewichtsteilen Bromsuccinimid in 1o Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff unter
Belichtung und nachträgliche Behandlung des Reaktionsproduktes mit
kochendem
Pyridin läßt sich das 414, l6-3 ß, 21-Diacetoxy-2o-ketoallopregnadien vom Schmelzpunkt
117 bis 118° gewinnen., 3 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in io Volumteilen
Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 2,3 Gewichtsteilen Phthalomonopersäure
in 30 Volumteilen Äther versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 48 Stunden
wird die Lösung durch Aluminiumoxyd filtriert und da's Filtrat zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert d 16-3 ß, 21-Diacetoxy-i4,
i5-oxido-2o-ketoallopregnen in Form grober Nadeln vom Schmelzpunkt 154 bis 155°.
Beispiel 7 5 Gewichtsteile d 16-3 ß-Acetoxyätioallocholensäurenitril bzw. das entsprechende
Benzoat vom Schmelzpunkt 159 bis 16T° werden in 40 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und mit 3,45 Gewichtsteilen Bromsuccinimid 15 Minuten unter Belichtung am
Rückfluß gekocht. Vom gebildeten Succinimid wird abfiltriert, das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der glasige Rückstand mit 30 Volumteilen Pyridin 21/2
Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 2 Stunden noch 2 Volumteile Acetanhydrid
zugefügt werden. Die Lösung wird in gekühlte Salzsäure gegossen, mit Äther extrahiert
und die Ätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Das
nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhaltene Rohprodukt ergibt nach
einmaligem Umkristallisieren aus Methanol 3,5 Gewichtsteile d14, i6-3 ß-Acetoxyätioallocholadiensäurenitril
vom Schmelzpunkt 143 bis 145°.
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i Gewichtsteil dieses Nitrils, gelöst in 7 Volumteilen Chloroform,
werden mit einer Lösung von 0,48 Gewichtsteilen Benzopersäure in io Volumteilen
Chldroform versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen.
Die Lösung wird hierauf durch Aluminiumoxyd filtriert und die Säule mit Äther gut
nachgewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt i Gewichtsteil
rohes d 18-3 ß-Acetoxy-14, 15-oxidoätioallocholensäurenitril.
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2o Gewichtsteile dieses Oxidonitrils werden in 5oo Volumteilen Äthylalkohol
mit o,7 Gewichtsteilen vorreduziertem Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.
Nach Aufnahme von 300 Valumteilen Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen,
die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein Gemisch der
in 17-Stellurg isomeren 3 ß-Acetoxy-14-oxyalloätiocholansäure-iitrile, wird in 6oo
Volumteilen Äthanol gelöst, mit 105 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in
300 Volumteilen Wasser versetzt und im Autoklaven 6 Stunden auf 14o bis 16o°
erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird angesäuert, anschließend in Essigester aufgenommen
und die Essigesterlösung dreimal mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Nach dem Ansäuern der Sodalösung mit verdünnter Schwefelsäure werden die ausgefallenen
Säuren in Essigester aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels
ergeben sich 15 Gewichtsteile rohes Säuregemisch, aus welchem sich durch fraktioniertes
Umkristallisieren aus Essigester bzw: Methanol die 3 ß, 14-Dioxyätioallocholansäure
vom Schmelzpunkt 2o7° (unter Zersetzung) und die 3ß, 14-Dioxy -i7-is0allo-ätiocholansäure
vom Schmelzpunkt 3oo bis 3o3° abtrennen lassen. Es sind dies die freien Oxysäuren
der im Beispiel i beschriebenen Acetylmethylester.