AT162906B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentano-polyhydro-phenantren- bzw. der Polyhydro-chrysen-Reihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentano-polyhydro-phenantren-bzw. der
Polyhydro-chrysen-Reihe 
Die Genine der Strophanthus-, Digitalis-und Scillaglycoside sowie der Krötengifte sind Steroide, die in Stellung 14 des Cyclopentanopolyhydro-phenanthren-Gerüstes eine HydroxylGruppe tragen. Dieser Oxy-Gruppe werden wichtige physiologische Eigenschaften zugeschrieben. 



  Synthetische Verfahren, eine Oxy-Gruppe in Stellung 14 des Steroid-Gerüstes einzuführen, sind bis heute nicht bekannt. Versuche, durch reduktive Spaltung von 8, 14-Oxido-Verbindungen zu solchen Körpern zu gelangen, schlugen fehl. 



   Es wurde nun gefunden, dass man zu Derivaten der Cyclopentano-polyhydro-phenanthren-bzw. der Polyhydro-chrysen-Reihe gelangen kann, wenn man 14,   15-Oxido-Verbindungen   der genannten Reihen unter Bildung einer Hydroxylgruppe der reduktiven Spaltung unterwirft. 



   Als Ausgangsstoffe können gesättigte und ungesättigte, beliebig substituierte 14, 15-Oxido-Verbindungen des Cyclopentanopolyhydro-phenanthrens bzw. des Polyhydro-chrysens verwendet werden, insbesondere z. B. solche, die in   17-bzw.   



  17 a-Stellung eine beliebig konfiguierte freie oder veresterte Carboxyl-, Oxyacetyl-, Acyl-oder Lacton-Gruppe oder einen beliebig substituierten anderen aliphatischen, alicylischen, heterocyclischen oder aromatischen Rest enthalten. Vorteilhaft wird das Verfahren mit solchen Verbindungen durchgeführt, die, ausgehend vom 
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 3-Acetoxy-14, 15-oxido-ätio-allo-cholensäuremethylester,   "-3,   21-Diacetoxy-14, 15-oxido- 
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   chrysen-Reihe (D-Homo-steroid-Reihe).   



   Die 14, 15-Oxido-Verbindungen sind leicht zugänglich durch Oxydation der entsprechenden 14, 15-ungesättigten Derivate mit Persäuren, wie Peressigsäure, Benzopersäure und Phtalmonopersäure, oder durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Halogenhydrinen der 14, 15-ungesättigten Verbindungen. 



   Die reduktive Spaltung der 14, 15-Oxido-Verbindungen geschieht z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Lösungs-bzw. Verdünnungs- mitteln und metallischen Katalysatoren wie Platin, Palladium, Nickel und Kupfer. Geeignet ist ferner nascierender Wasserstoff wie er z. B. aus der Reaktion von Alkalimetallen bzw. deren Amalgamen mit Alkoholen, Wasser oder feuchten Lösungsmitteln, von Alkoholaten, wie Aluminiumoder Magnesiumalkoholat mit sekundären Alkoholen oder von Metallen bzw. deren Salzen, beispielsweise Zink, Stannochlorid oder Eisen, mit organischen oder anorganischen Säuren erhalten wird. Die reduktive Öffnung des Oxydringes kann auch auf elektrolytischem oder biochemischem Wege erfolgen.

   Sie gelingt schliesslich auch durch Addition von Organometallverbindungen wie Organomagnesiumhalogeniden oder von Blausäure, wobei in 14-Stellung die tertiäre Hydroxylgruppe entsteht und gleichzeitig in 15-Stellung der organische Rest der Organometallverbindung bzw. die Cyangruppe eintritt. 



   Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gew.-Teil und   Vol. - Teil   die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter besteht. 



     Beispiel l :   20   Gew.-Teile A -3 ss-Acetoxy-   14,   15-oxido-ätio-allocholensäure-methylester   (dargestellt z. B. durch Kochen unter Belichtung 
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 succinimid, entfernen von Succinimid und Lösungsmittel, Abspalten von Bromwasserstoff aus dem Rohprodukt durch Kochen mit Pyridin, Reacetylieren und anschliessend Oxydation des gewonnenen A   '"-3 ss-Acetoxy-ätio-allo-chola-   diensäure-methylesters mit Benzopersäure in Chloroform) werden in 500 Vol.-Teilen Äthyl- 
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 der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Dann filtriert man vom Katalysator ab, dampft die Lösung zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxyd.

   Die Hauptprodukte der Reduktion sind zwei offenbar in 17-Stellung isomere 3ss-Acetoxy-14-oxy-ätioallo-cholansäure-methylester vom Schmelz- 

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   punkte 204, 5-205, 5  C bzw. 148, 5-150  C. 



  Sie lassen sich von einander sowie von Nebenprodukten der Hydrierung z. B. durch Chromatographie mittels Aluminiumoxyd trennen, aus dem die erste Verbindung durch PetrolätherBenzol-Gemisch 1 : 1, die letztere durch Benzol und Äther eluiert wird. 



  Beispiel 2 : 38 Gew.-Teile 3&alpha;,12&alpha;-Diacetoxy- 14, 15-oxido-cholansäure-methylester, erhalten durch Oxydation von i-3'., 12x-Diacetoxycholensäure-methylester mit Benzopersäure in Chloroform, werden in 150 Vol.-Teilen Äthylalkohol mit 13 Gew.-Teilen vorreduziertem Platinoxyd in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. 



  Nach 23 Stunden wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Die Benzol-Eluate liefern nach dem Umkristallisieren aus Methanol reinen 3'1, 127. Diacetoxy-14-oxy-cholansäure-methylester vom Schmelzpunkte 128-129  C. 



  In gleicher Weise lassen sich aus analogen Oxyden der Dimethyl-polyhydro-chrysen-Reihe die entsprechenden tertiären Alkohole enthalten. 



  Beispiel 3 : 8 Gew. -Teile 3-Acetoxy-14, 15-   
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 Hierauf wird die Lösung vom Platin abfiltriert, im Vakuum eingedampft und das erhaltene Rohprodukt aus Äther-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Man gewinnt so den   3,'.-Acetoxy-     14-oxy-17-iso-ätio-allocholan-säure-methylester,   der bei   148. 5-1500 C schmilzt   und mit dem einen, nach Beispiel 1 erhaltenen Reaktionsprodukt identisch ist. 



   Der als Ausgangsstoff verwendete   3 ; 3-Acetoxy-   14, 15-oxido-17-iso-ätio-allo-cholansäure-methyl- 
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 Tetrachlorkohlenstoff mit 2 Gew.-Teilen Bromsuccinimid unter Belichtung einige Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert, das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand in 20 Vol.-Teilen Pyridin gekocht, wobei nach 20 Minuten noch 5 Vol.-Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt werden. Nach insgesamt einer halben Stunde giesst man die Lösung in Wasser, extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure, Sodalösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat, entfärbt sie mit   Kohol : un   verdampft den Äther.

   Das erstarrte   Rohprodukt   wird aus Methanol um- 
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   1#25   Gew.-Teilen Benzopersäure in 20   Vol.-   Teilen Chloroform versetzt und einige Stunden bei Zimmertemperatur im Dunkeln sich selbst überlassen. Hierauf wird die Lösung unter Eiszusatz mit 300   Vol.-Teilen   Äther verdünnt, mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, durch Aluminiumoxyd filtriert und hierauf das erhaltene farblose Öl aus Methanol umkristallisiert. Der so gewonnene 
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 Teilen vorhydriertem Palladium-CalciumcarbonatKatalysator unter Wasserstoff geschüttelt. Nachdem 8 Vol.-Teile Wasserstoff (zirka 1 Mol) verbraucht sind, wird die Hydrierung unterbrochen.

   Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand mehrmals aus   Äther-Petroläther   um und erhält so den 3ss-Acetoxy-14, 15-oxido- 17-iso-ätio-allo-cholansäure-methylester vom Schmelzpunkte 183-184  C. 



   Beispiel 4 : 1   Gew.-Teil ". gAcetoxy-   14, 15-oxido-20-keto-allo-pregnen wird in 150   Vol.-   Teilen Feinsprit mit   0-03 Gew.-Teilen   vorreduziertem Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung kommt zum Stillstand, nachdem 205   Vol.-Teile   Wasserstoff (zirka 3 Mol) verbraucht sind. Vom Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft, der Rückstand in 4   Vol.-Teilen   Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 0,2 Gew.-Teilen Chromtrioxyd in 4 Vol.-Teilen Eisessig versetzt und 20 Stunden bei   200 aufbewahrt.   Nach der Zugabe von wenig Methanol wird in Wasser gegossen, in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen,   über Natrium-   sulfat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, wobei 
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  Nach dem Erkalten wird filtriert, das Lösungsmittel des Filtrates im Vakuum verdampft und der Rückstand in 150   Vol.-Teilen   Pyridin 5 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei in den letzten 10 Minuten noch 40 Vol.-Teile Acetanhydrid zugesetzt werden. Nach dem Verdampfen des Pyridins und des Acetanhydrids im Vakuum, wird der Rückstand in Äther aufgenommen,   die :   Äther-Lösung mit 2-n Schwefelsäure, Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und 

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 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln aufbewahrt. Anschliessend wird die Lösung durch eine Säule von 80   Gew.-Teilen   Aluminiumoxyd filtriert und die Säule mit einem Gemisch von Äther und Benzol gut nachgewaschen.

   Das Filtrat hinterlässt beim Verdampfen der Lösungsmittel 
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   1950   C liefert. 



   Verwendet man im obigen Beispiel an Stelle   von "-3-Acetoxy-14, 15-oxido-20-keto-allo-   pregnen das   #16-3ss,31-Diacetoxy-14,   15-oxido- 20-keto-allo-pregnen (darstellbar in analoger Weise wie der erstgenannte Ausgangsstoff aus   #16-3ss,21-Diacetoxy-20-keto-allo-pregnen),   so erhält man bei der Hydrierung in Feinsprit mit 
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 lysators unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 24   Vol.-Teilen   (zirka 2 Mol) Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand, worauf vom Katalysator abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt.

   Das einheitliche Reaktionsprodukt der Reduktion ist 
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   Nach Au & ahme   von 27   -Teilen   (zirka 2-3 Mol) Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand, worauf vom Katalysator abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. 
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3ss,   21-Diacetoxy-20-keto-allo-pregnan,   gelöst in einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Eisessig, wird unter Zusatz von wasserfreiem Aluminiumchlorid mit 2 Äquiv.-Gew. Brom umgesetzt.

   Aus dem gebildeten   3, 21-Diacetoxy-   17-brom-20-keto-allo-pregnan vom Schmelzpunkt 144-145 C wird durch Kochen mit Pyridin 
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 Durch Umsetzen dieser Verbindung mit Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung und nachträgliche Behandlung des Reaktionsproduktes mit kochendem Pyridin lässt sich das
A 14;16-3ss,21-Diacetoxy-20-keto-allo-pregnadien vom Schmelzpunkt 117-118 C gewinnen.
Diese Verbindung wird in Chloroform gelöst und mit einer Lösung von Phtalmonopersäure in Äther versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 48 Stunden wird die Lösung durch Aluminiumoxyd filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert   #16-3ss,21-Diacetoxy-   14, 15-oxido-20-keto-allo-pregnen in Form grober Nadeln vom Schmelzpunkt   154-155   C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Cyclopentano-polyhydro-phenanthren-bzw. der Polyhydro-chrysen-Reihe, dadurch gekennzeichnet, dass 14, 15-Oxido-Verbindungen der genannten Reihen unter Bildung einer Hydroxylgruppe der reduktiven Spaltung unterworfen werden.

Claims (1)

1. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Spaltung durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Lösungsmitteln und metallischen Katalysatoren erfolgt.

   3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch ; gekennzeichnet, dass die reduktive Spaltung durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff erfolgt.