DE879098C - Verfahren zur Herstellung von ringsubstituierten gesaettigten oder ungesaettigten Androstanol-(17)-onen-(3) bzw. deren 17-Derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von ringsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Androstanol-(17)-onen-(3) bzw. deren 17-Derivaten In dem Patent 873 700 ist ein Verfahren beschrieben, nach dem man durch Oxydation von Androstendiolen-(3, r7) bzw. von deren Derivaten, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom-r 7 substituiert ist, Androstenol-(r7)-one-(3) bzw. deren i7-Derivate erhält.
• Es wurde nun gefunden, daß man diesem Verfahren auch gesättigte oder ungesättigte Androstandiole-(3, r7) unterwerfen kann, die am Kohlenstoffatom-i7 außer der Hydroxyl-gruppe noch einen Kohlenwasserstoffrest besitzen. Auch Derivate dieser Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom-r7 substituiert ist, können als Ausgangsmaterialien dienen. Besonders hierfür geeignet sind die entsprechenden Monoester; doch lassen sich auch die Äther oder Halogensubstitutionsprodukte od. dgl. hierfür nutzbar machen.
• Als Oxydationsmittel kommt ebenso wie in der Hauptanmeldung Chromsäureanhydri.d in Frage: doch können auch andere Stoffe, die geeignet sind, eine sekundäre Alkoholgruppe in eine Ketogruppe umzuwandeln, Verwendung finden, wie,Bichromate und Säuren, Permanganate u. dgl.
• Aus dem erhaltenen Oxydationsgemisch lassen sich die ketonartigen Reaktionsprodukte abtrennen und von Verunreinigungen und Nebenprodukten befreien, indem man sie vorteilhaft mit solchen Stoffen umsetzt, die mit Ketonen unlösliche oder schwer lösliche Kondensationsprodukte bilden, z. B. mit den sogenannten Ketonreagenzien. Es zeigte sich, daß die dabei erhaltenen gesättigten oder ungesättigten Androstanolone, die also am Kohlenstoffatom-3 eine Ketogruppe und am Kohlenstofatom-17 eine Hydroxylgruppe sowie einen Kohlenwasserstoffrest besitzen, bzw. deren Derivate, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstofatom-i7 substituiert ist, und zwar zweckmäßig durch eine Gruppe, die sich wieder in die Hydroxylgruppe verwandeln läßt, in therapeutischer Hinsicht sehr- wertvolle Produkte darstellen bzw. sich in physiologisch wirksame ,Stoffe umwandeln lassen. Einige der erhaltenen Reaktionsprodukte weisen eine bedeutend höhere Wirksamkeit im Hahnenkamm- und im Samenblasentest auf als alle bisher bekannten Abkömmlinge der Androstanreihe.
• Sollen die ungesättigten Androstandiole bzw. deren Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung der oxydativen Behandlung unterworfen werden, so wird die Kohlenstoff-Kohlenstoff-DQppelbindung zweckmäßig intermediär vor der Einwirkung des Oxydationsmittels geschützt. Dies kann z. B. durch Anlagerung von Halogen, wie Brom pd. dgl., geschehen. Nach erfolgter Oxydation- wird das Halogen durch Behandlung,des Dihalogenproduktes gemäß an sich bekannter Methoden, z. B. mittels Zink oder Natriumjodid od. dgl., wieder abgespalten. Man kann den intermediären Schutz der Doppelbindung auch durch Anlagerung von Halogenwasserstoff bewirken; in diesem Fall läßt sich die Doppelbindung im Molekül des gebildeten Ketoalkohols z. B. durch Behandlung des Anlagerungsproduktes mit alkalischen und ähnlichen Mitteln nach ebenfalls bekannten Methoden wieder herstellen.
• Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen gesättigten oder ungesättigten Androstanol-(17)-one-(3), die am Kohlenstoffatom-17 einen Kohlenwasserstoffrest besitzen, können entweder als solche in Form der freien Ketoalkohole verwendet werden; man kann sie aber auch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Veresterung, Verätherung od. dgl., in solche. Derivate überführen, in denen die Hydroxylgruppe im Kohlenstoffatom-17 substituiert ist.
• Derartige Derivate, wie .Acetate, Benzoate u: dgl., können bei dem vorliegenden Verfahren auch direkt erhalten werden, wenn man entsprechend substituierte Ausgangsmaterialien in Anwendung bringt. Auch ein ,Austausch der ursprünglichen Hydroxylgruppensubstituenten durch einen anderen mag gewünschtenfalls nach erfolgter Oxydation vorgenommen werden. Beispiel i 3 g Methyl-(i7)-androstandiol-(3,17) werden in i-->o ccm Eisessig unter Rühren und Wasserkühlung mit einer Lösung von o,8 g Chromtrioxyd in 2 ccm Wasser und 2o ccm Eisessig versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 12 Stunden stehengelassen. Darauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, äthert aus und trocknet die Ätherlösung. Nach Abdampfen des Äthers hinterbleibt das Methyl-(17)-androstanol-(17)-on-(3), das man beim Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol oder Essigester in farblosen Prismen erhalten kann; F, liegt bei igo°; Ausbeute 2,1 g.
• Beispiele Zu einer Lösung von 3 g Methyl-(17)-androstendiol-(3,17) in i2o ccm Eisessig gibt man unter Rühren eine Lösung von 1,6 g Brom in 20 ccm Eisessig. Nach Entfärbung der Bromlösung fügt man unter Rühren und Wasserkühlung eine Lösung von o,8 g Chromtrioxyd in 2 ccm Wasser und 2o ccm Eisessig zu und läßt das Reaktionsgemisch etwa 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man gießt in Wasser, äthert aus und trocknet die Ätherlösung. Der Äther wird nach Zugabe von 8 g Zinkstaub und ioo ccm Eisessig abdestilliert und die verbleibende Lösung nach Zufügen von weiteren 8 g Zinkstaub noch 1/2 Stunde bei 5o° durchgerührt. Man saugt vom Zinkstaub ab, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther und entsäuert die ätherische Lösung mit 2 n-Natronlauge. Der Äther wird getrocknet und verdampft; der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol oder Äther farblose Nadeln; F. liegt bei l62°; Ausbeute 1,5 g. ,Beispiel 3 q.00 mg 17-Äthyl-androstendiol-3, 17 werden in der Kälte in 15 ccm -Eisessig gelöst und mit der i Mol entsprechenden Menge Brom in etwa i ccm Eisessig versetzt; dann fügt man die drei Äquivalenten Sauerstoff entsprechende Menge Chromsäureanhydrid in etwa 7 ccm Eisessiglösung zu. Nach. 15 Stunden wird das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt und abfiltriert. Zur Entbromung wird das Oxydationsprodukt in 15 ccm Methanol mit i g Zinkstaub 2o Minuten zum schwachen Sieden erwärmt; anschließend wird wiederum mit Wasser gefällt und abfiltriert. Zur Reinigung wird zunächst aus Aceton, dann aus verdünntem Aceton und zuletzt aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 45#6-17-Äthyl-androstenol-(17)-on-(3) in gut ausgebildeten Nadeln vom F.=149° (unkorr.); beim langsamen Erwärmen sintern die Kristalle von 14d.° an. Ausbeute Zoo mg. Die optische Drehung in absolutem Alkohol beträgt [a] ö =-35,3'. Das Produkt gibt ein bei 21o° schmelzendes Semicarbazon. Beispiel q. Zoo mg d 5' 6-17-Äthyl-androstendiol-(3, 17) werden in 8 ccm Eisessig gelöst und mit der i Mol entsprechenden Menge Brom und der zwei Äquivalenten Sauerstoff entsprechenden Menge Chromsäureanhydrid in Eisessig versetzt. Nachdem die Reaktionslösung 14 Stunden in der Kälte aufbewahrt ist, fällt man das Reaktionsprodukt mit Wasser aus und erwärmt es in q. ccm ',Methanol unter Zusatz von o,3 ccm q. n-Schwefelsäure oder einem Tropfen 48°/oiger Bromwasserstoffsäure mit i5o mg Zinkstaub während io Minuten zum gelinden .Sieden. Dann filtriert man vom Zink ab, versetzt das Filtrat mit Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge, mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen. Nach dein :Abdampfen des Äthers hinterbleiben 4o mg eines Rohproduktes; hieraus erhält man heim Umlösen aus Petroläther Kristalle in Form kleiner Nadeln, die einen .Schmelzpunkt von i39`' aufweisen. Das bei der Umsetzung mit Semicarbazidacetat in alkoholischer Lösung gebildete Seinicarbazon schmilzt hei 23o'' unter Zersetzung. Beispiel #5 3.5 g N,lethyl-(17)-androstandiol-(3,17)-m0noacetat-(i7) werden in ioo ccm Eisessig gelöst und hei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 1,3 g CrO@ in 2o ccm go°/oiger Essigsäure versetzt. :'lan läßt i Tag stehen, gießt in Wasser, nimmt in Äther auf, entsäuert, trocknet und verdampft den Äther. Der Rückstand wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert; man erhält das Acetat des Methyl-(17)-androstanol-(17)-on-(3); F. liegt bei 162`; Ausbeute 2,6 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von ringsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Androstanol-(i7)-onen-(3) hzw. deren i7-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man gesättigte oder ungesättigte Androstandiole-(3.U), die am Kohlenstoffatom-17 neben der Hydroxylgruppe noch einen Kohlenwasserstoffrest besitzen, bzw. deren Derivate, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatorn-17 durch eine in "die Hydroxy lgruppe wieder vierwandelbare Gruppe substituiert ist, mit solchen Oxydationsmitteln, die sekundäre Alkoholgruppen in Ketogruppen umzuwandeln vermögen, oxydiert, und gegebenenfalls bei Verwendung der freien Diole als Ausgangsmaterialien die erhaltenen Ketonalkoliole durch Veresterung oder Verätherung oder Halogenierung in ihre i7-Derivate überführt. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man hei Verwendung von Derivaten der Diole als Ausgangsmaterialien, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoftatom-17 substituiert ist, die durch Oxydation erhaltenen 17-Derivate der Ketonalkohole in die freien Ketonalkohole überführt. 3. Verfahren nach Anspruch i und a, dadurch gekennzeichnet, daß man die im Ringsystem der ungesättigten Ausgangsmaterialien enthaltene Isohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vor der Einwirkung der Oxydationsmittel intermediär, z. B. durch Anlagerung von Brorn oder Halogenwasserstoff, schützt. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel eine Verbindung des sechswertigen Chroms verwendet. 5. Verfahren nach Anspruch i bis -, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung der ketonartigen Reaktionsprodukte von Verunreinigungen und Nebenprodukten durch Umsetzung mit Stoffen, die mit den ketonartigen Produkten unlösliche oder schwer lösliche Kondensationsprodukte zu bilden vermögen, z. B. mit Hilfe von Ketonreagenzien, durchführt.