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Verfahren zur Herstellung von Dicyclohexyläthanverbindungen In der
französischen Patentschrift 872 058 sind Oxy-bzw. Diketone von Dicyclohexandialkyläthanverbindungen
beschrieben, die sich von den entsprechenden Dialkylstilboestrolverbindungen dadurch
unterscheiden, daß ihre Benzolringe zu Cyclohexylringen hydriert sind.
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Es wurde nun gefunden, daß man in diese Oxyketone bzw. Diketone in
an sich bekannter Weise an Stelle einer Ketogruppe die Seitenkette - C O - C H2
R einführen kann. In dieser Seitenkette bedeutet R entweder Wasserstoff oder eine
Oxy- oder eine darin überführbare Gruppe, wie eine Estergruppe, Halogen oder dergleichen.
Man erhält Stoffe mit der Wirkung des Corpus-luteum-Hormons, wenn R = Wasserstoff
ist, bzw. mit der Wirkung der Nebennierenrindenhormone, wenn .R eine Hydroxylgruppe
bedeutet. Der Aufbau der Seitenkette - C O - C H2 R erfolgt in an sich bekannter
Weise.
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Man bedient sich zweclunäßigerweise des in der Steroidchemie bekannten
Verfahrens von Butenandt und Mitarbeitern (vgl. Naturwissenschaften, Bd. 26, S.
253 [Z9381, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 72, S. 182 [Z9391),
indem man z. B. (p-Cyclohexanonyl) - (p-cyclohexanolyl) - diäthyläthan mit Kaliumcyanid
und Eisessig in das entsprechende Oxynitril verwandelt, dieses mit Phosphoroxychlorid
zum ungesättigten Nitrit dehydratisiert und dann durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid
die entsprechende ungesättigte Verbindung mit der Seitenkette -CO - C H3
erhält. Durch Hydrierung der Doppelbindung, Oxydation der Oxygruppe zur Ketogruppe
und Bildung einer Doppelbindung durch Bromierung
und Bromwasserstoffabspaltung
erhält man dann eine dem Corpus-luteum-Hormon (Progesteron) analoge Verbindung,
die auch dessen Wirksamkeit aufweist. Die Reaktion sei an Hand der nachstehenden
Formelbilder Abb. i näher erläutert.
Man kann sich auch anderer Aufbauarten bedienen, wie sie z. B. von Miescher und
Mitarbeitern, Helvetica Chimica Acta, Bd. 22,. S. 184 (1939) von B u t e n a n d
t und Mitarbeitern, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.71, S. 1313
(1938) und Bd. 72, S. 1112 (i938), und an anderer Stelle beschrieben wurden.
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Zum Aufbau der - C 0 - C HZ 0 H-Seitenkette hat sich besonders bewährt
das von Reichstein und Mitarbeitern in Helvetica dhimica Acta, Bd. 2o, S. 104o
und
1164 (1g37) beschriebene Verfahren. Nach diesem stellt man zunächst aus dem obengenannten
Ausgangsmaterial durch Anlagerung von Blausäure zum Oxynitril, Wasserabspaltung
und Verseifung nach Butenandt (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.
-71, S. 1487 [1g38]) die entsprechende Carbonsäure her. Diese wird in das
Säurechlorid übergeführt, dieses mit Diazomethan umgesetzt und das erhaltene Diazoketon
zum entsprechenden Oxyketon mit der Seitenkette - C O - C H2 O H verseift. Auch
in dieser Verbindung führt man dann die Oxygruppe des zweiten Phenylringes in die
Ketogruppe über und fügt durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung eine Doppelbindung
ein. Auch diese Reaktion sei an Hand der nachstehenden Formelbilder Abb. 2 näher
erläutert.
Selbstverständlich kann man sich auch anderer an sich bekannter Methoden zum Aufbau
der C O - C H2 O H-Seitenkette bedienen. Diese aus dem oben angegebenen Ausgangsmaterial
gewonnenen Verbindungen besitzen die Wirkung des Nebennierenrindenhormones (Cortico-
und Desoxycorticosteron). Als Ausgangsmaterialien kommen außer der genannten Verbindung
und ihrer Oxyderivate auch die Di-(p-cyclohexanonyl)-dialkyläthane und ihre Monoketoderivate
sowie die entsprechenden Cyclohexenverbindungen in Frage.
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Verbindungen ähnlicher Aktivität werden erhalten, wenn man beispielsweise
ein Monoketoderivat von (Cyclohexenonyl) - (cyclohexanonyl) - diäthyläthan, in welchem
die Ketogruppe des Cyclohexenonyls in die Semicarbazongruppe umgeformt worden ist,
mit Acetylen reagieren läßt, so daß sich das korrespondierende Äthinylcyclohexanonylderivat
bildet, in welchem dann die sekundäre Ketogruppe wieder zurückgebildet wird. Das
Ausgangsmaterial für diese Reaktion wird bei. spielsweise erhalten, indem man zuerst
ein Ketoderivat, wie das Semicarbazon, oder ein 2, q.-Dinitrophenylhydrazon des
(p-Cyclohexenonyl)-(p-cyclohexanolyl)-diäthyläthans entsprechend dem Beispiel 8
der französischen Patentschrift 872 o58 herstellt, die erhaltene Verbindung
wird dann oxydiert zur Überführung der Alkoholgruppe in die Ketogruppe und dann
mit Acetylen behandelt.
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Die beschriebenen Reaktionen laufen nach folgendem Schema ab, wobei
A und B gesättigte Cyclohexanringe folgender Struktur
A' und B' ungesättigte Cyclohexanringe der folgenden Struktur darstellen:
Zur Erzielung der besagten Oxy-acetocyclohexanverbindungen mit
adrenocortikaler Hormonwirkung kann man von (Acetocyclohexanyl)-(cyclohexanonyl)-diäthyläthan
ausgehen, welches mit Oxalsäureester kondensiert werden kann, wobei man das Natriumsalz
des Oxalesterkondensationsproduktes erhält, welches durch nachfolgende Verseifung
und Zerlegung mittels Jods in alkalischer Lösung zur jodacetocyclohexanverbindung
führt. Diese Halogenverbindung wird dann umgewandelt, beispielsweise durch Reaktion
mit einem Acetat, in die Acetoxyacetocyclohexanverbindung, welche durch Oxydation
der sekundären Alkoholgruppe im anderen Cyclohexanring und durch Erzeugung einer
Doppelbindung in diesem Ring, beispielsweise durch Bromierung und Abspaltung des
Bromwasserstoffs, in ein (Acyloxy-acetocyclohexanyl)-(cyclohexenonyl)-diäthyläthan
mit einer Wirksamkeit, ähnlich der von adrenocortikalen Hormonen übergeführt wird.
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Die oben aufgezeigten Reaktionen können durch folgende Formeln veranschaulicht
werden, wobei A und B sowie A' und B' dieselbe Bedeutung wie früher angegeben haben.
Dieselbe Verbindung kann auch erhalten werden durch Reduktion des
früher beschriebenen (Äthinylcyclohexanolyl) - (cyclohexanolyl) -diäthyläthans in
Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator zur korrespondierenden Vinylverbindung. Die
sekundäre Alkoholgruppe im anderen Cyclohexanring wird dann oxydiert zur Ketogruppe.
Vinylketon läBt man reagieren mit Osmiumtetroxyd zur Einführung der zwei Hydroxylgruppen
an der Vinyldoppelbindung. Die Triolonverbindung, welche erhalten wird, wird in
ihr Diacetat umgewandelt. Durch Vakuumdestillation mit Zinkstaub wird ein Molekül
Essigsäure abgespalten, wobei sich das (Acetoxyacetcyclohexanyl)-(cyclohexanonyl)-diäthyläthan
bildet, welches durch Bromierung und Abspaltung des Bromwasserstoffes die korrespondierende
Cyclohexenonylverbindung ergibt.
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Diese Reaktion kann durch die folgenden Formeln illustriert werden,
wobei A und B bzw. A' und B' dieselbe Bedeutung wie früher haben.
Aus dem Vorhergehenden ist also ersichtlich, daB die vorliegende Erfindung hauptsächlich
darin besteht, die Ausgangsmaterialien; welche keine freie Ketogruppe haben, so
zu behandeln und solchen Reaktionen zu unterwerfen, wie sie speziell in der Chemie
der Steroidhormone angewandt werden, wobei Seitenketten eingeführt werden in die
Moleküle, welche den Seitenketten in den entsprechenden Steroidhormonen entsprechen.
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Beispiel i 2,5 g- (p-Acetoxycyclohexanyl)-(p-cyclohexanonyl)-diäthyläthan
(Verbindung 2) werden mit io g wasserfreier Blausäure im Druckrohr etwa 4 Stunden
auf 5o°
erwärmt. Danach wird die nicht in Reaktion getretene Blausäure
abgedampft und das erhaltene Cyanhydrin (Verbindung 3) durch Umkristallisieren aus
Alkohol gereinigt. F. etwa 86 bis io5°. x g dieser Verbindung wird dann mit alkoholischer
Natronlauge und Wasser im Druckrohr 2 Stunden auf 18o° erhitzt, das Reaktionsgemisch
in Wasser eingegossen, mit Schwefelsäure angesäuert und die erhaltene Oxycarbonsäure
abgetrennt.
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i g dieser Säure wird dann bei 20° mit 4 ccm Pyridin und 4 ccm Essigsäureanhydrid
24 Stunden stehengelassen, danach gießt man in Wasser, wäscht das ausgefallene Monoacetat
mit Wasser nach und kristallisiert es aus verdünntem Aceton mehrfach um. Zur Wasserabspaltung
erhitzt man diese Verbindung mit der 5fachen Menge Pyridin und der Hälfte seines
Gewichts an Phosphoroxychforid 1/2 Stunde zum Sieden, gießt danach in eine Mischung
aus Eis und konzentrierter Salzsäure, extrahiert mit Äther und kristallisiert aus
wäßrigem Aceton um.
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5oo mg dieser Säure (Verbindung 9) werden in 25 ccm Äthylacetat gelöst
und in einer Schüttelapparatur mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators
geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert,
und die verbleibende gesättigte Säure (Verbindung io) wird durch Umkristallisieren
aus Alkohol gereinigt, F. etwa 131 bis i40°. 0,5 g dieser gesättigten Säure werden
mit 2,5 ccm absolutem Benzol und 2,5 ccm reinstem Thionylchlorid 3 Stunden unter
Ausschluß von Feuchtigkeit am Rückflußkühler gekocht. Danach wird das Benzol und
überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt.
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Das Säurechlorid (Verbindung ii) wird in absolutem Äther gelöst und
in eine trockene, auf - io° abgekühlte ätherische Diazomethanlösung eingegossen.
Man bringt die Temperatur allmählich innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur
und läßt über Nacht stehen. Nach dem Filtrieren wird im Vakuum fast vollkommen eingedampft
und darauf durch Petrolätherzusatz das Diazoketon (Verbindung 12) in Form eines
schlecht kristallisierenden Öles ausgefällt. 3oo mg dieses Diazoketons werden in
io ccm Methylalkohol mit 5 ccm einer 5aloigen methylalkoholischen Kalilauge vermischt.
Die entstandene Lösung läßt man über Nacht stehen, setzt Wasser zu, dampft das Methanol
im Vakuum ab und nimmt die ausgeschiedenen Kristalle in Äther auf. Nach dem Trocknen
des Äthers wird dieser im Wasserbad und zuletzt im Vakuum entfernt.
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Das erhaltene Diazolzeton wird dann mit 2 ccm Eisessig bis zur Beendigung
der Stickstoffentwicklung auf 8o° erwärmt. Beim Abkühlen erhält man dann das (p-Cyclohexanolyl)-(p-oxyacetocyclohexanyl)-diäthyläthan
(Verbindung i3), F. etwa 7o bis 75°.
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Zoo mg Verbindung werden mit einer Lösung von i5o mg Chromtrioxyd
in io ccm Eisessig über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird in viel
Wasser gegossen und mehrfach mit Äther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Äthers
erhaltene ölige Acetoxydiketon wird in Eisessiglösung bromiert und darauf durch
Behandlung mit Chinolin oder Kollidin Bromwasserstoff abgespalten. Nach Verseifung
mit wäßrig-alkoholischer Salzsäure erhält man dann das (p Cycloh3x°io:lyl)-(p-oxyacetocyclohexanyl)-diäthyläthan
(Verbindung 15) als Öl, das durch Hochvakuumdestillation gereinigt wird. Das Öl
weist die Wirkung des Nebennierenrindenhormones auf.
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Beispiel 2 2o g (p-Acetoxycyclohexanyl)-(p-cyclohexanonyl)-diäthyläthan,
welches man gemäß der französischen Patentschrift 872 058, Beispiel 8 oder
io, erhält, werden in 25o ccm 96°/oigem Äthylalkohol gelöst. 40 g Natriumcyanid
und 50 g Eisessig werden unter Umrühren zu dieser alkoholischen Lösung gefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht bei kontinuierlichem
Durchrühren. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und in
500 ccm Chloroform gegossen. Nach Zufügung von iooo ccm Wasser und kräftigem
Umrühren wird die Chloroformschicht von der wäßrigen Lösung abgetrennt. Diese wird
noch zweimal mit Zoo ccm Chloroform und einmal mit 150 ccm Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden zusammengegeben und mit Wasser, 3°/oiger Salzsäure
und säurefreiem Wasser gewaschen, das Chloroform abgeschieden und dann im Vakuum
abdestilliert. Das erhaltene Cyanhydrin kann gereinigt oder ungereinigt der weiteren
Behandlung unterworfen werden.
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44 g des rohen Cyanhydrins (F. etwa 9i bis ioi°) werden in
350 ccm reinem Pyridin bei Raumtemperatur gelöst. Hierzu werden 35 ccm reines
Phosphoroxychlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht,
dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Mischung von iooo ccm Wasser, 400
g Eis und 400 ccm konzentrierter Schwefelsäure unter kräftigem Umrühren gegossen.
Der erhaltene Dehydronitrilniederschlag wird in iooo ccm Aceton unter Rückfluß und
Umrühren erhitzt. Nach Filtration wird das Aceton -teilweise abdestilliert, der
Rückstand gekühlt, bis das Dehydronitril ausfällt. Der Niederschlag kann durch wiederholtes
Lösen und Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton gereinigt werden (F. etwa 103 bis
iio°).
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In 25o ccm trockenem Äther, welcher 24 g Magnesiumspäne und einige
Jodkristalle enthält, wird Methylbromid gegeben, bis dieses nicht mehr umgesetzt
wird, was bei Zugabe von etwa 125 g eintritt, wenn alles Magnesium reagiert hat.
Man fügt zu dieser Grignard-Lösung 2o g Dehydronitril in Zoo ccm Anisol. Die Reaktionsmischung
wird dann 4 bis 5 Stunden unter Umrühren auf ungefähr 6o° erhitzt und anschließend
auf Raumtemperatur gekühlt. Dann werden unter Kühlen und Umrühren tropfenweise iooo
ccm einer 5o°/oigen Essigsäure zugefügt, und das Gemisch wird anschließend erhitzt
zur teilweisen Entfernung des Äthers und des Anisols. Der Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation
unterworfen, bis alles Anisol entfernt ist. Dann werden dem Reaktionsgemisch 400
ccm 5o°/oige Salzsäure zugefügt und die angesäuerte Mischung verschiedene Male mit
je Zoo ccm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit
5o°/oiger Salzsäure, anschließend mit 3°/@gem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen.
Der gewaschene neutrale Chloroformextrakt wird dann bis zur Trockne eingedampft.
Das
erhaltene Dehydroacetohexahydrophenon wird durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt (F. etwa 104 bis ii2°).
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13 g des Dehydroacetohexahydrophenons in 650 ccm Methanol werden
in Gegenwart von 15g Raney-Nickel als Katalysator durch Einleiten von Wasserstoff
und Schütteln des Reaktionsgemisches hydriert. Sobald die Reduktion beendet ist,
wird die Methanollösung vom Katalysator getrennt, dieser mit Methanol nachgewaschen,
welcher bis zur weiteren Verwendung unter Wasser aufbewahrt wird. Die Methanollösung
-wird bis zur Trockne abdestilliert und das erhaltene Acetohexahydrophenon aus Aceton
umkristallisiert und, falls notwendig, über sein Semicarbazon gereinigt. Dieses
wird erhalten durch Lösen von io g des rohen Acetohexahydrophenons in 75 ccm Methanol
und Kochen unter Rückfluß. Zur kochenden Lösung wird eine Lösung von 6,5 g Semicarbazidhydrochlorid
und io g kristallines Natriumacetat in 8o ccm Methanol gefügt und eine weitere Stunde
gekocht.
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Nach Abkühlung wird das erhaltene Semicarbazon abfiltriert und mit
Methanol nachgewaschen. Dessen Zerlegung erfolgt durch il/2stündiges Erhitzen in
einer Mischung von 4 Teilen Methanol, i Teil Äther und dem Zehnfachen des eingesetzten
Semicarbazongewichtes an 45o/oiger Schwefelsäure. Nach Beendigung des Erhitzens
wird die Mischung in Wasser gegossen, abfiltriert und gewaschen. Das erhaltene (p-Oxycyclohexan)-(p-acetocyclohexan)-diäthyläthan
kann durch weitere Umkristallisation aus Aceton weitergereinigt werden (F. etwa
85 bis go°).
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50 g der Acetocyclohexanverbindungen werden in 2ooo ccm trockenem
Toluol gelöst und nach Zugabe von 275 ccm Cycloliexanon bis zum Sieden erhitzt:
Dann werden 22 g Aluminiumisopropylat in Zoo ccm Toluol gelöst und der Reaktionsmischung
zugegeben, welche über 1-,1, Stunde im Kochen erhalten wird.. Dann werden 125 ccm
Wasser zugefügt und die Mischung mit Wasserdampf destilliert, um das Toluol, Cyclohexanon
und Cyclohexanol zu entfernen. Dann wird aus dem Rückstand das Aluminiumhydroxyd
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Aluminiumhydroxydschlamm wird
dann im Soxhlet mit Essigsäureester extrahiert. Der Extrakt wird bis zur Trockne
abdestilhert und das erhaltene Diketon durch Hochvakuumdestillation gereinigt.
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io g des Diketons werden in 3oö ccm Chloroform gelöst und dieser Lösung
eine Lösung von Brom und Chloroform tropfenweise zugefügt unter Umrühren und Abkühlen
auf -5 bis -io°, bis i Mol Brom unter Bildung der Monobromverbindung reagiert hat.
Die Chloroformlösung wird mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, bis sie- neutral
ist. Dann wird sie mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert.
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Die rohe Bromverbindung wird unter Rückfluß mit 75 ccm trockenem Pyridin
6 Stunden gekocht. Nach Entfernung des Pyridins durch Vakuumdestillation wird der
Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Schwefelsäure sowie
mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert
oder durch chromatographische Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt, aus welchem
die Fraktion mittels Petroläthers, Benzol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln
gewonnen wird. Man erhält (Cyclohexenon)-(acetocyclohexan)-diäthyläthan, welches
die Wirksamkeit von Corpus-luteum-Hormon hat und über seine Semicarbazonverbindung
weitergereinigt werden kann.
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Beispiel 3 Gereinigtes und trockenes Acetylen wird in trockenen Äther
eingeleitet. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise eine solche von io g Kalium
in 150 ccm trockenem tertiärem Amylalkohol sowie eine Lösung von io g (p-Cyclohexenonyl-semicarbazon)-(p-cyclohexanonyl)-diäthyläthan.
Dieses wird beispielsweise erhalten aus dem Semicarbazon des (p-Cyclohexanonyl)-(p-cyclohexanolyl)-diäthyläthan
gemäß Beispie18 der französischen Patentschrift 872058, welches dann zur
Monoketoverbindung des Diketons oxydiert wird in 5oo ccm trockenemÄther und 5o ccm
trockeriemBenzol unter Rühren und Einleiten von Acetylen. Das Rühren und die Zuführung
von Acetylen wird über 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit
gesättigter salzsäurehaltiger Ammoniumchloridlösung angesäuert. Anschließend wird
gründlich mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum im Kohlendioxydstrom abdestilliert. Der
Destillationsrückstand wird gereinigt durch Kristallisation aus Methanol oder anderen
geeigneten Lösungsmitteln. Der Semicarbazonrest wird abgespalten, indem man das
Rohprodukt mit dem Zehnfachen seines Gewichtes an Dioxan und dem Zweifachen seiner
Menge an 4oo/oiger Schwefelsäure bei 6o° über i Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird mit dem Vierfachen seines Volumens Wasser verdünnt, umgerührt und über Nacht
unter fortwährendem Rühren stehengelassen. Dann wird der Niederschlag abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, bis keine Sulfationen mehr im Filtrat bestimmt Werden können.
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Das erhaltene (Cyclohexenonyl)-(äthinylcyclohexanol)-diäthyläthan
wird durch Umkristallisieren gereinigt (F. etwa 16o bis 16g°). Die Verbindung hat
die Wirksamkeit von Corpus-luteum-Hormon.
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Beispiel 4 Eine Mischung aus 16 g (Cydohexanolyl)-(acetocyclohexanyl)-diäthyläthan
und 15 g Oxalsäureäthylester wird zu einer Lösung von 1,5 g Natrium in 150 ccm absolutem
Alkohol unter Rühren und Erhitzen gefügt. Die Erhitzung wird über 5 Stunden durchgeführt,
das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht stehen. Das erhaltene Kondensationsprodukt
wird abfiltriert, getrocknet und- etwa 1/2 Stunde erhitzt mit einer Lösung von 2
g Kaliumhydroxyd in '2oo ccm Äthanol. Die verseifte Mischung wird in Wasser gegossen
und mit Äther extrahiert, um die nichtsauren organischen Bestandteile zu entfernen.
Die wäßrige Lösung wird" mit -Zoo ccm Natriumbiphosphat behandelt. Zu dieser Lösung
wird tropfenweise eine Lösung von 7 g Jod in 350 ccm Methanol und 6 g Kaliumhydroxyd
gefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch
über Nacht gestanden hat,
wird die Jodverbindung daraus entfernt. Diese wird 5 Stunden unter Rückfluß mit
6o g Kaliumacetat in il/, 1 Aceton behandelt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt durch Schütteln
mit Natriumbisulfitlösung entfärbt und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abdampfen des Äthers wird der verbleibende Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Durch Oxydation der sekundären Alkoholgruppe zur Ketogruppe mit tertiärem Aluminiumbutylat
in Gegenwart von Cyclohexanon und Toluol und durch Erzeugung einer Doppelbindung
im Cyclohexanonring, beispielsweise durch Bromierung und nachfolgende Abspaltung
des Hydrobromids, wird das (Acetoxyacetocyclohexanyl) - (cyclohexenonyl) - diäthyläthan
erhalten.
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Man kann an Stelle der Acetylverbindungen Äther mit anderen Säuren,
z. B. Propionsäure, Benzoesäure, Phosphorsäure, Stearinsäure und andere, oder z.
B. die Methyläther und ähnliche verwenden, sowohl als Ausgangsmaterial, Zwischenprodukte
oder zur Herstellung der Endprodukte. Die Oxydation der sekundären Alkoholgruppe
zur Ketogruppe kann mit anderen oxydierenden Mitteln an Stelle von Chromsäure, z.
B. mit Permanganat, der Meerwein-Ponndorf-Reaktion durchgeführt werden. Die Doppelbindung
in Konjugation zur Ketogruppe kann ebenfalls durch andere bekannte Mittel eingeführt
werden, beispielsweise kann die Abspaltung von Hydrobromid mittels Dimethylanilin,
Chinolin und anderen bewirkt werden. Die Addition von Blausäure oder Acetylen an
die Cyclohexanonverbindung kann ebenfalls auf andere bekannte Weise durchgeführt
werden. Acetylen kann beispielsweise in flüssigem Ammoniak angelagert werden. Die
Wasserabspaltung zwischen der tertiären Alkoholgruppe und einer benachbartenMethylengruppe
in einem Cyclohexanonylring, welcher einen weiteren Substituenten am Kohlenstoffatom
hat, an welchem sich die tertiäre Alkoholgruppe befindet, kann durch andere Mittel
bewirkt werden, z. B. Acetylchlorid in Essigsäureanhydrid. Ferner können andere
Katalysatoren für die Hydrierung der Doppelbindung unter Wasserabspaltung zwischen
der genannten tertiären Hydroxylgruppe und der benachbarten Methylengruppe Verwendung
finden, z. B. Platinkatalysatoren, oder die Hydrierung kann durch bekannte chemische
Mittel ausgeführt werden. Die Ketonzwischen- und -endprodukte können nicht nur durch
fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, sondern auch durch
ihre Umwandlung in unlösliche Ketonkondensationsprodukte, beispielsweise mit Thiosemicarbazid,
Phenylhydrazin, gereinigt werden. Die Ketonverbindung kann nicht nur aus den angeführten
Ketoderivaten durch Hydrolyse mittels Säuren und ähnlichen, sondern auch durch Reaktion
der genannten Derivate mit anderen Aldehyden und Ketonen, z. B. Benzylaldehyd und
ähnlichen, rückgebildet werden.