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Verfahren zur He#rstellung von Verbindungen mit Nebennierenrindenhormonwirkung
Man hat bereits in verschiedenartiger Weise Sauerstoff oder sauerstoffhaltige Gruppen
an Doppelbindungen der Seitenkette von Steroiden angelagert. je nach Wahl des sauerstoffeinführenden
Mittels entstehen hierbei Diole oder Derivate von solchen, wie innere Äther nach
Art der i, ?-Oxyde, die sich durch Hydrolyse oder Diolester nach Art der Osmiatester,
die sich durch Verseifung in die entsprechenden Diole -überführen lassen. Daneben
kennt man auch Mittel, die statt solcher Produkte Ketone liefern, die offenbar als
sekundäre Umlagerungsprodukte aufgefaßt werden müssen. Es wurde nun gefunden, daß
die -analoge Einwirkung sauerstoffanlagernder Mittel der obengenannten Art auf dreifache*Bindungen
der Seitenkette von Steroiden unter bestimmten Voraussetzungen zur Bildung wertvoller
Verbindungen mit Nebennierenrindenh#rmon-' wirkung führt. Eine dieser Voraussetzungen
besteht darin, daß man von in der Seitenkette 3fach ungesättigten Verbindungen der
10, 13-Dimethyl-cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, insbesondere von im Ringsystem
gesättigten und ungesättigten 17-Äthinyl-3, i7-dioxyandrostanverbindungen bzw. den
entsprechenden 3-Ketoverbindungen ausgeht, wie sie
z. B.
- nach -dem Verfahren der Patentschrift 681 869
zugänglich sind.
An Hand folgender Formeln sei die Reaktion beispielsweise näher erläutert-
In diesen Formelbildern bedeutet X Wasserstoff, Kohlenwasserstoff,'#'Hydroxyl.bzw.
eine Gruppe, die in Hydroxyl überführbar ist, wie eine Ester-, Äther-, Halogen-,
Aminogrupp#; _ Y bedeutet
oder 0
bzw. eine in diese Gruppierung überführbare Gruppe; so kann z. B. die
Überführung der
Gruppierung in 0 = in bekannter Weise-durch -Oxy.datio ' n mit Cyclohexanon
in Gegenwart von Aluminiumisopropylat erfolgen.
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Aus diesen Forrnelbildern wird ersichtlich, wie die aus der dreifachen
Bindung unter Einwirkung sauerstoffanlagernder Mittel intermediär gebildeten Endiole
sich unter denReaktionsbedingungen offenbar spontan in Ketoalkohole, bzw. Oxyaldehyde
umlagern-, und damit eine verständliche Erklärung für die gefundene Bildung nebennierenrindehhorinonwirksamer
Substanzen geben.
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Die Arilagehilig -von Sauerstoff - äü die dreifache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
kann nach dent hierfür geeigneten Methoden * erfolgen, wie sie z, B. beschrieben`
sind im Houben-We.yl,. -»-,Methoden - der organischen Chemie«,
3. Bd., 3. Aufl., S. 214ff -; SO
hat sich z. B. die Anlagerung
von Sauerstoff mit Hilfe von organischen Peroxyden, vor allem von Benzopersäure
oder Phthalopersäure, als recht brauchbar erwiesen (vgl. hierzu auch Windaus, Berichte
der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 48, 1915, S.'io64).
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Zur Herstellung der Oxyde löst man z. B. die Ausgangsmaterialien in
Chloroform und fügt einen geringen Überschuß an Benzopersäure in Chloroform zu;
nachdem man die Reaktionsteilnehmer einige Zeit aufeinander hat einwirken lassen,
arbeitet man das Reaktionsgemisch in üblicher Weise auf; man erhält dann eine sauersioffreichere
Verbindung.
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Die erhaltenen Oxyde werden nun der Einwirkung hydrohsierender Mittel
unterworfen.
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Die Hydrolyse der gegebenenfalls erhaltenen Oxyde führt man beispielsweise
in der Weise durch,daß man die betreffende Verbindung in wäßrigem uXedium. im Druckrohr
erhitzt. Man kann aber auch die Aufspaltung in Gegenwart von die Reaktion befördernden
Mitteln, z. B. Alkalien oder Säuren, durchführen. Als Lösungsmittel können
' hierbei- außer Wasser auch organische Medien dienen, z. B. Alkohole u.
dgl.
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Statt den Umweg über die Oxyde für die Darstellung der Verfahrensprodukte
zu verwenden, kann man, wie gefunden wurde-, -vorteilhaft die als Ausgangsstoffe
dienenden ungesättigten Verbindungen, d. h. die alkinylartigen Verbindungen
selbst, durch Einwirkung ei.Der zur Anlagerung zweier OH-Gruppen an Kohlenstoff
-Kohlenstoff - Doppelbindungen ausreichenden Menge Osmiumtetroxyd
unmittelbar in Ketoalkohole oder Oxyaldehyde überführen.
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Diese direkte Umwandlung der alkinylartigen Verbindungen -in die vorerwähnten
Ketoalkohole oder Oxyaldehyde erfolgt unter anderem in der Weise, daß man äquivalente
Mengen der alkinylartigen Verbindung und Osmiumtetroxyd in absolutem Äther oder
Dioxan aufeinander einwirken läßt und den gebildeten Osmiatester mit einer wäßrig
alköholischen Lösung von neutralem Natriumsulfit reduktiv verseift.
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Anschließend an diese Operation können gegebenenfalls intermediäre
Umformungen der 3ständigen Substituenten der oben durch die verschiedenen Bedeutungen
für Y festgelegten Art wieder rückgängig gemacht werden.
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Im Ringsystein vorhandene Doppelbindungen können gegebenenfalls während
der Oxydation in geeigneter Weise z. B. durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff
interrnediär geschützt werden.
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Beispiel i Eine Lösung von i g Pregnenin-01-17-on-3 in ioo
ccm Dioxan wird mit i g Osmiumtetroxyd versetzt und die Lösung
7 Tage sich selbst überlassen. Man verdann mit Äther, saugt den entstandenen
.-Osmiatester ab und kocht ihn mit einer Lösung von 4 g Natriumsulfit. in
ioo ccm 7o0/,igem Alkohol
i Stunde. Sodann zentrifugiert man das
Reaktionsgemisch und wäscht den Osmiumsalzniederschlag nach dem Abdekantieren der
klaren Lösung mit heißem Alkohol aus. Die vereinigten alkoholischen Lösungen werden
mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und die Ätherauszüge nach Waschen mit Wasser zur
Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus einem Aceton-Benzin-Gemisch umkristallisiert,
wobei das Aceton vorsichtig abgedampft wird. Das so abgeschiedene Oxydationsprodukt
wird abgesaugt und schmilzt bei 2.o5 bis 2o8', nachdem Sinterung von lgo' ab eingetreten
ist. Die Ausbeute beträgt 30 mg, in der Hauptmenge wahrscheinlich A4, 5-Pregnen-diol-(17,
21)-dion-(3,2o) neben etwas d4,-5-Pregnen-diol-(17,20)-On-(20)-al-(2i). Durch Umkristallisieren
aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 23o bis 233'. Beispiel ?, 1 9 3, i7-Dioxy-i7-äthinyl-androsten
werden in 500 ccm Äther gelöst und die Lösung auf etwa 300 ccm eingeengt.
Nach Zugabe von 150 ccm Tetrachlorkohlenstoff und einer Spur Pyridin wird innerhalb
i Stunde unter Rühren bei einer Temperatur von o bis 5' 0,5341
g Brom in 6o ccm Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Anschließend wird im Vakuum
bei 2o bis 25' eingedampft und der Destillationsrückstand mit Methanol verrieben.
Es werden 1,25 g Dibromid vom Schmelzpunkt 122 bis 125' erhalten.
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1,2 g des erhaltenen Dibromids werden in 75 ccm trockenem
Äther gelöst und nach Zusatz von o,7 g
Osmiumtetroxyd 140 Stunden stehen gelassen.
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Zur Spaltung und Entbromierung wird der ausgefallene Osmiatester in
44o ccm 5o0/,igem wäßrigen Alkohol aufgenommen und die Lösung nach Zusatz von ii
g Natriumsulfit und 5,5 g Zinkstaub unter Rühren und Durchleiten von
Stickstoff Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird vom ausgeschiedenen Natriumosmiumsulfit
abgesaugt und das Filtrat mit Äther extrahiert. Der nach Abdampfen des Äthers verbleibende
Rückstand (2oo mg) wird durch Kristallisation aus Acetonwasser gereinigt. Die erhaltene
Substanz, vorwiegend wohl A, '- Pregnentriol-(3, 17, 2i)-on-(2o) neben
etwas A;, '-Pregnentriol-(3, 17, 2o)-al-(2i), deren Schmelzpunkt bei ?,og'
liegt, zeigt alle Eigenschaften der Nebennierenrindenhorriaone.