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Verfahren zur Darstellung mehrwertiger Alkohole der Aetiocholan-Reihe.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung mehrwertiger Alkohole der Aetiocholanreihe, welches darin besteht, dass man auf Verbindungen der Aetiocholanreihe, mit einer ungesättigten Seitenkette in 17-Stellung, Sauerstoff anlagernde Mittel in an sich bekannter Weise einwirken lässt, wodurch entweder unmittelbar an die Doppelbindung zwei Hydroxylgruppen angelagert werden oder zunächst ein Oxyd gebildet wird, welches man mit Hilfe von hydrolysierenden Mitteln in ein Glykol überführt.
Unter dem Begriff"Verbindungen der Aetiocholan-Reihe"sollen im vorliegenden Falle die im Ringsystem gesättigten und ungesättigten Verbindungen der eigentlichen Aetiocholanreihe verstanden werden wie auch die der sogenannten Aetioallocholan-Reihe, insbesondere diejenigen Verbindungen, die in 3-Stellung einen Substituenten, u. zw. eine Hydroxyl-, Ester-oder Äthergruppe bzw. Halogen od. dgl. tragen.
Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere solche Verbindungen der Aetiocholan-Reihe in
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(3,17) oder 17-Vinylandrosten- (5) -diol- (3, 17).
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig so ausgeführt, dass man die Anlagerung von Sauerstoff mittels Phtalpersäure bzw. mittels Osmiumtetroxyd, Peressigsäure oder Wasserstoffsuperoxyd durchführt und gegebenenfalls die gebildeten Oxyde, durch Erhitzen derselben in wässerigem Medium im Bombenrohr, in Glykole überführt.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der Aetio. cholan-Reihe mit einer ungesättigten Seitenkette in 17-Stellung können in beliebiger Weise gewonnen werden, z. B. durch Einwirkung metallorganischer Verbindungen auf 17-Keto-aetiocholane oder durch Einwirkung von Acetylen oder dessen Homologen auf 17-Keto-aetiocholane in Gegenwart von Alkali-
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eine Doppelbindung enthalten, so wird bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens an die genannte Doppelbindung ebenfalls Sauerstoff angelagert, wobei je nach Wahl des sauerstoffanlagernden Mittels entweder unmittelbar zwei Hydroxylgruppen angelagert werden oder zunächst ein Oxyd gebildet wird.
Bei Einwirkung von Osmiumtetroxyd hingegen auf die ungesättigten Verbindungen der Aetiocholan-Reihe mit ungesättigter Seitenkette in 17-Stellung, die ausserdem am Kohlenstoffatom 3 eine Carbonylgruppe aufweisen, treten nur zwei Hydroxyle in das Molekül, u. zw. in die 17-Seiten- kette ein, während die Ringdoppelbindung unangegriffen bleibt.
Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens kann man auch solche glykol-substituierte Verbindungen der Aetiocholan-Reihe herstellen, die zutreffender als Glycerinderivate zu bezeichnen sind, wenn man Ausgangsstoffe verwendet, die in 17-Stellung ausser der ungesättigten Seitenkette noch eine Hydroxylgruppe enthalten.
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Die hier beispielsweise geschilderten Reaktionsvorgänge seien durch die folgenden Formelbilder noch näher erläutert :
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Nähere Einzelheiten über die Methodik der. hier angeführten Verfahrensmassnahmen sind aus den üblichen Handbüchern zu ersehen, z. B. aus Houben-Weyl, Methoden der organ. Chemie, 2. Bd., 2. Aufl. (1922), S. 109 ff., sowie aus der Veröffentlichung von Crigee A 522 (1936), 75.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Produkte ; sie besitzen entweder selbst eine physiologische Wirksamkeit oder lassen sich in physiologisch wirksame Stoffe überführen.
Die Produkte sind wasserlöslich und peroral gut wirksam.
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Beispiel 1 : 1,6 g 17-Vinyl-Androstandiol- (3, 17) werden in ätherischer Lösung mit 1,3 g Osmium- tetroxyd versetzt. Nach einigen Stunden fällt ein feiner schwarzer Niedersehlag aus, der nach zwei Tagen abfiltriert wird. Dieser abfiltrierte Osmiumester wird in alkoholischer Lösung mit Natriumsulfit eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Man filtriert ab und kocht den Niederschlag mit Alkohol aus. Die alkoholischen Filtrate werden in Äther aufgenommen und mit verdünnter Alkalilauge und Wasser mehrfach gewaschen. Aus der ätherischen Lösung fällt Allopregnantetrol- (3, 17, 20,21) aus (F = 227 ). Es kann durch Umkristallisieren aus Äther oder verdünntem Aceton noch weiter gereinigt werden.
Aus den Mutterlaugen lässt sich 17-Formyl-Androstandiol- (3, 17) isolieren, das durch Sprengung der AethenylDoppelbindung entstanden ist. Ausbeute 70-80%.
Beispiel 2 : 3,69 g 17-Vinyl-Androstandiol- (3, 17) werden in Chloroform gelöst und nach Zusatz von 7 g Phtalmonopersäure in 90 cm3 Chloroform im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Nach dieser Zeit ist die theoretische Menge von 2,1 g Persäure verbraucht. Das Umsetzungsgemisch wird nunmehr in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit verdünnter Alkalilauge gewaschen.
Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2, 6 g 17-0xydoäthylandrostandiol- (3, 17) vom F = 1820.
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getrocknet und zum grössten Teil verdampft. Während des Eindampfens scheidet sich das entstehende Glykolderivat ab, das abfiltriert wird. Es lässt sieh durch Umkristallisieren aus Äther oder aus Methanol- Äther reinigen. Ausbeute 50%.
Beispiel 4 : 1, 1 g 17-Vinyl-androsten- (5) -diol- (3, 17) werden in 100 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 70 cm3 Äther gelöst. Zu der Lösung gibt man im Verlaufe von 60 Minuten 0,5687 g Brom (2 Atome)
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tetroxyd wird das Reaktionsgemisch vier Tage stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird der Niederschlag abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 2 g. Der Niederschlag wird in 100 cm3 Alkohol mit 8 g Zinkstaub eine Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Zinkstaub abfiltriert und das Filtrat nach Zusatz einer wässerig-alkoholischen Natrium-Sulfitlösung noch zwei'Stunden gekocht. Dann filtriert man ab und äthert das Filtrat aus.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei Pregnen- (5)-tetrol- (3,17, 20,21) vom F = 2290 erhalten wird.
Beispiel 5: 2g 17-Vinyl-androsten-(5)-ol-(17)-on-(3) werden in 300 cm3 Äther gelöst und mit 1 Mol (1, 63 g) Osmiumtetroxyd versetzt. Nach kurzer Zeit fällt der olivgrüne Osmiumester aus. Nach zweitägigem Stehen wird abfiltriert und der Osmiumester zwecks Spaltung mit b g Natriumsulfit in 42 cm3 Wasser und 170 cm3 Alkohol zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das Filtrat'vom abgeschiedenen Natriumosmiumsulfit wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mehrfach ausgeäthert. Der nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand liefert Pregnen- (5)-triol- (17, 20, 21)-on- (3), das aus Essigester umkristallisiert bei 2320 schmilzt.
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und Aceton trennen lassen.
Die schwerer lösliche Komponente (a) besteht aus prismatischen Kristallen vom F = 224-225
20 und einer optischen Drehung [a] D = + 53, 9 -
Die leichter lösliche Komponente (b) besteht aus quaderförmigen Kristallen vom F = 1980,
20 die auch in einer bei 1680 schmelzenden, labilen Modifikation auftreten können. [a] D = + 48, 3 .
Die beiden Verbindungen besitzen die Konstitution :
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Das bei 1980 schmelzende Trioxyketon (b) liefert unter entsprechenden Bedingungen keinen Trityläther, selbst nach 75stündiger Reaktionsdauer ist keine Umsetzung zu beobachten. Ein Versuch, die Reaktion durch zweistündiges Erwärmen auf dem Wasserbad zu erzwingen, liefert ebenfalls Ausgangsmaterial zurück.
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filtriert und in üblicher Weise mit einer wässerig alkoholischen Natriumsulfitlösung gespalten und das Spaltprodukt wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert.
Wird das so erhaltene Pregnen- (4)-triol (17, 20, 21)-on- (3) (F = 189-1900, optische Drehung'
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PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung mehrwertiger Alkohole der Aetiocholan-Reihe, die in 17-Stellung einen Glykolrest enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Verbindungen der Aetiocholanreihe, mit einer ungesättigten Seitenkette in 17-Stellung, Sauerstoff anlagernde Mittel in an sich bekannter Weise einwirken lässt, wodurch entweder unmittelbar an die Doppelbindung zwei Hydroxylgruppen angelagert werden, oder zunächst ein Oxyd gebildet wird, welches man mit Hilfe von hydrolysierenden Mitteln in ein Glykol überführt.