DE963775C - Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-3, 6, 11, 20-tetraon - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 16. MAI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12ο GRUPPE 25ob INTERNAT. KLASSE C07c

F 17148IV bj

Bruno Camerino und Alberto Vercellone, Mailand (Italien)

sind als Erfinder genannt worden

Farmaceutici Italia S.A., Mailand (Italien)

Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-3,6,11,20-tetraon Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 26. März 1955 an

Patentanmeldung bekanntgeraacht am 29. November 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 2. Mai 1957

Die Priorität der Anmeldung in Italien vom 1. April 1954 ist in Anspruch genommen

Gegenstand der. Erfindung ist die Synthese von Allopregnan-3, 6, ii, 20-tetraon, das als Zwischenprodukt zur Erzeugung von pharmazeutischen und biologischen Produkten interessant ist und folgende Formel besitzt:

CH,

O=I

0=1

CO

Wenn man das in etwa ι % Äthanol enthaltendem Chloroform gelöste 6/3, ΐΐα-Diacetoxyprogesteron (I) der Wirkung von wasserfreier HCl aussetzt, erhält man eine neue Verbindung, und zwar das 6 a, iia-Diacetoxyprogesteron (II)

CH₃COO —

CH

o=l ,, ,

(I) OCOCH₃ (II) OCOCH₃

709· 514/366

Die Reaktion (I) —> (II) besteht in einer Epimerisierung (Inversion der Lage) des Kohlenstoffatoms 6 im Steroidkern.

Die Reaktion (I) —> (II) wurde schon seitens Herzig und Ehrenstein (Journ. Org. Chem. Bd. i6 1951, S. 1050) und Balant und Ehrenstein (Journ Org. Chem. Bd. 17, 1952, S. 1587) zur Epimerisierung der 6-j8-Acetoxyderivate des Progesterons und des Desoxycorticosterons verwendet.

Bei Behandlung mit 2 Äquivalenten methylalkoholischer KOH bei Raumtemperatur wird Verbindung (II) zu 6a, iia-Dioxyprogesteron (III)

CH₃

CH.

CH₃COO —

OH

verseift.

Das 6a, iia-Dioxyprogesteron wird durch. Behandlung mit Säuren in die gesättigte Verbindung (TV) (Allopregnan-ila-ol-3, 6, 20-trion) verwandelt.

Verbindung (IV) ist ebenfalls durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien direkt aus 6ß, iia-Dioxyprogesteron herstellbar

OH

Allopregnan-iia-ol-3,6, 20-trion (IV) liefert normalerweise ein Acetat (V).

Die Isomerisierung (III) —> (IV), d. h. eines in 4-Stellung ungesättigten 3-Keto-6a (oder /?)-oxy- 65 steroids in ein in 3, 6-Stellung gesättigten Diketon, war schon von Ehrenstein (1. c.) durchgeführt.

Das Acetat (V) wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch vom iia-Acetoxyprogesteron ausgehend auf folgende Weise synthetisiert: Durch direkte Bromierung mit N-Bromsuccinimid oder durch Bromierung des iia-Acetoxyprogesteron-3-enol-acetats (VII) mit N-Bromacetamid erhielt man das 6-Brom-iia-acetoxyprogesteron (VIII).

CH_a

CH,

CH₃COO -

CHXOO

(VII)

Die Verbindung (VIII) wurde dann mit HCl in Methanol oder mit einer wäßrigen methanolischen AgNO₃-Lösung behandelt. Auch dieses Verfahren 125 führt nicht zu den erwarteten 6-Methoxy-iia-acetoxy-

progesteron, sondern zum Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion-ii-acetat (V).

	CE I	/	A	HCl, CH3OH	CH3COO-/^	0=1 χ	Ύ	CH I
	[3 ·			bzw. AgNO3, H2O, CH3OH	I	ΗΪ (V) 0	I CO I
	I CO - 1			Λ
CH3COO-	/\
	I
0 =	/\ ν
	Y Br
(VIII)

ao Durch alkalische Verseifung der Verbindung (V) erhält man Allopregnan-na-ol-3, 6, 20-trion (IV), das bei der Oxydation mit Chromsäure Allopregnan-3, 6,11, 20-tetraon (VI) liefert.

CH,

CO

30 CHXOO —■

HO-

H Il (IV) '

(VI) O

Das Tetraketon (VI) kann ferner durch Reduktion des 6,11-Diketoprogesterons, das man aus dem 6a, 11 α- oder 6ß, ΐΐα-Dioxyprogesteron erhält, mit
Zink in Essigsäurelösung hergestellt werden. 105.

HO

55 ο

In der nachstehenden Tabelle werden die Reaktionen, die den Gegenstand vorliegender Erfindung darstellen, 125 zusammengefaßt:

CH₃ ί CO

CH₃COO -r

CHXOO-

HCl

■ i/ \/

O=.

	HCl	OCOCH3	CH3 I
OCOCH3	bzw. KOH	6 a, Ii a-Diacetoxypro- gesteron (II)	co I
6 β, 11 α-Diacetoxypro- gesteron (I)			\.
CH3 j
ί CO I	HO-/' |/ /X- X/'~
HO--' \	Vl! 0	(IV)
	Allopregnan- 11 a-ol-3, 6, 20-trion
■ V
OH
β, 11 a-Dioxyprogesteron

CH,

CO

. Ac. Anh.

KOH

CH₃COO-

O=L ^

HCl bzw.

AgNO₃

CHoCOO--'

O=L

Br

6-Brom-i ι a-ol-progesteron-1 ϊ -acetat (VIII)

Allopregnan-

11 a-ol-3, 6, 20-trion-

11-acetat (V) CH₃

CO

HO-

KOH

OH

a, 11 a-Dioxyprogesteron (III)

HCl

CrO,

CH» ^8o

CO

0=1

O =

CrO₃

6, 11-Diketoprogesteron

Zn
CH₃COOH

CH₃
CO

O=I.

N-Bromacetamid

CH₃ CO

N-Bromsuccinimid

Allopregnan-3, 6, 11, 20-tetraon (VI)

CH,

CO

CH₃COO —

CH,COO CH,COO-

f!

11 a-Acetoxyprogesteron-3-enol-acetat (VII) \ -Λ /

a-Acetoxyprogesteron

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel ι
Allopregnan-iia-ol-3,-6, 20-trion (IV)

a) Mit Säuren: Zu 1 g 6/3, iia-Dioxyprogesteron in 70 cm³ Methanol wurden 2 cm³ konzentrierte HCl zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt, unter Vakuum bei einer Temperatur von 25° konzentriert und der Rückstand mit Methylenchlorid wieder aufgenommen, mit H₂O ausgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 320 mg Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 225°; [a]o = +26° ± 4° (in CHCl₃); keine Absorption im Ultraviolett zwischen 220 und 300 ταμ. Die Mutterlaugen lieferten weitere 500 mg der Verbindung (IV) mit einem niedrigeren Schmelzpunkt.

b) Mit Alkali: Zu 1 g 6ß, iia-Dioxyprogesteron in 100 cm³ Methanol wurden 333 mg K O H in 100 cm³ H₂O zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß ι Stunde erwärmt, mit NaCl gesättigt und fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten Extraktionsprodukte wurden mit H₂O ausgewaschen und getrocknet.

Der auf diese Weise erzielte farblose Rückstand, mit Methanol aufgenommen, lieferte 300 mg der Verbindung (IV); Schmelzpunkt 220 bis 222°, Misch-Schmelzpunkt mit dem unter a) erzielten Produkt 220 bis 225 °; keine Absorption im Ultraviolett.

Beispiel 2

Allopregnan-3, 6, 11, 20-tetraon (VI)

0,5 g 6, ii-Diketopregosteron, in 12 cm³ Essigsäure und ι cm³ Wasser gelöst, wurden 4'Stunden unter Rückfluß mit 0,5 g Zinkstaub gekocht. Nach Filtrieren des Zinks, Konzentrieren unter Vakuum, Extraktion mit Methylenchlorid, Auswaschen mit HCl, verdünnter NaOH und Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Er lieferte 300 mg der Verbindung (VI) in farblosen Nadeln; Schmelzpunkt 223 bis 227°; Mischschmelzpunkt mit AHopregnan-3, 6,11, 20-tetraon 224 bis 228° [a]o = +91° ± 4° (in Chloroform); keine Absorption im Ultraviolett zwischen 220 und 300 ταμ.

Beispiel 3

6a, iia-Diacetoxyprogesteron (II)

2 g 6ß, 11-Diacetoxyprogesteron (I) wurden in 150 cm³ ι % Alkohol enthaltendem Chloroform gelöst.

Durch die mit einem Eisbad gekühlte und vor Feuchtigkeit geschützte Lösung wurde 90 Minuten wasserfreie HCl hindurchgeblasen. Das Chloroform wurde mit verdünnter NaHCO₃-Lösung und dann mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft» Der Rückstand wurde an einer Al_aO₃-Kolonne chromatographiert. Im ganzen wurden 1,6 g mit Benzol— Äther (1:1) eluiert "und aus Petroläther—Äther umkristallisiert. 0,5 mg der Verbindung (II) mit einem

Schmelzpunkt von 127 bis 130⁰ wurden abfiltriert; nach drei UmkristalHsationen aus Aceton—Äther gewann man glänzende, prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132°; [a]z> = + 103° dz 4° (in Chloroform); für C₂₅H₃₄O₆

gefunden C 69,53 %, H 7,97 %

berechnet C 69,74%, H 7,96%.

Beispiel 4

6a, iia-Dioxyprogesteron (III)

1,4 g öliges 6a, na-Diacetoxyprogesteron wurden in 20 cm³ Methanol gelöst und mit 8,1 cm³ 5%iger KOH in Methylalkohol (=405 mg KOH; 2,2 Mol) 150 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde mit 50 cm³ mit NaCl gesättigtem Wasser verdünnt, unter Vakuum bei niedriger Temperatur konzentriert und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser ausgewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und lieferte 480 mg der Verbindung (III) mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255⁰ (bestimmt nach Fisher-Johns Mikromethode; vgl. Kirk-Othmer, Encycl. Chem. TechnoL, Bd. 8, 1952, S. 849, und Houben-Weyl, Methoden der organ. Chemie, 4. Auflage, Bd. 2, 1949, S. 799). Durch Um- . kristallisieren aus Methanol erhielt man glänzende Kristalle; Schmelzpunkt 260 bis 262° (bestimmt, wie vorstehend beschrieben). [ö\d — + 164⁰ ±3° (c = 0,5°/o in Alkohol); λ höchstens 240ταμ; ε = 12.220; für C₂₁H₃₀O₄

gefunden C 72,82 %, H 8,97%;

berechnet C 72,80 %, H 8,73 %.

Beispiel 5

Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion (IV)
0,2 g 6a, iia-Dioxyprogesteron wurden unter Rückfluß ι Stunde mit 20 cm³ Methanol und 0,5 cm³ konzentrierter HCl gekocht. Nach dem Konzentrieren im Vakuum, der Extraktion mit Methylenchlorid, dem Auswaschen mit Wasser und der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zuerst aus Äther und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 100 mg mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 2"25°; [ajo = + 27⁰ ± 4⁰ (in CHCl₃); keine Absorption im Ultraviolett zwischen 220 und 300 ταμ; für C₂₁H₃₀O₄

gefunden C 72,69 %, H 9,03 %;

berechnet C 72,80%, H 8,73 %.

Beispiel 6 "⁵

Aüopregnan-iia-oI-3, 6, 20-trion-ii-acetat (V)
0,5 g der Verbindung (IV) wurden mit 0,5 cm³ Essigsäureanhydrid und 2,5 cm³ Pyridin 16 Stunden bei 2O° acetyliert. Es wurde Wasser zugesetzt; nach 2 Stunden filtriert man den Niederschlag, der aus Methanol umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 195 bis 199⁰; [aJD = -f- 17⁰ ± 2° (in Chloroform); für 2}5

gefunden 070,78%, H 8,48%;

berechnet C 71,10 %, H 8,30 %.

709514/365

Beispiel 7
Allopregnan-3, 6, 11, 20-tetraon (VI)

0,6 g der Verbindung (IV) in 15 cm³ Essigsäure wurden 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,3 g Chromsäure in 0,3 cm³ H₂O und 15 cm⁸ Essigsäure oxydiert. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, mit Methylenchlorid extrahiert, das Extraktionsprodukt mit verdünnter HCl, verdünnter NaOH und Wasser ausgewaschen, getrocknet und destilliert. Der zweimal aus Aceton umkristallisierte Rückstand lieferte 200 mg der Verbindung (VI) in farblosen Nadeln; Schmelzpunkt 225 bis 230⁰; [d\o = + 97° ± 6° (in Chloroform); für C₂₁H₂₈O₄

gefunden C73,07%. H 8,26%;

berechnet C 73,22%, H 8,19%.

Beispiel 8
6-Brom-ii α-acetoxyprogesteron (VIII)

a) Mit N-Bromsuccinimid: 2,05 g iia-Acetoxyprogesteron, Schmelzpunkt 173 bis 175⁰, wurden in 50 cm⁸ CCl₄ gelöst und mit 980 mg (= 1 Mol) N-Bromsuccinimid durch 35minütiges Erwärmen unter Rückfluß und starker Beleuchtung bromiert. Man filtrierte von dem Succinimid ab und brachte die leichtgelbliche Lösung unter Vakuum zur Trockne. Der gummiartige Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen. Man erhielt insgesamt 1,5 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 140 bis 150⁰ (Zersetzung). Der Schmelzpunkt ändert sich nach der Erwärmungsgeschwindigkeit; [o]d = + 29⁰ ± 4⁰ (in Chloroform). Die Verbindung ist wenig stabil und wird nach wenigen Tagen dunkler; für C₂₃H₃₁O₄ Br

gefunden C 61,25 %, H 7,13 %;

berechnet C 61,20 ⁰J₀, H 6,92 %.

b) Mit N-Bromacetamid: 2 g 11 a-Acetoxyprogesteron wurden in 40 cm³ Essigsäureanhydrid und 60 cm³ Acetylchlorid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sobald die Lösungsmittel abdestilliert und die letzten Essigsäureanhydridspuren durch dreimaliges Ausziehen des Rückstandes mit Äthylalkohol und darauffolgende Destillation beseitigt wurden, wurde das Produkt aus Alkohol umkristallisiert. Man erhielt 1,350 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 136° (unscharf); das Produkt lieferte nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol 700 mg 11 a-Acetoxyprogesteron-3-enolacetat (VII); Schmelzpunkt 139 bis 142° (unscharf); 149⁰ (klar); [a]_D = — 82⁰ ± 5⁰ (in Chloroform); für

gefunden C 71,80 %, H 8,54 %;

berechnet C 72,43%. H 8,27%.

0,55 g 11 α-Acetoxyprogesteron-3-enolacetat wurden in 25 cm³ Aceton und 4 cm³ Wasser mit 366 mg (= 2 Mol) N-Bromacetamid behandelt. Nach einer Nacht verdünnte man mit Wasser bei Raumtemperatur. Man erhielt 500 mg der Verbindung (VIII) in Kristallen; Schmelzpunkt 150⁰ (Zersetzung); \cl\d = + 29⁰ ± 4⁰ (in Chloroform).

Eine Lösung aus 200 mg des Bromderivates in 5 cm³ Essigsäure wurde 5 Minuten mit 200 mg (= 2,2 Mol) 2,4-Dinitrophenylhydrazin gekocht.

Nach dem Abkühlen wurde der dunkelrote Niederschlag filtriert und aus Chloroform — Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt um 190°; ^_m"S'³ = 269; 310; 390 mm; charakteristisch für ein in 4, 6-Stellung ungesättigtes Dienon-3-(2, 4-Dinitrophenylhydrazon).

Beispiel 9

AIlopregnan-iict-ol-3, 6, 20-trion-ii-acetat (V) a) Mit HCI: 0,5 g 6-Brom-ii cc-acetoxyprogesteron (VIII) ließ man unter Rückfluß 1 Stunde mit 70 cm³ Methanol und r cm³ konzentrierter HCl kochen. Man konzentrierte die farblose Lösung im Vakuum, nahm mit Methylenchlorid auf, wusch mit Wasser, trocknete und nahm mit Äther auf. Es wurden 200 mg einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 165⁰ umkristallisiert. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 185 bis 190⁰. Der Mischschmelzpunkt, mit den Verbindungen (V) und (IV) hergestellt, gibt keine Erniedrigung. Keine Absorption im Ultraviolett; [α]χ> = + I4° ± 4° (in Chloroform); für C₂₃H₃₂O₅

gefunden C 71,15 %, H 8,41 % ;

berechnet C 71,10%, H 8,30%.

Die Mutterlaugen wurden in benzolischer Lösung an Al₂O₃ chromatographiert. Aus den ätherischen Fraktionen gewann man noch 70 mg V-Acetat, aus den Fraktionen, C H₂ CI₂-Aceton (1: 1), 40 mg Verseifungsprodukt (IV), Schmelzpunkt 210 bis 215⁰.

b) Mit AgNO₃: 0,5 g 6-Brom-na-acetoxyprogesteron in 50 cm³ Methanol wurden mit i,i g AgNO₃ in 7 cm³ Wasser 20 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Danach wurde vom AgBr abfiltriert, der Niederschlag mit CH₃OH und CCl₄ ausgewaschen; das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, mit CH₂Cl₂ extrahiert, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und mit Äther aufgenommen. Es wurden 0,4 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 170° erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton stieg der Schmelzpunkt auf 195 bis 198°; [ol\d = +16° ± 4° (in CHCl₃); keine Absorption im Ultraviolett — zwischen 220 und 300 ταμ. Der Mischschmelzpunkt mit der unter a) hergestellten Verbindung gibt keine Schmelzpunkterniedrigung; für

gefunden C 71,20 %, H 8,23 %;

berechnet C 71,10%, H 8,30%.

750 mg Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion-ii-acetat in 25 cm³ Methanol wurden mit 10 cm³ methylalkoholischer 5%iger KOH versetzt.. Die Lösung wurde sofort gelb. Nach 30 Minuten wurde mit HCl angesäuert, im Vakuum konzentriert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit einer verdünnten Na H C O₃-Losung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der dunkle Rückstand wurde wieder in Methylenchlorid gelöst und über eine kleine Al₂ O₃-Kolonne filtriert; hierauf wurde wiederholt mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. Man destillierte

das CH₂Cl₂, worauf der Rückstand (400 mg, Schmelzpunkt 190 bis 200°) aus Aceton umkristaUisiert wurde. Man erhielt kleine Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2i8°; in Mischung mit (IV), aus (III) hergestellt, keine Erniedrigung. [a]j) = + 28⁰ ± 3° (in Chloroform); für C₂₁H₃₀O₄

gefunden C 72,69 %, H 8,83 %;

berechnet C 72,80 %, H 8,73 %.

0,22 g Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion (IV) in 10 cm³ Essigsäure wurden 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,11 g CrO₃ in 0,1 cm³ Wasser und 5 cm³ Essigsäure oxydiert. Nach Verdünnen mit Wasser wurde im Vakuum konzentriert und mit C H₂ Cl₂ extrahiert; die Extrakte wurden mit verdünnter HCl und verdünnter NaHCO₃-Lösung gewaschen; es wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Der aus Aceton umkristallisierte Rückstand lieferte Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 228⁰; Mischschmelzpunkt mit Allopregnan - 3, 6, 11, 20-tetraon (VI) 225 bis 230°.

Die milde Dehydrierung einer nständigen Steroidhydroxylgruppe zu einer entsprechenden Ketogruppe ist an sich bekannt. Des weiteren ist auch die Isomerisierung von Steroid"4-en-6a- (oder ß-) ol-3-onen mit alkoholischer Salzsäure bekannt. Schließlich hat man auch schon das 6, Ii-Dioxyprogesterons mit Chromsäure oxydiert.

Demgegenüber besteht das neue Verfahren zur Herstellung von Allopregnan - 3, 6,11, 20-tetraon darin, daß man ein in 6- und ii-Stellung substituiertes Progesteron mit einem isomerisierenden Mittel behandelt, erforderlichenfalls eine iiständige Acyloxygruppe verseift und das so erhaltene Isomerisierungsprodukt in bekannter Weise mit Chromsäure oxydiert, oder daß man 6,11-Diketonprogesteron in der Wärme mit Zink in Essigsäure reduziert.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Allopregnan - 3, 6, 11, 20-tetraon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 6- und ii-Stellung substituiertes Progesteron mit einem isomerisierenden Mittel behandelt, erforderlichenfalls eine iiständige Acyloxygruppe verseift und das so erhaltene Isomerisierungsprodukt in bekannter Weise mit Chromsäure oxydiert, oder daß man 6, ii-Diketoprogesteron in der Wärme mit Zink in Essigsäure reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6 a, iia-Dioxyprogesteron, welches durch Epimerisierung von 6/3, iia-Diacetoxyprogesteron mit wasserfreier Salzsäure in 1% Alkohol enthaltender Chloroformlösung und Verseifung mit 2 Äquivalenten Alkali bei Raumtemperatur hergestellt wurde, ferner 6-Brom-iia-Acetoxyprogesteron, das durch Bromierung von iict-Acetoxyprogesteron mit N-Bromsuccinimid oder von iia-Acetoxyprogesteron-3-enolacetat mit N-Bromacetamid erhalten wurde, als Ausgangsverbindungen verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als isomerisierendes Mittel Salzsäure in alkoholischer Lösung, Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung oder Silbernitrat in wäßrig-alkoholischer Lösung verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 671 091;

Journ. Amer. Chem.Soc, Bd.73, 1951, S. 2396,3546, und Bd. 75, 1953, S. 4377.

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