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Verfahren zur Herstellung von #1,4-Pregnadien-17α,21-diol-3, 20-dion
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Al, 4-Pregnadien- 170 :, 21-diol-3,20-dion, welches darin besteht, dass zunächst reines oder ein in bekannter Weise durch Abbau von Ruscogenin gewonnenesrohes #5,16-Pregnadien-1ss,3ss-diol-20-on in Stellung 16ct, 17et mittels Wasserstoffperoxyd und Alkalihydroxyd in Alkohol epoxydiert und darauf mit Essigsäureanhydrid und Pyridin zu 16α,17α
-Epoxy-#5-pregnen-1ss,3ss-diol-20-on-diacetat(I)diacetyliert, dieses Acetat (I) mit Brom und BromwasserstOffsäure zu 5, 6, 16, 21-Tetrabrompregnan-1B, 3B, 17et-triol-20-on-1, 3-diacetat (1I) umgesetzt, dieses Diacetat (II) in Benzollösung durch Bromwasserstoffsäure in Methanol bei Zimmertem- peraturnur in Stellung 3zu 5, 6,16,21-Tetrabrompregnan-1ss,3ss,17α
-triol-20-on-1-acetat(III) desacyliert, dieses Acetat (III) mit Natriumjodid und Kaliumacetat zu I6a, 17 < x-Epoxy-A5-pregnen-lss, 3ss, 21- - triol-20-on-l, 2l-diacetat (IV) umgesetzt, dieses Diacetat (IV) in Aceton gelöst und durch Chromsäure und Schwefelsäure bei 0--10 C während ungefähr 20 min zu 16a, 17a-Epoxy-A5-pregnen-18, 21-diol- -3, 20-don-1, 21-diacetat (V) oxydiert, dieses Diacetat (V) mit Bromwasserstoff zu 16-Brom-Al, 4-pre- nadien-17 , 21-diol-3, 20-dion-21-acetat (VI) überführt, dieses Diacetat (VI) in Alkohol gelöst und bei dessen Siedepunkt mittels mit Aceton behandeltem Raney-Nickel unter Zusatz von Essigsäure zu Al, 4-Pregnadien-17ct, 21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII)
reduziert und schliesslich das Acetat (VII) zu Al, 4-Pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion hydrolysiert wird.
Die Entdeckung der bemerkenswerten Wirksamkeit von Prednison oder Prednisolon bei der Behandlung von verschiedenen insbesondere rheumatischen Erkrankungen hat ein beträchtliches Interesse für Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen hervorgerufen.
Da diese Verbindungen in bekannter Weise ausAl, 4- Pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion auf mikrobiologischem Wege erhalten werden können, kommt dem erfindungsgemässen Verfahren eine grosse Bedeutung zu.
Die einzelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens können durch die folgenden Gleichungen'dargestellt werden :
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Beim zweiten Verfahrensschritt wird zweckmässig so vorgegangen, dass auf eine Lösung des Epoxydi- acetats (I) in einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Essigsäure beieiner Temperatur von 15 bis 30 C zuerst Brom in Tetrachlorkohlenstoff und dann Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und schliesslich wiederum Brom in Tetrachlorkohlenstoff einwirken gelassen werden, wodurch 5, 6, 16, 21-Tetrabrom- pregnan-1ss,3ss, 17α-diol-20-on-1, 3-diacetat (II) erhalten wird.
Die selektive Hydrolyse des Diacetats (II) an der 3-Stellung kann durch 20stündige Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Methanol bei Raumtemperatur durchgeführt werden ; die weitere Verarbeitung des in Benzol gelösten Umsetzungsproduktes (III) erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Natriumjodid in absolutem Äthanol und dann in der Siedehitze mit einer Lösung von Kaliumacetatin Aceton.
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schensubstanzen der verschiedenen Verfahrensschritte gereinigt werden müssen.
Nach Oxydation der Verbindung (IV) mit Chromschwefelsäure wird die so erhaltene 3-Keto-Verbindung (V) in Essigsäure gelöst und vorzugsweise bei Raumtemperatur mit einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Dabei erfolgt die Verlagerung der Doppelbindung von Stellung 5 zu Stellung 4, die Abspaltung der Acetoxygruppe in Stellung 1 und gleichzeitig die Öffnung des Epoxyringes und die Bildung eines Bromhydrins.
Das Bromhydrin wird mit Raney-Nickel in AI, 4-Pregnadien-17cx, 21-diol-3,20-dion-21 acetat (VII) (Reichstein's Al-Dehydrosubstanz"S"21-acetat) aberführt und schliesslich zumAl, 4-Pregnadien- -1 7tex, 21-diol-3,20-dion hydrolysiert, was zweckmässig durch Einwirkung von Alkalihydroxyd in wässerig alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur in einer inerten Atmosphäre erfolgt.
Die Gesamtausbeute bei den Verfahrensschritten IV-VII beträgt ungefähr 50%.
Die bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Prednison und Prednisolon verwendeten Ausgangsmaterialien enthalten eine 3-Keto-A4-Gruppe oder können auch im Ring A gesättigt sein.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung gibt im Gegensatz hiezu direkt mit guten Ausbeuten ein 3- Keto- ssl, 4-dien, welches daher als Zwischensubstanz für die Herstellung dieser wichtigen pharmazeutischen Produkte sehr nützlich ist.
Im folgenden Beispiel wird der Gegenstand der Erfindung näher erläutert : Beispiel a): 16α, 17α-Epoxy-#5-pregnen-1ss,3ss-diol-20-on-diacetat (I)
18 ml 4n-NaOH und 35 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd werden gleichzeitig einer Lösung von 8,7 g A5, 16-Pregnadien-l. 30-diol-20-on in 540 mIMethanol zugegeben ; dieLösungwirddabeiauf15 C ge- kühlt. Nach 4stündigem Stehen in einem Kühlschrank bei 00C werden 6 ml Essigsäure zugesetzt, worauf die Mischung in eine Lösung von 500 g Natriumchlorid in 41 Wasser eingetragen und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird zunächst mit Natriumchloridlösung und dann zweimal mit Wasser gewaschen.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 9,2 g Rückstand erhalten, welche über Nacht bei Raumtemperatur mit Pyridin und Acetanhydrid acetyliert werden. Hierauf wird gemahlenes Eis zugesetzt, die Mischung bei Raumtemperatur 1 h stehen gelassen und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Sie wird dann mit Zn-Salzsäure gewaschen, bis die Waschflüssigkeit saure Reaktion zeigt und hierauf mit Wasser, dann mit einer loggen Bikarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser bis zur
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39 ml 4n-NaOH und 76 ml 33o/riges HzOz zusammen einwirken, so erhält man bei der Aufarbeitung nach den vorstehenden Angaben 13, 5 g eines weissen kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165 C.
Aus den ätherischen Mutterlaugen können durch Konzentrieren zweiweitere Teilmengen eines Produktes erhalten werden, woraus nach Kristallisation aus Ather-Petroläther weitere 3, 75 g Diacetat mit einem
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bis 165 C werden in einer Mischung von 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 50 ml Eisessig gelöst, welche sich in einem 250 ml Dreihalskolben mit Rührwerk und Tropftrichter, dessen Spitze in die Flüssigkeit ein-
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taucht, befinden. Zu dieser Lösung, welche auf 180C gehalten wird, wird eine Lösung von 1, 9 g Brom 15 ml Tetrachlorkohlenstoff, innerhalb von 3 h langsam unter Rühren zugesetzt.
1/2 h nach Beendigung dieses Zusatzes werden 7,5 ml einer mit Bromwasserstoff gesättigten Eisessiglösung in-die Lösung eintropfen gelassen. Die Reaktionsmischung wird dann 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf innerhalb von 40 min eine Lösung von 1, 9g Brom in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Die Mischung wird wiederum 15 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und darauf der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Es werden so 9, 12 g 5, 6, 16, 21-Tetrabrompregnan-1ss,3ss,17α-triol-1,3-diacetat (II) erhalten.
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87,5 ml wasserfreiem Benzol werden mit 5 g Bromwasserstoffsäure, gelöst in 95 ml Methanol, 20 h lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wird in Salzwasser gegossen, mit Äther extrahiert, der Äther wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum abgedampft.
Es wird ein Rückstand von 8,7 g rohem 5, 6, 16, 21-Tetrabrompregnan-1B, 3B, 17a- - triol-20-on-l-acetat (III) erhalten.
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17 < x-Epoxy-A5-pregnen-lss, 3ss, 21-triol-20-on-l, 21-diacetat (IV).wasserfreiem Benzol, werden 24 h lang bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 21 g Natriumjodid in
85 ml absolutem Äthanol behandelt. Hierauf wird Wasser zugesetzt und die Mischung wird mit Äther ex- trahiert. Das Ätherextrakt wird mit einer 3% eigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, bis die Jodfärbung verschwindet und schliesslich mit Wasser nachgewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdamp- fen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, welcher aus 7,4 g des 21-Jodderivats be- steht.
Dieser Rückstand wird 41/2 h lang mit 21 g Kaliumacetat in 150 ml Aceton am Rückfluss gekocht.
Nach Eindampfen unter Vakuum wird eine Kochsalzlösung zugesetzt und die Mischung wird mit Äthyl- acetat extrahiert.
Das organische Lösungsmittel wird mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert.
Es werden 2, 5 g 16α,17α-Epoxy-#5-pregnen-1ss,3ss,21-triol-20-on-1,21-diacetat (IV) mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154 C erhalten.Beim Umkristallisieren einer Probe aus Aceton-Petroläther beträgt der Schmelzpunkt 154-155 C. e) 16a, 17α-Epoxy-#5-pregnen-1ss, 21-diol-3, 20-dion-1, 21-diacetat (V).
Zueiner Lösung von 1 g 16ci, 17a-Epoxy-A5-pregnen-lss, 3ss, 21-triol-20-on-l, 21-diacetat (IV) mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154 C in 100 ml Aceton (über Kaliumpermanganat destilliert), die auf - 100C gekühlt wurde, werden innerhalb 5min 5 ml einer Chromsäurelösung (266 g eros und 230 ml konzentrierte Schwefelsäure auf 11 Wasser) unter Rühren zugesetzt.
Die Mischung wird 10 min lang bei -10oC gerilhrt, dann 5 min lang bei einer Temperatur zwischen - 10 und OC und schliesslich in wässerige Natriumbisulfitlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und schliesslich abdestilliert. Der Rückstand beträgt 1 g ; er wird in Methanol gelöst und es werden daraus 0, 9gl6ct, 17 < x- - Epoxy-A5-pregnen-lss, 21-diol-3, 20-dion-1, 21-diacetat (V) mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 1710C erhalten. f) 16-Brom-# 1,4-pregnadien-17α, 21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI).
1 g 16α, 17α-Epoxy-#5-pregnen-1ss,21-diol-3,20-dion-1,21-diacetat (V), gelöst in 3 ml Essigsäure, werden 1/2 h lang bei Raumtemperatur mit 1 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt. Nach Verdünnen mit 100 ml eiskaltem Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, sorg- fältig mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es wird so 1 g 16-Brom-Al, 4-pregnadien-17a- - 21-diol-3, 20-dion-21-acetat (VI) mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207 C (Zersetzung) erhalten ; #max=244. m , #=15420. g) #1,4-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) (Reichstein'sAl-Dehydrosubstanz"S" 21-acetat).
1 g 16-Brom-#1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI) wird 5 h lang mit 30 ml 96o/oigem Äthanol, 0, 075 ml Eisessig und 5 g Raney-Nickel, welches vorher mit Aceton behandelt worden war, am Rückfluss gekocht. Diese Massnahmen sind unbedingt notwendig.
Wenn namlich das Raney-Nickel vorher nicht mit Aceton behandelt und keine Essigsäure zugesetzt wird, so wird die in l-und 4-Stellung gesättigte Verbindung"S"erhalten. Wenn das Raney-Nickel mit Aceton behandelt wurde, aber in Abwe-
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senheit von Essigsäure verwendet wird, wird die Verbindung "S" erhalten (Reduktion der Doppelbindung bei A 1). Wenn schliesslich die Reaktion mit unbehandeltem Raney-Nickel und in Gegenwart von Essig- säure durchgeführt wird, wird die. t. 1-"S"-Verbindung nur in geringen Ausbeuten erhalten, welche 1/3 bis
1/4 derer betragen, welche erfindungsgemäss mit dem vorbehandelten Raney-Nickel erhalten werden.
Der Katalysator wird nun abfiltriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Äthyl- acetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert.
Es werden so 0,42 g #1,4-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat (VII) mit einem Schmelz- punkt von 218 bis 2200C erhalten. Nach weiterem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther steigt der
Schmelzpunkt auf 223-225 C. h) t. l, 4-Pregnadien-17a, 21-diol-3, 20-dion (VIII) (Reichstein's Al-Dehydrosubstanz"S").
3 g. t. 1, 4-Pregnadien-17a, 21-diol-3, 20-dion-21-acetat (VII) werden in 150 ml Methanol gelöst und es wird 20 min lang Stickstoff in die Lösung geblasen. Dann werden 0,75 g KOH, gelöst in 6 ml Wasser, zugesetzt und die schwach gefärbte Lösung wird unter Stickstoff 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird dann mit 0,8 ml Essigsäure neutralisiert und in einen Scheidetrichter gebracht, welcher eine Lösung von 200 g NaCl in 1l Wasser enthält. Das Ganze wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. NachAbdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand von 2,55 g erhalten, welcher aus Aceton umkristallisiert wird. Es werden so 2,15 g #1,4-Pregnadien-17α,21-diol- - 3, 20-dion (VIII) mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 2450C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von AI, 4-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst reines oder ein in bekannter Weise durch Abbau von Ruscogenin gewonnenes rohes A5, 16-Pregnadien-1ss,3ss-diol-20-on in Stellung 16α,17α mittels Wasserstoffperoxyd und Alkalihydroxyd in Alkohol epoxydiert und darauf mit Essigsäureanhydrid und Pyridin zu 16a, 17a-Epoxy-A5-pregnen- - lss, 3ss-diol-20-on-diacetat (I) diacetyliert, dieses Acetat (I) mit Brom und Bromwasserstoffsäure zu
5, 6,16, 21-Tetrabrompregnan-1ss,3ss, 17α
-triol-20-on-1, 3-diacetat (II) umgesetzt, dieses Diacetat (Il) in Benzollösung durch Bromwasserstoffsäure in Methanol bei Zimmertemperatur nur in Stellung 3 zu 5, 6, 16, 21-Tetrabrompregnan-lss, 38, 17ct-triol-20-on-l-acetat (III) desacyliert, dieses Acetat (III) mit Natriumjodidung Kaliumacetatzu 16α,17α-Epoxy-#5-pregnen-1ss,3ss,21-triol-20-on-1, 21-diacetat (IV) umgesetzt, dieses Diacetat (IV) in Aceton gelöst und durch Chromsäure und Schwefelsäure bei 0-10 C während ungefähr 20 min zu 16a, 17a-Epoxy-A5-pregnen-18, 21-diol-3, 20-dion-1, 21-diacetat (V) oxydiert, dieses Diacetat (V) mit Bromwasserstoff zu 16-Brom-#1,4-pregnadien-17α
,21-diol-3,20-dion- - 21-acetat (VI) überfuhrt, dieses Diacetat (VI) in Alkohol gelöst und bei dessen Siedepunkt mittels mit Aceton behandeltem Raney-Nickel unter Zusatz von Essigsäure zu AI, 4-Pregnadien-17Xx, 21-diol-3, 20- -dion-21-acetat (VII) reduziert und schliesslich das Acetat (VII) zu Al, 4-Pregnadien-17ct, 21-diol-3,20- - dion hydrolisiert wird.