DE1113453B - Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten

Info

Publication number
DE1113453B
DE1113453B DEM42354A DEM0042354A DE1113453B DE 1113453 B DE1113453 B DE 1113453B DE M42354 A DEM42354 A DE M42354A DE M0042354 A DEM0042354 A DE M0042354A DE 1113453 B DE1113453 B DE 1113453B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fluoro
methylene
methyl
dione
pregnen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEM42354A
Other languages
English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork
Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
Dipl-Chem Dr Heinz-J Mannhardt
Dipl-Chem Dr Fritz V Werder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck KGaA
Original Assignee
E Merck AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E Merck AG filed Critical E Merck AG
Priority to DEM42354A priority Critical patent/DE1113453B/de
Priority to CH67160A priority patent/CH380113A/de
Publication of DE1113453B publication Critical patent/DE1113453B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw. von deren 21-Acylaten In letzter Zeit haben Steroide der Pregnanreihe, die alkyliert sind und Fluor enthalten, therapeutisch erhöhte Bedeutung erlangt.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6oc-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S und deren 21-Acylaten. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen hervorragende Corticoidhormon-Eigenschaften besitzen, die ihre Verwendung als Chemotherapeutika mit Nebennierenrindenhormonwirkung gestatten.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind außerdem wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung fluorhaltiger Steroide mit antiinflammatorischen Eigenschaften.
  • Ferner wurde gefunden, daß man diese Verbindungen ausgehend von 16-Methyl-5,16-pregnadien-3fl-ol-20-on bzw. dessen 3-Acylaten herstellen kann.
  • Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw. von deren 21-Acylaten, welches darin besteht, daß man a) 16-Methyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on (la) bzw. dessen 3-Acylate (1b) durch Behandlung mit epoxydierenden Mitteln in 5oc,6#x-Oxido-16-methyl-16-pregnen-3fl-ol-20-on (IIa) bzw. dessen 3-Acylate (Ilb) umwandelt, das erhaltene Epoxyd (11 a bzw. 11 b) durch Behandlung mit Fluorwasserstoffsäure oder Bortrifluoridätherat zu 6fl-Fluor-16-methyl-16-pregnen-3p,5o#-diol-20-on (Illa) bzw. dessen 3-Acylate (Illb) aufspaltet, dieses Fluorsteroid (IIIa, Illb) durch Behandlung mit epoxydierenden Mitteln zu 6ß-Fluor-16#x,17#x-oxido-16-methyl-pregnan-3fl,5a-diol-20-on (IVa) bzw. dessen 3-Acylate (IVb) oxydiert, letzteres (IVa bzw. IVb) durch Behandlung mit einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-3p,5a,17x-triol-20-on (Va) bzw. dessen 3-Acylate (Vb) umwandelt, das 16-Methylen-steroid (Va), das gegebenenfalls durch übliche Verseifung aus Vb hergestellt wird, durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einer Lösung von elementarem Brom in Eisessig, Natriumjodid und Kaliumacetat in 6fl-Fluor-16-methylen-3fl, 5cc, 17,x,21-tetrol-20-on-21-acetat (V1) umwandelt, letzteres (V1) durch Behandlung mit einem müden Oxydationsmittel in 6ß-Fluor-16-methylen-5x, 17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (Vll) überführt und dieses (VII) durch Behandlung mit dehydratisierenden sauren Mitteln in 6oc-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VIIIb) überführt und gegebenenfalls letzteres (Vlllb) durch Behandlung mit einem Verseifungsmittel in 6 cc-Fluor- 1 6-methylen-Reichsteins-Substanz-S umwandelt, oder daß man b) das wie oben beschrieben hergestellte 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-3ß,5,x-diol-20-on (IIIa) durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel zu 6ß-Fluor-16-methyl-16-.pregnen-5oc-ol-3,20-dion (IX) oxydiert, letzteres (IX) durch Behandlung mit epoxydierenden Mitteln in 6P-Fluor-16oc,17oc-oxido-16-methyl-pregnan-5oc-ol-3,20-dion (X) umwandelt, dieses Epoxyd (X) durch Einwirkung einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in 6P-Fluor-16-methylen-pregnan-5cc,171%-diol-3,20-dion (XI) überführt, letzteres (XI) durch Behandlung mit einem sauren Mittel zu 6oc-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17oc-ol-3, 20-dion (XII) dehydratisiert und dieses Methylensteroid (XII) durch aufeinanderfolgende Behandlung mit elementarem Jod unter alkalischen Bedingungen und Kaliumacetat zu 6a-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VIIIb) acetyliert und letzteres (VIIIb) gegebenenfalls wie angegeben zu VII1a verseift, oder daß man c) das wie oben beschrieben hergestellte 6fl-Fluor-16-methylen-pregnan-3fl,5,x,17o#-triol-20-on (Va) durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel in VerbindungXI überführt und diese wie angegeben in VIIIb und gegebenenfalls in VII1a umwandelt und daß man gegebenenfalls VIIIb oder VIIIa nach an sich bekannten Methoden zu 6oc-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acylaten umestert, bzw. verestert. Das Verfahren nach der Erfindung verläuft nach dem Reaktionsschema.
  • Die Herstellung der Epoxyde Il a, Il b, IVa, IVb und X aus den ungesättigten Verbindungen Ia, Ib, Illa, II1b bzw. IX gelingt in üblicher Weise durch Behandlung mit einem epoxydierend-wirkenden Mittel. Man kann für diese Umsetzun- z. B. eine der üblichen Persäuren verwenden, wie Benzopersäure oder Monoperphthalsäure. Zweckmäßigerweise arbeitet man dabei in einer wasserfreien Chloroformlösung. Die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung liegt vorteilhaft in der Größenordnung von etwa O'C. Es empfiehlt sich, zur Beseitigung von überschüssiger Persäure die Reaktionslösung mit einer wäßrigen Lösung von Eisen(I1)-sulfat auszuschütteln.
  • Zur Aufspaltung des Epoxydringes von Ha, Ilb mit Fluorwasserstoff unter Bildung von III a, III b hat sich Bortrifluoridätherat als besonders geeignet erwiesen. Zu diesem Zweck ist es vorteilhaft, VerbindungHa oder Ilb in einem Gemisch aus wasserfreiem Benzol und Äther zu lösen und dann Bortrifluoridätherat in an sich bekannter Weise zuzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt chromatographisch in üblicher Weise.
  • Die Verbindungen X und IVa, IVb können durch Behandlung mit einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in die entsprechenden 16-Methylensteroide XI bzw. Va, Vb umgewandelt werden. Als inerte Lösungsmittel kommen z. B. in Frage Benzol, Tetralin, Toluol. Als Säuren kann man z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Benzolsulfonsäure verwenden.
  • Die Oxydation der 3p-ständigen Hydroxygruppe in den Verbindungen IIIa, Va und VI unter Bildung der entsprechenden 3-Keto-steroide IX, XI und VII gelingt in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel. Als besonders geeignet hat sich dabei eine Suspension von Chromsäureanhydrid in Pyridin oder Chromschwefelsäure in Aceton erwiesen.
  • Die Einführung der 21-Acetoxygruppe in Verbindung Va unter Bildung von VI erfolgt in an sich bekannter Weise durch aufeinanderfolgende Behandlung von Va mit einer Lösung von elementarem Brom in Eisessig, Natriumjodid und Kaliumacetat. Es ist vorteilhaft, für die Bromierung die Verbindung Va in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, vorzulegen, anschließend Eisessig mit katalytischen Mengen Bromwasserstoffsäure zuzusetzen und hierauf eine Lösung von Brom in Eisessig zuzugeben. Man läßt das erhaltene Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, dampft anschließend das Methylenchlorid unter vermindertem Druck ab und gießt den Rückstand in Wasser. Dabei scheidet sich das als Zwischenprodukt gebildete 21-Bromsteroid aus. Dieses Bromid wird in Aceton gelöst und mit Natriumjodid und nach einiger Zeit (etwa einer halben Stunde) mit wasserfreiem Kaliumacetat versetzt. Zweckmäßigerweise erhitzt man danach die Lösung mehrere Stunden zum Sieden. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Eingießen des Rückstandes in Wasser und anschließende übliche Aufarbeitung gelingt es, in guter Ausbeute das entsprechende 21-Acetat zu gewinnen.
  • Zur Einführung der 21-ständigen Acetoxygruppe in Verbindung XII wird letztere mit elementarem Jod unter alkalischen Bedingungen und anschließend mit Kaliumacetat behandelt. Zweckmäßigerweise legt man Verbindung XII in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol, vor, gibt dann elementares Jod zu und versetzt das Reaktionsgemisch anschließend tropfenweise mit wäßriger Natriumhydroxydlösung. Die erhaltene rohe 21-Jodverbind;ung wird dann in üblicher Weise mit Kaliumacetat umgesetzt.
  • Die Dehydratisierung der 5,x-Hydroxy-steroide VII bzw. XI zu den in 4-Stellung ungesättigten Steroiden VIIIb bzw. XII gelingt durch Behandlung mit einem üblichen Dehydratisierungsmittel. Zum Beispiel kann man eine Lösung von Eisessig, die mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt wurde, als wasserabspaltendes Mittel verwenden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind zufriedenstellend.
  • Man kann von Verbindung X auch direkt zur Verbindung XII gelangen, wenn man erstere mit starker Säure behandelt und dabei gegebenenfalls gleichzeitig erwärmt oder das Reaktionsgemisch längere Zeit stehenläßt. Unter diesen Bedingungen erfolgt nicht nur die Aufspaltung des Epoxydringes, sondern auch gleichzeitig Abspaltung der 5a-OH-Gruppe unter Bildung der 4(5)-ständigen Doppelbindung und Isomerisierung des 6ß-Fluor-atoms in ein 6ex-Fluor-atom.
  • Verbindung X kann man auch in an sich bekannter Weise unter alkalischen Bedingungen unter Bildung von 6fl-Fluor-16oc,17oc-oxido-16-methyl-4-pregnen-3, 20-dion (XIII) dehydratisieren und letztere (XIII) anschließend durch Behandlung mit Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Verbindung XII umwandeln.
  • Die so erhaltene 6oc-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S bzw. deren 21-Acetat können nach üblichen Veresterungs- bzw. Umesterungsmethoden in die verschiedensten physiologisch unbedenklichen 21-Acylate übergeführt werden. Für diese Reaktionen sind z. B. die folgenden freien Säuren oder deren zur Veresterung bzw. Umesterung geeigneten Derivate geeignet: Niedere aliphatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Halogencarbonsäuren, höhere aliphatische Carbonsäuren, die gegebenenfalls auch ungesättigt sein können, z. B. Palmitinsäure, Stearinsäure und Undecylensäure, mehrbasische Säuren, z. B. Bernsteinsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Glutarsäure, Aminocarbonsäuren, z. B. Glykokoll, Alanin, Aminodiearbonsäuren, z. B. Asparaginsäure.
  • Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen la oder Ib können nach der von A. Wettstein in Helvetica chim. Acta, Bd. 27 (1944), S. 1803, beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Die bisher nicht beschriebene 6oc-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S bzw. deren 21-Acylate können in der Humanmedizin als Arzneimittel mit Nebennierenrindenhormonwirkung verwendet werden. Beispiel 1
    a) 5,6-Epoxydation: Ib -+- Ilb
    Eine Lösung von 10 g 16-Methyl-pregnadienolonacetat (Ib) in 500 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Rühren auf -60'C gekühlt und mit einer ätherischen Lösung von 5,4 g Phthalomonopersäure versetzt. Nach etwa 3 Stunden wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 2Tage bei O'C stehengelassen. Die ausgeschiedene Phthalsäure wird abgesaugt, das Filtrat nacheinander mit 50/,iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Eisen(11)-sulfat-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 5a,6-,x-Oxido-16-methyl-16-pregnen-3fl-ol-20-on-3-acetat (IIb) schmilzt bei 209 bis 21 VC. Am" 250 m#t; E' :# 237.
    b) Bortrifluorid-Aufspaltung: Ilb -->- Illb
    6,9 g 5a,6x-Oxido-16-methyl-16-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat (11 b) werden in einem Gemisch aus 345 ml wasserfreiem Benzol und 345 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird mit 6,9 ml Bortrifluoridätherat versetzt und nach 6stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Benzol gelöst und über 200 g desaktiviertem Aluminiumoxyd chrornatographiert. Mit Benzol wird unverändertes Ausgangsmaterial eluiert. 6P-Fluor-16-methyl-16-pregnen-3ß,5oc-diol-20-on-3-acetat (IIIb) wird mit Benzol-Chloroform-Gemisch (1 : 1) eluiert und schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton bei 235 bis 239'C. A."., 250 bis 252 m#L; E,'## 323.
    e) 16,17-Epoxydation: Illb -->- IVb
    1,3 g 6ß- Fluor- 16- methyl - 16 -pregnen - 3fl,5 x- diol-20-on-3-acetat (IIIb) werden in 26 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei -60'C mit einer ätherischen Lösung von 1,16 g Phthalomonopersäure versetzt. Nach 3tägigem Stehen bei O'C wird wie im Beispiel 1, a) aufgearbeitet. Das aus Methanol kristallisierende 6ß-Fluor-16fl-methyl-16cc,17a-oxido-pregnan-3ß,5a-diol-20-on-3-acetat (IVb)schmilztbei235bis237'C;[*ID-,' 9,2'(Chloroform).
    d) Epoxydaufspaltung.- IVb -#- Vb
    Aus einer Lösung von 5,3 g 6ß-Fluor-16ß-methyl-16,x,17x-oxido-pregnan-3ß,5cc-diol-20-on-3-acetat (IV b) in 170 ml Benzol und 2,1 ml Tetralin werden 20 ml Benzol abdestilliert. Nach Zugabe von 370 mg p-Toluolsulfonsäure wird die Lösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und bis auf etwa 20 ml eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Petrolbenzin digeriert und das erhaltene 6ß-Fluor-16-methylenpregnan-3ß,5cc,17cc-triol-20-on-3-acetat (Vb) abgesaugt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 237 bis 239'C; [XID - 115,3' (Chloroform).
    e) Verseifung: Vb --> Va
    9,1 g 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-3ß,5,x,17--#-triol-20-on-3-acetat (Vb) werden in einem Gemisch aus 1,21 1 Methanol und 7,3 ml 370/,iger Salzsäure gelöst. Nach 24stündigem Stehen bei 30 bis 35'C wird die Lösung in Wasser eingegossen und das ausgeschiedene 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-3p,5a,17#x-triol-20-on (Va) abgesaugt. F. 247 bis 249'C (Aceton/Methanol); [aID - 90,6' (Chloroform).
    f) 21-Acetoxylierung: Va -* VI
    . Eine auf etwa +5'C abgekühlte Lösung von 10,1 g 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-3fl,5#x,17x-triol-20-on (Va) in 220 ml Methylenchlorid und 600 ml Eisessig wird unter Rühren zuerst mit 2 ml mit Bromwasserstoffsäure gesättigtem Eisessig und dann mit einer Lösung von 1,7 ml Brom in 150 ml Eisessig versetzt. Nach einer Stunde wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abgedampft und die verbleibende Lösung in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Bromid wird abgesaugt, getrocknet und in 600 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 15 g Natriumjodid und nach einer weiteren halben Stunde mit 60 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf die Hälfte eingedampft und in Wasser eingegossen. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte werden nach dem Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser getrocknet, eingedampft, und das erhaltene 6P-Fluor-16 - methylen - pregnan - 3fl,5#x, 17a,21 - tetrol - 20 - on-21-acetat (V1) wird aus Aceton umkristallisiert.
    g) Oxydation: VI -->- VII
    Zu einer Lösung von 4,9 g 6fl-Fluor-16-methylenpregnan-3fl,5oc,17oc,21-tetrol-20-on-21-acetat (VIb) in 50 ml Pyridin gibt man eine Mischung aus 5 g Chromsäureanhydrid und 50 ml Pyridin. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das dunkelgefärbte Gemisch in 300 ml warmen Essigester eingegossen und 5 Minuten am Rückfluß gekocht. Der voluminöse Rückstand wird gut mit Essigester ausgewaschen, die vereinigten Filtrate werden mit verdünnter Schwefelsäure neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der aus 6fl-Fluor-16-methylen-pregnan-5,x,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat (VII) bestehende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
    h) Wasserabspaltung: VII -+- VII1b
    Eine Lösung von 3,4 6ß-Fluor-16-methylen-t)regnan-5,x,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat (Vllb) in 150 ml Eisessig wird bei + 15'C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in Wasser eingegossen, das ausgeschiedene 6oc-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VIIIb) abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. 235mti; Ell:L 420.
    i) Verseifung: VIIIb -+- VIIIa
    2,0 g 6,x-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VIII b) werden in 50 ml mit Stickstoff gesättigtem Methanol gelöst und unter gleichzeitigem Einleiten von Stickstoff mit 4m1 100/"iger Kaliumcarbonatlösung, die vorher mit Stickstoff gesättigt wurde, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 0,3 ml Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung des Extraktes erhält man 6#x-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S (VIIIa).
  • Beispiel 2
    a) Verseifung: IIb -+- Ha
    Eine Lösung von 5 g des nach Beispiel 1, a) erhaltenen 5oc,6a-Oxido-16-methyl-16-pregnen-3fl-ol-20-on-3-acetats (11 b) in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 200m1 50/,iger Kaliumhydrogencarbonatlösung wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die so hergestellte Suspension mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Der durch Eindampfen der Extrakte erhaltene kristalline Rückstand wird.aus Methanol umkristallisiert. Das 5a,6a-Oxido-16-methyl -16-pregnen-3ß-ol-20-.on (Ila) schmilzt bei 195 bis 196'C. 251 m#t; EI'#_ 283.
    b) Bortrifluorid-Aufspaltung: Ha ->- IIIa
    3 g 5#x,6x-Oxido-16-methyl-16-pregnen-3ß-ol-20-on (Ila) werden mit 3 ml Bortrifluorid-ätherat in 300 ml Benzol-Äther (1 : 1) 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 450 ml Benzol gelöst und auf eine Säule aus 90 g desaktiviertem Aluminiumoxyd gegeben. Mit Benzol wird unverändertes Ausgangsmaterial, mit Benzol-Chloroform(1 :1)6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-3p,5a-diol-20-on (IIIa) eluiert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Aufspaltungsprodukt bei 253 bis 255'C. ).max 250 bis 252 m #t; E'l #. 252.
    c) 16,17-Epoxydation: 1lIa -+- IVa
    Eine Lösung von 3,6 g 6fl-Fluor-16-methyl-16-pregnen-3p,5,y-diol-20-on (IIIa) in 80 ml wasserfreiem Chloroform wird bei -60'C mit einer ätherischen Lösung von 3,2 g Phthalomonopersäure versetzt. Nach 3 Stunden wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch nach 3tägigem Stehen bei O'C wie im Beispiel 1, c) zur Isolierung des 6fl-Fluor-16ß-methyI-16,x,17,x-oxido-pregnan-3p,5oc-diol-20-ons (IVa) aufgearbeitet.
    d) Epoxydaufspaltung: IVa -+- Va
    Die Lösung von 10,6 g 6ß-Fluor-16ß-methylr-16o#,17,x-oxido-pregnan-3ß,5oc-diol-20-on (IVa) in 540 ml Benzol und 4,3 ml Tetralin wird nach Zusatz von 0,75 g p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Die dunkelgefärbte Reaktionslösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, auf etwa 40 ml eingedampft und mit 100 ml Petroläther versetzt. Das ausgeschiedene 6ß-Fluor-16-ir.ethylen-pregnan-3ß,5a,17cc-triol-20-on (Va) wird abgesaugt und einmal umkristallisiert. F. 247 bis 249'C.
  • Das so hergestellte Triol Va wird, wie in den Beispielen 1, f) bis i) beschrieben, in 6a-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S (VIIIa) umgewandelt. Beispiel 3 a) Oxydation: Va -->- XI 5,2g des nach Beispiel 1 oder 2 hergestellten 6P-Fluor-16-methylen-pregnan-3ß,5r,c,17(x-triol-20-ons (Va) werden in 100m1 Pyridin gelöst und mit einem Gemisch aus 5 g Chromsäureanhydrid und 50 ml Pyridin versetzt. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das dunkle Reaktionsgemisch in 100 ml warmen Essigester eingegossen und kurz aufgekocht. Der braune Rückstand wird gut ausgewaschen, die vereinigten Filtrate werden neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand von rohem 6P-Fluor-16-methylen-pregnan-5a, 17x-diol-3,20-dion (X1) wird aus Aceton oder Methanol umkristallisiert. F. 262 bis 2650 C.
    b) Wasserabspaltung: XI -->- XII
    In ein Gemisch aus 5,3 g 6ß-Fluor-16-methylenpregnan-5oc,17oc-diol-3,20-dion (X1) und 200m1 Eisessig wird bei +l5'C bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 16stündigem Stehen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wird in Wasser eingegossen und das 6,x-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17ix-ol-3,20-dion (XII) isoliert. imax 236 m#t. Es zeigt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 206 bis 208'C; )#m"., 236 m#t, Ell 442; [OCI D - 16,0' (Chloroform).
    c) 21-Acetylierung: XII -+- VIIIb
    Zu einer Lösung von 2,3 g 6oc-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17oc-ol-3,20-dion (XII) in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Methanol werden bei O'C unter Rühren 3,7 g Jod gegeben. Dann wird tropfenweise eine 100/,ige wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis die Jodfarbe verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser eingegossen, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und unter vermindertem Druck getrocknet. Die rohe 21-Jod-Verbindung wird in 150 ml Aceton mit 6,7 g wasserfreiem Kaliumacetat 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser versetzt. Das ausgeschiedene 6,x-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-acetat (VIIIb) wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. A."" 236 m#t.
  • Beispiel 4
    a) Oxydation: IlIa -+- IX
    Zu einer Lösung von 3,9 g des nach Beispiel 2, b) hergestellten 6P-Fluor-16-methyl-16-pregnen-3ß,5,x-diol-20-ons (IIIa) in 600 ml Aceton läßt man bei +3'C unter Rühren eine Chromschwefelsäurelösung zufließen, bis eine orangebraune Farbe bestehenbleibt. Dann wird mit 61 Wasser verdünnt.und das ausgeschiedene 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-5x-ol-3, 20-dion (IX) einmal aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 264 bis 265'C; 250 bis 252m#t; E'1'#'. 286; FOCID - 6,5' (Chloroform).
    b) 16,17-Epoxydation: IX -->- X
    13,1 g 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-5,x-ol-3,20-dion (IX) werden in 180m1 Chloroform gelöst, die Lösung wird auf -60'C abgekühlt und unter Rühren mit 11,5 g Phthalomonopersäure in Äther versetzt. Nach 3 Stunden wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Tage bei O'C stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 6ß-Fluor-16ß-methyl-16oc,17o#-oxido-pregnan-5ix-ol-3,20-dion (X). Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol 281 bis 283'C-, [OCID + 46' (Chloroform).
    c) Epoxydaufspaltung: X -->- XI
    Eine Lösung von 5,2 g 6fl-Fluor-16fl-methyl-16,x, 17a-oxido-pregnan-5,x-ol-3,20-dion (X) in einem Gemisch aus 250 ml Benzol, 2,3 ml Tetralin und 370 mg p-Toluolsulfonsäure wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, auf etwa 20 ml eingedampft und mit 50 ml Petroläther versetzt. Dabei wird das 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-5x,17a-diol-3,20-dion (XI) in farblosen Kristallen erhalten.
  • Das so erhaltene Aufspaltungsprodukt wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, in 6*-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (V1lIb) umgewandelt. Beispiel 5
    a) Dehydratisierung- X -+- XIII
    3,2 g des nach Beispiel 4, b) erhaltenen 6fl-Fluor-16ß-methyl-16x,17cc-oxido-pregnan-5-x-ol-3,20-dions (X) und 0,25 g gepulvertes Kaliumhydroxyd werden unter Stickstoff 1 Stunde in 150 ml Methanol erhitzt. Nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml eingeengt und mit 400 ml Wasser versetzt. Das ausgeschiedene 6ß-Fluor-16fl-methyl-16x,17oc-oxido-4-pregnen-3,20-dion (XIII) schmilzt als Rohprodukt bei 172 bis 180'C. Amax 233 m#L, E,#, 337.
  • b) Wasserabspaltung und Epoxydaufspaltung:
    X -+- XII
    Eine Lösung von 2,1 g 6fl-Fluor-16ß-methyl-16x, 17,-,c-oxido-pregnan-5cc-ol-3,20-dion (X) in 340 ml Essigester wird mit 62 ml einer 50/,igen Lösung von Clorwasserstoff in Essigester versetzt und 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand von 6x-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17x-ol-3,20-dion (XII) aus wenig Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 205 bis 206'C; [CCID - 15' (Chloroform); A."" 236 m#t, E,",. 435.
  • c) Epoxydaufspaltung und Isomerisierung:
    XIII -+- XII
    Aus 0,5 g des nach Beispiel 5, a) erhaltenen rohen 6ß-Fluor-16fl-methyl-16,x,17cc-oxido-4-pregnen-3,20-dions (XIII) wird wie im Beispiel 5, b) durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Essigester 6cc-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (XII) hergestellt.

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw. von deren 21-Acylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 16-Methyl-5,16-pregnadien-3fl-ol-20-on (Ia) bzw. dessen 3-Acylate (Ib) mit epoxydierenden Mitteln in an sich bekannter Weise behandelt, das erhaltene 5a,6a-Oxido-16-methyl-16-pregnen-3ß-ol-20-on (Ila) bzw. dessen 3-Acylate (Ilb) mit Fluorwasserstoffsäure oder Bortrifluoridätherat in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 6ß-Fluor- 16-methyl- 16-pregnen-3ß,5x-diol-20-on (II1a) bzw. dessen 3-Acylate (II1b) mit epoxydierenden Mitteln in an sich bekannter Weise behandelt, das erhaltene 6ß-Fluor-16x,17,x-oxido-16fl-methyl-pregnan-3fl,5x-diol-20-on (IVa) bzw. dessen 3-Acylate (IVb) mit einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels behandelt, das erhaltene 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-3ß,5x, 17oc-triol-20-on (Va), das gegebenenfalls durch übliche Verseifung aus dessen 3-Acylaten (Vb) hergestellt wird, nacheinander mit einer Lösung von elementarem Brom in Eisessig, Natriumjodid und Kaliumacetat in an sich bekannter Weise behandelt, das erhaltene 6P-Fluor-16-methylen-3ß, 5,x, 17,x, 2 1 -tetrol-20-on-2 1 -acetat (VI) mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise behandelt, das erhaltene 6fl-Fluor-16-methylen-5#x,17,y.,21-triol-3,20-dion-21-acetat(VII)mitsauren Mitteln in an sich bekannter Weise dehydratisiert und das erhaltene 6,x-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VIIIb) gegebenenfalls in üblicher Weise verseift, oder daß man b) das wie oben beschrieben hergestellte 6fl-Fluor-16-methyl-16-pregnen-3fl,5,x-diol-20-on (II1a) mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise behandelt, das erhaltene 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-5,x-ol-3,20-dion (IX) in üblicher Weise epoxydiert, das erhaltene 6P-Fluor-16x,17x-oxido-16-methyl-pregnan-5,x-ol-3,20-dion (X) mit einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels behandelt, das erhaltene 6fl-Fluor-16-methylen-pregnan-5oc, 17,x-diol-3,20-dion (XI) mit einem sauren Mittel in an sich bekannter Weise dehydratisiert, das erhaltene 6tx-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17oc-ol-3,20-dion (XII) durch aufeinanderfolgende Behandlung mit elementarem Jod unter alkalischen Bedingungen und Kaliumacetat acetyllert und das erhaltene 6,x-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VIIIb) gegebenenfalls wie angegeben zu VIIIa verseift, oder daß man c) das wie oben beschrieben hergestellte 6ß-Fluor-16-methylen-pregnan-3ß,5x,17x-triol-20-on (Va) mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise behandelt, die erhaltene Verbindung XI wie angegeben in VffIb bzw. VII1a umwandelt und daß man gegebenenfalls VIIIb oder VIIIa nach an sich bekannten Methoden zu 6x-Fluor-16-methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acylaten umestert bzw. verestert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6fl-Fluor- 1 6oc, 17x-oxido- 1 6fl-methyl-pregnen-5oc-ol-3,20-dion (X) durch gegebenenfalls längere Behandlung mit einer starken Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels und oder gegebenenfalls unter Erwärmen direkt in 6oc-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17x-ol-3,20-dion (XII) umwandelt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daßman6P-Fluor-16p-methyl-16x,17x-oxido-pregnan-5oc-ol-3,20-dion (X) durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in an sich bekannter Weise dehydratisiert und das erhaltene 6fl-Fluor-16ß-methyl-16,x,17ex-oxido-4-pregnen-3,20-dion (XIII) durch Behandlung mit einer starken Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in 6oc-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (XII) umwandelt.
  3. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 80 (1958), S. 4423 bis 4424.
DEM42354A 1959-01-31 1959-08-05 Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten Pending DE1113453B (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEM42354A DE1113453B (de) 1959-08-05 1959-08-05 Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten
CH67160A CH380113A (de) 1959-01-31 1960-01-22 Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-17a-hydroxy-steroiden

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEM42354A DE1113453B (de) 1959-08-05 1959-08-05 Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1113453B true DE1113453B (de) 1961-09-07

Family

ID=7304314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEM42354A Pending DE1113453B (de) 1959-01-31 1959-08-05 Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1113453B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0039311A1 (de) * 1980-04-29 1981-11-04 Ciba-Geigy Ag Halogenierte Steroide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0039311A1 (de) * 1980-04-29 1981-11-04 Ciba-Geigy Ag Halogenierte Steroide

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2301317C2 (de) Alkylierte 3,20-Diketo-Δ↑4↑-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung
DE1113453B (de) Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten
DE1807585C3 (de) 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE1643028C3 (de) Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel
DE957661C (de) Verfahren zur Herstellung von 17-Oxy-20-keto-21acyl-oxypregnanen
DE1241825C2 (de) Verfahren zur herstellung von 6-chlor-4,6-dienverbindungen der pregnan-, androstan- oder cholestanreihe
DE1618936C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe. Ausscheidung aus: 1418394 Anmr Syntex S.A., Mexico City
DE1094258B (de) Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden
AT220764B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-Δ<1,4>-6-methyl- und 3-Oxo-Δ<1,4,6>-6-methylsteroiden
AT233177B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 6α-Methyl-17 α-hydroxyprogesterons und seiner Ester
AT232659B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen
AT246342B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten 16-Methylen-steroiden
CH508611A (de) Verfahren zur 17a-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe
CH549001A (de) Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide.
DE1173465B (de) Verfahren zur oxydativen Umwandlung von Steroiden
DE1145170B (de) Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe
DE1060394B (de) Verfahren zur Herstellung von entzuendungswidrig wirkenden Steroiden
DE1082909B (de) Verfahren zur Herstellung von in 16-Stellung ungesaettigten Verbindungen der Pregnanreihe
DE1136331B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- bzw. 4-Brom í¸-3-Ketonen der Androstan- oder Pregnanreihe
DE1048914B (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
DE1065844B (de)
DE1251318B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl 11a oxyprogesteron und von 6-Methyl 11-ketoprogesteron
DE1189547B (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen
DE1101414B (de) Verfahren zur Herstellung von 16, 20-Diketo-17ª‡-oxysteroiden der Pregnanreihe
DE1170947B (de) Verfahren zur Herstellung von 6ª‡, 16ª‡-Dimethyl-steroiden der Pregnen- und Pregnadienreihe