DE1618936C3 - Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe. Ausscheidung aus: 1418394 Anmr Syntex S.A., Mexico City - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe. Ausscheidung aus: 1418394 Anmr Syntex S.A., Mexico City

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DE1618936C3 DE19591618936 DE1618936A DE1618936C3 DE 1618936 C3 DE1618936 C3 DE 1618936C3 DE 19591618936 DE19591618936 DE 19591618936 DE 1618936 A DE1618936 A DE 1618936A DE 1618936 C3 DE1618936 C3 DE 1618936C3
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    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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Description

worin X ein Chlor- oder Fluoratom, R1 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R2 eine α- oder /3-ständige Methylgruppe und Y eine /9-Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 nur eine von der Acetoxygruppe verschiedene veresterte Hydroxygruppe ist, sofern R2 eine α-ständige Methylgrupppe und X Fluor bedeutet und eine Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden ist, sowie der entsprechenden 1-Dehydro-Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
• CH2-R1
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2-R1
C=O
•OH
worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben, oder ein entsprechendes 1-Dehydro-Derivat, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2R1
OH
OH
(D
35 worin X Fluor oder Chlor, Y eine ^-Hydroxygruppe mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, R1 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und R2 eine α- oder /9-ständige Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 nur eine von der Acetoxygruppe verschiedene
■ veresterte Hydroxygruppe ist, sofern R2 eine a-ständige Methylgruppe und X Fluor bedeutet und eine Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden ist, sowie die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen.
. Die Verfahrensprodukte^zeichnen sich durch eine hohe Nebennierenrindenhormon-Wirkung aus. Sie werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-R1
60
65
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung haben wie in der
oben angegebenen^ Formel, oder ein entsprechendes 1-Dehydro-Derivat, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2R1 ·
CO
OH
IO
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, durch biochemische 11-Hydroxylierung, Dehydratisierung der 9,11-Stellung, nach gegebenenfalls vorangegangener Acylierung der 21-Hydroxygruppe und Epoxydation der 9,11-Stellung erhältlich sind, nach an sich bekannten Methoden mit Chlor- oder Fluorwasserstoff behandelt, mit der Maßgabe, daß R1 ■ nur eine von der Acetoxygruppe verschiedene veresterte Hydroxygruppe ist, sofern R2 eine α-ständige Methylgruppe ist, eine 1(2)-Doppelbindung vorhanden ist und für den Fall, daß das Steroid mit Fluorwasserstoff umgesetzt wird, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in 1(2)- und/oder 11-Stellung dehydriert und/oder hydrolysiert bzw. verestert.
Die verfahrensgemäße Aufspaltung der erwähnten 9,11/S-Oxido-Steroide mit Chlor- oder Fluorwasserstoff kann z. B. mit wasserfreiem Chlor- oder Fluorwasserstoff ausgeführt werden. Man arbeitet vorzugsweise bei tieferer Temperatur, z. B. O0C, und verwendet vorzugsweise halogeniert« Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Methylenchlorid. Man kann aber auch in Gegenwart von Wasser operieren; z. B. verwendet man konzentrierte Salz- oder Fluorwasserstoffsäure. ·
Die Ausgangsstoffe werden nach der im Patent 1418 394 beschriebenen Methode dargestellt werden, d.h., man führt in Verbindungen der obigen Formel 1, in welcher X und Y Wasserstoff bedeuten, auf enzymatischem Wege eine Hydroxygruppe in 11-Stellung ein, spaltet die 11-Hydroxygruppe unter Bildung einer 9(11)-Doppelbindung ab, lagert an die 9(11)-Doppelbindung unterbromige Säure in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Perchlorsäure, an, und spaltet im erhaltenen Bromhydrin mit Hilfe von basischen Mitteln, z.B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Bromwasserstoffsäure ab.
Zur Abspaltung der 11-Hydroxygruppe unter Ausbildung der 9,11-Doppelbindung verwendet man dehydratisierende Mittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Methansulfochlorid eventuell in Gegenwart basischer Stoffe, z.B. Pyridin, Collidin u. dgl. 11/? -Hydroxygruppen lassen sich besonders leicht auch durch Behandlung mit Bromacetamid- oder Bromsuccinimid-Pyridin und anschließende Schwefeldioxyd-Behandlung abspalten. lla-Sulfonsäureestergruppen, z. B. Tosylate oder Mesylate, lassen sich auch mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid abspalten.
Die für die 1 !-Hydroxylierung verwendeten Enzyme können mikrobiologischer Herkunft sein, wobei man die 11-unsubstituierten Ausgangsstoffe z.B. mit lebenden Mikroorganismen aerob inkubiert, die Sauerstoff in 11-Stellung einzuführen vermögen. Die verwendeten Mikroorganismen sind z.B. solche der Gattungen Cunninghamella, Curvularia oder Rhizopus. An Stelle von Enzymen mikrobiologischer Herkunft können auch z.B. solche aus tierischen Organen, insbesondere Nebennieren von Rindern oder Schweinen, Verwendung finden.
In den verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen ohne 1(2)-Doppelbindung läßt sich diese nachträglich einführen, insbesondere durch Dehydrierung mit Selendioxyd in einem tertiären Alkohol, wie tertiärem Butyl- oder Amylalkohol, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin, oder mit Hilfe eines dehydrierenden Mikroorganismus, z.B. Corynebacterium simplex.
Die Verfahrensprodukte werden normalerweise in Form ihrer Ester, insbesondere 21-Ester, erhalten. Diese lassen sich durch milde Hydrolyse, beispielsweise mittels Alkalimetallbikarbonaten, -karbonaten oder -alkoholaten, in die freien Hydroxyverbindungen überführen und anschließend, wenn erwünscht, wieder verestern, insbesondere in 21-Stellung. Dazu verwendet man Anhydride, Halogenide oder Thiolderivate von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, z.B. solchen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
•In einem mit magnetischem Rührer versehenen Polyäthylenkolben werden 2,5 g 16j3-Methyl-6a-fiuor-9,1 Iß - oxido -A4-- pregnen - 17a - 21 - diol - 3,20 - dion-21-acetat in 40 cm3 reinem Chloroform gelöst Die Lösung wird auf 0° abgekühlt und unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten bei 0° mit 0,4 g wasserfreiem Fluorwasserstoff versetzt. Die Mischung wird während weiteren 2 Stunden gerührt und dann durch sorgfältige Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert; die Mischung wird in einen Scheidetrichter gegeben und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und unter, vermindertem Druck eingeengt, bis ein reichlicher Niederschlag abscheidet, welcher abgenutscht und in 10 cm3 heißem Essigester wieder gelöst, in der Hitze von wenig unlöslichem Material abfiltriert und gekühlt wird. Der Niederschlag wird abgenutscht, und man erhält das 16/^Me&yl-6a,9a-difluor-hydrocortison-21-acetat.
Eine Mischung von 2 g 16/S-Methyl-6ct,9a-difluorhydrocortison-21-acetat, 100 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0,2 cm3 Pyridin wird während 48 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht, gekühlt, mit Essigester verdünnt, durch Kieselgur (bekannt unter dem Handelsnamen »Celit«) filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und der Niederschlag abgenutscht, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt. Man erhält so das 16/3-Methyl-6a,9a-difluor-prednisolon-21-acetat vom Schmp. 190 bis 192°.
Durch Verseifung mit methanolischem Kaliumbicarbonat erhält man den entsprechenden freien 21-Steroidalkohol vom Schmp. 230 bis 2340C.
Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen erhalten werden: Eine Lösung von 5 g 16/3-Methyl-6a-fluorhydrocortison in 30 cm3 Pyridin wird mit 5 cm3 Acetanhydrid versetzt und über Nacht stehengelassen. Dann wird in Eiswasser gegossen, die Mischung während V2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert; man erhält so das lö/J-Meth'yl-öa-fluor-hydrocortison-21-acetat. .
5 g der obigen Verbindung werden unter leichtem Erhitzen in 70 cm3 Dimethylformamid gelöst, gekühlt, mit 2,5 g Mesylchlorid versetzt und während 30 Minuten auf 80° erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit " Essigester und Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan gereinigt und ergibt das 16/S-Methyl -6a- fluor - A**(n) - pregnadien - 17a,21 - diol-3,20-dion-21-acetat.
In eine Mischung von 3,75 g der obigen Verbindung, 40 cm3 reinem Dioxan und 6 cm3 0,4 n-Perchlorsäure werden im Dunkeln bei Raumtemperatur im Verlauf einer Stunde 2,0 g n-Bromacetamid zügegeben. Die Mischung wird während einer weiteren Stunde gerührt und dann so viel einer 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung zugegeben, bis sich Jodkali-Stärke-Papier nicht mehr blau verfärbt; dann werden Eis und 60 cm3 Chloroform zugegeben, und die organische Schicht wird abgetrennt und mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck in einem auf weniger als 25° erhitzten Bad eingedampft. Nach Verreiben des Rückstandes mit Aceton und Kühlen erhält man das lo/S-Methyl-oa-fluor^a-bromhydrocortison-21-acetat.
Eine Lösung von 4 g lo/S-Methyl-oa-fluor-^a-bromhydrocortison-21-acetat in 8 cm3 Dioxan wird langsam zu einer Mischung von 1,3 g wasserfreiem Kaliumacetat und 16 cm3 absolutem Äthanol, welche vorher bis beinahe zum Sieden erhitzt wird, gegeben. Die Mischung wird während 45 Minuten am Rückfluß gekocht, abgekühlt, unter Rühren mit 50 cm3 Wasser verdünnt und gekühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält so das lo/S-Methyl-oa-fluor-^ll/S-oxidozl4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat. ·
16/?-Methyl-6a-fluor-hydrocortison kann folgender- ■ maßenerhalten werden.
Die nachstehenden Lösungen »A«, »D« und »C« werden unter Benutzung von destilliertem Wasser als Lösungsmittel zubereitet: Lösung »A« wird durch Vermischen von 425 cm3 einer l,742%igen Dikaliumphosphatlösung (K2HPO4) und 75 cm3 l,38%iger Mononatriumphosphatlösung hergestellt, Lösung »D« durch Verdünnen einer Mischung von 11 4,5%iger Natriumchloridlösung, 40 cm3 einer 5,75%igen Kaliumchloridlösung und 10 cm3 19,l%iger Magnesiumsulfatlösung auf 51 und Lösung »C« durch Auflösen von 20,9 g Fumarsäure und 14,4 g Natriumhydroxyd in 11 Wasser und Verdünnen bis auf 1,21.
Es werden sodann 475 cm3 von Lösung »A«, 4,321 von Lösung »D« und 1,21 von Lösung »C« vermischt.
Die Nebennieren von frisch geschlachteten Rindern werden entfettet und dann in einer Fleischhackmaschine verkleinert, bis eine homogene Masse erhalten wird; zu 3 kg dieser Masse werden 61 der oben beschriebenen Mischung der Lösungen »A«, »B« und »C« gegeben und kräftig gerührt.
Dann werden 3 g 16£-Methyl-6a-fluowl4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion, gelöst in 16 cm3 Propylenglykol zugegeben, und die Mischung wird während 3 Stunden bei 28 bis 37° gerührt; 801 Aceton werden zugegeben, und es wird während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt
Der Niederschlag wird abgenutscht, mit zwei Portionen von je 101 Aceton gewaschen, die vereinigten Filtrate und Waschlösungen unter vermindertem Druck auf ungefähr 51 eingeengt, wobei zu beachten ist, daß die Temperatur nicht über 30° ansteigt. Der wäßrige Rückstand wird mit drei Portionen von je 41 Hexan gewaschen und das Hexan verworfen. Die Lösung wird dann mit zwei Portionen von 31 Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur, die unter Zimmertemperatur liegt, auf ein Volumen von 300 cm3 eingeengt.
Die eingeengte Lösung wird durch eine Kolonne einer Mischung von 90 g Silicagel und 50 g Kieselgur (bekannt unter dem Handelsnamen »Celit«) durchgelassen und die Kolonne mit 31 Methylenchlorid und dann mit einer Mischung von 900 cm3 Methylenchlorid und 100 cm3 Aceton gewaschen. Das Produkt wird mit Mischungen von Methylenchlorid und · Aceton (80:20 und 70:30) von der Kolonne eluiert. Das Lösungsmittel dieser Fraktionen wird verdampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so das lo/f-Methyl-oa-fluor-hydrocortison.
Beispiel 2
In einem mit magnetischem Rührer versehenen Polyäthylenkolben werden 5 g 16a-Methyl-6o-fluor-9,1 Iß - oxido - /I4 - pregnen - 17a,21 - diol - 3,20 - dion-21-acetat in 80 cm3 reinem Chloroform aufgelöst, auf 0° abgekühlt und im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren mit 6,8 g wasserfreiem Fluorwasserstoff versetzt, während die Temperatur auf 0° gehalten wird. Die Mischung wird für weitere 2 Stunden gerührt und dann durch sorgfaltige Zugabe von wäßriger'Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die .Mischung wird in einen Scheidetrichter gegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, bis sich ein reichlicher Niederschlag abscheidet, welcher abgenutscht wird. Der Rückstand wird in 20 cm3 heißem Äthylacetat aufgelöst, die Lösung von wenig unlöslichem Material abfiltriert, eingeengt und gekühlt; man erhält so das 16a-Methyl-6a,9a-difluor-hydrocortison-21-acetat. F. = 255 bis 260°, [α] D +113°.
Eine Mischung von Ig der obigen Verbindung, 50 cm3 6-Butanol, 200 mg Selendioxyd und wenige Tropfen Pyridin werden unter Stickstoffatmosphäre während 48 Stunden am Rückfluß gekocht und dann durch Celit filtriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgelöst, mit Tierkohle versetzt und während einer Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Filtration wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt; man erhält so das 16a - Methyl - 6a,9a - difluor - prednisolon - 21 - acetat; F. = 260 bis 264°, [>]„ +91°.'
Die Ausgangsverbindung kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Mischung von 10 g 16a-Methyl-6a-fluor-hydrocortison, 40 cm3 Pyridin und 10 cm3 Acetanhydrid wird 'über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert und ergibt so das löa-Methyl-öa-fiuor-hydrocortison^l-acetat; F. 245 bis 248°, [α] „ +115° (Chloroform); λ^χ 236 bis 238 mn, log ε 4,22.
Eine Mischung von 10 g der obigen Verbindung, 125 cm3 Dimethylformamid und 7,5 cm3 Pyridin wird bei 80° während V2 Stunde mit 4,2 cm3 Methansulfonylchlorid behandelt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan ergibt das 16a-Methyl-6a-fluor-J4'9<u> -pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Eine Mischung von 7,5 g der obigen Verbindung, 75 cm3 reinem Dioxan und 12 cm3 0,4 n-Perchlorsäure wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde bei Raumtemperatur im Dunkeln mit 4,2 g n-Bromacetamid versetzt. Die Mischung wird während einer weiteren Stunde im Dunkeln weitergerührt, solange mit Natriumsulfitlösung behandelt, bis sich Jodkali-Stärke-Papier nicht mehr blau färbt; dann wird Eis und 120 cm3 Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Nach Verreiben des Rückstandes mit Aceton und Kühlen erhält man das 16a-Methyloa-fluor^a-brom-hydrocortison^l-acetat.
Eine Lösung von 5 g der obigen Verbindung mit 10 cm3 Dioxan wird langsam mit einer Mischung von 1,6 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 cm3 absolutem Äthanol, welche vorher bis beinahe zum
ίο Sieden erhitzt wurde, versetzt. Die Mischung wird während 45 Minuten am Rückfluß gekocht, gekühlt, mit 50 cm3 Eiswasser verdünnt, der gebildete Rückstand wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt so das 16a-Methyl-6a-fluor-
9)3,1 iß - oxido - Δ* - pregnen - 17a,21 - diol - 3,20 - dion-21-acetat (F. 188 bis 191°).
Beispiel 3
In eine Mischung von 5 g 16a-Methyl-6a,9a-difluorhydrocortison-21-acetat und 100 cm3 Eisessig wird bei 15° unter Rühren während 2 Stunden eine Lösung
von 1 g Chromtrioxyd in 20 cm3 50%iger Essigsäure gegeben; die Mischung wird dann mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert.
Man erhält so das lö-Methyl-öa^a-difluor-cortison-21-acetat. Dasselbe kann mittels Selendioxyd wie im Beispiel 2 um 16 - Methyl - 6α,9α - difluor - prednison-21-acetat dehydriert werden, welches dann durch Hydrolyse in das freie 16-Methyl-6a,9a-difluor-prednison übergeführt wird; F. = 198 bis 202°.
309 533/492

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
    CH2-R1
    CH, C=O
    IO
    OH ·
    haben, durch biochemische 11-Hydroxylierung, Dehydratisierung der 9,11-Stellung, nach gegebenenfalls vorangegangener Acylierung der 21-Hydroxygruppe, und Epoxydation der 9,11-Stellung erhältlich sind, nach an sich bekannten Methoden mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure behandelt, mit der Maßgabe, daß R1 nur eine von der Acetoxygruppe verschiedene veresterte Hydroxygruppe ist, sofern R2 eine α-ständige Methylgruppe ist und in 1(2)-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist und für den Fall, daß das Steroid mit Fluorwasserstoff umgesetzt wird, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in 1(2)- und/oder 11-Stellung dehydriert und/oder hydrolysiert bzw. verestert.
DE19591618936 1958-10-10 1959-10-08 Verfahren zur Herstellung von Fluorverbindungen der Pregnanreihe. Ausscheidung aus: 1418394 Anmr Syntex S.A., Mexico City Expired DE1618936C3 (de)

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