DE2407967A1 - 16-substituierte corticoide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Case USSN 334 358 OMNI Research Incorporated
San German, Puerto Rico

16-substituierte Corticoide und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-11/3 -hydroxy-Corticoiden, wie Dexamethasone 11/3,17α,21-Trihydroxy-9o—fluor-16o·- methyl-1,4-pregnadien-3_f20-dion, Betamethason und Triamcinolon. Als Ausgangs verb indungen dienen 3/3-nieder-Acyloxy-5a-pregna-9(11),16-dien-20-one, die sich nach bekannten Verfahren leicht aus Hecogenin herstellen lassen; vergl. R.K. Callow, V.H.T. James, J.Chem.Soc. 4739 (1956); R. Hirschmann et al., J.AmChem.Soc. _7£/ 3252, (1953); C. Djerassi et al, J.Org.Chem., V^, 1278 (1951). Bevorzugt sind die Sß-Acetoxyderivate, und das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden anhand dieser bevorzugten Verbindungen erläutert.

Bekannte Verfahren zur Herstellung von Corticoiden verlaufen über Zwischenprodukte, die in 11-Stellung entweder eine Ketogruppe oder eineß-Hydroxylgruppe aufweisen. Als Endprodukte erhält man Cortison, bzw. Hydrocortison oder Prednison bzw. Prednisolon. Die 11-Keto- bzw. 11-Hydroxy-Zwischenprodukte werden auf mikrobiologischem Wege aus Substraten hergestellt, die sich von Diosgenin ableiten. Das am meisten angewandte Verfahren zur Herstellung der stark entzündungshemmenden 9a-Fluor-11/3-hydroxy-Corticoiden be-

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steht darin, daß man church Elininicrung dar 11 β- oder η -Hydroxy lc. ι: up ρ 3 pine 9 (11) -Doppe», !bindung einfühlt, dui.ch Addition voi'j Kypobroiviger Säur."; und anschließende Beiden- · behandlung das 9fi, 11/>--]ipoxid lu;i.>teirt im el schließlich das Epoxid durch KF-Rincjöffmuig zv.in gewünschten 9 ,11-riuorhydrin umsetzt. Auch Verfechter der von He co gen in ausgehenden Synthese verwenden Ausgangsverbindungen üiit 11-Hydroxy1~ br.v7. 11-Ketogruppcn, die im Verlauf der Synthese ?.ur Ausbildung der 9(11)-Doppolbindung eliminiert worden, um über das 9/>/ 11/i-Epoxicl die Einführung des 9ii--Fluorsubstituenten zu ermöglichen. Dieser Umweg bei. der Sy&th&so der r.tfe'rkiür v/irküamen Corticoide verursacht jedoch ejiifi Leträchtlichei Ausbeuteminöerung, da kein Verfahren bekannt ist. Λείε selektive Umsetzungen im übrigen Storoidgerüct erlaubt, r/nno daß gleichzeitig die 9(11)-Doppelbindung in die Reaktion mit einbesogcii v;ürdG_t Epoxidierc man z.B. die 17(20)-Doppelbindung eiii£-£.; 20-Enol cic-.otat^ sel=-J:tiv mit einer Persäure, so wird gleichzeitig die 9(11)-Doppelbindung epoxidiert und es entsteht die unbrauchbare Sn-, 1Vi -lOiiiguration. Uiugcliehrt kann die ¹J (11) -Doppc-lbinclung nicht ohne gleichzeitige Reaktion dos Δ¹ '-20-Ketons uragc-isfttat v/erden.

Es wurde nun gefunden, daß de.s 3_i6-Acetoxy-5ii-pre-9na-9 (11)-16-dien-20~on durch Addition von Kypobromiger Säure selektiv an der 9 (11)-Doppelbindung zum Eromhyd.rin umgesfitzt worden kcinn. Das Ĺ⁶-20-Keton bleibt hierbei ini -:-kt. Es eifoltjt auch keine Allylbroiaierung und kenne Droi-addition (Br*) an ■ die Doppelbindungsyater;;e, so dciß keine vicinalon 9,11- bzi-i. 16,17-Dibrondrle entstehen. Dier- ist äußerst überrsp-chend, da die Umsetzung in wclßrigem Aceton bekanntlich die Addition der in situ erzeugten Hypobrosigen Säure an die 16-Doppelbiiidung des 20-Kotcnr. begünstigt, vgl. B. Löken et al., J.Äiu.Ch.Soc. 78, 1738 (1956). Diese unen-iünschtc. Kebsnrcc-ktion

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verläuft jedoch _aehr langsam. Durch Anwenden niederer. Reaktion «5· temperaturo.n und Verhindern holier Konzcrntrationen an "Ky uo-.bromiger Säure durch lang;.-.ci::>cf.-: Zusetzen des Heci.gen.fi-· (NPJi bxvv, Dibromantin) gelingt es, die Kobenreaktion innerhalb dor zur vollständigen 2i.dcU.tion c: ή die 9 (11) -Doppe 3 b in dung erforderlichen Zeit (1 1/2 bis 2 1/2 Stunden) bis unter di« Nachvjnisqrenze zu unterdrücken.

Ea sind bereits Fälle bekannt, bei denen die 9(11)-Doppel™, bindung selektiv mit Hypobroiiüger Säure umgesetzt wird; so beschreiben z.B. J. Fried et al, J.Am.Chem.Soc.· 7_5, 2273 (1953) und 76, 1455, (1954) die bevorzugte Addition an die 9(11)-Doppelbindung eines Δ ''~dien-3~ons, wobei die 4-Doppelbindung desA ''-3-Ketons intakt bleibt. Das als Lösung&mittel verwendete wäßrige Dioxan v/urdo hierbei .auch versuchavreis.e zur Umsetzung der 9 (11)-Doppelbindung einen: A ' -dien-20-];etons eingesetzt. Mit peroxidfreiem Dioxaxi und bei niedrigen Temperaturen fiel jedoch ein konip3.exes Reaktionsgem.iεch an.

Urn die gewünschte Reeiktion zu fördern_r· erzeugt man die Hypobromige Säure in situ durch Zugabe eines geeigneten N-Bromarnids, das als Zerfallsprodukt die Hypcbromige Säure? OJI Br liefert. Das Bromlcation ist äußerst instabil und reagiert. üblicherv:eise in gev.'issem Ausj^aß mit Wasser und vorhandenen Ionen unter Bildung· von Br~—^2Br*. Um einen glatten Reaktion.«- ablauf und ein Minimum an NcbonreaXtionen zu erzielen, muß die Addition des Br möglichst schwell erfolgen, sodaß es vor der Weiterreaktion zu Br' aufgebraucht ict, ö.i-ssen Kon-Ecntratici! zur Vermeidung von Nebenreaktionen möglichst niedrig liegen sollr Ea v/urc¹© nun gp.fundcn, daß wäßrig;».'?. 2s ce ton ein aus ge ze .lehnet brauchbcirc-ü Lösungsraittelsys'.· tsm d?.x^Le-llt, da es cutf-tüV! denes Br* offenr-ichtlich r.bfängi:. Die Ab fang··

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wirkung läßt sich beim Aufarbeiten des.Reaktionsgemische durch die Anwesenheit von Bromaceton nachvreisen, das ein starkes Tränengas ist und nur durch Angriff von Br" an Aceton gebildet · werden kann. Unerwünschte Additionen an die 16-Doppelbindung, die denA -20-Keton-Chromophor zerstören, lassen sich durch UV-Messungen nachweisen. Es ist somit möglich, die im Verfahren der Erfindung glatt und selektiv verlaufende Addition an die 9(11)-Doppelbindung zu kontrollieren.

Das entstehende Bromhydrin ist sehr instabil, es läßt sich jedoch in reiner Form isolieren und Umkristallisieren. Bei dem in der nächsten Stufe erfolgenden transaxialen Epoxid-Ringschluß kann es in roher Form eingesetzt werden. Es entsteht hierbei unter Beibehaltung der ß-Konfiguration des Sauerstoffbestandteils das 9ß , 11/5~Oxiran, d.h. 3ß-Acetoxy-9/5, H/j-epoxy-Sa-pregn-ie-en^O-on. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat in Aceton oder Methanol, oder unter Verwendung einer organischen Base. Das äußerst instabile Bromhydrin zersetzt sich während der Isolierung. Behandelt man es jedoch in der Aceton/ Wasser-Suspension aus der Bildungsreaktion mit einer Base, so lassen sich sowohl die Ausbeute als auch die Handhabungseigenschaften beträchtlich verbessern. Die Basenbehandlung erfolgt z.B. durch Zugabe starker Natronlauge im Überschuß zur Perclorsäure oder anderen, die Base abfangenden funktionellen Gruppen. Durch geeignete Wahl der Temperatur erhält man das 9ß, 11/5-Epoxid entweder als 3-Acetat oder als 3-Hydroxylderivat.

Bei den ablaufenden Reaktionen ist es erforderlich, daß im Lösungsmittelsystem kein anderes Nukleophil entsteht als OH . In dieser Hinsicht sind Aceton und Butanon ideale Lösungsmittel. Methanol und andere primäre Alkohole sind dagegen

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weniger geeignet, da sich in ihnen Alkoholat-Anionen bilden, , die an der 16-Stellung zum 16/5-Alkoxyl addiert werden und so die Doppelbindung sättigen. Dieser nukleophile Angriff

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an Δ -20~Ketonen ist bekannt und wird als Michael-Addition bezeichnet. Die C-3-Acetatgruppe wird bei zu hohen Temperaturen hydrolysiert, während sie bei der Einwirkung von Alkali bei Raumtemperatur erhalten bleibt. Das Verfahren muß jedoch unter Rühren durchgeführt werden, da das Reaktionsgemisch aus 2 Phasen besteht.

Das Verfahren der Erfindung besteht somit darin, daß man ein in wäßrigem Aceton oder in wäßrigem Butanon suspendiertes 3/5-nieder-Acyloxy-5a-pregna-9(11) ,16~dien-20-on vorzugweise im Dunklen bromlert. Die Hypobromig-Säure-Addition erfolgt bei Temperaturen unterhalb etwa 15°C, vorzugsweise O bis 5°C, indem man das die Hypobromige Säure entwickelnde Reagens, z.B. Dibromantln, N-Brom-acetamid oder N-Brom-succinimid langsam und kontrolliert zugibt. Die Perchlorsäure wird dem Lösungsmittelsystem vor Zugabe des Bromierungsmittels zugesetzt. Das erhaltene Steroid, d.h. 11/J- Hydroxy-3ß-acetoxy-9ftbrom-5a-pregn-16-en-20-on, kann zur weiteren Umwandlung abgetrennt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Rohprodukt direkt durch Umsetzen mit einer Alkalilauge, vorzugsweise wäßriger Natron- oder Kalilauge, in das entsprechende 9/5,11/J-Epoxid umgewandelt. Durch Anwendung höherer Temperaturen wird das 3-nieder-Acylat gleichzeitig in das 3-Hydroxylsteroid überführt. Das erhaltene 3/J-Hydroxy- bzw. nieder-Acyloxy-9/$, 11/5 -epoxy-Sa-pregn-16-en-20-on läßt sich leicht abtrennen und nach dem folgenden Verfahren weiterverarbeiten. Die 3/J-Hydroxyverbindung kann durch Umsetzen mit einem geeigneten Acylchlorid in entsprechende 3ß-nieder-Acylderivate überführt werden. Die 3/J-Hydroxy- und 3/J-Acetoxyderivate sind jedoch die bevorzugten Verbindungen der Erfindung. Das folgende Reaktionsschema A erläutert die vor-

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stehend beschriebenen Umwandlungen (I, II und III) sowie die selektive Umsetzung des A¹⁶-20-Ketons (III bis VIII).

Schema

b) R-

Anmerkung: Ac = Acetyl, Py = Pyridin, THF = Tetrahydrofuran.

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Das Verfahren der Erfindung sieht insbesondere zur Herstellung von Dexamethason und Betamethason eine Grignard-Reaktion vor, um die 16-Methylgruppe in das 9/5,11/?~Epoxy-Steroidgerüst einzuführen. Erfindungsgemäß verwendet man hierzu mit Kupfer(I)-chlorid komplexiertes Methylmagneüiumbromid oder -jodid in Tetrahydrofuran, wobei das Bromid bevorzugt ist.

Marker hat in J.Am.Chem.Soc. 6£, 1280 (1942) gezeigt, daß durch 1,4-Adäition von Methylmagnesiumjodid an ein Δ -20-Keton die Einführung eines 16a-Methylsubstituenten gelingt. Bisher wurden lediglich die von Marker angewandten Bedingungen verbessert. Wettstein und Heusler, Helv.Chim.Acta., 35, 284 (1952) setzen aus Hecogenin hergestellte Derivate, wie 3ß-Aeetoxy-5£>-pregn-16-en-11,20-dion und 3/5,11 a-Diacetoxy-5a-pregn-16-en-20-dion zur Einführung der 16a-Methylgruppe mit Methylmagnesiumjodid um, jedoch gelang es- bisher nicht, die 16 α-Methyl gruppe in Gegenwart eir;er 9/3,11/5-Epoxy-Gruppierung mit Methylmagnesiumjodid einzuführen. Es wurde nun gefunden, daß Methylmagnesiumjodid den 9/5,11/5-Oxiranring nicht angreift. Ferner wurde gefunden, daß Methylraagnesiumbromid aus folgenden Gründen hervorragend zur 1,4-Addition an die Δ -20-Ketosruppierung geeignet ist: ■

1) Methylmagnesiumbromid bildet im Gegensatz zum Jodid eine klare Lösung in Tetrahydrofuran;

■· 2) Die Komplexierung mit Kupfer(I) "Chlorid erfolgt viel gleichmäßiger, wenn das Alkylmagnesiumhalogenid in Lösung vorliegt;

3) Es ist weit weniger CuCl erforderlich, nämlich etwa 1o% der bei Wettstein und Heusler beschriebenen Menge;

4) Die Reproduzierbarkeit des. Verfahren wird durch die gleichmäßige Komplexiorung verbessert;

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5) Methylmagnesiumbromid ist als 2m-Lösung in Tetrahydrofuran im Handel erhältlich. Bei der von Wettstein und Heusler beschriebene Verwendung von Methylmagnosiumjodid tx*itt bei der Zugabe von Tetrahydrofuran zu ctem aus Äther hergestellten Reagens eine Wärmeentwicklung ein, die auf der Freisetzung der Kristallisationswärme beruht. Methylmagnesiumjodid ist nämlich im Gegensatz zu Methylmagnesiumbrornid nur schwer in Tetrahydrofuran löslich. Die beschriebenen Eigenschaften beruhen auf thermodynarnischen Tatsachen und können daher nicht beeinflußt werden. Die Komplexierung von suspendiertem Methylmagnesiumjcdid mit CuCl, das ein ebenfalls in Tetrahydrofuran nur beschränkt löslicher Feststoff ist, ergibt niemals die zur selektiven 1,4-Addition des Reagens erforderliche gleichmäßige Komplexierung. Aue all diesen Gründen ist das Methylmagnesiumbromid zur Umsetzung mit dem 9/5, 11/5-Epoxy-Ausgangsmatcrial besser geeignet;

6) Ein weiterer Vorteil von Methylmagnesiumbromid gegenüber dem Jodid ist darin zu sehen, daß das Grignard-Produkt in Lösung als Magnesium-Enolsalz (IV) vorliegt. Dies ist für die nächste Stufe von Vorteil, bei der das Reaktionsgemisch zur Acetylierung direkt mit Acetylchlorid versetzt wird. Die Reaktion läuft sehr schnell ab; im Falle von Acetylchlorid bildet sich das Enolacetat in etwa 10 Minuten.

Die Grignard-Reaktion kann auch ohne zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen mit der umgekehrten Zugabereihenfolge durchgeführt werden. Das Gesamtergebnis wird hierbei nicht merklich beeinflußt.

Bei der Grignard-Reaktion entsteht ein Produkt der Struktur(IV), d.h. ein 20-Enol-Magnesiumsalz mit Mg als Ko.tion und dem Enolat-Anion sowie Br als Anionen. Derartige Salze sind, sehr

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reaktiv. In der US-PS 3 080 393 ist beschrieben, v;ie diese Enolaalze entweder durch direkte Luftoxid&tion oder durch überführen in das Lithium-Enolsölz und anschließende Luftoxidation in 17a~ilydroxy-20-Ketone überführt werden können. Die Ausbauten sind jedoch für die wirtschaftliche Durchführung zu niedrig. Es wurde nun gefunden, daß das Verfahren günstiger abläuft, wann man das 20~Magnesiurri~Enolsali: (IV) in situ als klare Lötung durch Zugabe von Acetylehlorid umsetzt. Hierbei wird das Enolcalζ in das Enolacetat überführt, wobei C--20~cis·-, bzw. -trans-Epimore im* Gemisch erhalten werden, die durch Oxidation mit Pere.-ssigsäure und anschließende alkalische Hydrolyse direkt in die 20-Koto-17-hydroxyderivate (VII) umgewandelt werden können.

Das Verfahren der Erfindung ist dem von Heusler et al. HeIv.XlII, 2043(1959) beschriebenen Verfahren überlegen. Zusätzlich zu den bereits geschilderten Vorteilen von Methylmagnesiumbromid ist zu erwähnen, daß die Umsetzung mit Acetylchlorid zum Enolacetat (V) sehr schnell und vollständig verläuft, da dar. Magnesiumenolat in Lösung vorliegt und daher ein einphsäges Reaktionsmediurn schafft. Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Bildung der epimeren C-20-cis-, bzw. -trans-Acetate sichtbar wird. Es zeigt sich auch, daß bei der Grignard-Reaktion hydrolysierte C-3-Acetate durch Austausch mit der entstandenen BrMg-O-R-Gruppe in dieser Stellung wieder eingeführt werden, iieusler et al isolierten das als Zwischenprodukt auftretende Enolacetat vor der Persäureoxydation. Diese Verfahrensweise ist jedoch überflüssig. Durch die verbesserten Bedingungen bei der Grignard-Reaktion (kein Angriff auf das 9ß, 11/5~Epoxid) und der Acetylierung (die Dünnschichtchromatographie zeigt nur die Anwesenheit der C-20-cis- bz.w. -trans-Epimeren der Enolacetate) ist es nicht erforderlich, das Reaktionsgemisch

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(V) zu reinigen. Die THF-Lösung v/ird lediglich unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad ",ur Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand in Di chlorine than aufnimmt, die anorganischen Bentandteile (Magnesiurasalze) mit Wasser auswäscht und schließlich die Dichlormeth'cinlösung direkt mit gepufferter handelsüblicher Peressigsäure versetzt. Auch bei direkter Zugabe der Peressigsäure zur Reaktionslösung (V) erhält man die Verbindung (VI) in gleich guter Ausbeute. Aus Sicherheitsgründen sollte jedoch die Tetrahydrofuranlösung nicht direkt mit der Persäure vereinigt werden. Die Isolierung des als Zwischenprodukt entstehenden Enolaeetats (V) wäre sehr mühsam, da derartige Epimerengciaische nur schlecht kristallisieren.

Bei der Persäurestufe zur Herstellung der Verbindung (VI), die ebenfalls als C-20-Epirnerengemisch vorliegt, können auch zahlreiche andere Persäuren eingesetzt v/erden, z.B. Perbenzo-3-, Permalein-, Monoperphthal-, m-Chlorperbenzocsäure. Die beiden eplmeren Enolacetate reagieren jedoch verschieden schnell mit den verschiedenen Persäuren, wie sich durch Dünnschichtchromatographie nachweisen läßt. m-Ch.1 orperbenzoesäure reagiert z.B. schnell mit den weniger gehinderten Enolacetaten, während sie mit den stärker gehinderten überhaupt nicht reagiert. Peressigsäure wird bevorzugt, da sie mit beiden Epimeren zwar verschieden schnell, jedoch vollständig reagiert.

Zur Acetylierung des Enolsalzes kann gegebenenfalls anstelle von Acetylchlorid Essigsäureanhydrid eingesetzt werden. Auch zahlreiche andere Säurechloride oder Anhydride sind geeignet, z.B. die von Propion-Butter-jValerian- oder Cy el open ty Ip r op ion säure abgeleiteten Derivate.

Die zur Komplexierung zugesetzten kleinen Mengen des Kupfer(I)-

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schließen nicht die direkte Epoxydierung dee Grignard-Reaktionsprodukts nach der Acerylierung aus. Das Tetrahydrofuran muß allerdings aus Sicherheitsgründen zuerst abdestiliiert werden.

Die von der Grignard-Reaktion stammenden wasserfreien Magnesiumyalze stören bei der Peressigsäure~Epo?:ydation nicht, sondern fördern die UrasetExmg, indem sie das Wasser und möglicherwäse die in handelsüblicher Peressigsäure enthaltene Essigsäure binden und so die Ausbildung einer wäßrigen Phase in dem zur Epoxidation verwendeten Chloroform- odor Dichlormethan-Lösungsmittelsystern verhindern. Die Persäure verbleibt so vollständig in der nicht-wäßrigen Phase. Aus den genannten Gründen erfolgt die Epoxidation bei der direkten Zxigabe der gepufferten Peressigsäure zum Reaktionsgemisch der vorhergehenden Stufe ohne Hytlroxylierungs-Nebenreaktionen,

Die alkalische Hydrolyse des Bicepoxids (VI) zum 16o-Methyl-17a-hydroxy-20-keton (VII) erfolgt vorzugsweise in wäßrigem ?>5ethanol mit Kalium- odor Natriumcarbonat als BaRe, jedoch können auch Alkalimetallhydroxide eingesetzt werden. Die Reaktion verläuft überraschend träge und ist erst nach langer Zeit vollständig. Vermutlich beruht dies auf der sterischen Hinderung eines der Epimeren C-20-Acetate.

Die durch selektive Addition von Hypobromiger Säure und anschließende Basenbehandlung erhaltene Verbindung (III) ist eine ausgezeichnete Ausg&ngsverbindung für das vicinale 16n,17rt-Diol (VIII), Es läßt sich aus (III) in guter Ausbeute durch einfache Oxidation mit Kaliumpermanganat herstellen.

Die neuen Verbindungen (II-VII) der Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich z.B. nach dem folgenden Reaktion.=?--

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schema B in Dexamethason überführen lassen.

Schema B

Jmmsrkung: HeOH = Methanol, DMF = Dimethylformamid

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Die Verbindung (VIII)J 16a, 17a-Dihydroxy~3/5~aceboxy-9/5,1 '\l>·- epoxy-5'i~pregnan-20--on kann entsprechond dorn im Reaktionrschema B gezeigten Syntheseweg zur Einführung der 21-Acetatgruppe und der 3~Keto-1_f4-dien-Gruppierung in den Ring A zu 16», lya-Dihydroxy-^i-acetoxy-Sijß , 11/?-epoxy-pregna~1, 4-dien~3,20~dion umgesetzt werden, das sich nach dem Verfahren von S. Bernstein et al. (J.Am.Chem.Soc. 8_1, 1689 (1959)) in Triamcinolon und Triamcinolon-acetonid überführen läßt.

Das Reaktionsschema B zeigt die Umwandlung von 17a— Hydroxy-3/5-acetoxy-9/5,1 i/i-e-poxy-iea-methyl-Sa—pregnan- >~on (VIIb) in Dexamethason-acetat (4 a) durch Bro.mierung des 3-Acetats zu 11/3,17«-Dihydroxy-3/5-acetoxy-9/3 ^i-dibrom-iea-methyl-5a-pregnan-20-on (11) das mit methanolischer HCl zu 3/5,11/3, 17c*-Trihydroxy-9/J, 21-dibrour16a-methyl-5a-pregnan-20~on austauscht, indem das 21-Bromatom durch die Acetoxygruppe substituiert und gleichzeitig der 9,11 β .-Epoxyring unter Vorwendung von Kaliumacetat wieder geschlossen werden kann. Das so erhaltene 3/3,17a-DlhydiOxy-16tf~methyl-21-acetoxy-9/3,11/5~epoxy-5«-pregnan-20-on (1) läßt sich dann zum 3-Ketoderivat (2) oxidieren. Das Ketodezivat wird mit HBr und Brom 2,4-dibromiert und schließlich bis-dehydrobromiert, wobei das 9,11-Bromhydrin entsteht und der 9,11-Epoxyring wieder zum 17Qr-Hydroxy-21-acetoxy-9^, 11/3-epoxy-16a-methylpregna-1,4-dien--3,20--dion (3) geschlossen wird. Durch Umsetzen von (3) mit HF erhält man Dexaniethason-21 -acetat (4a).

Die Verbindung (VII)i3/5,17a— Dihydroxy ~9/S, 11 β-epoxy-16 »-methyl-5a-pregnan-20-on kann auch mit Chromoxid in Schwefeisäure zu 17a~Hydroxy-9/3,11/3 -epoxy-16 a-methyl-5a~pregnan-3,20-dion (6) oxidiert werden. Dieses kann hierauf mit Brom und mit HBr zu 2,4,9,21-Tetrabrom-i 1/j, 17a-dihydroxy~16a-methyl-5a-pregnan-3,20-difjii (9") tetrabromiert v;erden, drr; man mit Kaliumacetat

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in 17ü-Hydroxy-21-acetoxy-9/l, 11/i-epo:^y-2,4-dibrom-16n-rr.cthyi- · 5f>-pregnan-3,20-clion (10) tiberführen kann, aus dem. schließlich durch Dehydrohalogenierung das bekannte Zwischenprodukt (3) entsteht. Durch Umsetzen mit HF erhält man aus (3) Daxamethason-acetat.

Die Verbindung (6).* 17a-Hydroxy~9/5,11ß-epoxy--16<T-methyl~5üpregnan-3,20-dion kann jedoch auch zur Einführung der 9,11-Fluorhydrin-Gruppierung direkt mit HF zu (7) umgesetzt werden. Diese Verbindung ergibt bei der Umsetzung mit Brom in einem Molverhältnis von drei, das 2,4,21-Tribroinid, in das durch Acetolyse bzw. Acetoxylierung mit Kaliumacetat in Aceton die 21-Acetatgruppe eingeführt wird, wobei die 9,11-Fluorhydrin-Gruppierung unbeeinflußt bleibt. Das homologe Bromhydrin schließt dagegen bekanntlich den 9 ß, 11/5-Epoxyring.

Das äußerst unlösliche Diol (VIIa) kann so, wie es aus dem Reaktionsgemisch bei der Hydrolyse mit wäßrigem Methanol anfällt, auch auf andere Weise weiterverarbeitet werden. Dabei muß nicht das 3-Monoacetat (VIIb) hergestellt werden. Man bringt das Diol (VIIa) während der Umsetzung mit Bromwasserstoff in Essigsäure in Lösung und versetzt dann in einem Molverhältnis von 1 mit Brom, bevor das Bromhydrin auskristallisieren kann. Bei der Behandlung mit Kaliumacetat entsteht schließlich (1)i 3/5,17a-Dihydroxy-21-acetoxy-9ß, 11ßepoxy-16α-methyl-5 -pregnan-20-on.

Betamethason-acetat läßt sich leicht nach teilweise bei der Dexamethason- bzw. Triamcinolon-Synthese beschriebenen Verfahrensschritten herstellen. Wie im Reaktionsschema C beschrieben, kann man die Verbindung (lila) nach dem Vorfahren von Julian et al. J.Am.Chem.Soc. 22» 5145 (1954) mit alkalischem Wasserstoffperoxid zu S/J-Acetoxy-D/^Hß, 16a, 17a~bi£;epoxy-5ü'-pregnan-20-on (12) oxidieren. Dieses v/ird

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dann mit iithylenglykol und p-Toluolsulfonsäure nach dem Verfahren von Julian et al., J.Äm.Chem.Scc. 77, 4601 (1955) in das 20,20-Äthylendioxyderivat (13) überführt, das hierauf mit Methylraagriesiumbromid zu. der Schlüsse3.-Zv7i8chenver~ bindung 3ß, 1 7a-Dihyäroxy~S/J, 11ß~epoxy-16/3-iri3thyl-5a-pregnan~ 20-on (14) vxmgesetzt wird. Durch Hydrolyse dieser Verbindung und Jones-Oxidation erhält man das 3-Ketoarialoge (15), das sich entsprechend den für Hexamethason und Triamcinolon beschriebenen Verfahren in Betarocthason-acetat (17) überführen läßt.

Schema C

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- Ae -

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Aufschlämmung von 28g 3ß-Acetoxy-5a-pregna-9(11),16-dien-20-on (I) in 280 ml Aceton vrird mit eine:. Lösung von 2,4 ml 70%iger Perchlorsäure in 40 ml Wasser versetzt und durch Kühlung irdt Eis/Wacher auf eine Temperatur von 0 bis 5°C gebracht. Der Kolben wird abgedunkelt, worauf innerhalb 1 Stunde unter Rühren 1,3~Dibrom-5,5-dimothylhydantoin '("Dibromantin") in kleinen Portionen zugegeben wird. Die Temperatur wird während der Zugabe von insgesamt 18g Dibromantin genau zwischen 0 bis 5 C gehalten. Nach beendeter Zugabe hält man das Gemisch eine weitere Stunde unter Rühren im Dunklen bei dieser Temperatur. Hierauf unterbricht man die Reaktion durch Reduktion der überschüssigen Hypobromigen Säure mit 440 ml Wasser, das 6 g Natriuiuacetat (Puffer) und 4 g Kaliummetabisulfit enthält. Mit Hilfe von Jodstärkepapier wird die Vollständigkeit der Reduktion geprüft. Die zugegebenen 40 ml stellen einen geringen Überschuß dar.

Das erhaltene 11ß-Hydroxy-3ß-acetoxy~9a-brom--5a-pregn-16-en-20-on (II) liegt als kristalline Aufschlämmung vor. Diese wird mit 40 ml 1On wäßriger Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 30°C gehalten. Anschließend neutralisiert man die purpurrote Suspension durch Zugabe von 18 ml 12,5 η HCl in 160 ml Wasser. Nach der Neutralisation wird das blaßgelbe Gemisch mit 40 ml zusätzlichem Wasser versetzt, auf etwa 10°C abgekühlt und filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit 100 ml Wasser/Aceton (1:1) und dann mit überschüssigem Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 22,5 g (Ausbeute 80%) rohes 3ß-Aceto>;y~9ß, 11ß~epoxy-5n-pregn-16~en~ 20-on (Ilia), F^ISS-ISV⁰C; [aj _D = +73° (Chloroform). Durch zweimalige UirJcristallisation aus Xthylacetat erhält man eine

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analytische Probe, F. 2O2-2O3°C, IR-Spektrum_: jl _χ bei 5,8; 6,Ο,⁴6,25; 8,0; 9,4; 9,6 und 11.0/*.

UV-Spektrum: .1 ., : 237mu(f = 10416 in Methanol).

Beispiel2

28 g 3ß--Acetoxy-5a-pregna-9(11) , 16-dien-20-on (I) werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wobei man die Temperatur während der 30 Minuten dauernden Dibromantinzugabe bei 15 C hält und 30 Minuten nach beendeter Zugabe auf 25°C steigen läßt. Bei der Behandlung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumacetat/Bisulfit gemäß Beispiel 1 entsteht eine kristalline Aufschlämmung des Bronhydrins (ΙΙ)ί 11y3-Hydroxy-3ß-acetoxy-9o--broirr-5a-pregn-16-en-20--on. Durch langsame Zugabe von 200 ml Wasser unter Kühlung scheidet sich das Bromhydrin vollständig ab. Das Gemisch wird filtriert, auf dem Filter mit Aceton/Wasser (1:1) und dann mit Wasser gewaschen. Durch' 16- bis 18-stündiges Trocknen in einem Vakuumejjsiüator bei 30°C im Dunteln. erhält man 26 Teile des rohen Bromhydrins (II)'. Durch Auflösen in Dichlormethan und Codes ti llation mit Äthylacetat unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 30°C erhält man eine umkristallisierte gereinigte Probe, F. 117°C (Zersetzung) beim durchgehenden Erhitzen bzw. 124-129°C (Zersetzung) beim Einführen einer Kapillare bei 115 C und einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 6 C pro Minute.

Beispiel3

10 g des umkristallisierten Bromhydrins (II) werden 20 Stunden mit 15 g Kaliurnacetat in 300 ml Aceton unter Rückfluß gekocht. Durch Zugabe von 300 ml Wasser und Abkühlen erhält man einen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert, auf dem Filter"mit Aceton/Wasser (1:1) und hierauf mit Wasser ge-

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waschen und schließlich getrocknet wird. Man erhält 6,8 g eines Produkts, das bei der Dünnschichtchromatogrephie eine mehr und eine weniger polare Verunreinigung zeigt und bei 181 C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Äthyl-, acetat erhält man ein gereinigtes Produkt, F. 186-187°C, das mit dem 9/5,11ß-Fpoxy~3-acetat (HIa) aus Beispiel 1 identisch ist (Mischschmelzpunkt und IR-Vergleich).

Beispiel 4

7 Teile 1 iß-

(II) werden in 70 ml Aceton und 20 ml Wasser aufgeschlämmt, zum Rückfluß erhitzt und während 2 bis 5 Minuten mit 10 ml 10 η wäßriger Natronlauge vernetzt. Das Gemisch wird 1 1/2-Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten, hierauf abgekühlt und durch Zugabe'von etwa 7 ml konz. HCl in 40 ml Wasser neutralisiert. Man erhält eine kristalline Aufschlämmung die 16-18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen wird. Die Kristalle werden anschließend abfiltriert, auf dem Filter mit wenig Aceton/Wasser (1:1) und dann mit viel Wasser gewaschen, um die Salze zu entfernen. Nach dem Trocknen erhält man 4,4 g eines kristallinen Materials, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat bei 170 bis 171°C schmilzt. Das IR-Spektrum entspricht 3ß-Hyäxoxy-9ß, Hß-epoxy-So^-pregn-16-en-20-on. (HIb)

Beispiel 5

28 g 3ß-Acetoxy-5a-pregna-9 (11),16-dien-2O-on (I) werden gemäß Beispiel 1 zum Bromhydrin (II)i 11ß-IIydroxy-3/3-acetoxy-9ar-brom-5a-pregn-16--en-20-on umgesetzt, das als kristalline Aufschlämmung anfällt. Die Aufschlämmung wird mit 40 ml 10 η wäßriger Natronlauge vernetzt und 105 Minuten unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Durch Abkühlen, Neutralisation

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mit etwa 18 rr.l 12,5 η HCl in 16Ο ml V?asser und Zugabe von 80 ml Wasser erhält iaan eine kristalline Suspension von 3/5-Hydroxy~9ß, 11/3-epoxy-5a-pregn-16-eii-20-on (HIb) , das abfiltriert und gemäß Beispiel 1 gewaschen wird. Es werden 18,5 g der Verbindung (HIb) erhalten, F. 169-17O°C; IR-Spektrum: Λ . bei: 2,85; 6,0; 6,20; 7,3; 8,2; 9,4 und

ΙΓιδΧ

9,65//).

UV-Spektrum: .1 „ 236 ϊ&μ (c = .10050 in Methanol), max

Beispiel 6

120 ml einer 2n handelsüblichen Lösung von Methylmagnesiumbromid (0,24 Mol) in Tetrahydrofuran/Benzol werden bei Raumtemperatur unter Rühren in einer Inertgssatmosphäre (Argon oder Stickstoff) mit 1OO mg fein gepulvertem Kupfer (I)-chlorid versetzt. Das Gemisch wird hierauf' so schnell wie möglich (4-5 Minuten) auf 5°C abgekühlt. Anschließend gibt man möglichst schnell eine Lösung von 3O g (0,08 Mol) 3/5~Acetoxy~9/3,11j3-epoxy-5a-pregn-16-en-20-on (HIa) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, wobei die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wird. Nach 5 Minuten ist die Reaktion praktisch vollständig. Als unmittelbares Produkt der Grignard-Reaktion erhält man das Magnesiumsalz (IV) in Lösung. Durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid wird die Umsetzung abgebrochen und es entsteht das 20-Keton (18,a,b). Bei Verwendung von Methylmagnesiumbronid enthält das Re ak ti on ε gemisch hauptsächlich das 3|3-Hydroxy~ derivat, während im Falle von Methy!magnesium;)odid als Grignard-Reagenz hauptsächlich das 3-Acetat entsteht. Nach Abbrechen der Reaktion dekantiert man durch einen Filter und engt den organischen Extrakt zur Trockne ein. Die Hälfte des erhaltenen Rückstands wird 30 Minuten mit 14g Acetanhydrid und 15 g Pyridin unter Rückfluß acetyliert. Bei der vorsichtigen Zugabe von Wasser entsteht kristallines 3ß~/;cetoxy-9/5» 11/3 -epoxy-1 ea-methyl-Sa-pregnan^C-on., (18a)

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Die andere Hälfte wird 1 Stunde mit 7 g Kaliumcarbonat in 140 ml Methanol und 40 ml Wasser unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert 3/5-Hy<3roxy-9/5_f 1 iß-epoxy-16ttmethyl-5<3'-pregnan-20-on (18b) direkt aus dem Reaktionsgcmifsch aus.

Das "Löschen" des Grignard-Produkt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gestattet nicht nur die Abtrennung der Verbindungen (IVa) und (IVb), sondern erlaubt auch die Prüfung auf Vollständigkeit der Grignard-Reaktion. Die Löschung kann in einem Kulturröhrchen erfolgen, das die Ammoniumchloridlösung enthält, indem man eine kleine, aus dem Reaktionεgemisch abgezogene Probe zugibt, schnell schüttelt und die obere Schicht direkt auf eine Dünnschichtchromatographieplatte mit UV-Indikator aufbringt. Die Reaktion ist vollständig, wenn keine Ausgangsverbindung mehr durch UV-Absorption auf dem Plattenfleck nachweisbar ist.

Etwa 12 g des aus reacetyliertem 3^-Acetoxy-9y5,11/3-epoxy-16a-methyl-5ar-pregnan-20-on (18a) bestehenden gelöschten Material werden in 100 ml wasserfreiem tert.Butanol gelöst und zu einer Lösung von Kalium-tert.butoxid gegeben, die aus 8 g Kalium in 210 ml tert.Butanol hergestellt worden ist. Das Gemisch wird eine 1/2 Stunde in einer Sauerstoffatmosphäre geschüttelt, wobei Sauerstoff in einem Molverhältnis von etwa 1 absor"biert wird. Durch Neutralisieren mit wäßriger Essigsäure, Abdampfen des Butanols unter vermindertem Druck und Abkühlen erhält man eine Aufschlämmung des 17-Hydroperoxy-Zwischenprodukts, das abfiltriert, in 600 ml Essigsäure aufgenommen und 5 Stunden bei Raumtemperatur mit 30 g Zinkstaub gerührt wird. Anschließend filtriert man das Zink ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird mit Dichlormethan extrahiert und die verbleibende Essigsäure durch zweimaliges Aviswaschen mit Wasser

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entfernt. Hierauf dampft man das Dichlormethan ab, vertreibt letzte Spuren durch Codestillation mit wenig Methanol und erhält auf diese Weise &Xne kristalline Aufschlämmung, die filtriert, auf dein Filter mit-wenig Methanol gewaschen und schließlich getrocknet wird. Man erhält 6,5 g 17#-Hydroxy-3/3-acetoxy-9/3,11/3-epoxy-16a-methyl-5a:-pregnan-20-on (7b) , F. 165-168°C, das anhand des IR-Spektrums identifiziert wird; vgl. Beispiel 12. Auch sinkt der Schmelzpunkt beim Vermischen mit der Verbindung (VIIb) aus Beispiel 12 nicht ab.

Die andere Hälfte des aus verseiftem 3/3-Hydroxy-9/3,11^- epoxy~16armethyl-5o:-pregnan~20-on (18b) bestehenden gelöschten Materials wird wie die Verbindung (18a) behandelt, jedoch wird Ä'thylacetat anstelle von Methanol zur Enclkristallisation verwandt. Man erhält 7,5 g des fast unlöslichen 3ß, 1 7a-Dihydroxy-9/3,1'lö-epoxy-16o'-methyl-5aⁱ-pregnan-20-on (VIIa), F. 255-26o°C. Bei der Bestimmung des Mischschmelzpunkts und beim IR-Vergleich zeigt sich, daß das Produkt identisch mit der Verbindung (VIIa) aus Beispiel 2 ist. Das Reaktionsschema D gibt die in Beispiel 6 erfolgten Umsetzungen wieder.

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Schema D

η ie b)

Anmerkung: tBu = tert.-Butyl

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Beispiel 7

Eine Lösung von 30 g (0,08 Mol) 3^-Acetoxy-9/3,11/3-epoxy-5a-pregn-16-en-20-on (lila) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran V7ird unter Rühren unter Stickstoff bei 0 bis 5°C mit 30 mg fein gepulvertem Kupfer (I)-chlorid versetzt. Daneben v/erden 120 ml einer 2 η Lösung von Me thy !magnesiumbromid (0,24 Mol) durch Zugabe von 70 mg fein gepulvertem Kupfer(T)-chlorid unter Stickstoff und unter Rühren in einem Eis/Wasserbad komplexiert. Die SteroidJLösung wird dann unter Kühlung und Rühren langsam während 7 Minuten mit der komplexierten Methylntagnesiumbromidlösung versetzt, wobei die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wird. Bei der dünnschichtchromatographischen Analyse gemäß Beispiel 6 zeigt sich, daß die Umsetzung 5 Minuten nach beendeter Zugabe vollständig ist. Alle Ausgangsmaterialien sind zu (IVa) in Lösung umgesetzt. Das Reaktioncgeraisch wird langsam mit 24 ml (O,32 Mol) Acetylchlorid versetzt, das innerhalb von 10 Minuten das 20-Enolacetat-3-acetat (V), d.h. 3y#, 20£ -Diacetoxy-9yß, 1 1/3-epoxy-16a^v-mathyl-5a^/-pregn-17 (20) -en bildet. Die klare Lösung wird bei einer Badtemperatur von 40 C unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Man versetzt den Rückstand mit wenig Chloroform und destilliert ab, um letzte Tetrahydrofuranspuren zu entfernen. Der ölige Rückstand wird dann in etwa 900 ml Chloroform aufgenommen und in einen 4-Liter-Scheidetrichter überführt, der bis zu etwa 2 1 mit Eis und Wasser beschickt wird. Die im Chloroform enthaltenen wasserfreien Magnesiumsalze bilden unter Wärmeentwicklung mit dem Wasser Hydrate. Der Scheidetrichter wird langsam bewegt, bis das Eis geschmolzen ist. Hierauf wird er stärker geschüttelt und dann zur Phasentrennung stehengelassen. Man trennt die untere Phase ab und reextrahiert die verbleibende wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Chloroform. Der Hauptextrakt wird mit diesen Reextrakten vereinigt und

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auf einem Wasserbad bei 4O°C unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Coäestillation mit Wasser entfernt m&n die letzten Chlorofonnspuren. Als Rückstand wird eine gelbliche halbkristal3ine Masse erhalten, die nach der dünnschichtchiomatcgraphischen Analyse und dem IR-Spektrum aus einem Isomer en-Gg misch dee 3/3,2O£ -Diacetoxy"9y3_f 11/3--epoxy~16a— methyl-5a-pregn-17(20)-en besteht. Die Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation und durch Säulenchromatographie an Silicagel voneinander trennen. Eine Trennung ist jedoch nicht erforderlich, da beide Isomeren bei der Epoxidierung mit einer Persäure und der anschließenden alkalischen Hydrolyse dieselbe 17ar-Hydroxy-20-Ketogmppierung ergeben.

Beispiel 8

33 g des Epimeren-Gemisches (V) aus Beispiel 7 werden in 1 1 Chloroform gelöst und in einem Eis/Wasserbad auf 0 bis 5 C abgekühlt. Hierauf versetzt man die Steroidlösung mit einer getrennt hergestellten Lösung von 25 ml 40%iger handelsüblicher Peressigsäure und 1_#25g Natriurnacetat und läßt das Gemisch 2 Tage in einem Tiefkühlcchrank stehen, überschüssiges Reagens wird dann mit 1,5 1 Wasser ausgewaschen. Durch weiteres Waschen mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Eisen(II) sulfat,2 η Natriumcarbonat-Lösung und schließlich 1,5 1 Wasser erhe.lt man einen neutralen Extrakt, der keine Säuren, Persäuren oder explosiven organischen Peroxide enthält. Zur ßxtraktion der verbleibenden wäßrigen Phasen wird bei sämtlichen vorstehend beschriebenen Extraktionen Chloroform verwendet. Der Chloroformextrakt wird bei einer Badtemperatur von 40 C unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, hierauf mit Wasser codestilliert und ergibt so einen halbkristallinen Rückstand, der axis einem J.scmeren-Gemisch von 3ß-2Ol -Diacötoxy-9/3,11/3,17a(2O) ~bisepoxy-16ar-methyl~5a^ pregnan (VI) besteht. Das Isomerengpmisch kann abgetrennt

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v/erden, jedoch ist dies nicht erforderlich, da beide Epimere bei der alkalischen Hydrolyse dieselbe 1 7(*-Kydroxy-20~ Ketogruppierung ergeben.

Beispiel 9

Anstelle des Epimeren Gemisches (V) aus Beispiel 7, das durch Eindampfen des Chloroformextrakts erhalten wurde, wird der nach dem Auswaschen mit Wasser anfallende Extrakt (1100 ml) direkt gemäß Beispiel 7 mit handelsüblicher Peressigsäure epoxydiert. Man erhält ebenfalls 3-2 g der Verbindung (VI) , die nach der dünnschichtchromatographisehen Analyse und den IR-Spektren dieselbe Zusammensetzung besitzt.

Beispiel 10

Anstelle des in Beispiel 9 verwendeten Chloroformextrakts wird der nach Abdestillier en von Tetrahydrofuran/Benzol und Codestillation mit Chloroform anfallende Rückstand nach dem Auffüllen mit Chloroform bis zu einem Volumen von 1 1 zur Epoxidation verwendet. Da die Chloroformlösung jedoch wasserfreie Magnesiumsalze enthält, sollte die Zugabe der gepufferten Peressigsäure allmählich innerhalb 1 Stunde erfolgen, wobei der Kolben in ein Eis/Wasserbad getaucht wird. Unter diesen Bedingungen verläuft die 17(20)-Epoxidation zufriedenstellend.

Beispiel 11

32 g des in Beispiel 8 erhaltenen Isomeren-Gemisch?von 3/3,20£~Diacetoxy~9/3,11/3,17a^p(20)-bisepoxy-16ar-methyl-5üpregnan (VI) werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß gekocht, wobei innerhalb 1 Stunde ins go st nt 170 irl

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Wanrer zugotropft werden. Nach etwa 2 stündigen Kochen unter ■ Rückfluß bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktion wird so lange durchgeführt, bis die weniger polare Ausgangsverbindung und die mittelpolaren Monoacetat-Zv.'ischenprodukte in verschwunden 'sxnci. Nacfi¹ "3-stündigem Köchen unter Rückfluß ist die Umsetzung vollständig und man .erhält eine dicke Aufschlämmung. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol/ Wasser (5:3), dann mit viel Wasser bis zur Neutralität gewaschen und schließlich getrocknet. Mein erhält 24 g rohes 3/3,17i*-Dihydroxy-9/3,11/3-epoxy-16*-methyl~5#-pre-gnan-20-on (VIIa), das praktisch unlöslich ist und bei 255-258°C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat in einer Soxhlet-Apparatur erhält man eine analytische Probe, F. 267-

269°C; IP-Spektrum Jl bei 3420,2920,1700,1450,1350,1100,1060 „ 1 max

und 1038 cm" .

Beispiel 12

10 g der Verbindung (VIIa) aus Beispiel 11; 3/3,17«-Dihydroxy-9/3,1 epoxy-160i-methyl-S^-pregnan-2O-on werden mit 15 ml wasr>erfreierr. Pyridin und 7,5 ml Acetanhydrid versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei 100°C gehalten. Hierauf kühlt man auf 50°C ab, versetzt mit 2 ml Wasser und rührt eine weitere Stunde bei 50⁰C. Durch Zugabe von 20 ml Wasser, Abkühlen, Abfiltrieren der Kristalle, Auswaschen auf dem Filter mit etwas Methanol und überschüssigem Wasser und schließliches Trocknen erhält man 10,5 g 17#-Hydroxy-3/3-acetoxy-9/3,11/3-epoxy-16#-methyl~5^- pregnan-20-on (VIIb), F. 164-168°C. Bei der Umkristallisation aus Dichlorinethan-Methanol erhält man eine analytische Prob^, F. 169-171°C; IR-Spektrum: A_mav: 3500,1722,1700,1450,1358, 1240 und 1025 cm"¹.

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Beispiel 13

10 g (Vila) werden gemäß Beispiel 12 umgesetzt, jedoch werden 10 ml Propionsäurearihydrid anstelle von 7,5 ml Acetanhydrid eingesetzt. Man erhält 17x-Hydroxy-3/3~propionoxy -9/3,11/3-epoxy-1 e^-m

Beispiel 14

80 ml einer 2 η Lösung von handelsüblichem Methylmagnes.ium- " bromid (0,16 Mol) in Tetrahydrofuran werden innerhalb von 5 Minuten unter Rühren in einer Argonatmosphäre unter Kühlung mit 100 mg fein gepulvertem Kupfer(I)-chlorid versetzt. Hierauf wird möglichst schnell eine Lösung von 26,5 g (0,08 Mol) 3;3-Hydroxy-9y3,11/3-epoxy-5«--pregn-16-en-20--on (IUb) in 180 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wird. 5 Minuten nach beendete.!.- Zugabe j£t die Umsetzung praktisch vollständig. Man erhält eine Lösung des 3,20-Bis-magnesiumsalzes (IVb).

B e i sp i e 1 15

Die 0,08 Mol (IVb) enthaltende Lösung aus Beispiel 14 wird langsam mit 24 g (0,16 Mol) Heptanoylchlorid versetzt, das innerhalb von 15 bis 20 Minuten das 20-Enol-enanthat-3,6-enanthat bildet. Man engt die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene' ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die anorganischen Salze mit Eiswasser aus. Durch wiederholtes Einengen zur Trockene wird ein halbkristalliner niedrig schmelzender Rückstand erhalten, der aus einem Spimeren-Gemisch besteht und analog (V) durch Epoxidation mit einer Persäure und anschließende alkalische Hydrolyse gemäß Beispiel 8 in das 17#-Hydroxy-20-Keton (VIIa) überführt werden kann.

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Beispiel 16

30 g (lila) werden gemäß Beispiel 7 umgesetzt, jedoch verwendet man Acetanhydrid anstelle von Acetylchlorid zur Reaktion mit dem Enol-Magnesiumsalz. Man erzielt dieselben Ergebnisse, jedoch verläuft die Reaktion sehr langsam und ist in etwa 2 Stunden vollständig.

Beispiel 17

100 ml wasserfreier Äther werden mit 4 g reinen Magnesiumspänen, 15 ml Methyljodid und einem Jcdkristall versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß gekocht, bis alles Magnesium gelöst ist, worauf innerhalb 3-4 Minuten 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben werden. Das Methylmagnesiumjodid beginnt unter Wärmeentwicklung zu kristallisieren, sodaß der meiste Äther durch den Rückflußkühler verlorengeht. Das Gemisch wird mit einer Aufschlämmung aus 1 g pulverförmigem Kupfer (I)-Chlorid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, auf 5 C abgekühlt und mit einer Lösung von 20 g 3^-Acetoxy-9/3,11/3-epoxy-5<tf~pregn-16-en-20-on (HIa) in 200 ml wasserfreiem Benzol innerhalb von 5 Minuten versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wird. Die dünnschichtchromatographische Analyse einer mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gelöschten Probe zeigt keinen 1,2-Angriff an der 3~Acetatfunktion. Die Lösung enthält das praktisch rine 20-Enol-Magnesiumsalz des 3-Acetats (IVa, mit J anstelle von Br). Beim Löschen mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gemäß Beispiel 6 erhält man direkt (18a), ohne daß Reacetylierung erforderlich wäre.

Beispiel 18

1,64 g Kaliumpermanganat in 48 ml 85% igem Aceton werden innerhalb 1 Stunde zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung

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von 4,2 g iß-Kcetoxy-Vß, 1 i/3-eppxy-5c6-pregn-16-en-20--on (Illa)in einem Gemisch aus 120 ml Aceton und 0,82 ml Eisessig gegeben. Nach dem Behandeln mit 3,2 g Zink wird die Lösung von anorganischen Salzen und Zink dekantiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wird das Konzentrat gründlich mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, wäßrigem Natriumbicsrbonat und Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Dichlormethanlösung wird mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Umkristallisieren- des Rückstandes aus Methanol erhält man 2,7 g 16i£, 17;%-Dihydroxy-3/?-acetoxy-9/3,11/3-epoxy-5#-pregnan-20-on (VIIIa).

Beispiel 19

1 g 3/3-Acetoxy-17^-hydroxy-9_//3,11/3-epoxy~ 16i#-methyl-5itfpregnan-20-on (VIIb) wird in 15 ml Dichlormethan gelöst, auf 1O°C abgekühlt und mit gasförmigem HBr gesättigt. Hierauf erwärmt man auf 22°C und versetzt mit einer Lösung von Brom in einem Molverhältnis von 1,05 im etwa 1o-fachen Volumen Dichlormethan. Beim gelinden Erwärmen auf etwa 24°c setzt die Bromierung stürmisch ein, was sich durch starke Entwicklung von HBr und Entfärbung des Broms bemerkbar macht. Sowohl das entstandene, als auch das anfangs zugesetzte HBr werden durch Vakuumdestillation bis zur Hälfte des Volumens entfernt. Die 21-Stellu^g ist nun bromiert und das 9y3,11/3-Epoxid ist zum entsprechenden Bromhydrin (11) (11/3-OH,9«^Br; öffnungstrans,diaxial). nie 3/3-Acetoxy-Funktion wird auf folgende Weise mit Methanol abgespalten: Das Reaktionsgemisch wird mit dem gleichen Volumen Methanol (wasserfrei, 100%) versetzt und durch Einleiten von HCl unter Kühlung bei 28°C gesättigt. Hierauf unterbricht man die HCl-Zufuhr und hält die Temperatur 25 Minuten bei diesen Wert. Das Gemisch wird dann in ein großes Volumen Wasser ge-

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gössen, wobei eine Phasentrennung stattfindet. Man wäscht die Dichlorniethanphasen mehrfach mit Wasser, vereinigt die wäßrigen Phasen und filtriert sie. Die hierbei abgetrennten Feststoffe werden zum Dichlormethanextrakt gegeben und mit dem gleichen Volumen Aceton sowie 2 g Kaliuiaacetat versetzt (Ausgangsmenge VIIb: 1g). Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt, wobei das Losungsmittelgemisch kontinuierlich abdestilliert. In Zeitabständen wird das Volumen wieder mit frischem Aceton aufgefüllt, so daß das vorhandene Dichlormethan vollständig ersetzt wird. Sobald in einer Destillatprobe kein Dichlormethan mehr nachweisbar ist, wird das Gemisch noch weitere 8 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion unter Rückfluß gekocht. Durch langsame Zugabe von Wasser unter Rühren erhält man kristallines 3ß, 17<#-Dihydroxy-21-acetoxy-9y6,11/3-epoxy-16#-methyl-5i*r-pregnan-20-on (1) , das direkt weiter verarbeitet werden kann. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt-die Verbindung bei 193 - 195°C.

Beispiel 20

Die Oxidation der See-Hydroxylgruppe der Verbindung (1) aus Beispiel 19 mit Chromtrioxid zum entsprechenden 3,20-Diketon wird so durchgeführt, daß man 1 g der 3-Hydroxyverbindung in 30 ml Aceton löst und die Temperatur bei 15-20 C hält, während langsam 1 ml Jones-Reagenz zugegeben wird, das durch Auflösen von 26,72 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und anschließendes Verdünnen bis zu einem Gesamtvolumen von 1CX) ml hergestellt worden ist. Durch Zugabe von 25 ml Hasser erhält man einen kristallinen Niederschlag von 17di-Hydroxy-21-acetoxy-9/3,11/3-epoxy-16öi-methyl-5#-pregnan-3,20-dion (2) , F. etwa 200 - 2O4°C.

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Beispiel 21

1 g der getrockneten Verbindung (2) aus Beispiel 20 wird in 10 g Essigsäure suspendiert und mit 5 g 30%iger HBr in Essigsäure versetzt. Mari stellt die Temperatur auf 18-20 C ein, gibt langsam innerhalb 30 Minuten eine Lösung von Brom im Molverhältnis 2:1 in 5 ml Essigsäure zu und läßt die Temperatur auf 24°C steigen. Beim anschließenden Stehenlassen läßt sich der Fortgang der Reaktion anhand der zunehmenden Entfärbung des Broms verfolgen. Das Gemisch wird noch 30 Minuten nach.vollständiger Entfärbung stehengelassen. Durch Eingießen des Reaktionsgemisches in ein überschüssiges Wasser/Eisgemisch erhält man das mikrokristalline Tribromid. Die Verbindung wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und"in einem Vakuumofen bei einer Badtemperatur von 25 C getrocknet. Ein Teil des Tribromids wird in 15 Teilen Dimethylformamid suspendiert und langsam unter Rühren bis auf eine Endtemperatur von 120°C erhitzt. Durch Abkühlen und vorsichtige Zugabe von Wasser erhält man ab einer Temperatur von etwa 45 C und nach Zugabe von 5 ml Wasser einen kristallinen Niederschlag. Nach weiterem Abkühlen im Tiefkühlschrank werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man eine analytische Probe von 17#-Hydroxy-21-acetoxy-9/3,11/3~epoxy-16«;-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (3), das durch Bestimmung des Mischschmelzpunkts und durch Vergleich der IR- und UV-Spektren identifiziert wird.

Beispiel 22

Eine Lösung von 0,5 g 17<%-HydroKy-21-acetoxy- 9/3,11/3-epoxy-16i?C-methylpregna-1 _f4-dien-3,20-dion (3) aus Beispiel 21 in 25 ml alkohol-freiem Chloroform, das 10 ml Tetrahydro-

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furan enthält, wird mit gasförmigem HF gesättigt, wobei die Temperatur der Lösung 4 Stunden bei -25 C gehalten wird. Durch Einengen erhält man einen Rückstand, der aus Aceton/ Hexan zu Dexamethason-21-acetat (4a) kristallisiert wird.

Beispiel 23

Eine Probe 3/3, 17<#-Dihydroxy-9/3,11y3-epoxy-16#-methyl-5#-pregnars-20-on (VIIa) aus Beispiel 11 wird in der 3-Stellung gemäß Beispiel 20 mit Chromtrioxid zu 17Ai-Hydroxy-9/3,11/3-epoxy-16-it'-methyl-5#-pregnan-3,20-dion (6) oxidiert.

Beispiel 24

Die Verbindung (6) aus Beispiel 23 wird gemäß Beispiel mit HF zu 11/3,17#-Dihydroxy-9i%-fluor-16i#-methyl-5tf>-pregnan-3,20-dion (VII) umgesetzt.

Beispiel 25

Die Verbindung ( 7 ) aus Beispiel 24 wird durch Bromierung und Acetolyse gemäß Beispiel 19 in die Verbindung (8J überführt und anschließend gemäß Beispiel 21 mit Dimethylformamid zu Dexarnethason-acetat dehydrohalogeniert.

Beispiel 26

Die Verbindung (6) aus Beispiel 23 wird gemäß Beispiel mit HBr und dann mit Brom zu 11/3,17<#-Dihydroxy-2,4,9^,21 tetrabrom-16^-methyl-5i^-pregnan-3,20-dion (9) bromiert.

Beispiel 27 Die Verbindung (9) aus Beispiel 26 wird durch Acetolyse

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gemäß Beispiel 19 und 9,11-Epoxidringschluß mit Kaliumacetat in 17ö6-Hydroxy-21-acetoxy-9/3_/1 i/3-_epoxy-2m4-dibrom-1 &#- methyl-5öO-pregnan-3,20-dion (10) ü"berführt.

Be ispiel28

Die Verbindung (10) aus Beispiel 27 wird gemäß Beispiel 21 mit Dimethylformamid zu 17i*^:-Hydroxy~21-acetoxy-9/3,11/^-epoxy-16#-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion (3) dehydrohalogeniert.

• Beispiel 29

Eine Suspension von 10g 3/3,17AJ-Dihydroxy-9/3,11/3-epoxy-16itf-methyl-5i#-pregnan-20-on (VIIa) in 110 ml Essigsäure wird langsam mit 21 ml 32%igem HBr in Essigsäure versetzt. Die Temperatur wird während der 5 Minuten dauernden Zugabe bei 18C gehalten. Unmittelbar nach beendeter Zugabe wird eine Lösung von 4,9 g Brom in 70 ml Dichlormethan zugesetzt und die Temperatur auf 24°C eingestellt. Nach etwa 1o-minütigem Stehen bei 24°C ist die Umsetzung vollständig und die klare Lösung wird in einen mit 1,5 1 Eis/Wasser beschickten 2 1-Scheidetrichter gegossen. Man trennt die untere Dichlorrnethanschicht ab und reextrahiert die verbleibende wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden in einen Kolben überführt, der 20 g wasserfreies Kaliumacetat und 250 ml Aceton enthält. Hierauf destilliert man das Lösungsmittelgemisch unter Rühren ab, wobei mehrmals mit Aceton aufgefüllt wird. Die Destillation erfolgt solange, bis eine Destillatsprobe kein Dichlormethan mehr enthält. Hierauf gibt man 2 g wasserfreies Kaliumcarbonat zu und bringt den Kolben in Rückflußstellung. Das Reaktionsgemisch wird mit Aceton auf 250 ml eingestellt und dann 16-18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend engt man auf die Hälfte des Volumens ein und

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gießt langsam in 1,25 1 Eis/Wasser. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,2 g rohes 3_//3_y17as-Dihydroxy-21-acetoxy-9/^_r 1iA-epoxy-16#-methyl-5#'-pregnan-20-on (1), das nach dein Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 19 4-195 C schmilzt. Nach dem Mischschmelzpunkt und dem IR-Spektrum ist die Verbindung identisch mit dem Produkt aus Beispiel 19.

Die Umwandlungen des Beispiels 18 und der folgenden Beispiele 30 bis 36 sind im Reaktionsschema E zusammengestellti

Schema E

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Beispiel 30

100 mg der Verbindung (Villa) aus Beispiel 18 werden in 20 ml reinem Aceton suspendiert und mit 40 mg p~Toluolsulfonsäure in 10 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit verdünntem Natriumbicarbonat neutralisiert und im Vakuum von Aceton -befreit. Das durch Filtrieren der Suspension und Auswaschen erhaltene Acetonid wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei 160C, ^«--Isopropyliden-S/iS-acetoxy-D/?, 11/3-epoxy-5<#--pregnan-20-on (19) anfällt.

Beispiel 31

Die Verbindung (19) aus Beispiel 30 wird mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol zu 16^, IT^-Isopropyliden-S/tf-hydroxy-9/3,11/3-oxido-5#~pregnan-20-on (20) hydrolysiert.

Beispiel 32

Die Verbindung(20) aus Beispiel 31 wird gemäß Beispiel 20 mit Chromtrioxid zu 16i£, 1 7o£-Isopropyliden-9/3,11/3-oxido-5#-pregnan-3,20-dion (21) oxidiert.

Beispiel 33

Die Verbindung (21) aus Beispiel 32 wird gemäß Beispiel 19 mit HBr und Brom zu 16i£, 17^-Isopropyliden-2_/ A₁9<X-, 21-tetrabrom-iyMiydroxy-5#-pregnan-3,20-dion (22) bromiert.

Beispiel 34

Die Verbindung (22) aus Beispiel 33 wird gemäß Beispiel 19 durch Äcetolyse und Dehydrohalogenierung mit Kaliumacetat in 1 SoO, 17#-Isopropyliden-2,4-dibrcm.-9/3,11/3~oxido-21 -acetoxy-5oi-pregnan-3,20-dion (2 3) überführt.

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Beispiel 35

Die Verbindung (23) aus Beispiel 34 wird gemäß Beispiel mit Dimethylformamid zu 16&, 17#-Isopropyliden-9/3,11/3-epoxy~21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (24) dehydrohalogeniert.

Beispiel 36

Die Verbindung (24) aus Beispiel 35 wird mit HF zum 21-Acetat des Triamcinolon-acetonids(25) umgesetzt, das auf übliche Weise (US-PS 3 126 175) zu Triamcinolon hydrolysiert werden kann.

Beispiel 37

1 g der Verbindung (IEa) aus Beispiel 1 in 15 ml wäßrigem Methanol werden mit 3 ml 100-volumenprozentigemWasserstoffperoxid und dann mit 6 ml 2 η wäßriger Natronlauge versetzt und 16-18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Gemisch in 20 ml Wasser und extrahiert mit Dichlomethan. Das durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene 3-Hydroxysteroid wird mit Acetanhydrid in derselben Menge Pyridin zu S^-Acetoxy-^^ iyö-16af, 17tf-bisepoxy-5<£- pregnan-20-on (12) reacetyliert.

Beispiel 38

Die Verbindung (12) aus Beispiel 37 wird in üblicher Weise mit Äthylenglykol in das 20- Ithylenketal (13) überführt.

Beispiel 39

Die Verbindung (13) aus Beispiel 38 wird gemäß Beispiel 6 mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt, wobei jedoch kein Kupfer(I)

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Chlorid zugegeben wird. Man erhält das 20,20-Äthylenketal von 3ßf 17<#-Dihydroxy-9ß, 1 lyß-epoxy-16^-methy 1-5^-pregnan-20-on (14). An der 9ß, 11/3-Epoxygruppe laufen einige Nebenreaktionen ab.

Beispiel 40

Die Verbindung (14) aus Beispiel 39 wird gemäß Beispiel mit Chromtrioxid zu 17ifc-Hydroxy-9/3,11/3-epoxy-16^6-methyl-5#-pregnan-3,20-dion (15) oxidiert.

Beispiel 41

Die Verbindung (15) aus Beispiel 40 wird mit HBr und Brom bromiert, mit Kaliumacetat umgesetzt und dann gemäß Beispiel 19 und 21 durch Erhitzen mit Dimethylformamid wieder zu. 9yS,11y6-Oxido-1^3-methyl-17öi-hydroxy-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-on (16) dehydrohalogeniert.

Beispiel 42

Die Verbindung (16) aus Beispiel 41 wird gemäß Beispiel mit HF zu Betamethason-acetat (17) umgesetzt.

Beispiel'43

Das 21-Valerat kann nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

aj Umsetzung des gemäß Beispiel 42 hergestellten Betamethasonacetats mit 1 Äquivalent Ammoniak in äthanolischem Äthylenglykol oder methanolischer HCl zu Betamethason/ das dann in wasserfreiem Pyridin mit Valeroylchlorid in Betamethasonvalerat überführt wird.

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b) Umsetzung der Verbindung (15) aus Beispiel 40 mit HBr ■ und Brom sowie anschließend mit Kaliumvalerat in Aceton zum 21-Valerat von 3/3,MoC,21-Trihydroxy-9/3,11/3-epoxy-1^3-methyl-50i-pregnan-20-on_# das durch Dehydrohalogenierung mit Dimethylformamid und Addition" von HF gemäß den Beispielen 41 und 42 in Betamethason-valerat überführt werden kann.

Beispiel 44

Das 21-Dinatriumphosphat von Betamethason wird durch umsetzen des gemäß Beispiel 43 hergestellten Betamethasons mit 1 Mol Dimorpholidophosphorsäurechlorid in wasserfreiem absolutem Pyridin und 5-tägiges Stehen bei Raumtemperatur hergestellt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Anschließend leitet man eine Äthanol/Wasser-Lösung des erhaltenen Betamethason -21-diraorph03Üophosphats durch eine auf 60°C erhitzte Sulfonsäure-Ionenaustauschersäule und erhält nach dem Auswaschen der wäßrigen Phase mit Äthylacetat, Eindampfen der wäßrigen Phase, Aufnehmen des Rückstands in Methanol und Zusatzvon Äther einen Niederschlag des Natriumsalzes von Betamethason-21-phosphat. Durch Einstellen einer Lösung dieser Verbindung auf pH 8 erhält man das Dinatriumsalz.

Beispiel 45

Betaraethason-17,21-dipropionat wird aus dem gemäß Beispiel erhaltenen Betamethason durch Umsetzen mit 2 Mol Propionsäureanhydrid bei Raumtemperatur und p-Toluolsulfonsäure als Katalysator und 16-bis 18-stündiges Stehen bei Raumtemperatur hergestellt. Nach Zugabe von Hexan fällt das Dipropionat aus.

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Beispiel 46

Betamethason-21-benzoat wird aus dem gemäß Beispiel erhaltenen Betamethason durch Umsetzen mit 1 Mol Benzoylchlorid in wasserfreiem Pyridin hergestellt.

B' e i s p' i e 1 47

Dexamethason-6-butylacetat wird aus Dexamethason und tert.-Butylacetylchlorid in wasserfreiem Pyridin gemäß Beispiel 43 hergestellt.

Beispiel 48

Das Dinatriumsalz von Dexamethason-21-phosphat wird aus dem gemäß Beispiel 22 erhaltenen Dexamethason nach dem in Beispiel 44 für das Natriumsalz von Betamethas"on-21-phosphat beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 49

Dexamethason-21-phosphat wird aus dem gemäß Beispiel hergestellten Mononatriumsalz durch Zugabe von 1 Äquivalent Schwefelsäure hergestellt.

Die Phosphate von Dexamethason und Betamethason können auch durch Umsetzen der 21-Jodverbindung mit Silber-dibenzylphosphat und anschließende katalytische Debenzylierung hergestellt werden. Die 21-Jodverbindung läßt sich aus der 21-Hydroxyverbindung unter Schutz der 3-Ketogruppe als Äthylenketal durch überführen in das Methylsulfonat und anschließendes Umsetzen mit Natriumjodid herstellen.

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Beispiel 50

Triamcinolon-acetonid^1-phosphat wird aus dem gemäß Beispiel 36 erhaltenen Triamcinolon-acetonid gernäß Beispiel 44 hergestellt.

Beispiel 51

Triamcinolon-acetonid-21-hemisuccinat wird aus dem gemäß Beispiel 36 erhaltenen Triamcinolon-acetonid dadurch erhalten, daß man eine Lösung von 50 g Bernsteinsäureanhydrid in 500 ml wasserfreiem Pyridin 3 Minuten mit 50 g Triamcinolon-acetonid umsetzt. Die Lösung wird 20 Stunden stehengelassen und dann in 2500 g Eis gegossen, das 600 ml konz. HCl in 200DmI Wasser enthält. Man rührt 30 Minuten, filtriert dann das Triamcinolon-acetonid-21-hemisuccinat ab und überführt dieses gegebenenfalls durch Behandeln mit 0_f5 η NaOH in Aceton in das Natriumsalz.

Beispiel 52

Dexamethason-21-(3,6,9-trioxoundecanoat) wird gemäß Beispiel 43 aus Dexamethason durch Umsetzen mit 3,6,9-rTrioxodecanoylchlorid in wasserfreiem Pyridin hergestellt.

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Claims (1)

1. P at entan sprüche

   Verfahren zur Herstellung von Dexamethason und dessen 21-Estern aus 3/3-Acyloxy-5#-pregna-9 ,16~dien-20-on, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) die 9(11)-Doppelbindung der Ausgangsverbindung in wäßrigem Aceton oder Butanon bei Temperaturen unterhalb etwa 15 C hypobrorniert,

   b) das erhaltene 9ö>-Brom-11/3-hydroxysteroid dehydrohalogeniert;

   c) in das erhaltene 9/3,11/3-Epoxysteroid durch Grignard-Addition einführt,

   Addition an der Δ -20-Ketogruppierung eine Methylgruppe

   d) das erhaltene 9/3,16/3-Epoxy-16ß>-methylsteroid in das 17^-Hydroxy- 9/3,1 y3-epo;.:y-16A<-methylsteroid überführt und

   e) dieses Steroid zu Dexamethason bzw. einem 21-Ester umsetzt.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Grignard-Addition mit Kupfer-komplexiertem Methylmagnesiumbromid ia Tetrahydrofuran durchführt.

   9

   Verfahren zur .selektiven Umwandlung von A ' -Steroiden in die entsprechenden 9/3,11/3-Epoxy- Δ -steroide, dadurch gekennzeichnet, daß man · ■

   a) Das Δ ' -Steroid in wäßrigem Aceton oder Butanon bei Temperaturen unterhalb etwa 15°C hydrobromiert,

   b) dcis erhaltene 9#-:Brom, 11/3-hydroxy- Δ -steroid unter alkalischen Bedingungen an der ax^-Brom, 11/3-hydroxy-Gruppierung

   •409835/1045

   dehydrohalogeniert und

   c)das erhaltene 9C£, 11/3-Epoxy-.Z\ -Steroid aus dem alkalischen Reaktionsmedium abtrennt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet/ daß man die Hypo-Bromierung und die alkalische Dehydrohalogenierung in demselben wäßrigen Acetonmedium durchführt, ohne das 9y3-Bront-11/3-hydroxy-Zwischeriprodukt abzutrennen.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/3-Acetoxy-5a>-pregna-9,16-dien-20-on als Aus gangs st er ο id verwendet, das erhaltene 9/3,1 i/ß-Epoxy-Λ -Steroid selektiv zu einer 16<%, 17££-Dihydroxygruppierung oxidiert und das erhaltene Steroid in Triämcinolon, Triamcinolon-acetonid bzw. die 21-Ester von Triamcinolon-acetonid überführt.

   6. Verfahren zur Grignard-Methylierung von Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid mit Kupfer(I)-chloridkomplexiertem Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuranlösung umsetzt.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/3-Hydroxy~9/3,11/3-epoxy-5fl>-pregna-16-en-20-on und/oder dessen niedere 3ß-Acylate als Ausgangssteroide verwendet.

   . Verfahren zur Herstellung eines zur Umwandlung in Dexamethason bzw. dessen 21-Ester geeigneten Zwischenprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) ein niederes 3/3-Acyloxy-5<#-pregna-9,16-dJen-20-on mit Hypobromiger Säure in wäßrigem Aceton oder Butanon bei Temperaturen unterhalb etwa 15°C umsetzt,

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   ·- 43 -

   b) das erhaltene 9&~Brorn-11/3-hydroxysteroid dehydrohalogeniert,

   c) das erhaltene 3p-Keyloxy-S/3, l1/3-epoxy-5i^"pregna~16-en-20-on bzw. 3/3-Hydroxy-9y6,11/3-epoxy-5A.'-pregna-1G-en-20-on mit Kupfer-komplexiertem Methylinagnesiumbromid in Tetrahydrofuran lösung umsetzt und

   d) das bei der Grignard-Addition erhaltene 9/3,11/3-Epoxy-1Gv(-methyl-Steroid in 3/3,17A5-D1 hydroxy-9/3,11/3-epoxy-1 G^-methy 1-5it-pregnan-20~on bzw. Sy^-Acyloxy-^^-hydroxy-g/^, 11/^-epoxy-160i-inethyl-5aipregnan-20"On überführt.

   9. Verfahren zur Herstellung eines zur Umwandlung in Triamcinolon, Trianicinolon-acetonid oder 21-Ester des Triamcinolon-acetonids geeigneten Zwischenprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) ein niederes 3y3-Acylcxy-5^~pregna~9,16-dien-20-on nut Hypobromiger Säure in wäßrigem Aceton oder Butanon bei Temperaturen unterhalb etwa 15°C umsetzt,

   b) das erhaltene 9Ai-B rom-11/3- hydroxy steroid dehydrohalogeniert und

   c) das erhaltene 3/3-Acyloxy-9/3,11/3-epoxy-5oi-pregna-16-en~ 20-on bzw. 3y5-Hydroxy-9/3,11/3"epoxy-5cii"pregna-16-en-20-on

   '' durch Permanganafoxidation in das 16«;, 17^-Dihydroxysteroid überführt.

   10. Verfahren zur Herstellung eines zur Umwandlung in Betaiuethason, dessen 17,21-Dipropionat oder anderen 21-Estern geeigneten Zwischenprodixkts, dadurch gekennzeichnet, daß man

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   a) ein niederes 3.3-Acylo>:y-5Ai-pregna-9,16-dien-20~on mit Hypobroraiger Säure in wäßrigem Aceton oder Butanon bei Temperaturen unterhalb etv;a 15 C umsetzt,

   b) das erhaltene· 9^-Brom-11/3-hydroxy steroid dehydrohal ogeniert,

   c) das erhaltene 9/3, 11/3-Epoxysteroid mit Peroxiden behandelt,

   d) die 20-Ketogruppe des erhaltener. 9/3,11/3,16°£-_f 17o>-Bisepoxysteroids blockiert und das Steroid dann mit Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuranlösung umsetzt und

   e) das bei der Grignard-7iddition erhaltene 9/3,11ß-Epoxy-16/3-me thy !steroid in 3/3,1 ηοί- Dihydroxy- 9/3,11/3-epoxy« 16/3-methyl-pregnan-20-οη überführt.

   11. Steroid der Formel

   in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Acylrest ist, 12. Steroid der Formel

   in der A eine Acetylgruppe oder der Rest MgEr oder MgJ ist

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   und R ein Wasserstoffatom, ein niederer Acylrest oder, falls A der Rest MgBr ist, ebenfalls der Rest MgP-r sein kann.

   13. Steroid der Formel

   ... c H,

   in der R' ein Wasserst.offatom, eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe ist.

   14. Steroid der Formel

   ι .>

   cfP~

   in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Acylrest ist,

   15. Steroid der Formel

   C/',Ä

   409835/1045

   in der R¹ ein Wasserstoffatoin oder eine Acetoxycjruppc ist. ·

   16. Steroid der Formel

   in der die 16-Methylgruppe die^- oderß -Konfiguration einnehmen kann.

   17. Steroid der Formel

   HO

   et«

   18. Steroid der Formel

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   in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Acylrest, vorzugsweise eine Acetylgruppe, ist.

   19. Steroid der Formel

   ι ■

   C-O

   in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Acylrest ist.

   20. Steroid der Formel

   ßr.%

   21, Steroid der Formel

   ... C H,

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   22. Steroid der Formel

   in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Acylrest ist.

   23. Steroid der Formel

   in der R" ein Ketosauerstoff, eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Acyloxyrest ist.

   24. Steroid der Formel

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   25. Steroid der Formel

   26. Steroid der Formel

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und R¹" ein Sauerstoffatom oder der Rest _₀J ist.

   27. Steroid der Formel

   CH,

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   in der R" ein Ketosauerstoff oder eine Hydroxylgruppe ist.

   28. Steroid der Formel

   CH₁

   in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Acylrest ist.

   29. Steroid der Formel

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acety!gruppe ist.

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