DE1618511A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss 10alpha-Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss 10alpha-Steroiden

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DE1618511A1
DE1618511A1 DE19671618511 DE1618511A DE1618511A1 DE 1618511 A1 DE1618511 A1 DE 1618511A1 DE 19671618511 DE19671618511 DE 19671618511 DE 1618511 A DE1618511 A DE 1618511A DE 1618511 A1 DE1618511 A1 DE 1618511A1
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halogen
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Andor Dr Fuerst
Marcel Dr Mueller
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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Description

RAN 4104/55
F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von neuen 9ß,10a-Steroiden
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 6-Halogen-9ßf10a-steroiden der allgemeinen Formel \ I
(D
Hai
worin R ein 3-Keto-4-dehydro-, ein 3-Keto-r4,6-bisdehydro-, ein 3-Keto-l,4-"bisdehydro-, ein 3-Keto-l,4,6-trisdehydro-, ein 3-Alkoxy-oder 3-Acyloxy-3,5-bisdehydro odea? ein 3-Acyloxy-2,4,6- trisdehydrosystem; R eine niedere Alkylgruppe und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet .
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Als 9ß,10a-Steroide werden solche Steroide bezeichnet, in denen im Sinne der obigen Formel I die Wasserstoffatome der Stellungen 8 und 9 sowie die 13-Methy!gruppe ß-Konfiguration und das 14-Wasserstoffatom und die 10-Methylgruppe (^Konfiguration aufweisen, wie dies im Dihydroisolumisteron der Fall ist. Eine Abwexchung gegenüber"der Steroid-Hormalreihe besteht somit bezüglich der Konfiguration des 9-Wasserstoffatoms (9ß) und der 10-Methylgruppe (10a).
Die Alkylgruppe in einer gegebenenfalls vorhandenen 3-Alkyloxygruppe ist bevorzugt eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen sind: Methyl, Aethyl, Propyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Benzyl.
Die Acylgruppe in einer gegebenenfalls vorhandenen 3-Acyloxygruppe leitet sich bevorzugt von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen,cycloaliphatische^ einer
araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1-20 C-Atomen ab. Beispiele solcher Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Oelsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure.
Das 6-Halogenatom von 6,7-gesättigten Verbindungen der
Formel I kann sich in α- oder ß-Position befinden. Eine durch
das Symbol R dargestellte niedere Alkylgruppe enthält vor-
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zugsweise "bis zu 4 C-Atome. Beispiele für solche Gruppen sind: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Beispiele von 6-Halogen-9ß,10a-steroiden der allgemeinen Formel I sind:
6 ß-Chlor-17o:-methyl-9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion 6a-Chlor-17a-methyl-9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion 6-Chlor-17a-methyl-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion 6 β-Chlor-17a-methyl-9ß,lOct-pre gna-1,4-dien-3,20-dion 6-Chlor-17a-methyl-9ß,lOa-pregna-1,4,6-trien-3»20-dion 6a-Fluor-17a-methyl-9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion 6 ß-Fluor-17a-methyl-9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion 6-Fluor-17a-methyl-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion 6-Fluor-17a-methyl-9ß,lOa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion 6ß-Brom-17a-methyl-9ß, 10a-pregn-4-en-3»20r-dion 6-Brom-17a-methyl-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dlon 6-Brom-17a-methyl-9ß,10a-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion
6 ß-Chlor-17a-äth.yl-9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion 6a-Chlor-17a-äthyl-9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion 6ß-Chlor-17a-äthyl-9ß,10a-pregna-l,4-dien-3,20-dion 6-Chlor-l7a-äthyl-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion 6-Ghlor-17a-äthyl-9ß, lOa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion 6a-Fluor-17a-äthyl-9ß *10a-pregn-4-en-3,20-dion 6 ß-Fluor-17a-äthyl-9ß, 10a-pregn-4-enr-3,20-dion 6-Fluor-17a-äthyl-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion 6-Fluor-17a-äthyl-9ß,lOa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion 6-Brom-17a-äthyl-9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion 6-Brom-17a-äthyl-9ß ,lOa-pregna-4, o-dien-3,20-dion" 6-Brom-17a-äthyl-9ß»lOa-pregna-1,4,6-trien-3» 20-dion
3-Aethoxy-6-chlor-17a-methyl-9ß, lOa-pregna-3,5-dien-20-on 3-Acetoxy-6-chlor-17a-methyl-9ß, lOa-pregna-3,5-dien-20-on 3-Acetoxy-6-chlar-17a-methyl-9ß,10a-pregna-2,4,6-trien-20-on 3-Acetoxy-6-fluor-17a-methyl-9ß,10a-pregna-2,4,6-trien-20-on 3-Aethoxy-6-fluor-17a-methyl-9ß, lOa-pregna-3,5-dien-20-on
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161857 T
Die 6-Halogen-9ß,10a-steroide der Formel I können nach den für die Herstellung entsprechender normaler 6-Halogensteroide bekannten Methoden hergestellt werden.
Bin bevorzugtes Herstellungsverfahren besteht darin, dass man ein 9߻10a-Steroid der allgemeinen Formel II
(II)
worin R ein 3-Keto-4-dehydro-, ein J-Keto-^ö-bisdehydro-, oder· ein 3-OR -3,5-bisdehydrosystem bedeutet, wobei OR-^ für
eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe steht.und
R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
als Ausgangsstoff verwendet und dieses Steroid nach Methoden,-wie sie aus der Formalreihe der Steroide bekannt sind, in 6-Stellung halogeniert und die erhaltene 6-Halogenverbindung erwünschtenfalls in weiteren Verfahrensstufen in 1- und/oder 6-Steliung dehydriert oder in einen 3-Enoläther oder J5-Enolester umwandelt.
Die Halogenierung von Verbindungen der Formel II kann beispielsweise nach einer der folgenden, an.sich bekannten Methoden bewerkstelligt werden:
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a) Ein 3-Keto-4-dehydro-9ß,10a-Steroid der allgemeinen Formel IXa ■
HxO
(Ha)
worin R die obige.Bedeutung besitzt,
kann durch Umsetzungmit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-ifelqpiiinid (z.B. U-Bromsuccinimid) oder mit einem Halogen j (z.B. mit elementarem Brom) in 6-Stellung halogeniert werden [vergl. J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950)].
b) Bin 9ß,10a-3,5-bisdehydro-3-Enolester (oder 3-Enoläther)- : steroid der allgemeinen Formel Hb \
(H
worin OR^ eine veresterte oder v-irätherte Hydroxygruppe (vorzugsweise eine Acyloxy- oder Alkyloxygruppe der vorstehend bereits definierten Art) bedeutet und R die obige Bedeutun : besitzt,
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kann durch Umsetzung mit Chlor oder Brom [J, Am. Chem. Soc 82, 1230 (I960)]; mit einem K-ffalc@rdmId [J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960) ; 77, 3827 (1955)] oder z.B.. Perchlorylfluorid [J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959, 1317] in 6-Stellung halogeniert werden.
Diese Arbeitsweise eignet sich besonders für die Herstellung von 6-Fluor-(Chlor-oder Brom-) 9ß»10ct-3-keto-A -steroiden.
Die 6-Fluorderivate werden bevorzugt dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der obigen Formel II b mit Perchlorylfluorid umsetzt, zweckmässig in Dioxan-Wasser oder in Aceton-Alkohol in Gegenwart von Alkaliacetat. Die Fluorierung führt zu einem Gemisch der 6ß- und der δα-Fluorisomeren, wobei das letztere Isomere mengenmässig überwiegt. Die beiden Isomeren können z.B. durch Chromatographie und/oder durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden. Durch Isomerisierung mit einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. HCl oder HBr in Essigsäure, Chloroform, Aethanol oder Dioxan) kann das α-Isomere erwünschtenfalls in das stabilere ß-Isomere umgewandelt werden.
Die 6-Chlorderivate werden bevorzugt dadurch hergestellt, dass man ei,ne Verbindung der obigen Formel II b mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor, N-Chloracetamid oder N-Chlorsuccinimid behandelte Das .ich bildende
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Gemisch von 6α- und 6ß-Chlorisomeren kann durch. Chromatographie und /oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden* Das 6a-Isomere kann nach der oben genannten Methode zum 6ß-Isomeren isomerisiert werden.
' Die 6-Bromderivate werden bevorzugt in analoger Weise wie die 6-Ghlorderivate hergestellt. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen sowie die Isomerisierung des 6a-Bromzum 6ß-Bromderivat kann ebenfalls in analoger Weise erfolgen.
c) Ein gß^Oa-^e-bisdehydro-Steroid der allgemeinen Formel II c "_.--.--
(Uc)
worin R die obige Bedeutung besitzt,
kann durch Umsetzung mit Chromylchlorid [z.B..gemäss U.S. Patent Hb.. 3·076.823] und nachfolgender Wasserabspaltung aus der sich bildenden.-7-OH Verbindung in das gewünschte 6-Halogenderivat übergeführt werden.
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Die Umsetzung der Verbindungen der obigen Formel lic mit Chromylchlorid erfolgt zweckmässig in wasserfreien Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff» Die Dehydratation des zunächst erhaltenen ö-Chlor-T-hydroxyderivats kann z.B. in sauren Medien (z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in Essigsäure, Aceton, Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran) durchgeführt werden.
d) Eine Verbindung der Formel lic kann ferner auch dadurch in Stellung 6 halogeniert werden, dass man sie zunächst mit einer Persäure, wie Perphthalsäure,in ein 9ßr10a-4-dehyäro-6,7-Epoxysteroid der allgemeinen. Formel Hd
(Hd)
worin R die obige Bedeutung besitzt,
überführt und diesesEpoxysteroid mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt /Chem. Ber. 94. 1225 (1961 j/ und aus dem Umsetzungsprodukt Wasser abspaltet. Die Epoxyverbindungen der allgemeinen Formel II d können auch aus den oben angeführten ö-Chlor-T-hydroxyverbindungen durch Behandlung mit Alkali erhalten werden. '
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Für die allfällige Einführung einer Δ^Doppelbindung in erhaltene 6,7-gesättigte 6-Halogenprodukte kommen beispieleweise folgende Arbeitsweisen in Betracht:
e) Bin erhaltenes 6-Halogen-9ß-,i0a-3-keto-4-dehydrosteroid'der allgemeinen Formel Ia
H5C
(Ia)
worin Hai und R die obige Bedeutung besitzen, kann z.B. mit einem substituierten Benzochinon, wie Chloranil /j. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (i960); 8Ix 5951 (1959)7 oder mit 2,3-Dichlor-5»6—dicyanobenzochinon oder mit Mangandioxyd /j. Am. Chem. Soc. JZi. 5932 (195317 in 6,7-Stellung dehydriert werden.
f) Ein erhaltenes 6-Halogen-9ßt10a-3*5-t>isdehydro-3-
enoläthersteroid der allgerne
H5C		 H men Formel Ib
CH5
' CO , 2 		H Hai 98 20 /191 9
H-C
3·
■ *		 h ] 0
\ y
I
1
(Ib)
Ib18511
worin ORT eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, insbesondere eine 3-Alkoxygruppe der oben bereits definierten Art, und H2 und Hai die obige Bedeutung besitzen,
kann durch Umsetzung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder Mangandioxyd in das entsprechende 6-Halogen-9ß,10a- 4,6-bisdehydro-J-keton überführt werden.
Für die allfällige Einführung einer Δ -Doppelbindung in erhaltene 6-Halogenprodukte kann man beispielsweise wie folgt verfahren:
g) Bin erhaltenes 6-Halogen-9ß,10a-3-keto-4-dehydro oder 4,6-bisdehydro)-steroid der allgemeinen Formel Ia bzw. Ic
kann z.B. auf mikrobiSLogischem Wege oder mit Dehydrierungsmitteln, wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd /j. Am. Soc. 81f 1235; 5951 (1959)7, mit 2i3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
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c. Chem. Soc. i960, 14] mit Bleitetraacetat [J.Am. Chem. Soc. 21* 661 (1955) oder mit Chloranil [J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (I960)] in 1,2-Stellung dehydriert werden. Mit 2,3-Dichlor-
5,β-dieyanobenzochinon oder Chloranil können aus αβηΔ-ungesättigten Verbindungen direkt 1,4,6-trisdehydro-Derivate erhalten werden.
Pur i-l/e^Tolverätherung des 3-Keto-4-dehydrosystems und die Eno\_/T^^t09/drung des ^-Keto^-dehydro- und des ;5-Keto-4,6-bisdeLx/eK^ystems können die aus der Chemie der Normalsteroide be ^ctfv'nienMethoden Anwendung finden.
Die Enolverätherung von erhaltenen 6-Halogen-9ß»10a-—keto-4-dehydro-steroden zwecks Einführung des 3-Alkoxy-3*5-bisdehydrosystems kann z.B. wie folgt vorgenommen werden:
h) Das erhaltene 3-Keto-4-dehydro-steroid wird mit einem "Alkohol ( z.B. Methanol, Aethanol, Benzylalkohol) in Gegenwart eines Katalysators (z.B. p-Toluolsulfonsäure) oder mit einem Orthoameisensäureester in Gegenwart eines Katalysators (z.B. mit Orthoameisensaureathylester und Salzsäure) oder mit einem Dialkoxypropan (z.B. Dirnethoxypropan) in Methanol-Dimethylformamid in Gegenwart eines Katalysators (wie p-Toluolsulfonsäure)umgesetzt, /
Die Enolveresterung von 3-Keto-4-dehydro- und 3-Keto-4,6-bisdehydro-9ß,10a-steroiden kann z.3. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel in Gegen
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wart eines Katalysators, z.B. mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen werden·
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 6-Halogen-9ß,10asteroide der Formel I besitzen hormonale Wirksamkeit. Gegenüber den entsprechenden Steroiden der Normalreihe zeichnen sie sich dadurch aus, dass sie in vivo anders als jene abgebaut werden und nicht in den körpereigenen Hormonpool gelangen. Sie zeigen damit spezifischere Hormonwirkungen, z.B. progestative Eigenschaften, oder fertilitätshemmende Wirkung. Als weitere Eigenschaft der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist die Beeinflussung des Gonadotropin-Haushaltes zu nennen.
Die Verfahrensprodukte können in Form von Präparaten (Dosiseinheit 2-5) mg Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie
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Konservierungs-, Stabilisierungs-, Hetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 20,0 g 3-Acetoxy-17a-methyl-9ßtl°a--P3:'egna-3,5-dien-20-on in 300 ml abs. Aether wird unter Rühren zu einer Lösung von 40,0 g Kaliumacetat in 700 ml Essigsäure und 120 ml Wasser gegeben. Man kühlt auf 0° bis 5° und tropft unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 3>5 g Chlor in 120 ml Essigsäure zu. Anschliessend wird das Gemisch noch 10 Minuten bei 0° gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aether-Extrakte werden mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das 6ß-Ghl©za~17ffi'-Bi@thyl-9ß,10a-pregn-4-en-3,20-dion aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert. UV-Absorption: $235:15 5°°* Schmelzpunkt 147-148°; [α]ψ = -86° (Dioxan)-.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetoxy-17a~methyl-9ß,10a-pregna-3,5-dien-20-on kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 1,0 g 17a~Methyl-9ß,10a-pregn-4->©n-3,20-dion und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 40 ml abs. Benzol
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tropft man innerhalb 3 Stunden eine Lösung von 40 ml Isopropenylacetat in 80 ml Benzol, während gleichzeitig 80 ml Benzol üfcer eine Vigreux-Kolonne abdestilliert werden· Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 0,1 ml Pyridin versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Piltrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand gibt, aus Isopropyläther umkristallisiert, 3-Acetoxy-17a-methyl-9ß,10a-pregna-3»5-dien-20-on.
UV-Absorption: £235S18 000; Schmelzpunkt 108TH0°; [a]^ = +97° (Dioxan).
Beispiel 2
Ein Gemisch von 4f2 g 6ß-Chlor-17a-methyl-9ß»10a-pregn-4-en-3»20-dion, 230 mg p-Toluolsulfonsäure, 3,6 g Orthoameisensäureäthylester und 60 ml Dioxan wird 16 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Diese Lösung tropft man innert 5 Minuten zu einer gut gerührten Mischung von 240 ml Eisessig, 17 ml Wasser und 21,0 g Mangandioxid. Es wird 60 Minuten bei 25° gerührt, danach vom Mangandioxid abfiltriert und gut mit Eisessig und Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid-Petrolather (1:1) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Natriumcarbonat-Losung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,0 g) wird , in Benzol gelöst, durch 50 g Aluminiumoxid filtriert. Das aus dem Eluat erhaltene 6-Chlor-17a-methyl-9ß»10a-pr8gna-4,6-dien-3»20-dion wird aus Aceton-
Isopropyläther umkristallisiejrt. UV-Absorption: £286:^ Schmelzpunkt _77-178°i [α]?5 = -381° (Dioxan).
1 0 9 8 ZO / 1 9 1 9 BAD ORIGINAL
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,7 g 6-Chlor-17a-methyl-9ß»10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 1,6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano6enzochinon in 180 ml Dioxan wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt»
Zur Aufarbeitung wird das Gemisch mit 200 ml Benzol
verdünnt und durch 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Die Substanz wird mit Aether vollständig eluiert. Das Eluat
dampft, man ein und erhält 1,4 g Rohprodukt, das an Aluminiumoxid chromatographiert wird. Die Petroläther-Benzol-Fraktionen liefern reines ö-
3,20-dion. UV-Absorption £228 :11800» S251:1° 800' "1^ ^300^10 400. Schmelzpunkt 221-222°; [a]§5 = -220° (Dioxan)
Beispiel 4
Zu einer auf -15°gekühlten Lösung von 25,Og 17<x-Methyl-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 1200 ml Methylenchlorid
gibiTman unter Rühren und Stickstoffbegasung innert 30 Minuten
eine Lösung von 42,0 g Ghromylchlorid in 200 ml Methylenchlorid. Anschliessend wird noch 2 Stunden bei -15° gerührt. Der braunrote Niederschlag wird nun abfiltriert, mit wenig Methylenchlorid gewaschen und anschliessend portionenweise unter Rühren in eine Lösung von 150 g Natriumacetat und 185 g Natriumpyrosulfit.
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in 3000 ml Eiswasser eingetragen. Nach Zugabe von 3000 ml Essigester wird. - noch 20 Minuten weiter gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumacetat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst· man in 4OO ml Dioxan und 100 ml Methylenchlorid und rührt nach Zugabe von 50 ml Salzsäure-Dioxan (13 i° mg) während 4 Stunden.bei Zimmertemperatur. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt liefert 19 g Rohprodukt, das auf Silicagel Chromatographiert wird· Mit Benzol-Aceton 9:1 wird , reines 6-Chlor-17a-methyl-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion eluiert.
Beispiel 5
15» Og 3-A ce toxy-17a-methyl-9ß ,lOa-pregna-3,5-dien-20-on werden in einer Lösung von 8,0 g wasserfreiem Kaliumacetat in 350 ml Aceton und 250 ml Aethanol 6 Stunden mit Perchlorylfluorid behandelt. Man erhält 15,5 g Rohprodukt, das auf Kieselgel chromatographiert wird. Die Methylenchlorid-Aceton-(97i3) Fraktionen liefern zuerst 6a-Fluor-17a-methyl-9ß,10apregn-4-en-3,20-dion.UV-Absorption £233*13 300.
Die späteren Fraktion ergeben reines 6ß-Fluor-17a-methyl 9ß,10a-pregn-4-en-5,20-dion.UV Absorption £234:1^ 400.
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Beispiel 6
Zu einer Lösung von 4,5 g 6ß-Fluor-17a-methyl-9ß,10apregn-4-en-3,20-dion in 100 ml abs. Dioxan gibt man 4,0 ml Orthoameisensäure-aethylester und 150 mg p-Toluolsulfonsäure und hält , die lösung 15 Stunden bei Zimmertemperatur· Die Lösung wird dann mit 150 ml Aceton verdünnt und auf 0° gekühlt, nacheinander werden nun unter Rühren eine Lösung von 1,5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser, 4,0 g N-Bromsuceinimid und 2 ml Essigsäure zugegeben. Bs wird noch 30 Minuten weiter gerührt und dann wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird während 45 Minuten mit 8 ml Pyridin auf 90° erhitzt. Uebliche Aufarbeitung ergibt 4,0 g Rohprodukt, das auf Silicagel chromatographiert wird'. Die nach Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen werden aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert und liefern 6-i1luor-17a-methyl-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, UV-Absorption ε285:24 000.
Beispiel 7
6-Pluor-17a-methyl-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion wird analog Beispiel 3 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzoehinon dehydriert. Das nach Chromatographie des Rohproduktes erhaltene 6-Fluor-17a-methyl-9ß,10a-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion zeigt im UV- · Spektrum 3 Maximai £228 s11 60°» ^255 i10 500, £301 ilO 200.
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Beispiel 8
Eine Mischung von. 1,0 g 6-Chlor-r7a-methyl-9ß,10a--pregna-4,6-dien-3,20-dion (erhalten gemäss Beispiel 2 oder 4), 100 mg p-Toluolsulfonsäure, 60 ml Benzol und 30 ml Isopropenylacetat wird, 6 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird* mit 50 ml Petroläther verdünnt und durch 10 g Aluminiumoxid chromatographiert'. Man erhält das 3-Acetoxy-6-chlor-17a-methyl-9ßilOa-pregna-3,5-dien-20-on in Form gelblicher Kristalle, die aus Methanol, das 0,5 % Pyridin enthält, umkristallisiert werden. ÜV-Absorption £303 1U 000.
Beispiel 9 In je kt i ons1ö sung
a) 6-Chlor-17a-methyl-9ß,10a-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion
Olivenöl
b) 6-Chlor-l7a-methyl-9ß,10a-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion
Olivenöl
5 mg
2 ml
50 mg
2 ml
109820/1919

Claims (5)

yt? Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9ß»10cc-Steroiden, dadurch gekennzeichent, dass man ein öder allgemeinen Formel
• · · «xt
Hai
worin R1 ein 3-Keto-4-dehydro-, ein 3-£eto-4,6-bisdehydro-, ein 3-£eto-lf4-bisdehydro-, ein 3-Keto-l,4f6-trisdehydro-, ein 3-All£Oxy-oder 3-Acyloxy-3,5-Msdehydro-oder ein 3-Acyloxy-2,4,6-trisdehydrosystem, H^ eine niedere Alkylgruppe und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet,
nach den zur Herstellung entsprechender 6-Halogensteroide der Normalreihe "bekannten Methoden herstellt.
109820/1919
2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß,10a-Steroid der allgemeinen Formel
II
worin fi ein 3-£eto-4-dehydro-, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-, ein 3-QR·^ --3»5-bisdehydrosystem bedeutet, wobei OS für eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe steht und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
in 6-Stellung halogeniert und die erhaltene 6-Halogenverbindung erwünschtenfalls in weiteren Ve rf ahrens stufen in 1- und/oder 6-Stellung dehydriert, oder in einen J-Enoläther oder 3-Enolester umwandelt.
10982Ö/1919
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß*10a-Steroid der allgemeinen Formel II, in der R ein 3-Keto-4-dehydrosystem darstellt, mit einem N-Halogenimid oder einem Halogen "behandelt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß>10a-Steroid der allgemeinen Formel II, in der R ein 3-OR-J-, 5-bisdehydrosystem darstellt, mit einem Halogen, einem N-Halogenimid oder Perchlorylfluorid behandelt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß,10a-Steroid der allgemeinen Formel II, in der R ein 3-Keto-4,6-bisdehydrosystem darstellt, mit Chromylchlorid behandelt und das Reaktionsprodukt dehydratisiert.
109820/1919
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