DE1125422B - Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-í¸-3-ketosteoriden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

S 65885 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 18. NOVEMBER 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 15. MÄRZ 1962

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluowl⁴-3-ketosteroiden durch Umsetzung eines Sauerstoffenolderivates eines im Ring B unsubstituierten Zl⁴-3-Ketosteroids, in welchem die Δ ^Doppelbindung in die J⁶-Stellung verschoben ist, z. B. eines 3-Enolesters oder 3-Enoläthers eines ,d⁴-3-Ketons, wie eines 3-Alkoxy-Zl³'⁵-derivates davon, mit Perchlorylfluorid, einer Substanz der Formel FClO₃. Dieses Fluorierungsmittel substituiert die erwähnten Ausgangsverbindungen in 6-Stellung. Die Umwandlung der so erhaltenen 6/?-Fluorsteroide in die therapeutisch wertvollen 6«-Fluorverbindungen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure, vorzugsweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Eisessig.

Die verfahrensgemäß durchgeführte Fluorierungsreaktion kann durch folgendes allgemeines Schema wiedergegeben werden:

Verfahren zur Herstellung
von 6-Fluor-zl⁴-3-ketosteoriden

Anmelder:
Syntex S. A., Mexiko (Mexiko)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer WaU 10

Beanspruchte Priorität:

Mexiko vom 28. November 1958 und 11. September 1959 (Nr. 52 897 und Nr. 55 897)

Howard J. Ringold, Mexiko (Mexiko),
ist als Erfinder genannt worden

FClO₈

Darin bedeutet R eine Acyl-, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen, und R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe. Im folgenden wird die Kurzbezeichnung »Aliphatyl« für ein Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Radikal verwendet; »Cortexon« steht an Stelle von Desoxycorticosteron und »Cortexolon« für Reichsteins Substanz S.

Zur Ausführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangssubstanz verwendete Δ ³>⁵-Steroid-3-enolderivat, vorzugsweise ein 3-Enoläther, in einem gegenüber dem verwendeten Reagens inerten Lösungsmittel, wie Benzol, wässerigem Aceton, gegebenenfalls unter Zusatz eines Puffergemisches, wie Essigsäure— Natriumacetat, Chloroform, Dioxan, Toluol, Xylol, Anisol, Äthyläther, oder vorzugsweise einem organischen Amid, allein oder im Gemisch mit einem tertiären Amin, gelöst. Bevorzugte organische Amide sind Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; geeignete tertiäre Amine sind z. B. Pyridin oder y-Collidin.

Nachdem die Ausgangsverbindung im genannten inerten Lösungsmittel vollständig aufgelöst ist, wird Perchlorylfluorid in schwachem Strom in die Lösusg eingeführt und das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufgearbeitet, z. B. wird im Falle von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln das Gemisch in Wasser gegossen und das gewünschte Produkt durch Extraktion mit einem üblichen organischen Lösungsmittel und darauffolgende Kristallisation oder Chromatographie an einem geeigneten Absorptionsmittel, wie Aluminiumoxyd oder Kieselsäure, gewonnen.

Die Reaktionsbedingungen können innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Befriedigende Ausbeuten werden im Bereich zwischen einer Dauer von 5 Minuten und 20 Stunden und/oder im Temperaturbereich zwischen —60 und +60⁰C erhalten. Bevorzugt wird eine Dauer zwischen 5 Minuten und 3 Stunden und eine Temperatur innerhalb des Bereichs zwischen —20 und +2O⁰C. Überraschenderweise wurde gefunden, daß keiner der üblichen Substituenten in einer der Stellungen 2, 9, 11, 16 und 17 die Reaktion beeinträchtigt. Dieses Verfahren ist somit allgemein anwendbar und kann zur Herstellung von 6/S-Fluor-Zl ⁴-3-keto-

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nen der folgenden allgemeinen Formel verwendet werden:

welche dann zu den therapeutisch wertvollen 6«-Fluor- ^d⁴-3-ketonen isomerisiert werden können.

In obiger Formel stellt R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R₂ Wasserstoff, eine «-Hydroxy-, α-Acyloxy-, α-Alkoxy-, «-Methyl- oder jS-Methylgruppe, R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe dar, und Z bedeutet entweder eine Doppelbindung oder eine einfache Bindung zwischen den C-Atomen 9 und 11, ohne Substituenten in 9- und 11-Stellung oder mit folgenden Substituenten in diesen Stellungen: 11 «-Hydroxy, 11/3-Hydroxy, lla-Acyloxy, 11-Keto, 9«-Fluorlljff-hydroxY, 9*-Chlor-ll_jö-hydroxy, 9«-Brom-ll/?-hydroxy, 9*-Fluor-ll-keto, 9a-Chlor-11-keto und 9«-Brom-ll-keto, sofern R₁ Methyl ist, oder eine einfache Bindung ohne Substituenten an den C-Atomen 9 und 11, sofern R₁ Wasserstoff ist; A steht für die übliehen Androstan- oder Pregnansubstituenten, insbesondere eine jö-Hydroxy-, /3-Acyloxy-, «-Aliphatyl- ß-hydtoxy-, «-Aliphatyl-ß-acyloxy-, /3-Acetyl-, /S-Hydroxyacetyl-, /5-Acyloxyacetyl-, «-Hydroxy-ß-acetyl-, «-Acyloxy-^-acetyl-jOc-Hydroxy-^-hydroxyacetyl-jÄ-Hydroxy-jö-acyloxyacetyl-, «-Acyloxy-ß-acyloxyacetyl-, jö-Fiuoracetyl- und «-Acyloxy-zS-fluoracetylgruppierung. Die erwähnten Aliphatylreste können Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste mit höchstens 5 C-Atomen darstellen.

Die ungesättigte Bindung der Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen kann dem C-Atom 17 benachbart oder weiter davon entfernt sein; die erwähnten Aliphatyl- und AIkoxygruppen können von geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffen stammen, welche zudem durch funktionell Gruppen substituiert sein können; die Acyloxygruppen leiten sich von gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten, cyclischen oder gemischt geradkettig-cyclischen oder verzweigtcyclischen und gegebenenfalls auch mit funktioneilen Gruppen substituierten Carbonsäuren ab. Die funktionellen Gruppen können z. B. Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen oder Halogene (F, Cl oder Br) sein. Ein Aliphatylrest in 17«-Stellung ist insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Äthinyl-, Propinyl- oder Butinylgruppe. Als Beispiele der genannten Derivate mit Acyloxyresten seien die Acetate, Propionate, Butyrate, Hemisuccinate, Oenanthate, Caproate, Benzoate, Trimethylacetate, Phenoxyacetate, Phenylpropionate und /3-Chlorpropionate genannt. Die von der obigen allgemeinen Formel umfaßten 16«, 17«-Dihydroxy verbindungen können auch in Form ihrer cyclischen Ketale oder Acetale vorliegen.

Die durch Umlagerung aus den nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 6/?-Fluor-zl⁴-3-ketonen herstellbaren entsprechenden, therapeutisch wertvollen 6«-Fluorverbindungen sind bekannt. Zu nennen sind besonders die 6«-Fluorderivate von Progesteron, 17«-Hydroxyprogesteron, noc-Acetoxyprogesteron, Cortexon, Cortexolon, Cortison und Hydrocortison sowie deren Ester und Derivate gemäß der oben angeführten Formel.

Zur Ausführung des vorliegenden Verfahrens wird die 11-ständige Hydroxylgruppe einer am C-Atom 9 unsubstituierten Ausgangsverbindung vor der Umsetzung mit Perchlorylfluorid zweckmäßig durch Überführen in das 11-Formiat oder ll-Trifluoracetat geschützt.

Die gemäß obigem Reaktionsschema als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3-Enoläther werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt: Vorzugsweise wird ein -d*-3-Keton in Dioxanlösung mit einem ortho-Ameisensäureester, vorzugsweise ortho-Ameisensäureäthylester, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Nach dieser Methode werden z. B. die 3-Enoläther von Testosteron, 19-Nor-testosteron sowie die ihrer 17«-Aliphatylderivate und Ester gewonnen (zur Veresterung eines in 17«-Stellung substituierten Testosterons wird dasselbe in Pyridinlösung mit dem entsprechenden Säureanhydrid bei 90⁰C während einer Zeitdauern von 12 bis 96 Stunden erhitzt). 20-Keto-21-hydroxypregnanverbindungen werden vorzugsweise vor der Enolisierung in 21-Stellung verestert. Im Falle von HiJc-Hydroxy^O-ketopregnanen können die 3-Enoläther sowohl mit freier wie mit veresterter 17«-Hydroxygruppe hergestellt bzw. weiterverwendet werden; z. B. kann das hochwirksame Hormon 6«-Fluor-17«-acetoxyprogesteron entweder durch Überführung des 17»-Acetoxyprogesterons in seinen 3-Enoläther und nachfolgende Umsetzung mit Perchlorylfluorid zum 6/?-Fluor-17ix-acetoxyprogesteron und anschließende Inversion in 6-SteUung oder aber durch Herstellung des 3-Enoläthers des 17«-Hydroxyprogesterons, Fluorierung und Umlagerung des eingeführten 6-Fluoratoms und Acetylierung in 17-Stellung hergestellt werden.

Um 6a-Fluorderivate von Verbindungen mit einer Dihydroxyaceton-Seitenkette herzustellen, ist es angebracht, die 3-Enoläther der entsprechenden 21-Monoacetate zu verwenden; z. B. wird 16/?-Methyl-6a,9«-difluor-cortison aus den 3-Enoläthern des 16/5-Methyl-9«-fluor-cortison-21-acetats durch Fluorierung, Inversion am C-Atom 6 und Hydrolyse der 21-Acetoxygruppe hergestellt. Bei solchen 17- und 21-Hydroxylverbmdungen können auch beide Hydroxylgruppen vor der Enolisierung verestert werden; z. B. wird das 21-Acetat von 16«-Methyl-9«-fluor-cortison in das Diacetat nach der Methode von Turner (J. Am. Chem. Soc, 75, S. 3489 [1953]) übergeführt, dann der 3-Enoläthyläther desselben hergestellt, welcher nach Umsetzung mit Perchlorylfluorid das Diacetat des 16«-Methyl-6/?,9oodifluor-cortisons liefert, das zur Überführung in das entsprechende 6«-Fluorderivat mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt wird; am Schluß werden die Acetatgruppen hydrolysiert. An Stelle der Diacetate können auch andere Diester mit gleichem Acylrest, z. B. die Dipropionate, oder solche mit verschiedenen Resten, wie die Acetat-propionate, für die erwähnte Enolisierung am C-Atom 3 verwendet werden. So können die 3-Enoläther von 17,21-Diestern von 16«- und 16/S-Methylderivaten des Cortexolons, des Cortisons und des 9a-Fluor-cortisons und von 16,17,21-Triestern von 16«-Hydroxy-cortison und von 9«-Fluor-16«-hydroxycortison hergestellt werden. In all diesen Fällen werden durch Fluorierung der Enoläther,

Inversion und Verseifung die 6«-Fluor-J ⁴-3-ketone mit freien Hydroxygruppen in 17- und 21- bzw. in 16-Stellung erhalten.

Beispiel 1

Der als Ausgangsmaterial für das vorliegende Beispiel dienende 3-Äthylenoläther von 17«-Äthinyl-19-nor-testosteron wird ausgehend von einer Mischung von 1 g 17Ä-Äthinyl-nor-testosteron, 10 cm³ Dioxan,

1 cm³ Ameisensäureäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat hergestellt. Die Mischung wird bei einer Temperatur von etwa 25 ⁰C während

2 Stunden gerührt; dann werden 5 cm³ Pyridin zugegeben und die Mischung unter Rühren langsam mit Eiswasser versetzt, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausgefällt ist. Die Mischung wird 2 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Um kristallisation aus Aceton—Hexan erhält man das 3-Äthoxy-17 κ-äthinyl-19-nor-Zl ³-⁶-androsta- aien-Πβ-οΙ, d.h. den 3-Äthylenoläther des 17<%-Äthinyl-19-nor-testosterons.

In eine Lösung von 5 g 17*-Äthinyl-19-nor-testosteron-3-äthylenoläther in 500 cm³ thiophenfreiem Benzol wird in einem langsamen Strom Perchlorylfluorid eingeleitet, bis 1,2 Moläquivalente absorbiert sind, wobei die Temperatur zwischen 18 und 22⁰C gehalten wird. Die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man das o/J-Fluor-na-äthinyl-^-nor-testosteron.

In eine Lösung von 1 g oß-Fluor-na-äthinyl-^-nortestosteron in 50 cm³ Eisessig wird 2 Stunden ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei die Temperatur unter 18°C gehalten wird. Dann wird in 500 cm³ Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abgenutscht, neutral gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das oa-Fluor-na-äthinyl-^-nor-testosteron; Xmax = 234 bis 236 ηιμ, löge = 4,10.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g Testosteron-äthylenoläther (vgl. Serini und Mitarbeiter in Ber. der deutsch, ehem. Ges., 71, S. 1766 [1938]) in 30 cm³ Aceton und 3 cm³ Wasser wird auf 0⁰C gekühlt und mit 300 mg Natriumacetat und 0,3 cm³ Eisessig versetzt. Dann wird ein langsamer Strom von Perchlorylfluorid in die Mischung eingeleitet bis 1,5 Moläquivalente absorbiert sind. Die Mischung wird 2 Stunden bei 0⁰C gehalten, dann mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt. Man erhält so das 6/3-Fluor-testosteron vom F. 169 bis 171°C; [<x]_D ±0°; X_max = 234ηιμ, löge = 10,600.

Durch Isomerisierung mit Chlorwasserstoff gemäß Beispiel 1 erhält man das 6a-Fluor-testosteron; F. 164 bis 166⁰C; [oc]_D = +111° (CHCl₃); X_max = 236 bis 238 ηιμ, löge = 4,16.

Beispiel 3

Zur Herstellung des 3-Äthylenoläthers von Cortison-21-acetat wird eine Mischung von 1 g Cortison-21-acetat, 10 cm³ Dioxan, 1 cm³ Ameisensäureäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 2 Stunden bei 25°C gerührt; es werden 5 cm³ Pyridin zugesetzt. Dann wird bis zur vollständigen Ausfällung unter Rühren nach und nach kaltes Wasser zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Kühlung aufbewahrt, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus Aceton—Hexan erhält man das 3-Äthoxy-/4³-⁶-pregnadien-17«, 21-diol-ll,20-dion-21-acetat, d.h. den gewünschten Enoläther.

ίο Die letztere Verbindung wird dann gemäß der vorliegenden Erfindung, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Perchlorylfluorid behandelt, und man erhält so das 6/9-Fluor- und nach Isomerisierung mit Chlorwasserstoff das 6«-Fluor-cortison-21 -acetat; F. 215 bis 216 ⁰C; [x]_D=

Beispiel 4

Durch Enolisierung gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wird das 16,21-Diacetat von

ao 9«-Fluor-16a-hydroxy-hydrocortison in den entsprechenden 3-Äthylenoläther umgewandelt.

1 g dieses 3-Äthylenoläthers von 9a-Fluor-16«-hydroxy-hydrocortison-16,21-diacetat wird in 25 cm³ Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt. Ein Strom von Perchlorylfluorid wird dann während etwa 5 Minuten durch die Lösung geleitet; anschließend wird die Lösung auf 2O⁰C aufgewärmt und in Wasser gegossen. Die Mischung wird dann mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumbikarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie des Rückstandes an gewaschenem Aluminiumoxyd und Elution mit Äther führt dann zur Isolierung der 6a- und 6/S-Stereoisomeren von 6,9a-Difluor-16«-hydroxy-hydrocortison-16,21 -diacetat, wobei das 6/?-Isomere in der Mischung überwiegt. Das letztere wird in 50 cm³ Eisessig gelöst, und ein trockener Strom von Chlorwasserstoff wird während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 15°C durch die Lösung geleitet. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, das feste Material abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei man eine zusätzliche Menge von 6a,9a-Difluorloa-hydroxy-hydrocortison-lo^l-diacetat erhält; F. 182 bis 185°C (nach dem Trocknen bei 130⁰C); [tx]_D = +77° (Dioxan); X_max = 234 ηιμ, log ε = 4,20. Durch Verseifung der Estergruppen in üblicher Weise erhält man die freie Verbindung vom F. 247 bis 251⁰C; [«]_ΰ = +58°; Xmax = 234 ΐημ, log ε = 4,18.

Beispiel 5

Die im vorangehenden Beispiel beschriebene Reaktion wird in Gegenwart von 2,5 cm³ Pyridin und bei —60⁰C durchgeführt. Das Rohprodukt (ohne Isolierung der Stereoisomeren) wird wie im vorhergehenden Beispiel unter wasserfreien Bedingungen mit Chlorwasserstoff in Essigsäure behandelt; Kristallisation aus Aceton—Hexan ergibt das 16,21-Diacetat von 6<x.,9oc-Difluor-lOÄ-hydroxy-hydrocortison, welches mit dem Endprodukt des vorangehenden Beispiels identisch ist.

Beispiel 6

Als Ausgangsmaterial für das vorliegende Beispiel wird der 3-Äthyl-enoläther von 17a-Äthinyl-19-nortestosteron-acetat wie folgt zubereitet:

Eine Lösung von 2 g 17oc-Äthinyl-19-nor-testosteron in 10 cm³ Pyridin wird mit 4 cm³ Acetanhydrid wäh-

7 8

rend 12 Stunden auf 90° C erhitzt. Dann wird in Wasser Beispiel 4 beschrieben, getrennt wird. Das 6/3-Stereogegossen und die Mischung ¹J₂ Stunde auf dem Dampf- isomere wird durch Behandlung mit trockenem Chlorbad erhitzt, gekühlt und der Niederschlag abgenutscht, wasserstoff, wie im letztgenannten Beispiel beschrieben, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton— zum 6«-Isomeren umgewandelt; F. 270 bis 272°C; Hexan umkristallisiert. Man erhält sodas 17«-Äthinyl- 5[«]z>=+108° (CHCl₃) ;X_max = 232 bis 234 ΐημ, 19-nor-testosteron-acetat. löge = 4,17.

Eine Mischung von 1 g der obigen Verbindung, B eis Diel 9

10 cm³ Dioxan, 1 cm³ Ameisensäureäthylester und

100 mg p-ToluolsuIfonsäure-monohydrat wird 2 Stun- Eine Lösung von 5 g des 21-Propionats von 16/3-Me-

den bei einer Temperatur von etwa 25°C gerührt; io thyl-cortexolon in 100 cm³ Benzol wird mit 10 g dann werden 5 cm³ Pyridin zugegeben und die Mi* Cyclopentylpropionsäureanhydrid und 2 g p-Toluolschung, wie für die freie Verbindung im Beispiel 1 be- sulfonsäure-monohydrat versetzt und während 24Stunschrieben, aufgearbeitet. Man erhält schließlich das den bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird Acetat von 3-Äthoxy-17«-äthinyl-19-nor-^l³'⁵-andro- dann mit 5% wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Stadien -I7ß -öl- (3 -Äthylenoläther von 17*-Äthinyl- 15 Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natrium-19-nor-testosteron-acetat). sulfat getrocknet, das Benzol verdampft und der

Durch weitere Behandlung dieses Enoläthers, wie im Rückstand an neutralem Aluminiumoxyd chromato-Beispiel 4 beschrieben, erhält man 6ß- und schließlich graphiert. Man erhält so das 17-Cyclopentylpropionat-6a-Fluor-17«-äthinyl-19-nor-testosteron-acetat; l_max 21-propionat von löjS-Methyl-cortexolon. = 234 bis 236 ηιμ, log ε = 4,12. 2o Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man

dann den 3-Äthyl-enoläther dieser Verbindung. Durch

Beispiel 7 Behandlung des letzteren Esters mit Perchlorylfluorid

Eine Mischung von 5 g 21-Acetat von 16<x-Methyl- gemäß Beispiel 4 erhält man 6/3- und 6«-Fluor-9a-fluorcortison, 5 g Toluolsulfonsäure-monohydrat, 16/?-methyl - cortexolon - 17 - cyclopentylpropionat-250 cm³ Eisessig und 50 cm³ Acetanhydrid wird über 25 21-propionat; l_max — 237 ΐημ, löge = 4,21. Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann in

Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht, Beismel 10

mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Der 3-Äthylenoläther des 21-Acetates von 16«-Me-Man erhält so das loa-Methyl^a-fiuor-cortison-di- 30 thyl-cortison (vgl. zur Herstellung des Acetats Arth acetat. und Mitarbeiter in J. Am. Chem. Soc, 80, 3160 3 g der obigen Verbindung werden mit 4 cm³ [1958]) wird durch die im Beispiel 3 beschriebene Ameisensäurepropylester versetzt, und man befolgt im Methode hergestellt.

wesentlichen die Enolisierungsmethode von Beispiel 1: Ig des 3-Enoläthers von 16«-Methyl-cortison-

Man erhält das 16«-Methyl-9a-flour-3-propyloxy- 35 acetat wird 15 Minuten bei 2O⁰C gemäß dem Ver-/l³.⁵-pregnadien-17»,21-diol-ll,20-dion-diacetat, d. h. fahren von Beispiel 4 mit Perchlorylfluorid behandelt, den 3-Propylenoläther von 16&-Methyl-9*-fluor-corti- Man erhält so eine Mischung des 6x- und 6/?-Isomeren son-diacetat. des 21-Acetates von looc-Methyl-o-fluor-cortison. Nach

Durch Behandlung der letzteren Verbindung mit Behandlung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Eis-Perchlorylfluorid, wie im Beispiel 4 beschrieben, 4° essig wird durch Inversion der sterischen Konfiguration erhält man zuerst lOÄ-Methyl-o^^a-difluor-cortison- des 6/3-Isomeren schließlich das 21 -Acetat des 16#-Mediacetat und schließlich 16«-Methyl-6«,9«-difluor- thyl-ooc-fluor-cortisons erhalten; λ_ηαχ = 237 ηψ, log cortison-dicetat; ληαχ = 234ηιμ, löge — 4,22. ε = 4,22.

Eine Lösung von 1 g des erhaltenen 16«-Me- Beispiel 11

thyl-o/^oc-difluor-cortison-diacetats in 50 cm³ einer 45

O,2°/oigen methanolischen Ätzkalilösung wird während Der 3-MethylenoIäther von 9«-Fluor-16a-hydroxy-

einer Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei 0° C hydrocortison^l-acetat-lojn-acetonid (vgl. Fried gehalten, dann mit Essigsäure angesäuert, auf ein und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 80, 2338 [1958]) kleines Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt. wird durch Umsetzung des freien 3-Ketons mit Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser 50 Ameisensäuremethylester hergestellt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan um- Eine Mischung von 1 g 3-Methylenoläther des

kristallisiert. Man erhält so das freie 16«-Methyl- 21-Acetates vom 16,17-Acetonid von 9<x-Eluor-6|8,9a-difluor-cortison; λ_Μαχ — 234 ΐημ, log ε = 4,20. löa-hydroxy-hydroeortison, 45 cm³ Dimethylacetamid

und 4 cm³ Pyridin wird 15 Minuten bei — 60°C mit

Beispiel 8 55 einem Strom von Perchlorylfluorid behandelt, dann

auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 Stunden

Gemäß dem Verfahren zur Darstellung der Enol- stehengelassen; anschließend wird die Mischung in äther von Beispiel 7 stellt man den 3-Propylenoläther Wasser gegossen und das feste Material, welches aus des Cortisondiacetats aus dem 21-Acetat von Cortison dem 21-Acetat des Acetonids von 6,9«-Difluor-(vgl. Sarett und Mitarbeiter, J. Am. Chem., 70, 1954 60 looc-hydroxy-hydrocortison besteht, abfiltriert. Das [1948], und 71, 2443 [1949]) her. Rohprodukt wird während 8 Stunden bei 0°C mit

Dieser 3-Propylenoläther wird dann, wie im 50 cm³ mit Chlorwasserstoff gesättigtem Aceton verBeispiel 4 beschrieben, mit Perchlorylfluorid behandelt, setzt, dann mit Wasser verdünnt und der Niederschlag und man erhält das 6/3-Fluor-cortison-diacetat (F. 214 abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis 216°C; [oc]b = +62⁰; X_max = 232 bis 234ηαμ, 65 aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Man erhält so log ε = 11,480). Eine kleine Menge von 6a-Fluor- das 21-Acetat des Acetonids von 6«,9«-Difluorcortison-diaeetat wird ebenfalls erhalten, welche vom 16«-hydroxy-hydrocortison; F. 269 bis 271⁰C; [k]d 6/5-Stereoisomeren durch Chromatographie, wie im = +101°; Xmax = 234 ηιμ, log ε = 4,22.

9 10

Beispiel 12 ^säure wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sich alles

feste Material aufgelöst hat, und die Mischung wird

Der 3-Äthylenoläther von 9a-Fluor-cortison- während einer weiteren halben Stunde stehengelassen. 21-acetat wird durch die im Beispiel 3 beschriebene Das wird in Wasser gegossen, gekühlt und mit Methy-Methode hergestellt. 5 lenchlorid extrahiert; der Extrakt wird mit Wasser

Ein langsamer Strom von Perchlorylfluorid wird gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet V₈ Stunde in eine Lösung von 1 g 21 -Acetat des und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand 3-Äthylenoläthers von 9a-Fluor-cortison in 40 cm³ besteht aus dem rohen ll-Trifluoracetat-21-acetat Dimethylformamid und 2 cm³ y-Collidin eingeleitet, von 3-Äthoxy-Zl³'⁵-pregnadien-ll/?,17a,21-triol-20-on, während auf — 20° C gekühlt wird. Die Mischung wird io [ac]_D = ±0° (Chloroform), l_max = 240 bis 242 πιμ, dann in Eiswasser gegossen und das Produkt, wie im log ε = 4,15, welches ohne weitere Reinigung verwen-Beispiel 4 beschrieben, isoliert. Man erhält so zuerst det wird.

eine Mischung der 6a- und 6/S-Isomeren des 21-Ace- Die zuletzt genannte Verbindung wird gemäß den

tates von 6,9«-Difluor-cortison und dann durch Angaben im Beispiel 10 mit Perchlorylfluorid behan-Umwandlung des 6/?-Isomeren das 6a-Isomere; 15 delt, und man erhält so das 6^-Fluor-hydrocortison-

Amaz = 234 πιμ, log ε = 4,18. ll-trifluoracetat^l-acetat; X_max — 236 bis 238 ΐημ,

_R . . , ., löge = 4,17. Durch Isomerisierung mit Chlorwasser-

üeispiei \i _{stoff gemäß Beispiel 4>} gefolgt von Verseifung gemäß

Gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Methode Beispiel 7, erhält man über das entsprechende 11-Trizur Darstellung der Enoläther wird aus Progesteron 20 fluoracetat das freie oa-Fluor-hydrocortison; F. 186

der 3-Äthylenoläther hergestellt. bis 190°C; X_max = 236 bis 238 ΐημ, log ε = 4,15.

1 g des 3-Äthylenoläthers von Progesteron wird in

46 cm³ Dimethylformamid und 4 cm³ Pyridin gelöst, Beispiel 16 und ein langsamer Strom von Perchlorylfluorid wird Gemäß der im Beispiel 3 beschriebenen Methode während 20 Stunden bei 2O⁰C eingeleitet. Die Mischung 25 wird der als Ausgangsmaterial für das vorliegende wird in Eiswasser gegossen, mehrere Male mit Methy- Beispiel dienende 3-Enoläther von Cortexon-acetat lenchlorid extrahiert und der Extrakt mit 5%iger hergestellt. Dieser Enoläther, das 3-Äthyloxy-^³-⁵-prewäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gnadien-20-on-21-ol-acetat, wird dann, wie im Beineutral gewaschen und das Lösungsmittel verdampft; spiel 4 beschrieben, mit Perchlorylfluorid behandelt, der Rückstand wird an 30 g gewaschenem Aluminium- 30 und man erhält das oß-Fluor-cortexon-acetat; F. 152 oxyd chromatographiert; als Hauptprodukt wird das bis 154⁰C; [λ]β = + 87° (Chloroform);X„,„=23411^, 6ß-Fluor-progesteron vom F. 159 bis 161° C, ε = 10000. Durch Isomerisierung mit Chlorwasser- [<x]d =+ 104° (Chloroform), X_max = 234 bis 236 πιμ, stoff erhält man das 6a-Fluor-cortexon-acetat; ε = 11000, und daneben eine kleine Menge 6a-Fluor- λ _max = 234 πιμ, log ε = 4,08. progesteron isoliert. Das 6/?-Isomere wird mit trocke- 35 _R . nem Chlorwasserstoff in Eisessig behandelt (vgl. Beispiel 1/ Beispiel 4), und man erhält das oa-Fluor-progesteron. Ersetzt man bei der Enolisierung im Beispiel 3 den . · 1 I₄ Triäthylester der ortho-Ameisensäure durch den Tri-Beispiel 14 benzylester, so wird das 21-Acetat von Cortexon in Das vorangehende Beispiel wird unter Verwendung 40 seinen 3-Benzylenoläther umgewandelt, von 17«-Acetoxy-progesteron als Ausgangsmaterial Nach Behandlung mit Perchlorylfluorid, wie im wiederholt. Man erhält über den 3-Äthylenoläther Beispiel 8 beschrieben, erhält man aus dem 3-Benzyldieser Verbindung zuerst das oß-Fluor-lTa-acetoxy- enoläther von Cortexon-acetat als Zwischenprodukt progesteron, F. 207 bis 208⁰C, [λ]β = — 18°(Chloro- das o/J-Fluor-cortexon-acetat, welches mit dem Zwiform), X_max — 232 bis 234 πιμ, ε = 13,000, und nach 45 schenprodukt von Beispiel 16 identisch ist, und als Isomerisierung mit Chlorwasserstoff das 6«-Fluor- Endprodukt das oa-Fluor-cortexon-acetat. Durch 17«-acetoxyprogesteron;F.250bis251°C;[«]j5=+ 55° Verseifung gemäß Beispiel 7 erhält man die freien (CHCl₃); Xmax = 234 bis 236 πιμ, log ε = 4,22. 6α- und 6^-Fluor-cortexone; X_max = 234 πιμ, log

_D · · τ κ ε = 405.

Beispiel 15

„_TT , . „, ⁵ Beispiel 18

Eine Mischung von 2 g Hydrocortison-21-acetat,

12 cm³ wasserfreiem Dioxan und 4,8 cm³ Trifluor- Eine Mischung von 5 g Cortexolon-21-acetat, acetanhydrid wird während 18 Stunden bei Raum- 5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 250 cm³ Eistemperatur gerührt und in eine Mischung von Eis und essig und 50 cm³ Acetanhydrid wird über Nacht bei Wasser gegossen. Das Produkt wird mit 4 Portionen 55 Raumtemperatur aufbewahrt und dann in Eiswasser Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit gegossen. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natrium- Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatosulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch graphie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Man Zerreiben des Rückstandes in Äther erhält man das erhält so Cortexolon-diacetat.

rohe ll-Trifluoracetat-21-acetat von Hydrocortison. 60 3 g dieses Diacetats werden gemäß Beispiel 1 mit

Chromatographie an Alumiumoxyd und weitere Um- 4 cm³ Ameisensäurepropylester behandelt, und man

kristallisation aus Aceton—Hexan ergibt das reine erhält so den 3-Enoläther des Cortexolon-diacetats,

Hydrocortison-ll-trifluoracetat-21-acetat; F. 206 bis d. h. das 3-Äthyloxy-17-a,21-bis-acetoxy-Zl³'⁵-pregna-

207⁰C; [o]d = + 165,7 (Chloroform); X_max = 238 bis dien-20-on.

ΐημ, log ε = 4,17. 65 Die letztere Verbindung wird gemäß dem Fluorie-

Eine Mischung von 2 g Hydrocortison-11-trifluor- rungsverfahren von Beispiel 13 weiterbehandelt, und

acetat-21-acetat, 24 cm³ wasserfreiem Dioxan, 2 cm³ man erhält das 6/?-Fluor-zl⁴-pregnen-17«,2I-diol-

Ameisensäureäthylester und 80 mg p-Toluolsulfon- 3,20-dion-17&,21-diacetat, d. h. das 6^-Fluor-cortexo-

lon-diacetat (F. 188 bis 190°C; [κ]ρ = - 14° (Chloroform); !max = 234 bis 236 ηιμ, log ε = 9750).

Eine Lösung von 1 g 6/3-Fluor-cortexolon-diacetat in 50 cm³ 0,2%iger methanolischer Ätzkalilösung wird während einer Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei 0° C aufbewahrt; mit Essigsäure angesäuert, auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Man erhält so das freie 6ß-Fhior-A ⁴-pregnen-17c*,21-diol-3,20-dion vom F. 222 bis 224°C; [oc]_D = +25° (Chloroform); X_ma% = 234 bis 236 πιμ, log ε = 10,050.

Durch die im Beispiel 1 beschriebene Isomerisierung mit Chlorwasserstoff können aus obigen Verbindungen das oa-Fluor-cortexolon-diacetat bzw. das freie oa-Fluor-cortexolon hergestellt werden.

Beispiel 19

Der 3-Äthylenoläther von Höc-Methyl-testosteron wird gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Enolisierungsmethode hergestellt. Dann wird die im Beispiel 4 beschriebene Fluorierungsmethode auf diese Verbindung angewendet, und man erhält als Zwischenprodukt das 6/3-Fluor-na-methyl-testosteron und als Endprodukt durch Isomerisierung mit Chlorwasserstoff das 6«-Fluor-17«-methyl-testosteron; Xmax — 234 bis 236 ιημ, log ε = 4,19.

Beispiel 20

Der 3-Äthylenoläther von ,d⁴-Androsten-3,17-dion wird gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Enolisierungsmethode hergestellt. Dann wird die im Beispiel 4 beschriebene Fluorierungsmethode auf diese Verbindung angewendet, und man erhält als Zwischenprodukt das 6/?-Fluor-/3⁴-androsten-3,I7-dion und als Endprodukt durch Isomerisierung mit Chlorwasserstoff das 6«-Fluor-/!⁴-androsten-3,17-dion; F. 229 bis 231°C;[a]i)=+ 185° (CHCl_a);l_OTa;t.= 234 bis 236 τημ, löge = 4,19.

Beispiel 21

Durch das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird das 21-Acetat von loa-Hydroxy-cortexolon in den entsprechenden 3-Äthylenoläther umgewandelt. Diese Verbindung wird durch die weiteren, im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensschritte in das 6/f-Fluor- und schließlich in das 6:*-Fluor-16«-hydroxy-.d⁴-pregnen-17«,31-diol-3,20-dion-21-acetat umgewandelt; F. 206 bis 208° C; [x]_D = +.86° (CHCl₃).

Beispiel 22

Eine Lösung von 1 g 16oc-Methyl-9«-fluor-hydrocortison-acetat in 8 cm³ destilliertem Dioxan wird mit 1 cm³ ortho-Ameisensäureäthylester und 80 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung gerührt und dann noch 90 Minuten stehengelassen. Sodann werden 0,8 cm³ Pyridin zugegeben, dann vorsichtig kaltes Wasser und die Lösung dann mit Essigester extrahiert; nach Umkristallisieren aus Methanol, das 2% Pyridin enthält, erhält man den 3-Äthylenoläther vom F. 176 bis 178⁰C, [λ]_β = —53°, in einer Ausbeute von 80%.

Perchlorylfluorid wird in langsamem Strom während 10 Minuten bei 2O⁰C durch eine Lösung des obigen Enoläthers in 20 cm³ Pyridin geleitet. Das Gemisch wird sodann in kaltes Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der !unterbliebene Rückstand durch Chromatographie an g einer Mischung von Kieselsäuregel—Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celit), 1:1, gereinigt.

Man erhält auf diese Weise das 6,9«-Difiuor-16oi-methyl-hydrocortison vom F. 224 bis 226° C, X_max = 236 πιμ, in einer Ausbeute von 40 %·

Eine Lösung von 1 g der erhaltenen Verbindung in cm³ Eisessig wird bei 10⁰C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wird sodann Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisieren gereinigt. Man erhält so das 6«,9a-Difiuor-16«-methyI-hydrocortison vom F. 255 bis 26O⁰C und spezifischer Drehung [<x]_D = +113°; l_max = 234 πιμ, log ε = 4,22. Ausbeute: mg.

Claims (13)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-/i⁴-3-ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sauerstoffenolderivat eines A*-3-K.etosteroids, das im Ring B unsubstituiert ist, in einem inerten Lösungsmittel mit Perchlorylfluorid behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 6/?-Fhior- <d⁴-3-ketosteroid nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende 6a-Fluor-/l⁴-3-ketoverbindung. überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Enoläther von zl⁴-3-Ketosteroiden als Ausgangsstoffe verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chloroform, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Anisol oder mit Acetat gepuffertes wäßriges Aceton oder ein organisches Amid, insbesondere Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das organische Amid zusammen mit einem tertiären Amin, insbesondere mit Pyridin oder Collidin, verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsstoffe in den genannten Lösungsmitteln löst und während einer Dauer zwischen 5 Minuten und 20 Stunden Perchlorylfluorid in die Lösung einleitet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man während der Perchlorylfluoridbehandlung die Temperatur zwischen —60 und +6O⁰C hält.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff ein Enolderivat eines ^J⁴-3-Ketons der Androstan- oder 19-Norandrostanreihe verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Androstane, welche in 17«- oder 2«-Stellung durch eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe substituiert sind, als Ausgangsverbindungen verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff ein Enolderivat eines A ⁴-3-Ketons der Pregnanreihe, insbesondere eines A ⁴~3,20-Diketopregnens, verwendet, welches in mindestens einer der Stellungen 17«

und 21 durch eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe substituiert ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Pregnanderivate verwendet, welche in 11-Stellung eine Hydroxyl- oder Ketogruppe und gegebenenfalls in 9-Stellung ein Halogenatom oder in 9(11)-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Ausgangsstoffe zusätzlich eine 16a- oder 16^-ständige Methyl- oder Hydroxylgruppe aufweisen.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Sauerstoffenolderivat eines cyclischen Ketals oder Acetals von entsprechenden 16,17-Dihydroxyverbindungen als Ausgangsstoff verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Derivate von 19-Nor-J ⁴-pregnenverbindungen verwendet.

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