DE1593686C

DE1593686C - Verfahren zur Herstellung von 3 Ketobenzo eckige Klammer auf d,e eckige Klammer zus steroiden

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Publication number: DE1593686C
Authority: DE
Inventors: Alberto Gardi Rinaldo Mai land Ercoli (Italien) C07d29 18
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co, Moms Plains, NJ (V St A )
Publication date: 1972-05-18

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe von Steroidverbindungen, die einen zusätzlichen, kondensierten Kern zwischen der 4- und der 6-Stellung des Cyclopentanpolyhydrophenanthrengerüstes besitzen, nämlich von 3-Keto-benzo[d,e]steroiden mit der nachstehenden Struktur der Ringe A und B

Es wurde überraschend gefunden, daß 3-Propargylenoläther von zl⁴-3-Ketosteroiden beim Erhitzen gleichzeitige Umlagerung und Cyclodehydrierung unter Bildung von entsprechenden Benzo [d,e] steroiden erleiden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet^ daß man ein entsprechendes 3-Propargyloxy-zl³'⁵-steroid mit der nachstehenden Struktur der Ringe A und B

=O OH? Ο

II

in einem organischen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur über 100⁰C, vorzugsweise in Gegenwart eines Cyclodehydrierungskatalysators, erhitzt.

Als Verdünnungsmittel kann man wasserfreie organische Lösungsmittel mit Siedepunkt über 100⁰C verwenden. Obwohl man sowohl in polarem als auch in apolarem Medium arbeiten kann, ist es bevorzugt, polare Lösungsmittel, insbesondere Pyridin, α-, β- oder y-Picolin, y-Kollidin, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Pyrazin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylanilin, Diäthylanilin, Dimethyl-o-toluidin, Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Benzonitril, Zimtsäureäthylester, n-Butanol, n-Pentanol, zu verwenden. Pyridin und Dimethylformamid sind die bevorzugten Verdünnungsmittel.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird allgemein durchgeführt, indem man die Ausgangs-3-propargyloxyverbindung im gewählten Verdünnungsmittel löst oder suspendiert und die Mischung 2 bis 12 Stunden unter Rückfluß kocht.

Wenn das gewählte Verdünnungsmittel einen Siedepunkt über etwa 200⁰C hat, ist es zweckmäßig, nicht bei der Siedetemperatur, sondern bei niedrigerer Temperatur zu arbeiten, weil die besten Ergebnisse erzielt werden, indem man das Verfahren bei einer Temperatur von 110 bis etwa 180⁰C durchführt.

Verwendet man z. B. Pyridin oder Dimethylformamid als Verdünnungsmittel, so erhält man mit guter Ausbeute das gewünschte 3-Keto-benzo[d,e] steroid auch in Abwesenheit von Katalysatoren, aber in der Regel wird die Bildung der Benzo [d,e] steroide durch Arbeiten in Gegenwart von Cyclodehydrierungskatalysatoren wie Palladium oder Platin stets begünstigt. Diese Katalysatoren werden im allgemeinen auf geeignete Träger, wie Kohle- oder Asbestträger, mit einem Gehalt von 2 bis 30% an Metall verwendet. Bevorzugter Katalysator ist Palladiumkohle.

Die 3-Keto-benzo[d,e]steroide werden aus dem Reaktionsgemisch üblicherweise, z. B. durch Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren oder durch Verdünnung mit Wasser und Abfiltrieren oder Ausziehen, isoliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf beliebige 3-Propargyloxy-zl^3-:>-steroide, d. h. auf Propargyl-enoläther von beliebigen zl⁴-3-Ketosteroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan-, 19-Nor-pregnan-, Cholestan-, 19-Norcholestan- oder Sapogeninreihe zur Bildung der entsprechenden 3-Keto-benzo[d,e] steroide angewendet werden. Die Ausgangssteroid-Verbindung kann Hydroxy-, Keto-, Halogen- und Estergruppen in verschiedenen Stellungen des Steroidgerüstes oder der Seitenkette enthalten. So können Hydroxygruppen in der 11- und/oder 17- und/oder 20- und/oder 21-Stellung vorliegen, und solche Hydroxygruppen können mit niedrigen Carbonsäuren verestert sein. Ketogruppen können in der 11- und/ oder 17- und/oder 20-Stellung vorliegen, und ein Halogen kann sich am 9-Kohlenstoffatom befinden und kann auch in der 2- und/oder 16-Stellung sein.

Andere Substituenten, wie Methyl- oder Methylengruppen, können z. B. in der 16-Stellung von Pregnanverbindungen oder in der Cholestanseitenkette vorliegen, während niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen in der 17a-Stellung von verschiedenen Androstanverbindungen vorhanden sein können. Ferner kann das Ausgangssteroid in den C- und/oder D-Ringen gesättigt sein oder kann eine Doppelbindung

z. B. in der 9(11)- und/oder 16(17)-Stellung enthalten.

Die als Ausgangsstoffe zur Synthese der 3-Ketobenzo [d,e] steroide erfindungsgemäß verwendbaren 3-Propargyloxyverbindungen stellen eine Reihe von in der Literatur noch nicht beschriebenen Steroidenoläther dar. Sie können aus den entsprechenden

. niedrigen Alkyl-enoläthern oder aus Enolestern oder auch aus Ketalen durch eine Austauschreaktion mit Propargylalkohol nach den Patentschriften 1119 264 und 1 159 940 hergestellt werden.

Neue Propargyloxyverbindungen, die als bevorzugte Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden und für die im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt wird, sind durch die folgende, allgemeine Formel gekennzeichnet

CH=C-CH₇-O

III

worin Y Wasserstoff, eine /S-Hydroxygruppe oder einen Ketosauerstoff, Z Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, TH₂, (a H, (SCH₃), (αCH₃, ßH), (αH, /5F), (αF, ßH), (αH, ,SCl), (α-Cl, ^H) oder =CH₂, R Wasserstoff oder Methyl, R¹ Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und das C₁₇-Kohlenstoffatom die folgende Struktur hat

OH
C - B

O—Acyl
C-B

CH₂X

CO

C-X¹

in der X und X¹ je Wasserstoff, OH oder OAcyl, Acyl eine Acylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,

und B Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, niedrigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Äthinyl, Allyl, Propinyl darstellt und worin T Wasserstoff ist, wenn B verschieden von Wasserstoff ist.

Unter den Acylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind die Acylgruppen von Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure, und Pelargonsäure, die Acylgruppen von Phenylalkansäuren, wie Phenylessigsäure und Phenylpropionsäure, die Acylgruppen von Cycloalkylalkansäuren, wie Cyclopentylpropionsäure und die Acylgruppe von Biscarbonsäuren, wie Bernsteinsäure eingeschlossen. Bevorzugte Acylgruppe ist die Acetylgruppe.

Die 3-Propargyloxy-zl^3-5-steroidverbindungen der Formel III werden erfindungsgemäß in die neuen 3-Keto-benzo[d,e]steroide der allgemeinen Formel das 17a-Äthinyl- 19-nor-benz[d,e]androstan- 17/S-ol-3-on der Formel

worin R, R¹, T, Y, Z und das C₁₇-Kohlenstoffatom die obengenannten Bedeutungen haben, umgewandelt.

Die neuen Benzo [d,e]steroide, insbesondere die durch die Formel IV gekennzeichneten Verbindungen, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Verbindungen eine unerwartete antigonadotrope Wirkung auf und sind daher zur Verminderung' der Bildung der Hypophysehormone nützlich.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Androstanreihe sind das Benz[d,e]androstan-17/?-ol-3-on der Formel

OH

und seine 17-Ester, insbesondere das 17 ^-Acetat. Solche Verbindungen zeigen eine hervorragende antigonadotrope Wirksamkeit und eine gute anabole Wirkung ohne androgene Nebenwirkungen.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der 19-Nor-androstanreihe sind das 19-Norbenz[d,e]androstan-17ß-ol-3-on der Formel

OH

O=*

OH

H,C

und ihre 17-Ester, insbesondere die 17 ^-Acetate. Solche Verbindungen besitzen ovulationshemmende Eigenschaften.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Pregnanreihe sind die 3-Keto-21-desoxybenzo [d,e] steroide der Formeln

--'-OAcyl

worin Acyl die obengenannte Bedeutung hat, die 3-Keto-21 -hydroxy-benzo[d,e]steroide der Formel

c- OH

in die 9α-Halogen-, insbesondere die 9 α-Fluor- und 9a-Chlorabkömmlinge, die 9α-Halogen-16α- oder -16/i-methylabkömmlinge, insbesondere die 9a-Fluor-16a-methyl und 9a-Fluor-16/?-methylabkömmlinge der genannten 21-Hydroxy-benzo[d,e]steroide, sowie auch die 17a- und/oder 21-ester davon.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

10 g 3-Äthylenoläther des Testosteronacetats werden in etwa 800 cm³ wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 15 cm³ Propargylalkohol behandelt. Das Reaktionsgemisch- wird zum Sieden gebracht und bis zu kleinem Volumen abdestilliert. Der verbleibenden Lösung wird Pyridin zugefügt, und man engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die erhaltene Lösung wird abfiltriert und eingedampft.^r So erhält man das 3-Propargyloxy-17/3-acetoxy-zJ³'⁵-androstadien (3 - Propargyl - enoläther des Testosteronacetats)· F. 149 bis 151°C; [a]I? = -148° (Dioxan, c = 0,5%).

t: Eine Lösung von 2 g S-Propargyloxy-Hß-acetoxyzJ³'⁵-androstadien in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert 700 mg 17/J-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-oh; F. 143 bis 145⁰C, [a]'S² = -14,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispie 12

Eine wasserfreie Lösung von 3 g 3-Äthylenoläther des TestosteronpropioHats, 300 mg Pyridintosylat und 5 cm³ Propargylalkohol in 500 cm³ Benzol wird etwa 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann bis zu kleinem Volumen langsam abdestilliert. Nach Zusatz von einigen Tropfen Pyridin dampft man die verbleibende Lösung im Vakuum ein, löst den aus rohem 3-Propargyloxy-17/?-propionoxy--d^3-5-andro-Stadien bestehenden Rückstand ohne.weitere Reinigung in 30 cm³ Dimethylformamid und erhitzt die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 115° C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man mit 20%iger Ausbeute das Π β - Propionoxy - benz[d,e]androstan - 3 - on, F. 129, bis 131°C; [a]f/ = -13° (Dioxan, c = 0,5%). Dasselbe Produkt wird in geringeren Ausbeuten erhalten, indem man in Abwesenheit von Palladium arbeitet.

Auf gleiche Weise erhält man das 17/9-Butyroxybenz[d,e]androstan - 3 - on; F. 82 bis 83°C; [α]f,² =-12° (Dioxan, c = 0,5%).

. B eispie 1 3

Eine wasserfreie Lösung von 3 g Methylenoläther des Testosterons, 300 mg Pyridintosylat und 5 cm³ Propargylalkohol in 800 cm³ Benzol wird bis zu kleinem Volumen langsam abdestilliert. Nach Zusatz von einigen Tropfen Pyridin dampft man die verbleibende Lösung im Vakuum ein und löst den aus rohem 3-Propargyloxy-z)³'⁵-androstadien-17/?-ol bestehenden Rückstand in 50 cm³ Dimethylanilin. Man erhitzt die Lösung etwa 5 Stunden bei 115° C in Gegenwart von 100 mg 10%iger Palladiumkohle, dann dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. So erhält man das Benz[d,e]androstan-1.7/S-ol-3-on; F. 194 bis 196°C, [α]? = -2,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 4

5 g 3-Äthylenoläther des /l⁴-Androsten-3,17-dions werden in 500 cm³ wasserfreiem Benzol gelöst und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 cm³ Propargylalkohol behandelt. Man destilliert das Reaktionsgemisch bis zu kleinem Volumen ab, dann der verbleibenden Lösung fügt man einige Tropfen Pyridin zu und konzentriert die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. So erhält man 3-Propargyloxy-z1³-⁵-androstadien-17-on; F. 153 bis 156°C; [a]S² = -95° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyloxy-zl^3>5-andro-Stadien-17-on in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das Benz[d,e]androstan-3,17-dion, F. 188 bis 190°C; [α]?·= +79° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 5

5 g 3-Äthylenketal des 19-Nortestosteronacetats werden in 400 cm³ wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 100 mg Benzolsulfonsäure und 15 cm³ Propargylalkohol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden gebracht und bis zu kleinem Volumen abdestilliert. Man fügt einige Tropfen Pyridin hinzu und C konzentriert die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. So erhält man das 3-Propargyloxy-17^-acetoxy-19-norzl^3;5-androstadien; F. 111 bis 114°C,'[o]f = -156° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 2 g des so erhaltenen Produktes in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das 17/3-Acetoxy-19-nor-benz[d,e]androstan-3-on, F. 182 bis 185°C [α]?,² = -56,5° (Dioxan, c = 0,5%).

B e i s p;i e 1 6

3 g 3-Methylenoläther des na-Äthinyl-^-nortesteronacetats in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 60 mg Sulfosalicylsäure und 5 cm³ Propargylalkohol behandelt. Man destilliert die Mischung bis zu kleinem Volumen ab, dann fügt man einige Tropfen Pyridin hinzu und entfernt das ganze Lö- ( sungsmittel im Vakuum. Der üblicherweise aufgearbeitete Rückstand liefert das S-Propargyloxy-na-äthinyl-17j3-acetoxy-19-nor-zl³'⁵-androstadien; F. 187 bis 188°C, [a]S² = -216° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 3-Propargyloxy-17a-äthinyl-17|S-acetoxy-19-nor-<d³'⁵-androstadien in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das 17a-Äthinyl-17/S-acetoxy-19-nor-benz[d,e]androstan-3-on; F. 229 bis 231⁰C; [α]²/ = -81° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 7

10 g 3-Äthylenoläther des Progesterons werden in 800 cm³ wasserfreiem Dioxan gelöst, und die erhaltene Lösung wird zum Sieden gebracht und bis zu kleinem Volumen abdestilliert. Der verbleibenden Lösung fügt man einige Tropfen Pyridin zu und dampft die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. So erhält man

das 3-Propargyloxy-zl³'⁵-pregnadien-20-on; F. 157 bis 158⁰C; [α]²/ = -62° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyloxy-zl³-⁵-pregnadien-20-on in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Katalysators dampft man das Lösungsmittel zur Trockne im Vakuum ein. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert 750 mg Benzo [d,e]pregnan-3,20-dion; F. 214 bis 215° C; [a] S? = +53° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 8

10 g 3-Äthylenoläther des 21-Acetoxy-zJ⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dions werden in 800 cm³ wasserfreiem Dioxan gelöst und mit, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 15 cm³ Propargylalkohol behandelt. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das 3-Propargyloxy-21-acetoxy-zl³'⁵-pregnadien-17a-ol-20-on; F. 169 bis 172°C; [α]? = -35° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 2 g des so erhaltenen Produktes in 50 cm³ Pyridin wird 2 Stunden in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 21 - Acetoxy - benzo [d,e]pregnan -17 α - öl - 3,20 - dion; F. 164 bis 166°C; [α]²/ = +58° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 9

5 g 3-Äthylenoläther des Cortisonacetats werden in 500 cm³ wasserfreiem Benzol gelöst und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 cm³ Propargylalkohol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bis zu kleinem Volumen abdestilliert, dann mit einigen Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum einkonzentriert. Durch übliches Aufarbeiten erhält man das 3-Propargyloxy - 21 - acetoxy - Δ³'⁵ - pregnadien - 17 a - ol-11,20-dion; F. 164 bis 167°C; [a]!' = +17° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 2 g des so erhaltenen 3-Propargyloxy-21 -acetoxy- Δ³'⁵ -pregnadien- 17a-ol-ll,20-dions in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das 21-Acetoxy-benzo[d,e]pregnan- 17a-ol-3,11,20-trion; F. 269 bis 271°C; [a]² ₀ ² = +131° (Dioxan, ,c = 0,5%).

Beispiel 10

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyloxy-17(S-acetoxy-zl³'⁵-androstadien in 50 cm³ Monochlorbenzol wird 6 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das 17^-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on. Ausbeute 20%.

Beispiel 12

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyloxy-17 ^-acetoxyzl³'⁵-androstadien in 50 cm³ p-Dichlorbenzol wird 4 Stunden bei 130°C in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17ß-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 13

Eine Lösung von 1 g S-Propargyloxy-n/J-acetoxy-z!³ⁱ⁵-androstadien in 50 cm³ Benzonitril wird 4 Stunden bei 138⁰C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man -das 17/?-Acetoxy-benz[d,e] androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 14

1 g 3-Propargyloxy-17/3-acetoxy-^l^3|5-androstadien wird in 20 cm³ Zimtsäureäthylester gelöst und die erhaltene Lösung 5 Stunden bei 12O⁰C in Gegenwart 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17ß-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

B e i s ρ i e 1 15

Eine Lösung von 2 g S-Propargyloxy-H/J-acetoxy-zl³'⁵-androstadien i_n 30 cm³ Cyclopentanon wird 4 Stunden bei 120⁰C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17ß-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 16

Eine Lösung von 1 g S-Propargyloxy-nß-acetoxy-J^3l5-androstadien in 50 cm³ η-Amylalkohol wird 4 Stunden in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Die durch Dünnschichtchromatographie gefolgte Umsetzung liefert mit 30%iger Ausbeute das 17(S-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on.

Dasselbe Produkt wird mit geringerer Ausbeute erhalten, indem man die obige Umsetzung in Abwesenheit von Palladiumkohle durchführt.

Beispiel 11

60

Eine Lösung von 1 g 3-Propargyloxy-n/i-acetoxy-z1³-⁵-androstadien in 50 cm³ o-Dichlorbenzol wird 4 Stunden bei einer .Temperatur von etwa 135°C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Die durch Dünnschichtchromatographie gefolgte Umsetzung liefert das 17/?-Acetoxy-benz[d,e] androstan-3-on. Ausbeute 30%.

Beispiel 17

Eine Lösung von 1 g 3-Propargyloxy-n/J-acetoxy-zl³-⁵-androstadien in 50 cm³ Pyridin wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. So erhält man mit 27%iger Ausbeute das 17/?-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on.

209 621/146

Beispiel 18

Eine Lösung von 1 g S-Propargyloxy-n/i-acetoxy-z!³'⁵-androstadien in 50 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 100 mg Platinasbest unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das 17/3-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on.

Beispiel. 19

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyloxy-17/?-acetoxy-zl³'⁵-androstadien in 30 cm y-Kollidin wird 4 Stunden bei 120° C in Gegenwart von 100 mg Platinkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/?-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 20

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyloxy-17ß-acetoxy-z)^3>5-androstadien in 30 cm³ Pyrazin wird 4 Stunden bei 115⁰C. in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17$-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 21

30

. Eine Lösung von 10 g 3-Propargyloxy-17/?-acetoxy-/I^3>5-androstadien in 100 cm³ Pyrimidin wird 3 Stunden in Gegenwart von 300 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/?-Acetoxy-benz[d,e]-androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 22

40

Eine Lösung von 3 g 3-Propargyloxy-17,S-acetoxy-zJ³'⁵-androstädien in 50 cm³ a-Picolin wird 5 Stunden in· Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17^-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 23

1 g 3-Propargyloxy-17jS-acetoxy-z!^3>5-androstadien wird in 30 cm³ Chinolin gelöst und die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 115° C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird äbfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/?-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 24

Einer Lösung von i g 3-Propargyloxy-17ß-acetoxy-/J³⁵-androstadien in 20 cm³ Dimethylsulfoxyd gibt man 100 mg 10%ige Palladiumkohle zu. Die Mischung wird 3 Stunden bei 115°C erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und- mit Methylen

chlorid ausgezogen. Die mit Wasser gründlich gewaschenen Auszüge werden zur Trockne einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert 300 mg 17/i-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Die in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Methoden wurden mit Erfolg zur Herstellung der folgenden.Benzo[d,e]steroide angewandt:

25. 17a-Acetoxy-benzo[d,e]progesteron aus 3-Propargyloxy -17a - acetoxy - pregna - 3,5 - dien - 20 - on, Fp. 226 bis 227° C, .

26. 2a-Methyl-17(S-hydroxybenzo[d,e]androst-4-en-3 - on - acetat aus 3 - Propargyloxy - 2a - methylandrosta-3,5-dien-l 7/S-ol-acetat, Fp. 137 bis 139° C,

27. 2a-Methyl-17/S-hydroxybenzo[d,e]androst-4-en-3-on aus 3-Propargyloxy-2a-methyl-androsta-3,5-dien-17/S-ol, Fp. 179 bis 180°C,

28. 17/?-Hydroxybenzo[d,e]androst-4-en-3-on-ben-. zoat aus 3 - Propargyloxy - androsta - 3,5 - dien-17/S-ol-benzoat, Fp. 202 bis 203° C,

29. 17/3 - Hydroxy - 17α - methylbenzo[d,e]androst-4-en-3-on aus 3-Propargyloxy-17,S-methyl-androsta-3,5-dien-17/S-ol, Fp. 170 bis 172° C, .

30. 17/3 - Hydroxy - 17a - methylbenzo[d,e]androst-■ 4-en-3-on-acetat aus 3-Propargyloxy-17a-methyl-androsta-3,5-dien- Πβ -ol- ace tat, Fp. 131 bis 132° C,

31. 17/?- Hydroxybenzo[d,e]androsta-4,9(11)-dien-3-on-17-acetat aus 3-Propargyloxy-androsta-3,5,9(1 l)-trien-17/?-ol-acetat, Fp. 130 bis 132°C,

32. 9a-Fluor-ll/3,17/3-dihydroxybenzo[d,e]androst-4-en-3-on-17-acetat aus 3-Propargyloxy-9a-fluorandrosta-3,5-dien-ll/S,17jS-dihydroxy-17-acetat, Fp. 200 bis 202° C,

33. 9a-Fluor- 17/S-hydroxybenzo[d,e]androst-4-en-3,11-dion-acetat aus 3-Propargyloxy-9a-fluorandrosta-3,5-dien-ll-keto-17ß-ol-acetat, Fp. 160 bis 162° C,

34. 17·/? - Hydroxy - 2 - benzylidenbenzo[d,e]androst-4-en-3-on-acetat aus 3-Propargyloxy-2-benzyliden-androsta-3,5-dien-17;ö-ol-acetat, Fp. 206 bis

. 208°C,

35. Benzo[d,e]östr-4-en-3,17-dion aus 3-Propargyloxy-estr-3,5-dien_:17-on, Fp. 209 bis 211°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Ketobenzo[d,e]steroiden mit der nachstehenden Struktur der Ringe A und B

dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3- Propargyloxy-A^3S-steroid mit der nachstehenden Struktur der Ringe A und B

in einem organischen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur über 100°C, vorzugsweise in Gegenwart eines Cyclodehydrierungskatalysators, erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Ί10 bis 180⁰C arbeitet.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein organisches, vorzugsweise polares Lösungsmittel mit Siedepunkt über 100⁰C, insbesondere Pyridin oder Dimethylformamid, als Verdünnungsmittel verwendet.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Palladium oder Platin auf geeignete Träger, insbesondere in Gegenwart von 2- bis 30%iger Palladiumkohle als Cyclodehydrierungskatalysator, arbeitet.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Pyridin oder Dimethylfofmamid in Abwesenheit von Katalysatoren arbeitet.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-.Propargyloxy-J³'⁵-steroidverbindung der Androstan- oder Pregnanreihe der allgemeinen Formel

CH=C-CH₂-O

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einen Ketosauerstoff, Z Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, TH₂, (aH, /3CH₃), (aCH₃, βΉ), (aH, ßF), (aF, /?H), (aH, /5Cl), (a-Cl, /SH) oder = CH₂, R Wasserstoff oder Methyl, R¹ Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und das C₁₇-Kohlenstoffatom die folgende Struktur hat

O—Acyl CH₂X OH C-B CO C-B C-X¹

worin Y Wasserstoff, eine /9-Hydroxygruppe oder in der X und X¹ je Wasserstoff, OH oder_OAcyl, Acyl eine Acylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, und B Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, niedrigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und worin T Wasserstoff ist, wenn B verschieden von Wasserstoff ist, insbesondere das 3-Propargyloxyz1^3-5-androstadien-17/3-ol oder seine 17-Ester, das 3-Propargyloxy-19-nor-z]³'⁵-androstadien-17/?-ol oder seine 17-Ester, das 3-Propargyloxy-na-äthinyl-19-nor-zl^3>5-androstadien-17/S-ol oder seine 17-Ester, das 3-Propargyloxy-/l³'⁵-pregnadien-20-on, eine 3-Propargyloxy-17a-acyloxy-zl^3>5-pregnadien-20-on, das 3-Propargyloxy-zl^3|5-pregnadien-ll/3,17a,21-triol-20-on oder die 9a-Fluor-, 9a-Chlor-, 9a-Fluor-16a-methyl-, 9a-Fluor-16/S-methylabkömmlinge oder die 17a- und/oder 21-Ester des letzten, als Ausgangsstoff verwendet.