DE2320999A1 - Verfahren zur herstellung von 6 alphafluor-11 beta-hydroxy-steroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6 alphafluor-11 beta-hydroxy-steroiden

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DE2320999A1
DE2320999A1 DE2320999A DE2320999A DE2320999A1 DE 2320999 A1 DE2320999 A1 DE 2320999A1 DE 2320999 A DE2320999 A DE 2320999A DE 2320999 A DE2320999 A DE 2320999A DE 2320999 A1 DE2320999 A1 DE 2320999A1
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Description

SCHERLMGA
Patentabteilung
Berlin, den 19. April 1973
Ve rf ahr en zur Herstellung von 6a-Fluor-llß-hydroxy-steroiden
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung -von
Ll/
6a-Slluor-llß-hydroxy-3-keto-A. -steroiden der allgemeinen Tei!formel I
(I), worin
o eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder Doppelbindung und
den in üblicherweise substituierten D-Ring des Steroidmoleküls
darstellen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein entsprechendes 6a-]?luor-9a-(Chlor, Brom oder Jod)-
409844/0969
Vorf.i-intl: Hans-Jürgi.'n ttar.ann · Karl OUo Mittelstenschuid Dr Gerh-iid Ra^pe · Or. Hör·.·! Witzel Slcilv.: Dr Christian Iirulm ■ Dr. Hoinz Hannso Vorsiliündcr das Auisichtsrats: Dr. Eduard v. Schv/arUkoppen
Tülex: 1 81 777a schb d - Telegramme: Schoringcliemio Berlin Postschcck-Konlo: Berlin-Wosl 11 75
Sft/ d(.-r Go jüllscfiaft: Berlin und Bnrgkamen HandcbrcgiEter: AG Charlottenburg 93 HRB
HRB 283 u. AG Kamen 5 HRB
llß-hydroxy-3-keto-A -steroid.der allgemeinen Teilformel Il
(II), worin
X Chlor, Brom oder Jod bedeuten
CL=^Co und D die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Trialkylzinnhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Radikalbildners behandelt.
Der D-Ring der erfindungsgemäß herstellbaren Verfahrens— produkte der allgemeinen Teilformel I kann in üblicher Weise substituiert sein. Als mögliche Substituenten seien beispielsweise genannt eine 17-Keto-, 17-ß<-Hydroxy-, 17ß-Ithyl-, 17ß-Acetyl, 17ß-Hydroxyacetyl-, 17ß-Acyloxyacetyl-, 17cc-Hydroxy-17ß-acetyl-, 17ct-Aeyloxy-17ß-acetyl-, 17a-Hydroxy-1.7ß-hydroxyaoetyl-ι 17a-Acyloxy-17ß-Acyloxyacetyl- und 17ß-
.(2-Hydroxypropionyl)-gruppe. Die' 16-Stellung kann auch durch
Hydroxy
oder Niederalkyl substituiert sein. Hydroxygruppen in 16- und 17- oder 17- und 21-Stellung können sowohl frei als
— 3 — 409844/0969
auch verestert oder als Dialkylmethylendioxy-, Cycloalkylidendioxy- oder Arylalkylmethylendioxygruppe vorliegen. Eine gegebenenfalls anwesende 20-Ketogruppe kann gleichfalls geschützt vorliegen, zum Beispiel als Äthylenicetal oder als Bisalkylidendioxy—Verbindung im Fall der Hydrocortxson-Seitenkette.
Bevorzugte Ausgangssteroide zur Herstellung der erfindungsgemäßen Yerfahrensprodukte sind Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel III
HO
(III), worin
Wasserstoff oder Methyl,
* Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy, R0 Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy, "R, Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Acyloxy und Ro und R^ gemeinsam Dialkylmethylendioxy darstellen und C^^-^Cp und X die oben angegebene Bedeutung haben.
409844/0969
Als Acyl- bzw. Acyloxyreste kommen alle die irtfrage, die sich von solchen Säuren ableiten., die in der Steroidchemie gebräuchlicheriieise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatisch^ Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder hetero-cyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung der Acyloxyreste E^,, R~ und/oder R^ seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Valejiansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Pheny!propionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperxdinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.
Bevorzugte Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung sind somit 9a-H-Steroide der allgemeinen Formel III.
- 5 -409844/0969
Es ist bekannt, daß man 9a-Bx^om-llß-hydroxy-4—pregnen-3.20-dion mit Triphenylzinnhydrid debromieren kann (Barton et. al., J.Amer.Chem.Soe. 88 (1966) 3016).
Führt man diese Reaktion mit einer entsprechenden 6a-Fluorverbindung durch, so wird neben dem 9-ständigen Halogenatom auch das 6-FIuoratom durch Wasserstoff substituiert, wie eigene Versuche ergaben (vergl. Beispiel A).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Dehalοgenierungsmittel zu finden, daß in 6a-Fluor-9a-(Chlor, Brom oder Jod)-
4-
llß-hydroxy-3-keto-A -steroiden allein das 9-ständige-Halogenatom, eliminiert, ohne das 6-ständige Fluoratom anzugreifen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird dadurch gelöst, daß man entsprechende 6a-Fluor-9a-(Chlor, Brom oder Jod)- llß-hydroxysteroide der Formel I mit einem Trialkylzinnhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Radikalbildners, behandelt.
Es war überraschend, daß mit Trialkylzinnhydrid allein das 9a-ständige Chlor-, Brom- oder Jodatom eliminiert wird, währenddessen das 6ct-ständige Fluoratom nicht angegriffen wird.
409844/0989
In Analogie zu der Reaktion mit Triphenylzinnhydrid wäre zu erwarten gewesen, daß auch, das Fluoratoia abgespalten wird, zumal dieses durcli die Allylstellung in seiner Reaktionsfähigkeit aktiviert ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man das Ausgangssteroid in einem geeigneten Lösungsmittel löst und das Trialkylzinnhydrid zugibt.
Als geeignete Trialkylζxnnhydride seien beispielsweise genannt Irimethylzinnhydrid, Triäthylzinrihydrid und Tributylzirmhydrid, wobei letzterem wegen seiner relativ einfachen Handhabung der Torzug gegeben wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Radikalbildner s ■ ausgeführt, was aber nicht ausschließt, daß die erfindungsgemäße Reaktion auch, ohne diesen durchgeführt werden kann, wobei gegebenenfalls längere Reaktionszeiten notwendig sind. Als Radikalbildner sind beispielsweise geeignet Azodiisobutyronitril, Di-tert.-butylperoxid und UV-Bestrahlung.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann aber auch gewünschtenfalls so durchgeführt werden, daß das Trialkylzinnhydrid erst während der erfindungsgemäßen Reaktion gebildet wird. Hierzu gibt man zu dem gelösten Ausgangssteroid das entsprechende Trialkylzinnoxid und Polymethyl'siloxan. Der Vorteil dieser Verfahrensvariante ist, daß man leicht zersetzliche Trialkylzinnhydride nicht erst zu isolieren braucht.
Geeignete Lösungsmittel für das -erfindungsgemäße Verfahren sind solche, die gegenüber den Reaktanten inert sind. Genannt seien beispielsweise Äther wie Diäthyläther oder Glykoläther, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Benzol. Geeignet sind aber auch Alkohole wie Äthanol oder Glykol oder Nitrile wie Acetonitril.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur ausgeführt. Die obere Temperaturgrenze liegt beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktion läuft auch bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur ab, jedoch sind dann gegebenenfalls die Reaktionszeiten sehr lang.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind entweder selbst wertvolle Pharmazeutika, wie zum Beispiel Antiphlogistika, oder Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.
Beispiel A
2,3 g 6a-Fluor-9a-brom-llß-hydroxy-21-Valeryloxy-16a-iaethyl-1.4~pregnadien-3.20-dion (hergestellt in an sich bekannter Weise aus dem 6a-Fluor-21-valeryloxy-16a-:niethyl-1.4.9(ll)-pregnatri'en-3.2O-dien durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in wässrigem Dioxan) wurden in 46 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 14,5 ml Triphenylzinnhydrid und 50 mg AzodiisobutyzO-nitril versetzt. Nach 20minutigem Erhitzen auf 80° C wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit 21-26% Aceton-Hexan wurde nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 1,20 g llß-Hydroxy^l-valeryloxy-löa-methyl-l^-pregnadien^^O-dion vom Schmelzpunkt 152,5 - 153,0° C erhalten. ja^-5 = +120° (Chloroform)
UV: £243 = 14 800 (Methanol).
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindiingsgeinäße Verfahren erläutern.
409844/0969
_ ο
Beispie]. 1
a) 2.0 g 6a;-Fluor-21-valerylox3''-1 6a-methyl-1 .4.9 ( 1 1 )-pregnatrien-3.20-dion werden in 8O ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst und mit 2.0 g N-Bromsuccinimid sowie mit 2.0 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und fällt anschließend mit natriumsulfithaltigem Wasser. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 2.4b g 6a-Fluor-9a-brom-1 1ß-hydroxy-21-valeryloxy-1 Game thyl-1 ^l-pregnadien^. 20-dion, als Rohprodukt.
b) 2.4 g des so erhaltenen Produkts werden in 48 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 17 ml Tributylzinnhydrid versetzt. Man erwärmt auf 80 C und setzt nach 2 Stunden Reaktionszeit 10 mg Azodiisobutyronitril hinzu. Nach einer weiteren Stunde ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Hexan zur Kristallisation gebracht." Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute I.83 g 6a-Fluor-
1 1ß-hydroxy-21 -valeryloxy- 1 6o:-methyl-1 . 4-pregnadien-3 . 20-dion, Schmelzpunkt 201.6°C. [a]^5= +114° (Chloroform). i6000 (Methanol).
- 10 -
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-.10 -
Beispiel 2 — .
a) 1.5 g 6a-Fluor-21 -triraethylacetoxy-1 6cc-methyl-1 .4.9(1 1 )-pregnatrien-3 · 20-dxon werden, unter den im Beispiel Ta beschriebenen Bedingungen, in das Bromhydrin überführt. Ausbeute 1 .7 g 6a-Fluor-9a-brom~1 1ß~hydroxy-21 -triniethylacetoxy-1 6amethyl-1.4-pregnadien-3.20-dxon als Rohprodukt.
b) 1 .7 g des so erhaltenen Produkts werden in 37·5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 3«75 ml Trxbutylzinnhydrid und O.O5 ml Di-tert.-butylperöxid versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Hexan verrieben.
Der Kristallbrei wird abgesaugt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1.3? g 6oi-Fluor-1 1ß-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-16a-methyl-1.4-pregnadien-3·20-dxon. Schmelzpunkt 169.50C. [oc]p5= +103° (Chloroform)'. UV: ε ^ =15200 (Methanol).
Beispiel 3
2.2 g 6a-Fluor-9cc-chlor-11ß-hydroxy-1 6a-methyl-1 . 'i-pregnadien-3.20-.dion (USP 3 426 128) werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit 10 ml Trxbutylzinnhydrid und 50 mg Azodiisobutyronxtrxl und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Hexan verrieben. Das kristalline Px"odukt wird isoliert und aus Aceton/Hexan unikristallisiert. Ausbeute 1.73 g 6a-Fluor-I1ß-hydroxy-2I-hexanoyloxy-I6a-methyl-1.4-pregna-
- 11 -
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dien-3.20-dion. Schmelzpunkt 243-2 G. [ccj^ = +118 (Chloroform). UV:c2/0=151OO (Methanol).
Beisjiiel 4
2.4i g 6a-Fluor-9a'-brom-11ß-hydroxy-21-acetoxy-1 6o:-methyl-1 . 4-pregnadien-3.20-dion (DAS 1 21 1 194) werden in 48 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 4.8 ml Trxbutylzinnhydrxd 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Hexan behandelt, das kristalline Produkt isoliert und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1.69 g 6a-Flupr-11ß-hydroxy-21 -acetoxy-1 6oi-methyl-1 . 4-pregnadieii-3 .20-dion. Schmelzpunkt 230.30C. [cc]p5= +117° (Chloroform). UV: C340= 158OO (Methanol).
Beispiel 5
2.5 g 6a-Fluor-9cx-brom-11ß-hydroxy-21 -acetoxy-1 6a-methyl-4-pi-egnen-3.20-dion (DAS 1 211 19*0 werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml Trxbutylzinnhydrxd sowie 50 mg Azodiisobutyronitril versetzt. Man erhitzt 30 Minuten zum Sieden, engt die Lösung im Vakuum ein und verx~eibt den Rückstand mit . Hexan. Das kristalline Produkt wird isoliert und aus Aceton/ Hexan unikristallxsiert · Ausbeute 1.93 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-21 -acetoxy-1 6oc-methyl-4-pregnen-3 · 20-dion. Schmelzpunkt 259·7 C. [α]2^= +168° (Chloroform). UV:ε2_6=14700 (Methanol),
- 12 -
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Beispiel 6
750 mg 6a-Fluor-9ct-brom-1 1 ß. 1 7 a-dihydroxy-21 -acetoxy-1 6amethyl-1 .4-pregnadien-3.20-dion [JACS 8j2 , 23t8 ( 6O) ] werden, wie unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen, mit Tributylzinnhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute 478 mg 6a-Fluor-1 1 ß . 1 7a-dihydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-1.4-pregnadien-3·20-dion. Schmelzpunkt 24i .3°C. [a]ß5- +7^° (Chloroform). UV:E3^2=I58OO (Methanol).
Beispiel 7
95O mg 6ct-Fluor-9a-brom-1 1ß.1 7 a-dihydroxy-21 -acetoxy-1 . 4-pregnadien-3·20-dion (DAS 1 O9O 661) werden, unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen, mit Tributylzinnhydrid reduziert. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute 655 mg 6a-Fluor-11 ß. 1 7^-d.ihydroxy-21 -acetoxy-1 .4-pregnadien-3.20-dion. Schmelzpunkt 241 .0°C. [cc] = +110° (Dioxan). E3^2=I7OOO (Methanol).
Beispiel 8
500 mg 6a-Fluor-9oc-brom-1 1ß-hydroxy-1 6a «1 7«-isopropylidendioxy 21 -acetoxy-1 . 4-pregnadien-3 . 20-dion (Steroids 7_,38ΐ[ββ^) werden, unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen, mit Tributylzinnhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt, aus Aceton/Hexaii umkristallisiert, ergibt 338 mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-16a.17aisopropylidendioxy-21-acetoxy-1.4-pregnadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 271 -0°C. [ctjjy5= +89° (Chloroform). UV: c ol = 1 6IOO (Methaiiol) .
- 13 ~
A098AA/0969
t *ί»—.
Beispiel 9
35Ο mg 6a-Fluor-9ce-brom-1 iß-hydroxy-1 7a. 21 -diacetoxy-4-pregnen-3.20-dion (JACS 8^, 3399 [60]) werden, unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen mit Tribiitylzinnhydrid reduziert. Nach, dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid/ Diisopropyläther erhält man 120 mg 6oi-Fluor-1 1ß-hydroxy-1 7 cc . 21 diacetoxy-4-pregnen-3·20-dion vom Schmelzpunkt 231-1 C.
Beispiel 10
1 50 mg 6üi-Fluor-9o:-broni-1 1ß . 1 7 oi~ dihydroxy- 21 - ace t oxy-21 -methyl-1 .4-pregnadien-3.20-dion (USP 3 0.47 591^) werden, unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen, mit Tributylzinnhydrid reduziert. Das Rohprodukt, aus Aceton/Hexan umkristallisiert, ergibt 79 nig 6oc-Fluor-1 1ß . 1 7K-dihydroxy-21 -acetoxy-21 -methyl-1 .4-pregnadien-3·20-dion vom Schmelzpunkt 223.0 C.
Beispiel 11
200 mg 6a-Fluor-9oc-brom-1 1ß. 1 7cc-dihydroxy-21 -acetoxy-1 6ß-methyl-1.4-pregnadien-3.20-dion (DT 1 443 176) werden, unter den im " Beispiel 5 angegebenen Bedingungen in 6oi-Fluor-1 1ß . 1 7 α-dihydroxy-21-acetoxy-16ß-methyl-1.4-pregnadien-3·20-dion überführt. Aus-
* ο
be te 113 mg vom Schmelzpunkt 215·5 C. .
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--JA -
Beispiel 12
5OO mg 6a-Fluor-9oi-brom-1 1 ß . 1 7a-dihydroxy-1 . 4-pregnadien-3.20-dion (USP 2 838 5^2) werden, unter den'im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen mit Tributylzinnliydrxd reduziert. Nachdem Umkristallisieren aus Hexan/Aceton erhält man 248 mg 6a-Fluor-11ß.17a~dihydroxy-1 ·4-pregnadien-3·20-dion vom Schmelzpunkt 268.3°C.
~ 15 -
409 844/0 969

Claims (2)

PATENTAlTSPEt] CHE
1.) Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluor-llß-hydroxy-
4
3-keto-A -steroiden der allgemeinen Teilformel I
HQ
(I), worin
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder
Doppelbindung und
den in üblicherweise substituierten D-Eing des
Steroidiaoleküls
darstellen,
dadurch gekennzeichnet,
daß man ein entsprechendes 6a-Fluor-9oc-(Chlor, Brom oder Jod)-llß-hydroxy-3-keto-A -steroid der allgemeinen
409844/0969
Lei!formel II
(II), worin
X Chlor, Brom oder Jod "bedeuten und C^=^=^- D die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und
mit einem Trialkylzinnhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Badikalbildners behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Steroide der Prcgnanreihe der allgemeinen Formel III
HO
409844/0969
(III), worin
- 17
IL· Wasserstoff, . Hydroxy oder Acyloxy, R0 Wassei*stoff,· Hydroxy oder Acyloxy IU Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Acyloxy und a,, urL(3· -K-z . gemeinsam Dialkylmethylendioxy und
K^ Wasserstoff oder Methyl
darstellen und Cx,=-=-= Cp und X die oben angegebene Bedeutung haben.
409844/0969
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