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Verfahren zur Herstellung von 6ß- und 6a-Chlorsteroiden der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6ß- und 6x-Chlorsteroiden
der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
worin R, H, ß-OH oder = O, R2 einen Acylrest, R3 und R4 Wasserstoff und/oder einen
aliphatischen, 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeuten
und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 gegebenenfalls ungesättigt
ist.
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DieseVerbindungenbesitzenentzündungshemmende, glucocorticoide, thymolytische,
antioestrogene und antiandrogene Wirkung.
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Die 21-Acetate der 16x,17x-Acetonide des 6x-Chlor-9a-fluor-16x-hydroxyhydrocortisons
und des 6x-Chlor-9x-fluor-16x-hydroxyprednisolons sind in bezug auf ihre thymolytische
Aktivität besonders bemerkenswert, die 60- bis 300mal größer ist als die des Hydrocortisons.
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Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren werden
die 21-Acylate der 16,17-Ketale oder -Acetate des 16a-Hydroxyhydrocortisons oder
des 16x-Hydroxycortisons verwendet, die gemäß der Vorschrift von Fried et a1., J.
Am. Chem. Soc., 80, S.2338 (1958), hergestellt wurden und in denen gegebenenfalls
die 11 ß-ständige Hydroxylgruppe zur Ketogruppe oxydiert wurde.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden die vorstehend
erwähnten Ausgangsverbindungen mit Orthoameisensäureäthylester in Dioxan und in
Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die erhaltenen
3-Enoläther wurden mit ünterchloriger Säure in an sich bekannter Weise behandelt,
wobei für diese Reaktion N-Chlorsuccinimid in wäßrigem Aceton und in Gegenwart von
Essigsäure und Natriumacetat Verwendung fand. Die erhaltenen 21 -Acetate des 16x,17x-Ketals
oder -Acetats des 6ß-Chlor-9ca-fluor-16x-hydroxyhydrocortisonsoder des entsprechenden
Cortisons wurden erneut mit Orthoameisensäureäthylester, wie vorstehend beschrieben,
umgesetzt und die dabei gebildeten 3-Enoläther schließlich durch Behandlung mit
geringen Mengen verdünnter Salzsäure im Gemisch mit Essigsäure in an sich bekannter
Weise gespalten.
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Bei dieser Spaltung erfolgt gleichzeitig Inversion des 6ß-ständigen
Chloratoms, und man erhält die gewünschten 6x-Chlorverbindungen, d. h. die 21-Acetate
der 16x,17x-Ketale oder -Acetate des 6a-Chlor-9x-fluor-16x-hydroxyhydrocortisons
oder -cortisons. Letztere können auch durch Oxydation der entsprechenden llß-Hydroxyverbindungen
in an sich bekannter Weise erhalten werden.
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Eine weitere Doppelbindung kann zwischen die Kohlenstoffatome 1 und
2 in an sich bekannter Weise auf mikrobiologischem Wege, z. B. durch mit Corynebacterium
simplex ATCC 4964, oder auf chemischem Wege insbesondere durch Umsetzung einer entsprechenden
6-Chlorverbindung mit Selendioxyd im Gemisch mit tert.Butanol in Gegenwart katalytischer
Mengen Pyridin unter Rückfluß und unter Stickstoff eingeführt werden. Auf diese
Weise erhält man die 21-Acetate der 16a,17x-Ketale oder -Acetate des 6x -Chlor -
9x - fluor -16x - hydroxyprednisolons oder -prednisons. Letztere können auch durch
Oxydation der entsprechenden llß-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise
erhalten werden.
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Die oben angedeuteten Reaktionen lassen sich erheblich variieren.
Beispielsweise kann man statt der Äthylenoläther andere Alkylenoläther mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe verwenden, die durch Ersatz des Orthoameisensäureäthylesters
durch
einen anderen Triester der Orthoameisensäure erhalten werden. Für die Umsetzung
mit unterchloriger Säure kann statt N-Chlorsuccinimid ein anderes Reagenz, das unterchlorige
Säure bildet; verwendet werden, z. B. ein anderes N-Chlorimid oder N-Chloramid oder
das Hypochlorit eines Alkali- oder Erdalkalimetalls. Die Ilß-ständige Hydroxylgruppe
kann auch nach Einführung des Chloratoms oder der zusätzlichen Doppelbindung zur
Ketogruppe oxydiert werden. Die Hydrolyse-des 3-Enoläthers der 6ß-Chlor-43J5-Verbindung
kann auch durch eine andere milde Säurebehandlung, z. B.- _ mit Oxalsäure in methanolischer
Lösung, erfolgen.
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Zwar wurde in der obigen Einleitung das Verfahren an den 21-Acetaten
erläutert, jedoch ist es selbstverständlich, daß es auch bei einem anderen üblichen
2I-Ester, insbesondere dem Ester der Propionsäure, tert.Buttersäure, Önanthsäure,
Capronsäure, Benzoesäure, Trimethylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Phenylpropionsäure, ß-Chlorpropionsäure und dem Halbester der Bernsteinsäure angewendet
werden kann. _ Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 A. Eine Lösung von 6 g des 16,17-Acetonids des 9x-Fluor-16x-Hydroxyhydrocortisons,
dessen Herstellung bereits von Fried et a1., a.a.0., beschrieben wurde, in 48 ml
Pyridin wurde mit 7,6 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur
aufbewahrt. Nach dem Eingießen in Eiswasser wurde das rohe 21-Acetat des 16x,17rx-Isopropylidendioxy
- 9-, - fluor - d 4 - pregnen -11ß,21- diol-3,20-dions, d. h. des Acetonid des 9-Fluor-16x-hydroxyhydrocortison-21-acetat,
isoliert. Die reine Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gewonnen.
Fp. 246 bis 247'C [x]D = -I-152,3' (in Chloroform).
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B. 3,5 g des so erhaltenen 21-Acetates des 16cx,17oc-Isopropylidendioxy-9x-flUor-44-pregnen-11ß,21-diol-3,20-dions
in 100 ml 80°/3iger Essigsäure wurden langsam unter Rühren bei unterhalb 20'C mit
einer Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 7 ml Essigsäure und 7 ml Wasser versetzt.
Nach 2 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen, die gebildete Fällung isoliert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt
das 21- Acetat des 9x - Fluor -16x - hydroxycortison - 16, 17-acetonids.
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Eine Lösung von 6 g des gemäß A erhaltenen 21-Acetats des 9x-Fluor-16x-hydroxyhydrocortison-16,17-acetonids
in 48 ml wasserfreiem Dioxan wurde mit 6 ml Orthoameisensäureäthylester und 200
mg p-Toluolsulfonsäure vermischt und die Mischung so lange gerührt, bis - nach etwa
30 Minuten - eine smaragdgrüne Farbe auftrat. Hierauf wurden 5 ml Pyridin zugegeben;
die Farbe schlug nach Gelb um. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, abgekühlt,
die Fällung gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus wenig Pyridin enthaltendem
Methanol umkristallisiert. Man erhielt das 21-Acetat des 3 - Äthoxy -16a,17.x -
isopropyliden - dioxy - 9cx - fluor-43#5-pregnadien-1Iß,21-diol-20-ons; Fp. 214
bis 215'C [x]D = -4,9' (in Chloroform). Aniax = 290 bis 292 und 294 bis 296
m,u; log E = 4,31 und 2,17.
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5 g dieser Verbindung in 140 ml Aceton mit 1,6 g wasserfreiem Natriumacetat
und 16 ml Wasser wurden auf 0'C abgekühlt und unter dauerndem Rühren mit 2,8 g N-Chlorsuccinimid
und danach mit 1,6 ml Eisessig versetzt. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei
0°C gerührt, dann in Eiswasser gegossen, die Fällung gesammelt, gewaschen, getrocknet
und aus Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhielt das 21-Acetat des 16x,17x-Isopropylidendioxy-6ß-chlor-9cx-fluor-44-pregnen-llß,21-diol-3,20-dions;
Fp. 180 bis 181'C; [a]D = r63,2' (in Chloroform); 2.max = 238 m,u; log E = 4,12.
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3,2 g dieser Verbindung wurden in 24 ml Dioxan mit 3 ml Orthoameisensäureäthylester
und 120 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt, wie es oben für die Herstellung des 3-Äthylenoläthers
der chlorfreien Verbindung beschrieben wurde. Man erhielt das 21-Acetat des 16a,17x-Isopropyhdendioxy-3-äthoxy-6ß-chlor-9cx-fluor-d
3, 5-pregnadien-11ß,21-diol-20-ons, d. h. das 21-Acetat des 3-Äthylenoläthers des
6ß-Chlor-9x-fluor-16x-hydroxyhydrocortison-16,17-acetonids; Fp. 183 bis 184'C; [a]D
= -r45,83' (in Chloroform); @max = 252 m,u; log E = 4,31.
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3 g dieser Verbindung in 50 ml Eisessig und 1 ml verdünnter Salzsäure
wurden 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen.
Die Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Äther
umkristallisiert. Man erhielt das 21-Acetat des 6x-Chlor-9x-fluor-16x-hydroxyhydrocortison-16,17-acetonids.
Fp. 155 bis 156'C; [a]D = -I-90' (Chloroform); Amax = 234 bis 236 m,u; log E = 4,17.
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1 g dieser Verbindung in 50 ml tert.Butanol wurde mit 0,5 g Selendioxyd
und einigen Tropfen Pyridin 48 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Die
Lösung wurde durch Diatomeenerde, bekannt unter dem Handelsnamen Celit, filtriert,
das Filter mit Äthylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen
unter vermindertem Druck vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser
behandelt, die feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Man erhielt das 21 -Acetat des 6rx-Chlor-9oc-fluor-16x-hydroxyprednisolon-16,17-acetonids;
Fp. 298 bis 300'C; [x]D = -4-53,5' (in Chloroform); @,max = 238 m,y,
log E = 4,17. Beispiel 2 In der Vorschrift des Beispiels 1 wurde das 21 -Acetat
des 9oc-Fluor-16x-hydroxyhydrocortison16,17-acetonids durch das 21-Acetat des 9x-Fluor-16x-hydroxycortison-16,17-acetonids
ersetzt. Man erhielt die im Beispiell genannten Verbindungen, allerdings mit einer
Carbonylgruppe in 11 -Stellung statt der l Iß-Hydroxylgruppe; a) 21-Acetat des 16,17-Acetonids
des 6x-Chlor-9ec-fluor-16x-hydroxy-cortisons, Amax = 234 m#t; log E = 4,20.
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b) 21-Acetat des 16,17-Acetonids des 6x-Chlor-9oc-fluor-16x-hydroxy-prednisons,
2."x = 238 m#t; log E = 4,23.
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Beispiel 3 In den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 wurden die 16,17-Acetonide
der 21-Acetate des 9x-Fluor-16a-hydroxy-hydrocortisons und des 9,x-Fluor-16x-hydroxycortisons
durch die entsprechenden 16,17-Acetale aus Acetaldehyd ersetzt. Man erhielt die
&x-Chlor-9x-fluor-Verbindungen in Form der 21-Acetate dieser Acetale.
a)
21-Acetat des 16,17-Acetaldehyds-acetals des 6ca-Chlor-9a-fluor-16a-hydroxy-hydrocortisons,
2max = 234 m#t; log E = 4,18.
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b) d1-Derivat der Verbindung a), 2max = 238 m#t; log E = 4,21.
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c) 21-Acetat des 16,17-(Acetaldehyd)-acetals des 6a-Chlor-9a-fluor-16a-hydroxy-cortisons,
Rmax = 234m,; log E = 4,18.
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d) d1-Derivat der Verbindung c), Amax = 238 mp,; log E = 4,22.
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Beispiel 4 Gemäß Beispiel 1, jedoch ausgehend von 21-Cyclopentylpropionsäureester
des 16a,17a-Äthylidendioxy-9a-fluor-44-pregnen-l 1ß,21-diol-3,20-dions, wurde der
21-Cyclopentylpropionsäureester des 16a,17a-Äthylidendioxy-6a-chlor-9oc-fluor-d
1#4-pregnadien-l lß,21-diol-3,20-dions, d. h. der 21-Cyclopentylpropionsäureester
des 6a-Chlor-9a-fluor-16a-hydroxyprednisolon-16,17-acetaldehydacetals erhalten.
Die llß-Hydroxylgruppe dieser Verbindung wurde gemäß B oxydiert, und man erhielt
den 21-Cyclopentylpropionsäureester des 6a-Chlor-9a-fluor-16a-hydroxyprednison-16,17-acetaldehydacetals,
7@,rzax = 238 m#t; log E = 4,19.