-
Verfahren zur Herstellung von 6a,16a-Dimethylsteroiden der Pregnen-
und Pregnadienreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion
und 6a,16a-Dimethyl-1,4-pregnadien-17a,21 - diol - 3,11,20 - trion bzw. von 21 -
Acylaten derselben aus 3-Äthylendioxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan-6,11-dion.
-
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen
sind stark entzündungshemmend und besonders bei der Behandlung von Arthritis und
verwandten Krankheiten wirksam; wegen ihrer cortisonähnlichen Wirkung können sie
in sehr geringer Dosis verabfolgt werden, so daß störende Nebenwirkungen weitgehend
ausgeschaltet werden.
-
Die Verfahrensprodukte können durch folgende Strukturformeln dargestellt
werden:
in denen R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet.
-
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß
man nach an sich bekannten Methoden 3-Äthylendioxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy-16ä-methyl-allopregnan-6,11-dion,
welches in bekannter Weise aus 16a-Methyl-4-pregnen-17a,21 - diol - 3,11,20 - trion
hergestellt wurde, mit einem Methyl-Grignardreagens umsetzt, das erhaltene 3-Äthylendioxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy
- 6a,16a - dimethyl - allopregnan - 6ß - o1 -11- an anschließend dehydratisiert,
die 3-ständige Ketal-und die 17,20;20,21 -ständige Bismethylendioxygruppe durch
Hydrolyse abspaltet und das erhaltene 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion
gegebenenfalls in 21-Stellung acyliert oder das erhaltene 6a, 16a - Dimethyl - 4
- pregnen -17a,21- diol-3,11,20-trion bzw. 21-Acylat desselben gegebenenfalls mit
Selendioxyd behandelt.
-
Die Einführung von Alkylgruppen durch Grignardierung der entsprechenden
Ketoverbindungen ist in der Steroidchemie bekannt. Diese Arbeitsweise diente bisher
aber nicht der Herstellung von in 6- und 16-Stellung methylierten Steroiden im Sinne
des erfindungsgemäßen Verfahrens, die als neue . Verbindungen anzusprechen sind.
-
Bisher gibt es kein fundiertes Fachwissen, welches den Sachverständigen
davon überzeugen müßte, daß die Anwendung der bekannten Verfahren auf 6,11-Diketo-16-methyl-steroide
zu 6,16-Dimethylverbindungen führen würde. Auf 'diesem neuen, bisher nicht erforschten
Gebiet gab es keine sicheren Anhaltspunkte, daß chemische Homologe oder Analoge
in gleicher Weise wie Verbindungen anderer Reihen reagieren. Die Forscher haben
im Gegenteil immer wieder feststellen müssen, daß eine Substitution in einer bestimmten
Stellung, des Steroidkerns die substituierten Verbindungen auf ganz verschiedene
Weise reaktionsunfähig oder reaktionsfähig macht. Bei Einführung der 6-Methylgruppe
in die Ausgangsverbindungen
des erfindungsgemäßen Verfahrens durch
Grignardierung kommt als überraschendes Moment hinzu, daß die Umwandlung der 6-Ketogruppe
durchgeführt werden kann, ohne daß die I 1-Ketogruppe in Mitleidenschaft gezogen
wird.
-
Es konnte nicht vorausgesagt werden, daß sich die 6,11-Diketoderivate
entsprechender Steroide im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrensablaufes verhalten
würden.
-
Für die Herstellung der Ausgangsverbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
-
Die Ausgangsverbindung kann folgendermaßen hergestelltwerden :16a-Methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion
wird mit Formaldehyd unter sauren Bedingungen zu 17a,20;20,21 - Bismethylendioxy-16a
- methyl - 4 -pregnen - 3,11 - dion umgesetzt und letzteres mit Äthylenglykol in
Gegenwart eines sauren Katalysators in 3-Äthylendioxy-17a,20;20, 21-bismethylendioxy-16a-methyl-5-pregnen-11-on
übergeführt. Letztere Verbindung setzt sich mit Perbenzoesäure oder Perphthalsäure
zu 3-Äthylendioxy - 17a,20;20,21 - bismethylendioxy - 5,6 - epoxy-16a-methyl-pregnan-11-on
um, welches mit Ameisensäure in ein Gemisch von 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-16a-methyl-6-formyloxy-pregnan-5-ol-3,11-dion
und 17a,20;20,21 - Bismethylendioxy - 16a - methyl-5 - formyloxy - pregnan - 6 -
o1 - 3,11- dion übergeführt wird. Dieses Gemisch wird durch wäßrige Alkalihydroxydlösung
in 17a, 20; 20, 21 - Bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan-3,6,11-trion umgewandelt,
welches mit Butanon-Dioxolan schließlich 3 - Äthylendioxy - 17a,20;20,21 - bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan-6,11-dion
bildet. Letzteres wird gegebenenfalls zwecks Reinigung aus Äthylacetat umkristallisiert.
-
Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird eine Lösung von 3-Äthylendioxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan-6,11-dion
in Benzol unter Rühren in 10 Minuten in eine ätherische Lösung von Methylmagnesiumjodid
eingetragen; das Gemisch wird etwa weitere 30 Minuten gerührt, mit Wasser und dann
mit weiterem Benzol versetzt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und
eingedampft.
-
Die Umsetzung des erhaltenen 3-äthylendioxy-17a, 20; 20, 21 - bismethylendioxy
- 6a, 16a - dimethylallopregnan-6ß-ol-1l-ons mit z. B. Thionylchlorid als
Entwässerungsmittel wird durchgeführt, indem eine Lösung von Thionylchlorid in wasserfreiem
Pyridin tropfenweise in eine wasserfreie Lösung des Steroids in Pyridin unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von etwa 40°C eingetragen wird. Die erhaltene Lösung wird weiterhin
1/. Stunde gerührt, gekühlt, in Eiswasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit einem
Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, als Lösungsmittel extrahiert. Die Chloroformschicht
wird neutralisiert, getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft, welches chromatographisch
über Aluminiumoxyd gereinigt wird.
-
Das erhaltene 3-Äthylendioxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy - 6.2,16a
- dimethyl - 5 - pregnen -11- an wird in p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthaltendem
wäßrigem Aceton gelöst, die Lösung bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden sich selbst
überlassen und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Chloroform
oder einem anderen Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel extrahiert. Die neutralisierte
und getrocknete Chloroformlösung ergibt beim Eindampfen 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-6a,
l6a-dimethyl-4-pregnen-3,11-dion.
-
Die Umsetzung dieser Verbindung mit einer wäßrigen organischen Säure,
insbesondere wäßriger Essigsäurelösung, als Hydrolysierungsmittel wird in der Weise
ausgeführt, daß man die Reaktionsteilnehmer bei etwa 70°C in einer Stickstoffatmosphäre
etwa 8 Stunden erhitzt. Die hydrolysierte Lösung ergibt beim Eindampfen 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion,
das mit einem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, und Pyridin in das entsprechende
6a,16a - Dimethyl - 4 - pregnen - 17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acylat umgewandelt
wird.
-
Das erhaltene 6a,16a - Dimethyl - 4 - pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion
bzw. 21-Acylat kann mit Selendioxyd in Berührung gebracht und dadurch in das 6a,16a-Dimethyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
bzw. entsprechende 21-Acylat übergeführt werden.
-
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
-
Beispiel Eine Lösung von etwa 5 g 3-Äthylendioxy-17a,20; 20,21 - bismethylendioxy
- 16a - methyl - allopregnan-6,11-dion in 70 ccm Benzol wird unter Rühren in 10
Minuten einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, das aus 5 ccm Methyljodid und 0,5
& Magnesiumspänen hergestellt wurde, in 50 ccm Ather zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 70 ccm Wasser zersetzt. Etwa
170 ccm Benzol werden in das wäßrige Gemisch eingebracht und die gebildeten
Schichten voneinander getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit zwei Portionen Chloroform
von je 100 ccm extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man
erhält 3-Äthylendioxy-17a,20;20,21-bismethylendioxy-6a,16a-dimethyl - allopregnan
- 6/1- o1 - 11 - on. F. = 175°C. Diese Verbindung zeigt keine selektive Absorption
im 233-mu-Bereich. Im Infrarotbereich liegt die Absorption bei 2,9 und 5,92 a.
-
Eine Lösung von 5,5 ccm frisch destilliertem Thionylchlorid in 26
ccm kaltem wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise unter Rühren in eine Lösung von
5,0 g 3 - Äthylendioxy -17a, 20; 20,21 - bismethylendioxy-6a,16a-dimethyl-allopregnan-6ß-ol-Il-on
in 32 ccm wasserfreiem Pyridin unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur auf
40°C eingetragen. Die Reaktionslösung wird nach Zusatz von Thionylchlorid weitere
30 Minuten gerührt, dann auf etwa 0 bis 5°C abgekühlt und in 180 ccm Eiswasser gegossen.
Das wäßrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird neutralisiert,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über 150 g sauer gewaschenem Aluminiumoxyd
chromatographiert; durch Eluieren des Adsorbates mit Petroläther-Äther erhält man
3 - Äthylendioxy - 17a,20;20,21 - bismethylendioxy-6,16a-dimethyl-5-pregnen-11 -on:
Eine Lösung von etwa 5 g Äthylendioxy-17a,20; 20,21- bismethylendioxy-6,16(x-dimethyl
- 5 - pregnen-I 1-on, 500 ccm wasserfreiem Aceton und etwa 0,5g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
bleibt etwa
15 Stunden stehen. Die Reaktionslösung wird in Wasser
gegossen und das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol
umkristallisiert und ergibt 17a,20; 20,21-Bismethylendioxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-3,11-dion.
-
Diese Verbindung zeigt in methanolischer Lösung maximale Absorption
im UV-Bereich bei 238 mu.; der entsprechende Wert für den molekularen Extinktionskoeffizienten
beträgt 15 300. Im Infrarotgebiet liegt die Absorption bei 5,9, 6,0 und 6,2 V,.
-
Etwa 0,1 g 17a,20;20,21 - Bismethylendioxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-3,11-dion
wird in 18 ccm 50o/oiger wäßriger Essigsäure suspendiert; die Suspension wird sorgfältig
mit Stickstoff gereinigt, auf dem Dampfbad unter Stickstoff etwa 8 Stunden erhitzt
und dann bei Zimmertemperatur weitere 15 Stunden stehengelassen. Die Reaktionslösung
gibt beim Eindampfen zur Trockne im Vakuum 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion
; .? maoH =238, E = 15 600; Absorption im Infrarotbereich bei 5,9, 6,0 und
6,2 #L. Letzteres wird in 20 ccm Chloroform gelöst und die'Chloroformlösung im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Zum trocknen Rückstand setzt man 1 ccm Pyridin und 1 ccm
Essigsäureanhydrid zu und erhitzt das Gemisch auf dem Dampfbad etwa 15 Minuten.
Die Reaktionslösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wäßrige
Suspension wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum zur Trockne eingedampft.
-
Die Lösung des Rückstandes in 30 ccm Benzol wird an 5 g sauer gewaschenem
Aluminiumoxyd adsorbiert; das Adsorbat wird mit 50 ccm Äther gewaschen und mit 250
ccm eines Gemisches von 5 Teilen Äther auf 5 Teile Chloroform sowie schließlich
mit 50 ccm eines Gemisches von 3 Teilen Äther auf 7 Teile Chloroform eluiert. Die
Eluate werden im Vakuum eingedampft; der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren
aus Methanol 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat.
-
In eine Lösung von 100M9 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
in 6 ccm tert.-Butanol und 0,01 ccm Eisessig trägt man 70 mg Selendioxyd ein und
erhitzt das Gemisch am Rückflußkühler in einer Stickstoffatmosphäre etwa 6 Stunden.
Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Lösung des Rückstandes
in Benzol wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird mit Quecksilber über Nacht gerührt,
sodann zentrifugiert und die klare Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
mittels Verteilungschromatographie an unter der Handelsbezeichnung Supercel bekannter
Diatomeenerde getrennt und ergibt 6a,16a-Dimethyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat.
i'ma30H=238; Emax = 15400; Absorption im Infrarotbereich bei 2,9, 5,88, 5,0 und
6,2 &..
-
Für 6a,16a-Dimethyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion wurden
folgende Absorptionswerte ermittelt: .1mä@oH= 238;F = 15 400; Absorption im Infrarotbereich
bei 2,7, 2,9, 5,88, 6,0 und 6,2 u.. Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden
10g 16a-Methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion in 400 ccm Chloroform gelöst.
Die Lösung wird mit einem Gemisch von 100 ccm konzentrierter wäßriger Salzsäure
und 100 ccm 37o/oiger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch wird etwa
3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit
Natriumbicarbonatlösung neutral und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die verbleibende
Rohsubstanz wird durch Kristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol gereinigt und
ergibt 17a,20; 20,21 - Bismethylendioxy - 16a - methyl - 4 - pregnen-3,11-dion.
-
10g 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-16a-methyl-4-pregnen-3,11-dion werden
in 500 ccm Benzol gelöst und die Lösung mit 25 ccm Äthylenglykol sowie 1 g p-Töluolsulfonsäure
versetzt; das erhaltene Gemisch wird am Rückflußkühler etwa 15 Stunden erhitzt,
danach abgekühlt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die verbleibende
Rohsubstanz wird aus ihrer Lösung in Benzol an 250 g sauer gewaschenem Aluminiumoxyd
adsorbiert; das Adsorbat ergibt beim Eluieren mit Äther-Petroläther 3-Äthylendioxy
-17a,20;20,21 - bismethylendioxy -16a - methyl-5-pregnen-11-on.
-
Ein Gemisch von 10 g 3-Äthylendioxy-17a,20; 20,21-bismethylendioxy-16a-methyl-5-pregnen-11-on,
4,3 g Perbenzoesäure und 230 ccm Benzol bleibt bei Zimmertemperatur etwa 2 Tage
stehen. Ein Teil des ausgefällten Epoxyds wird durch Dekantieren von der Reaktionslösung
getrennt; die dekantierte Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbofatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft;
das im Rückstand verbleibende Epoxyd wird mit dem ursprünglich aus dem Reaktionsgemisch
abgetrennten Epoxyd vereinigt.
-
Die vereinigten Epoxyde werden in 200 ccm praktisch wasserfreier Ameisensäure
gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur etwa 21/2 Stunden sich selbst überlassen.
Die Reaktionslösung wird in Wassergegossen und sodann mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält
so ein Gemisch von 17a,20; 20,21 - Bismethylendioxy -16a - methyl - 6 - formyloxypregnan-5-ol-3,11-dion
und 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-16a-methyl-5-formyloxy-pregnan-6-ol-3,11-dion.
-
Das Gemisch von 5-Formyloxy- und 6-Formyloxyderivaten wird in etwa
850 ccm Methanol gelöst und die Lösung mit 17 g kaliumhydroxyd in 80 ccm Wasser
versetzt. Das Gemisch wird am Rückflußkühler in einer Stickstoffatmosphäre etwa
1/2 Stunde erhitzt, sodann abgekühlt, mit 23 ccm Essigsäure neutralisiert und im
Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird in Wasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne im Vakuum eingedampft. Es verbleibt 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan-3,6,11-trion,
welches aus Methanol umkristallisiert wird.
Eine Lösung von etwa
5 g 17a,20;2Q,21-Bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan -3,6,11-trion und 0,1 g
p-Toluolsulfonsäure in 120 ccm Butanon-Dioxolan wird am Rücküußkühler etwa 10 Minuten
erhitzt, dann auf etwa 0 bis 5°C abgekühlt, mit Chloroform verdünnt, mit wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
mit Äther aufgeschlämmt, filtriert und zu 3 - Äthylendioxy - 17a,20;20,21 - bismethylendioxy-16a-methyl-allopregnan-6,11-dion
getrocknet.