DE1493167C3 - 1,2beta Methylen 17alpha methyl 5alpha androstan 3beta, 17beta diol 3 athylather und Verfahren zur Herstellung von Steroidathern - Google Patents
1,2beta Methylen 17alpha methyl 5alpha androstan 3beta, 17beta diol 3 athylather und Verfahren zur Herstellung von SteroidathernInfo
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Description
RO
worin R einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, vorzugsweise
niederen Alkylrest, Z ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Y eine gesättigte oder
ungesättigte G — C-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die
freie 3«- oder 3/5-Hydroxygruppe entsprechender Ausgangssteroide mit dem gewünschten Alkohol
in Gegenwart einer starken Säure bei Temperaturen von etwa O0C bis zum Siedepunkt des benutzten
Alkohols veräthert und im Primärprodukt gleichzeitig anwesende freie bzw. im Verlauf der Reaktion
frei gewordene Hydroxygruppen gewünschtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Chlorwasserstoffsäure
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei etwa Raumtemperatur
arbeitet.
4. 1,2ß - Methylen -17« - methyl - 5« - androstan-3/9,17y?-diol-3-äthyläther.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidäthern der Teilformel
worin R einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen
oder cycloaliphatischen, vorzugsweise niederen Alkylrest, Z ein Wasserstoffatom oder die Methyl-Gruppe
und Y eine gesättigte oder ungesättigte C — C-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man die freie 3a- oder 3/?-HydroxyIgruppe entsprechender
Ausgangssteroide mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart einer starken Säure bei Temperaturen
von etwa 00C bis zum Siedepunkt des benutzten Alkohols veräthert und im Primärprodukt
gleichzeitig anwesende freie bzw. im Verlauf der Reaktion frei gewordene Hydroxylgruppen gewünschtenfalls
anschließend in an sich bekannter Weise verestert.
Die als Ausgangsprodukt benutzten Steroide können neben den angegebenen Substituenten im Restmolekül
noch weitere Substituenten enthalten. So kann man beispielsweise ausgehen von Pregnanderivaten,
die in 17-StelIung die Progesteron-, Hydroxyprogesteron-,
Corticosteron- oder Reichstein-S-Seitenkette enthalten. Die Hydroxylgruppen der genannten Seitenketten
können in freier oder funktionell abgewandelter Form, z. B. als Acylate oder als Bisoxymethylengruppe,
vorliegen.
Analog gut geeignete Ausgangsprodukte sind auch
die Androstanderivate, gleichgültig, ob sie in 17-Stellung
ζ. B. eine Keto-, Hydroxyl-, Acyloxy- oder eine
- Ti
■' o2-Gruppe, wobei R1 einen gesättigten oder unge-
J
sättigten Alkylrest und R2 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeuten, enthalten.
sättigten Alkylrest und R2 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeuten, enthalten.
ao Darüber hinaus können die Ausgangssteroide noch weitere Substituenten, wie beispielsweise Alkylgruppen
in 6- oder 16-Stellung, Halogenatome in 6- oder 9-Stellung oder Hydroxylgruppen in freier oder funktionell
abgewandelter Form in 11- oder 16-Stellung oder eine zusätzliche Ketogruppe in ll-Stellung, enthalten.
Bemerkenswert ist, daß die erfindungsgemäße spezifische Verätherung der 3-Hydroxylgruppe durch zusätzliche
freie Hydroxylgruppen im Molekül nicht gestört wird. Bei Verwendung von Ausgangsprx)dukten,"die
eine Acyloxygruppe enthalten, kann im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens eine teilweise Verseifung
der Estergruppe stattfinden, die dabei frei werdende Hydroxylgruppe kann dann anschließend in
an sich bekannter Weise reacyliert werden.
Zur erfindungsgemäßen Verätherung von 1,2-Methylen-3-ol-Steroiden
lassen sich alle Alkohole, insbesondere Methyl- und Äthylalkohol, verwenden. Die
erfindungsgemäße Verätherung wird bei Reaktionstemperaturen von etwa O0C bis zur Siedetemperatur
des Alkohols, mit dem die 3-Hydroxylgruppe veräthert werden soll, durchgeführt. AlsVerätherungskatalysator
sind geeignet starke Säuren, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure und insbesondere
konzentrierte Halogenwasserstoffsäuren. Besonders günstige Ergebnisse werden jedoch erzielt, wenn man
das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumtemperatur in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
durchführt.
Diese einfache Bildung von Äthern aus zwei Alkoholen
mit katalytischen Mengen einer starken Säure ist überraschend und war nicht vorauszusehen.
In den bekanntgemachten Unterlagen des französischen
Patents 1.654 M wird zwar die Bildung von 17«-Äthyl-zl4-19-nor-androsten-3,r7/?-diol-3-methyläther
aus der entsprechenden freien 3-OH-Verbindung und Methanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
beschrieben. In diesem Fall handelt es sich aber um
einen in Nachbarschaft zur 3-OH-Gruppe ungesättigten
Steroidalkohol, der veräthert wird. Andererseits haben eigene Versuche gezeigt, daß der analog ungesättigte
Δ 1-3-OH-SteroidalkohoI. nach dem Verfahren
der genannten französischen Patentschrift nur unvollständig veräthert wird. Um so überraschender war die
Tatsache, daß die Hydroxylgruppe in Nachbarschaft zur Cyclopropangruppierung eine so hohe Reaktionsbereitschaft besitzt.
Die bisher nicht beschriebenen Verfahrensprodukte finden infolge ihrer pharmakologisch wertvollen Eigen-
schäften als Arzneimittel Verwendung. Die Verfahrensprodukte
der Androstan-Reihe besitzen beispielsweise starke zentrale Hemmwirkung und sind somit
als Ovulationshemmer geeignet, wie die Gegenüberstellung der nachfolgenden Tabelle am Beispiel des
neuen l^/S-Methylen-^a-methyl-Sa-androstan-S/?,
17/S-dioI-3-äthyläthers (IV) im Vergleich zu den bekannten Verbindungen I bis III aufweist. Als Vergleichszahl
dient diejenige Dosis (WD50), bei der nach
oraler Applikation bei 50 °/0 der Versuchstiere (normale
Rattenweibchen) die Ovulation unterbleibt; die WD50
wurde ermittelt im bekannten Tubeninspektionstest.
| Nr. | Substanz | WD50 |
| I. II. |
17a - Äthinyl -19 - nor - testosteron 17«-Äthiny 1 -19- nor- testosteron- acetat |
3 3 . 3 bis 10 0,3 |
| III. | 17a-Äthinyl-zl5<10>-östren-17/3-oI- 3-on |
|
| IV. | l,2y?-Methylen-17a-methyl-5a-an- drostan - 3/3,17/3 - diol - 3 - äthyl- . äther k... |
Andererseits können die Verfahrensprodukte aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer
wirksamer Steroidverbindungen verwendet werden.
1,5 g 1,2a-Methylen-5a-androstan-3£,17/3-diol-17-acetat
(hergestellt durch Reduktion von l,2a-Methylen-5a-androstan-17/S-ol-3-on-17-acetat
mit Na-. triumborhydrid in üblicher Weise) werden in 75 ml
Methanol gelöst und mit 0,15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend in eisgekühlte Kochsalzlösung eingerührt. Man
filtriert den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn auf dem Filter neutral und nimmt ihn noch feucht in
Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen wird der
Rückstand über Silicagel (5% Wassergehalt) mit Hexan—Essigester-Gemischen (95:5 bis 85:15) chromatographiert.
Man eluiert nacheinander folgende Substanzen:
a) 160 mg l,2a-Methylen-5a-androstan-3^,17/3-diol-3-methyläther-17-acetat,
das aus Pentan umkristallisiert bei 115 bis 116,50C schmilzt;
b) 575 mg l,2a-Methylen-5a-androstan-3|,17^-diol-3-methyläther
mit dem Schmelzpunkt 138,5 bis 139° C nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther;
c) 590 mg l,2«-Methylen-5a-androstan-3f,17/3-diol
vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C (aus Diisopropyläther/Aceton).
Diisopropyläther 1,2 g l,2«-Methylen-5«-androstan-3|,17/3-diol-3-methyIäther
vom F. 139 bis 140° C.
B e i s ρ i e 1 3
3 g 1,2a-Methylen-17a-methyl-5«-androstan-
3ξ,Πβ-άϊοΙ (hergestellt durch Natriumborhydridreduktion
von l^a-Methylen-na-methyl-Sa-androstan-17/?-ol-3-on)
werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Chromatographie
über Silicagel (5°/0 Wassergehalt) mit Hexan—Essigester
(9:1) 1,15 g l,2a-Methylen-17«-methyl-5-x-androstan-3£,17/?-diol-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 90 bis 92° C.
5 g l,2/3-MethyIen-5a-androstan-3Jg,17/3-dioi-17-acetat
(F. 174,5 bis 175°C; hergestellt durch Methylenierung
von J1-5a-androstan-3/?,17/3-diol-17-acetat
nach Simmons und Smith, »J. Amer. Chem.
Soc.«, 80, 5323 mit Methylenjodid und Zink-Kupfer-Paar), werden in 150 ml Methanol mit 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure bei Raumtemperatur
behandelt. Nach oben beschriebener Aufarbeitung wird das Rohprodukt an Silicagel (5 % Wassergehalt)
mit Hexan—Essigester-Gemischen wechselnder Zusammensetzung
(von 98:2 bis 50:50) chromatographiert. Man eluiert nacheinander:
B e i s ρ i e 1 2
55
60
3 g l,2a-Methylen-5a-androstan-3f,17/3-diol (F. 148
bis 149°C) werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 0,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Nach einer Reaktionszeit von etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
Man erhält nach Chromatographie (Elutionsmittel: Hexan—Essigester 85:15) und Umkristallisieren aus
a) 700 mg l,2^-Methylen-5a-androstan-3/3,17/3-dioI-3-methyläther-17-acetat,
das nach Umkristallisieren aus Pentan—Diisopropyläther bei 118 bis
118,5°C schmilzt;
b) 4,0 g 1,2/3-Methylen-5a-andrpstan-3|8,17/?-diol-■
3-methyläther vom Schmelzpunkt 126 bis 127°C nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther;
c) 60 mg l,2/S-Methylen-5a-androstan-3/S,17/?-diol
vom Schmelzpunkt 193 bis 194,5°C.
500 mg l,2/3-Methylen-5a-androstan-3/3,17/3-diol-17-acetat
werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach einer Reaktionszeit
von 24 Stunden wird analog Beispiel 4 aufgearbeitet und chromatographiert. Man erhält 130 mg
l,2/3-Methylen-5a-androstan-3/3,17/3-diol-3-methyL·
äther-17-acetat und 250 mg l,2/3-Methylen-5a-androstan-3/3,17/3-diol-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 126 bis 127°C.
B e i s pi e 1.6
500mg l,2/3-Methylen-5a-androstan-3/?,17j?-diol
werden analog Beispiel 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther
405 mg l,2/3-Methylen-5a-androstan-3/?,17ß-diol-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 126 bis 127°C.
1,5 g l,2/S-Methylen-5a-androstan-3/3-ol-17-on (F.
180,5 bis 181,5°C; hergestellt durch Methylenierung von Δ 1-5a-androstan-3/3-ol-17-on vom F. 169 bis
171° C) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus
Pentan 0,9 g l^-Methylen-Sa-androstan-S/S-ol-H-on-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 89 bis 89,5°C.
In analoger Weise erhält man aus der entsprechenden I,2a-Methylenverbindung in etwa 65°/oiger Aus-■
beute 1,2a - Methylen - 5a - androstan - 3/3 - öl -17 - on-3-methyläther;
F. 76,5 bis 77,5°C.
1,5 g 1,2/9- Methylen -17a -methyl - 5λ - androstan-3/5,17/3-diol
(F. 203 bis 2060C; hergestellt durch Methylenierung von ^a-Methyl-ZP-Sa-androstan-S/?,
17/5-diol) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther 1,25 g 1,2/5 - Methylen - 17a - methyl-5a-androstan-3/5,17/5-diol-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 152,5 bis 153,5°C.
5 g 1,2/? - Methylen -17« - methyl - 5α - androstan-3/5,17/3-diol
werden in 150 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt (oder 1 Stunde zum Sieden
erhitzt). Nach, der üblichen Aufarbeitung und Umkristallisation
aus Methanol erhält man 3,95 g
3-äthyläther vom Schmelzpunkt 83 bis 86°C.
1,5 g l,2/5-Methylen-17«-äthinyl-5a-androstan-3/5,17/S-diol
(F. 194 bis 195°C; hergestellt durch Methylenierung von Ha-Äthinyl-J^Sa-androstan-3/5,17/3-diol)
werden analog Beispiel 1 mit Methanol und CbJorwasserstoffsäure umgesetzt und in üblicher
Weise aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropyläther l,2/?-Methylen-17«-äthinyI-5a-androstan-3/3,17/5-diol-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C.
Analog Beispiel 1 werden 1,5 g 1,2/5 - Methylen-17«-methyl-^5-androstan-3;S,17/5-diol
(F. 206 bis 2090C; hergestellt aus Ha-Methyl-Zl^-androstadien-17/?-ol-3-on
durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Methylenierung des entstandenen 17a-Methyl-/d1>5-androstadien-3/?,17/3-diol)
umgesetzt. Man erhält 1,2/?- Methylen -17<x - methyl - A 5 - androsten - 3/5,
17/5-diol-3-methyläther vom Schmelzpunkt 153 bis 156°C.
(F. 218 bis 220°C; hergestellt aus 17a,20;20,21-Bismethylendioxy-/d1'5-pregnadien
durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Methylenierung des entstandenen 17,20 ;20,21-Bismethylendioxy-^ J· 5-pregnadien-3/5-ols,
F. 198 bis 205°C) umgesetzt. Man erhält 17,20 ;20,21 - Bismethylendioxy -1,2/5 - methylen-/ls-pregnen-3/5-ol-3-methyläther;
als semikristalline Verbindung.
B ei spi e I 15
IO Analog Beispiel 1 werden 500 mg l,2/?-Methylen-19-nor-5a-androstan-3,S-oI-17-on
(F. 164 bis 1650C; hergestellt durch Methylenierung von A1 - 19 - Nor-5a-androstan-3/5-ol-17-on)
umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Pentan l,2/5-Methylen-19-nor-5a-androstan-3/5-ol-17-on-3-methyläther
vom Schmelzpunkt 105 bis 106°C.
20 7,5 g 1,2/5-Methylen.-5a-androstan - 3^,17^-diol-
17-acetat werden in 110 ml absolutem tert.-Butanol mit
0,7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 20 Stun-. den unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wird anschließend in eisgekühlte Kochsalzlösung eingeriihrt. Man filtriert den entstandenen
Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und nimmt in Äther auf. Nach Trocknen und Eindampfen der
ätherischen Lösung wird der Rückstand über Silicagel (5°/o Wassergehalt) mit Hexan—Essigester-Gemischen
(95:5 bis 80:20) chromatographiert. Man erhält nach dem Verreiben mit Pentan 4,85 g 1,2/5-Methylen-5«.-androstan-3/5,17/5-diol-3-tert.-butyläther-17-acetat
vom Schmelzpunkt 183 bis 183,5 0C. .
35
■ 5 g l,2/S-Methylen-5«-androstan-3^,17/5-diol werden
analog Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Pentan 3,2 g
l,2/5-Methylen-5a-androstan-3j8,17/5-diol-3-tert.-butyläther
vom Schmelzpunkt 168 bis 1700C.
45
Analog Beispiel 9 werden 1,2 g 1,2/3 - Methylen-/ds-androsten-3/5,17/5-dioi
(F. 198 bis 200° C; hergestellt aus /P's-Androstadien-17/?-oI-3-on durch Reduktion
mit Lithiumaluminiumhydrid und Methylenierung des entstandenen A1·5 - Androstadien-30,17/5-diols)
umgesetzt. Man erhält 1,2/5-Methylenzl5-androsten-3/5,17/5-diol-3-methyläther,
als semikristalline Verbindung.
Analog Beispiel 1 werden 500 mg 1,2/5 - Methylen-5a-pregnan-3/5,17«-diol-20-on-17-acetat
(F. 158,5 bis 161°C; hergestellt aus A1 - 5a - Pregnen - 17a - ol-3,20-dion-17-acetat
durch Reduktion mit Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid und Methylenierung
des entstandenen A1-5oc-Pregnen-3ß,nß-diol-20-on-17-acetats)
umgesetzt. Man erhält 1,2/5-Methylen
- 5a -pregnan - 3/?,17a - diol - 20 - on - 3 - methyläther-17-acetat;
vom Schmelzpunkt 108 bis 111°C.
65 Beispiel 14
Analog Beispiel 1 werden 450 mg 17a,20;20,21-Bismethylendioxy
-1,2/5 - methylen - A5 - pregnen - 3/5 - öl
4 g l,2jS-Methylen-5a-androstan-3/5-ol-17-on werden
analog Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,2/5 - Methylen - 5« - androstan - 3/5 - öl -17 - on-3-tert.-butyläther
als semikristalline Verbindung.
3,7 g 1,2/3 - Methylen -17« - methyl - 5α - androstan-3/3,17/J-diol
werden analog Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,3 g l,2/5-Methylen-17a-methyl-5a-androstan-3/5,17/5-diol-3-tert.-butyläther
vom Schmelzpunkt 144 bis 146°C.
2 g 1,2/5-Methylen-5a-androstan-3^,17a-diol-17-acetat
werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 50 ml eingeengt.
20 mg p-Toluolsulfonsäure löst man in 30 ml
Benzol und engt diese Lösung auf 15 ml ein. Beide Lösungen werden nach Kühlung vereinigt. Die Mischung
wird mit 2 ml frisch destilliertem Dihydropyron versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Verdünnen mit Äther wird die organische Phase nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung
7 8
und Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und 3-tetrahydropyranyläther vom Schmelzpunkt 136 bis
der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man er- 137° C.
hält 1,7g l,2/S-Methylen-5«-androstan-3/3,17j5-diol-. Beispiel 22
3-tetrahydropyranyläther-17-acetat vom Schmelzpunkt
3-tetrahydropyranyläther-17-acetat vom Schmelzpunkt
126 bis 127,5°C. 5. Analog Beispiel 20 werden 1,3 g 1,2/3 - Methylen-
R ■ ■ , 91 19-nor-5(x-androstan-3/3,17/3-diol-17-acetat (F.. 162 bis
p 1630C; hergestellt durch Methylenierung von 19-Nor-
Analog Beispiel 20 werden 1,5 g 1,2/3 - Methylen- J^-Sa-androstan-S^^/S-diol-lf-acetat) umgesetzt und
5«-androstan-3/3-ol-17-on umgesetzt und aufgearbei- aufgearbeitet. Man erhält 1,2/3-Methylen-19-nor-
tet. Nach Umkristallisieren aus Pentan erhält man io Sa-androstan-Sftn/S-diol-S-tetrahydropyranyläther-
1,15g 1,2/3-Methylen-5a-androstan-3/3-öl-17-on- 17-acetat vom Schmelzpunkt 139,5 bis 141°C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroidäthern der allgemeinen Teilformel
H2C
Die Erfindung betrifft außerdem 1,2/J-MethylendSS
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC037181 | 1965-06-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1493167A1 DE1493167A1 (de) | 1969-11-06 |
| DE1493167B2 DE1493167B2 (de) | 1973-02-01 |
| DE1493167C3 true DE1493167C3 (de) | 1973-09-20 |
Family
ID=7434158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19651493167 Expired DE1493167C3 (de) | 1965-06-05 | 1965-06-05 | 1,2beta Methylen 17alpha methyl 5alpha androstan 3beta, 17beta diol 3 athylather und Verfahren zur Herstellung von Steroidathern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1493167C3 (de) |
-
1965
- 1965-06-05 DE DE19651493167 patent/DE1493167C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1493167B2 (de) | 1973-02-01 |
| DE1493167A1 (de) | 1969-11-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |