DE1203260B - Verfahren zur Herstellung von 2-Formyl-A2-androstenderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Formyl-A2-androstenderivaten

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DE1203260B
DE1203260B DES77450A DES0077450A DE1203260B DE 1203260 B DE1203260 B DE 1203260B DE S77450 A DES77450 A DE S77450A DE S0077450 A DES0077450 A DE S0077450A DE 1203260 B DE1203260 B DE 1203260B
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Germany
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formyl
hydrogen atom
androstane
acid
androsten
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DES77450A
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English (en)
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Albert Bowers
James Orr
John Edwards
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Syntex SA
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Syntex SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C 07 c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/04
Nummer: 1203 260
Aktenzeichen: S 77450IV b/12 ο
Anmeldetag: 8. Januar 1962
Auslegetag: 21. Oktober 1965
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Formyl-Zl2-17/S-oxyandrostenen, die weiterhin eine 17a-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe enthalten können, sowie auf deren Ester und die entsprechenden 19-nor-Verbindüngen.
Diese Verbindungen sind Hormone von androgenem Typ, die ein günstiges anabolisch-androgenes Verhältnis zeigen; sie besitzen weiterhin eine anti-östrogene Wirksamkeit, verringern den Cholesterinspiegel des Blutes und sind gute appetitanregende Mittel.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen werden durch die folgende Formel dargestellt:
Verfahren zur Herstellung von
2-Formyl-^ 2-androstenderivaten
OR2
R'
In der obigen Formel steht R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ζ. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, oder eine niedrige Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z. B. die Vinyl-, Äthinyl- oder Propinylgruppe; R2 steht für ein Wasserstoffatom oder eine von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleiteten Acylgruppe, die gesättigt oder ungesättigt, gerade- oder verzweigtkettig, cyclisch oder mit gemischter aliphatisch-cyclischer Kette sein kann; typische Ester sind z. B. Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Hemisuccinat, Önanthat, Caproat, Benzoat, Undecenoat, Cyclopentylpropionat.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Formyl-^l 2-androstenderivaten der allgemeinen Formel
OR2
Anmelder:
Syntex S. A., Mexiko-Toluca (Mexiko)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Albert Bowers,
James Orr,
John Edwards, Mexiko-Toluca (Mexiko)
Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 19. Januar 1961 (61 295)
niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen stehen, ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-niedrig-Alkoxymethylen-androstan-17/ö-ol-3-on mit Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert und das erhaltene 2-Alkoxymethylen-androstan-3,17jS-diol mit einer Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines Protonenakzeptors behandelt und erhaltene 17/?-Hydroxyverbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acyliert.
Durch übliche Veresterung mit den Anhydriden oder Chloriden der vorstehend genannten Carbonsäuren werden dann die entsprechenden Ester erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird durch die folgende Reaktionsreihe veranschaulicht:
OH
— R'
RsO—C =i
in welcher R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R' für ein Wasserstoffatom, eine
-R'
509 718/487
Na 3H4
OH
R8O-C=
HO
O = C
-R'
■— R'
In den obigen Formeln besitzen R, R' und R2 die angegebene Bedeutung; R3 steht für eine niedrige Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propylgruppe usw. Die Wellenlinie zeigt die α- oder /J-Konfiguration der 3-Hydroxylgruppe an.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein entsprechendes 2-Alkoxymethylenandrostan-17j8-ol-3-on oder eines seiner (wie vorstehend definiert) 17«-substituierten Derivate mit Natriumborhydrid, bei Zimmertemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, für kurze Zeit, vorzugsweise zwischen 15 Minuten und 2 Stunden, reduziert. Es wird ein Gemisch der entsprechenden 2-Alkoxymethylenandrostan-3/3 (und-3«-), 17/S-diole erhalten, wobei das 3/Wsomere in der Mischung vorherrscht. Die Reduktion kann auch für längere Zeit, zwischen 36 bis 48 Stunden, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Wird das in der obigen Reduktion erhaltene Produkt einer Säurebehandlung, z. B. mit Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure, in Anwesenheit eines Protonenakzeptors, z. B. Aceton, das auch das bei der Reaktion verwendete Lösungsmittel sein kann oder das in geringer Menge bei Verwendung eines anderen Lösungsmittels, wie z. B. Äthylacetat, verwendet werden kann, bei einer Temperatur zwischen O bis 25° C unterworfen, so erfolgt eine sofortige Wasserabspaltung mit gleichzeitiger Umlagerung der Alkoxymethylengruppe, wodurch die 2-FormyWl2-androstene erhalten werden.
Dieselben 2-Formyl-^d2-androstenderivate können auch erhalten werden, indem der /5-Oxyenoläther in Essigsäure gelöst und die Lösung längere Zeit bei Zimmertemperatur gehalten wird.
In gleicher Weise werden durch Reduktion eines 2-Alkoxymethylenderivates von 19-nor-Dihydroallotestosteron oder eines der 17a-substituierten Derivate desselben mit Natriumborhydrid die entsprechenden 3-Alkohole erhalten, die nach Behandlung mit Säure die entsprechenden 2-Formyl-19-nor-/d 2-androstene liefern.
Bei der Herstellung der Ester der oben angegebenen Verbindungen wird 2-Formyl-^ 2-androsten-17/?-ol oder sein 19-nor-Analoges in an sich bekannter Weise mit einem von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure der oben beschriebenen Art hergeleiteten Säureanhydrid oder -chlorid in einer Lösung in Pyridin und Benzol 5 oder unter einfacher Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur einige Stunden behandelt oder zum Rückfluß oder auf dem Wasserdampfbad 1 Stunde erhitzt.
Die Ester der 17«-substituierten Verbindungen
ίο werden in ebenfalls an sich bekannter Weise erhalten durch Behandlung mit einem Säureanhydrid oder -chlorid in Benzollösung und in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1
ao Eine Suspension aus 5 g 2-Methoxymethylendihydroallotestosteron (erhalten durch Verätherung von 2-Oxymethylendihydroallotestosteron mit Diazomethan) in 75 ecm Methanol wurde auf O bis 50C abgekühlt und dann unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 6 g Natriumborhydrid in 30 ecm Methanol behandelt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, der Überschuß an Ausgangsmaterialien durch Zugabe von einigen Tropfen Eisessig zerstört und die Mischung in Wasser gegössen; der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton lieferte das 2-Methoxymethylen-androstan-3/3,17/3-diol, F. 158 bis 16O0C; [<x]D -35° (Chloroform).
Eine Suspension aus 2 g der obigen Verbindung in 20 ecm Aceton wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt; nach 2 Minuten hatte sich das Ausgangsmaterial gelöst, und der erhaltene Aldehyd fiel spontan aus; er wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde so das 2-Formyl-/la-androsten -Πβ-ol erhalten; F. 196 bis 1960C; Md +107° (Chloroform)^ max 232; 309 πιμ; log ε 4,08, 1,64.
Bei einem anderen Versuch wurde 1 g des Steroids in 20 ecm Äthylacetat gelöst und mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure und 2 Tropfen Aceton behandelt und so ebenfalls das 2-Formykd8-androsten-17/3-ol erhalten, das mit dem nach obigem Verfahren erhaltenen Produkt identisch war.
Beispiel2
Gemäß Beispiel 1 wurden 2 g 2-Methoxymethylen-17«-methyl-dihydroallotestosteron mit Natriumborhydrid zu 2-Methoxymethylen-17α-methyl-androstan-3/U7/?-diol reduziert; F. 146 bis 1490C; Md -53° (Chloroform).
Die obige Verbindung wurde in 20 ecm Aceton gelöst, auf 00C abgekühlt und mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Lösung wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt, langsam bis zur vollständigen Ausfällung mit Wasser behandelt und das Produkt gesammelt; so wurde das 2-Formyl-17«-methykd2-androsten-17i?-ol erhalten; F. 138 bis 14O0C; Md +70°(Chloroform); Amoa;232, 313 ηιμ; logs 4,10, 1,59.
Beispiel3
Eine Lösung aus 1,25 g 2-Methoxymethylen-17«- methyl-androstan-3/3, Πβ-diöl in 50 ecm Essigsäure
wurde 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, der gebildete Niederschlag gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus Aceton—Wasser umkristallisiert; so wurden 550 mg 2-Formyl-17«-methyl-Zl2-androsten-17/?-ol erhalten, das mit dem in Beispiel 2 erhaltenen identisch
Beispiel 4
Eine Lösung aus 1 g 2-Methoxymethylen-17«-äthylandrostan-17/S-ol-3-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde mit einer Suspension aus 1 g Natriumborhydrid in 10 ecm Tetrahydrofuran behandelt und die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; der Überschuß an Na 3H4 wurde dann mit 1 ecm Essigsäure zerstört, Wasser bis zur vollständigen Ausfällung zugegeben und das Produkt abfiltriert; so wurde eine Mischung aus 2-Methoxymethylen-17a-äthyl-androstan-3jö,17/?-diol und seinem 3«-Epimeren erhalten, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Verfahrensstufe verwendet wurde.
Das obige rohe Diol wurde mit Salzsäure in Aceton behandelt, und zwar nach dem Verfahren von Beispiel 1, und so das 2-Formyl-17«-äthyk4 2-androsten-17/3-01 erhalten; F. 145 bis 1500C. λ ro(I:s232; 309 πιμ; log ε 4,14; 1,61.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsverbindung 2-Oxymethylen-19-nor-androstan-17j5-ol-3-on verwendet wurde. Es wurde 2-Formyl-19-nor-id2-androsten-17/S-ol erhalten. F. 163 bis 165°C; [<x]D +172° (Dioxan); λ max 232 ταμ; log ε 4,13.
Beispiel 6
Von einer Lösung aus 500 mg 2-Formyl-/la-androsten-17/S-ol in 100 ecm Benzol wurden zur Entfernung von Feuchtigkeit 25 ecm abdestilliert und dann 0,27 ecm Pyridin und 0,75 ecm Undecenoylchlorid zugegeben; die Mischung wurde unter wasserfreien Bedingungen 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, die Lösung dann durch 15 g Tonerde filtriert und die Kolonne dann mit 11 Benzol eluiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand chromatographiert und so das Undecenoat des 2-Formykd2-androsten-17/?-ols als amorpher Feststoff erhalten; [oc]D +65° (Chloroform); λ moiC323, 311;
log ε 4,11, 169.
Beispiel7
Gemäß dem Verfahren in Journ. Am. Chem. Soc, 81, 427 (1959), wurden 5 g 17«-Äthinyl-dihydroallotestosteron mit Äthylformiat in Benzollösung und in Anwesenheit von Natriumhydrid kondensiert und das erhaltene 2-Oxymethylenderivat durch Behandlung mit Diazomethan in den entsprechenden Methyläther umgewandelt. Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde die obige Verbindung in 2-Methoxy-methylen-17a-äthinyl-androstan-3,17/?-diol und 2-Formyl-17«- äthinyl-Zl2-androsten-17/?-ol umgewandelt; F. 178 bis 1800C; [*]d +18° (CHC13); λ max 232 ηιμ; log ε 4,11. 2-Formyl-17«-vinyl-19-nor-zl 2-androsten-17/3-ol erhalten. F. 164 bis 168°C; λ max 232 ταμ; log ε 4,12.
Beispiel 9
Eine Lösung aus 1,5 g 2-Oxymethylen-19-nor-dihydroallotestosteron in 50 ecm Methanol wurde mit einem Überschuß einer Ätherlösung von Diazoäthan behandelt.
Der erhaltene Äthyläther wurde gemäß Beispiel 1 mit 1,7 g Natriumborhydrid in Methanollösung umgesetzt, wobei jedoch nur 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt wurde; so wurde 2-Äthoxymethylen-19-nor-androstan-3,17/3-diol erhalten. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Salzsäure in Aceton gemäß Beispiel 1 wurde 2-Formyl-19-nor-Zl 2-androsten-17/?-ol erhalten, das mit der Verbindung von Beispiel 5 identisch ist.
Durch anschließende Veresterung mit Propionsäureanhydrid in Pyridin gemäß Beispiel 6 wurde das entsprechende Propionat erhalten.
Beispiel 10
Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsverbindungl7«-Äthinyl-19-nor-dihydroallotestosteron verwendet wurde; so wurden nacheinander erhalten: 2-Oxymethylen-19«-äthinyl-19-nor-dihydroallotestosteron; 2 - Methoxymethylen - 17« - äthinyl-19-nor-dihydroallotestosteron; 2-Methoxymethylen-17«-äthinyl-19-nor-androstan-3,17jS-diolund2-Formyl-17«-äthinal-19-nor-zl2-androsten-17j5-ol; F. 157 bis 158°C; [<x]D +73° (Dixan); λ ηαχ232τα\χ; log ε 4,15.
Beispiel 8
Im Verfahren von Beispiel 8 wurde das 17«-Äthinyldihydroallotestosteron durch 17«-Vinyl-19-nor-dihydroallotestosteron ersetzt und so schließlich das
65
Beispiel 11
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, jedoch mit Propion- oder Valeriansäureanhydrid als Veresterungsmittel, wurde 2-Formyl-/l2-androsten-17/?-ol in das Propionat des 2-Formyl-zl2-androsten-17j8-ols umgewandelt; F. 140 bis 144°C; [ot]D +74° (Chloroform); λ max 232, 310 πιμ; log ε 4,13,1,64; und ebenso wurde das Valerianat des 2-Formyl-J2-androsten-17/3-ols erhalten; [<x]d +69° (Chloroform); Aro£M;232, 308 ηιμ; log ε 4,03, 1,67.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Formyl-Zl2-androstenderivaten der allgemeinen Formel
    R'
    in welcher R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als
    7 8
    12Kohlenstoffatomen stehen, dadurch ge- 2-Alkoxymethylen-androstan-3,17/?-diol mit einer
    kennzeichnet, daß man ein 2-niedrig-Al- Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines Protonen-
    koxymethylen-androstan-17/?-ol-3-on mit Natrium- akzeptors behandelt und erhaltene 17/?-Hydroxy-
    borhydrid bei Zimmertemperatur in einem geeigne- verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter
    ten Lösungsmittel reduziert und das erhaltene 5 Weise acyliert.
    509 718/487 10.65 © Bundesdruckerei Berlin
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