DE1593099A1 - A-Nor-5 alpha-gonan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

A-Nor-5oi-*gonan»Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft A-nor-.iBoC-gonan-Derivate und-Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von 2-Alkinyl- oder -Halogenalkinyl- oder 2,16- oder 2,17-Dialkinyl- oder -»Dihalogenalkinyl-2,16- oder 2,17-Dihydroxy-10-wasserstoff- oder ~methyl«>13-niedrigalkyl-A~nor-50i.-gonan, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 16- oder 17-Hydroxy-10-wasseretoff- oder Methyl-13-»niedrig-alkyl-A-nor-5ot-gonan-2-on mit einem metallorganischen Alkin oder Halogen" alkin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt bzw. ein 10-Wasserstoff- oder Methyl-^-niedrig-alkyl-A-nor-SoC-gonan-2,16- oder 2,17-dion mit einem metallorganischen Alkin oder Halogenalkin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, βowie Verbindungen der allgemeinen Formel

009825/2009

Neue Unterlagen (Art. 7 J l Abs. 2 Nr. I Satr 3

8AD ORIGINAL

in welcher B₁ ein Wasaeratoffaton oder einen Metbylreet;

B. einen niedrigaliphatiechen Best; Q eine Gruppe der Formel

wOtei B₂ ein Waaaerstoffatom, einen Alkylrest oder einen Hiedrigaoylrest und Z ein Waeeeretoffatom, einen Alkyl*, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkinyl- oder HaIogenalklnylreet bedeuten; eines der Symbole X und Y einen Methylenreet und das andere einen ß -Bydroxymethylen-» A-Hiedrigaoyloxymethylen- oder Oarbonylreet oder eine Gruppe der formel

wobei B₂ und Z die oben angegebene^ Bedeutung haben, bedeuten. In der oben angegebenen formel hat der niedrigaliphatieohe Beet B« vorsugugeweiee nicht mehr ale vier Kohlenetoffatome und dae Symbol Q stellt insbesondere für einen niedrig-Alkinylreet, wie einen Xthinyl-, Fropinyl-, Butinyl- oder Propargylrest, einen niedrig-Alkenylreet, wie einen Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Butenyl-₉ 1-Hethylallyl- oder 2-Methylallylreet, einen niedrig-Alkylrest, wie einen Xthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest, einen Halogen!thinylrest,

- 2 003925/2009

Bad

wie einenChloräthinyl· oder üfrifluormethylätbinylreet, einen Halogenalkenylrest, wie einen Chlorrinyl-, Trifluorvinyl- oder Trifluormethylvinylreet, oder einen Halogenalkylreet, wie einen CJhloräthyl- oder Srifluorpropylreet, dar. Venn einer der Reste X und Y einen/Ä-niedrig-Acyloxymettiylenrest bedeutet« ist der Acylreet Torsugeweiee ein Acetyl-, Propi onyl-, Butyryl-, Pentanoyl- oder Hexanoylreet· Ee beeteat auch die Möglichkeit, daea einer der Beete X und T einen Carbonylreet oder eine Gruppe der Formel:

8AD ORIGINAL

- Zm -

009825/2009

] 1

111 11

badtutet, worin R₂ und Z dl· oben angegebenen Bedeutungen besiteen, nobel jedoch nicht beide Beete R₂ und Z Wasserstoff sei η kennen, und wobei welter, falls X oder Y ein ß-Hydroxymethylen-, ß-niedrig-Aoyloxymethylen-oder Carboxylrest ist, Q eine Gruppe der Formel:

ist, worin R₂ ein Wasserstoff atom oder ein niederer Aoyloxyrest und Z ein Alkyl*·, Halogenalkyl-, Alkenyl«, Halogenalkenyl-, Alkinyl- oder Halogenalkinylrest, wie oben geEeigt, Bind, und der andere der Reste X oder Y ein Itothylenrest oder ein mit einem niederen Alkylrest oder einem Halogenatoa substituierter Xetnylenrest ist· .

Die erfindungegemäß erhaltliohen Verbindungen können auoh weitere Kernsubstltuenten haben,wie Alkylgruppen, beisplelsweise Methylgruppen, und/oder Halogenatoae wie Fluor- , atome, an den 1- und/oder 5-Stellungen·

Die erfindungegeaäfl erhältlichen neuen Verbindungen besltsen wertvolle physiologieohe Eigeneohaften. Insbesondere sind sie wertvoll bei der Kontrolle des östrueoyolus bei Meneoh und Säugetier.,Die Erfindung uafaflt auoh die Terbindüngen der ■ pe ei eilen erf indungegemäe erhaltliohen Terbindungen alt pharmakologisöh brauchbaren trägern.

r 3 -

009825/2009 ^BAD

Die Auegangeverbindungen aur Bildung der erfindungegemäB erhältliohen Produkte sind 10-Waeseretoff- oder -HethyI-13-alkyl-17-hydroxy-A-nor-5a-gonan-2-οη-βteroide.

^-Alkyl-IT-hydroxy-A-nor-Sa-gonan^-on. (Verbindung I) kann bequem nach einer Arbeitsweise hergestellt werden» welohe folgende Stufen umfaßt: Behandlung von IJ-Alkyl-IT-hydroxy-4~gonen-3-on mit Lithium in Ammoniak in Gegenwart von Xther zur Reduktion der Δ «Doppelbindung, Acylierung der 17-Hydroxygruppe und Spaltung des Ringes A mit einem starken Oxydationsmittel, wie Chromtrioxid, in Gegenwart von Säure zur Bildung der entsprechenden 2,3- und 5,4-Seoosäuren, Behandlung des Gemisches von Secosäuren ait einem Behydratisierungsmittel zur Bildung eines Gemisches von 13~Alkyl-17-acyloxy-A-nor~5a-gonan-2-on und -5-on, Entfernung des 3-Ketosteroida durch irgendeine geeignete Methode, zweckmäßig duroh Terteilungsohromatographie, und Hydrolyse des 17-Aoylats sur Bildung der gewünschten Verbindung* Die Arbeitsweise zur Herstellung der Ausgangeverbindungen ist im nachfolgenden Fließschema A dargestellt, worin B₁ und R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

BAD ORIGINAL'

009825/2001

Fließschema A

OH ·

OAc OAc

OAc

R.

' Verbindung I

;·■·■

009825/200

'

. QAD

Sie folgende Arbeitsweise kann angewandt werden, um einen 2~subetituierten,17-substituierten A-nor-5a-Gonan-2,17-diäther herausteilen, worin die Äthergruppen gleioh und die anderen Subatituenten am 0-2 und C-17 gleich oder vereohieden sind. 17-Hydro3^y-A-nor-5a-gonan-2-on (Verbindung I) wird mit einem metallorganischen Ketonadditionamittel _f wie einem Grignard« Reagens oder einem Lithlumalkyl umgeaetst, um das entsprechende 2-substituierte 2,17-Dihydroxy-A-nor-5a-gonan eu bilden. Die Ostydation der 17-Hydroxygruppe der letztere Verbindung und die anschließende Behandlung mit «inen Ketonadditionsmittel, das das gleiche sein kann wie das oben benutste oder ein anderes, ergibt das 2,17-Dihydroxy-2-subet. -17-subat. -A-nor-Sa-gonan · Diese Verbindung wird dann mit einem Reagens, wie Methyllithium oder Butylllthium» in Gegenwart einea basisch substituierten Alkylhalogenida, wie Dläthylaminoäthyljodid, oder mit Silberoxyd und einem basisch substituierten Alkylhalogenld behandelt, um den gewünschten 2,17-syatmetrisoh substituierten Diäther zu bilden« Wenn der Substituent am 0-2 oder 0-17 ein labiles oder aiemlioh labiles Wasserstoffatom enthält, wie es in einer Alkinylgruppe vorliegt, und ein Idthlumalkyl oder -aryl als Bas« verwendet wird, betragt die Meng· der verwendeten Base vorzugsweise etwa 1 Äquivalent bis etwa 1,2 Äquivalent. Die oben beschriebenen ReaJctionsstufen sind in Fließschema B dargestellt, worin R₁ # R₂I Rj und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitaen und Z* die gleiche Bedeutung wie Z hat, jedooh die speziellen durch Z und Z* dargestellten Gruppen gleioh oder verschieden sein können.

0 σ ΦΒ 7 5 / 2 0 Ο 9 ■ ^BAD

. «»> I > Ιιιχ(· T

WmW

Ein 2-aubetituiertea akann in einen 2,17-dieubatituierten A-nor-5«-gonan-2,17-diäther, worin beide Äthergruppen und die Subetituentengruppen gleich oder verschieden sind, nach einer Arbeitsweise umgewandelt werden, welche folgende Stufen umfaßt: Umsetzung mit Dihydropyran zur Bildung dee entsprechenden 2-Tetrahydropyranyläthera, der dann mit einem geeigneten Ketonadditionereagene behandelt wird, um das entsprechende 17-Hydroxy-i7-subat.-steroid au bilden. Die Äthergruppe wird dann am C-17 eingeführt» und die Tetrahydropyranylgruppe wird entfernt, indem mit einer milden Säure behandelt wird, um einen 2-subst.-17-subst.-2-Hydroxy-A-nor-gonan-17-äther zu bilden» Letztere Verbindung kann weiter in entsprechender Weise veräthert werden, um den entsprechenden Diäther zu bilden. Die oben beschriebenen Reaktionsstufen sind in Fließschema C dargestellt, worin R₁, R₂, R*, Z und Z* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R*2 hat die gleiche Bedeutung wie R₂, jedoch können und R*2 gleiche oder verschiedene Gruppen sein«

009626/2009

THP

THP

-9- !■ ■■ · • 0Q9Ö25/2D09

ι ■

Sin A-nor~5a-eonaa-2r17-diäther_# worin die Xthtrgruppen gleich oder verschieden sind» kann au« Verbindung I durch eine Arbeiteweise dargestellt werden, welche die Behandlung der Verbindung I mit einem Verätherungemittel but Erzielung dee entsprechenden 17-Xthere, die Umsetzung der leteteren Verbindung mit einem Reduktionsmittel, wie Idthiumaluminiumhydrid oder Natriuabornydrid, ζητ Er ei· lung des entsprechenden 2-Hydroxy-17-äthera und die Verätherung der letsteren Verbindung mit dea gleichen oder einem anderen Ver&therungsmittel, wie es bei Α·τ Veretherung der 17-Hydroxygruppe verwendet wurde, t»faflt#

Sin 2-eubat.-A-öor-5a-(ionan-2,17-diäther_t worin die Äthergruppen gleich oder verschieden sind, kann aus Verbindung I durch eine Arbeitsweise dargestellt werden, welche die Stufen der Verätherung der 17-Hydroxygruppe, die Umaetsung mit einem Ketonaddltioneaittel iur Brsielung de· entsprechenden 2-aubet.-2-^ydroiy-17-ttthere und die Verätherung der letsteren Verbindung mit dem gleichen oder einem anderen Ver·? ätherungeaittel, wie es «ur Srsielung des 17-Äther« von Verbindung Z verwendet wurde, umfaßt, Die Reaktionsstufen der ewe! oben beschriebenen Arbeitsweisen sind in fllefisohema D dargestellt, worin S₁* B₂, H'g, R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen beeitsen.

- 10 -

BAD

009825/2009

Fließschema D

I »

Verbindung I- ' OR¹

1593039

R.

. R

	/	I
I	X	>
V	Γ

OR'

R.

- I

ORiGiMAL INSPECTED

2S/2009

17-8ub8tituierte 17-Hydroxy-A-nor-5<i-gonan-2-äther können nach einer Arbeitsweise hergestellt werden, welche der Arbeitsweise im Fließschema D analog ist und die Stufen der Überführung der Verbindung I in ein 2-Ketal, wie ein 2-Dioxolan, der Oxydation der 17-Hydroxylgruppe zu einer 17-Ketogruppe, der Umsetzung der letzteren Verbindung mit einem geeigneten Ketonadditionareagena zur Bildung des 17-eubatituierten 17-Hydroxy-2-ketals und der Behandlung der letzteren Verbindung mit Säure zur Erzielung des entsprechenden 17-subetitulerten 17-Hydroxy~A-nor-5a-gonan-2-ona umfaßt. Sie ^-Hydroxylgruppe der letzteren Verbindung wird durch Umsetzung ait Dihydropyran gesohtttzt, die 2-Ketogruppe wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiuahydrld oder Kaliumborhydrid, zu einer 2-Hydroxygruppe reduziert, die 2-Hydroxygruppe wird veräthert und die 17-Tetrahydropyranylgruppe mit milder Säure entfernt, um einen 17-eubstltuierten 17-Hydroxy-A-nor-5a-gonan-2-äther zu bilden. Mn 17-Ather der letzteren Verbindung kann durch Umsetzung derselben mit einem Verätherungsmittel hergestellt werden. 2-eubetituierte-17-eubetituierte A-nor-5a-Gronan-2,17-diäthtr können auoh erhalten werden, indes die 17-Hydroxygruppe dee wie oben hergestellten 17-eubstituierten 17-Hydroxy-A-nor-5a-gonan-2-ons duroh Uiaeetaung mit Sihydropyran geschützt wird, letztere Verbindung alt eines Ketonadditionereagene umgesetzt wird, die so gebildete 2-Hydroxygruppe veräthert und die 17-Hydroxyeohut«gruppe hydrolysiert . und die 17-Hydroxygruppe reräthert wird· SI· oben beschriebenen Reaktionsstufen sind la TlieSsoheaa S beschrieben, worin X, R₁, ^H2» ^Rt2» ^H3* ^z "²^ ^z* ^{dit oten} »οβ·€·ϊ>·»·ο Bedeutungen besitsen.

0 β 9·.Η /2001 "bad original

FlieSccheca E 'Verbindung I

ι zwei Stufen

THP

',' zwei i Stufen

'. + ht^

Fließschema E(Forts.)

2 Stufen

OTHP .

009825/2009

Die Verbindungen innerhalb dee Bereiche der Erfindung, worin Y Methylen bedeutet, werden naoh einer Arbeite» weise hergestellt, welche die Stufen der Oxydation der 17-Hydroxygruppe eines 17-Hydroxy-A-nor-5a-gonan~2-ketale, das wie oben aus Verbindung I hergestellt ist, zu einer 17-Ketogruppe, die Umsetzung der 17-Ketoverbindung mit Iaoamylnltrit in Gegenwart einer Base, die Behandlung mit einem saueren Reduktionsmittel, wie Zink in Essigsäure, zur Erzielung des entsprechenden 17~Hydroxy-AHior-!>a-gonan~2,16~dione, die Umsetzung der letzteren Verbindung mit einem geeigneten Sulfonylohlorid und die Reduktion mit einem milden Reduktionsmittel, wie Kaliumborhydrid, sur Erzielung von 2-Hydroxy-A-nor-5ccgonan-16-on umfaßt.

!Die oben beschriebenen Reaktlonsstufen werden durch Fließschema 7 dargestellt, worin R₁ und R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

- 15 -

bad 009825/2009

Fließschema F

Verbindung I -R

OH ·

NOH 0 ".

ν ■

00 9825/20

OTs

".. BAD: ORIGINAL

At

Verbindungen analog den oben beschriebenen, und gezeigten, welche jedoch die Subatituenten am 16-Kohlenstoffatost statt am 17-Kohlenstoffatom haben, werden aus 2-Hydroxy-A-nor-5a-gonan-16-on durch Reaktionen hergestellt, welche den vorher beschriebenen und gezeigten entsprechen.

Die Arbeitsweisen zur Herstellung der i6~Analogen sind in Fließschema α und H geneigt» worin B₁, E₂* R'₂t R3« Z und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

- 17 -

009825/2009

Fließschema G

HO

CO CD fs>

• ■ BAD ORIGINAL

Fließschema H

^H0V

; Λ ■

-■48-

009825/2009

Vorzugsweise wird eine Hydroxylgruppe geschützt, wenn eine Reaktion erfolgen soll, welche eine Ketogruppe des Moleküle betrifft, beispielsweise eine Reaktion mit einer Ketonadditionssubstanz· Der Schutz einer Hydroxylgruppe wird vorzugsweise duroh Bildung des Tetrahydropyranyläthers erreicht. Dies wird bewirkt« indem das Hydroxysteroid und Dihydropyran, entweder in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Benaol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dergleichen, oder in einem Überschuß von Dihydropyran gemischt werden) und das Gemisch bei etwa 20 bis etwa 35⁰C etwa 10 bis etwa 20 Stunden in Gegenwart eines sauren Katalysators stehen gelaasen wird. Zu geeigneten Katalysatoren gehören p-ioluolsulfonylohlorid und 2,4-Dinitrobenzolsulfonyl-Chlorid. Auf diese Weise wird die Hydroxylgruppe in eine letrahydropyranyläthergruppe überführt.

Sie Einführung einer acetylenlschen Gruppe an der 2,16- oder 17-Steilung kann duroh Umsetzung eines 2,16- oder 17-Ketosteroids mit einem Alkallaoetylid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, erfolgen· Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird da« Alkallaoetylid, z.B. Kallumacetylid, durch Umsetzung von Acetylen mit einem Alkalialkoholat, das durch Umsetzung eines Alkalimetalle und eines niederen Alkanols in einem inerten organischen Lösungsmittel gebildet ist, erzeugt. Sin· Lösung d·· Ketoeteroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Xther, wird tun Alkaliaoetylidgeaisoh zugefügt. Si· Reaktion wird bei einer femyeratur ron etwa 0 bif etwa 90⁰O durchgeführt. Die Reaktionszeit ist niobt

- 20 - BAD ORIGINAL

009826/2009

kritisch, jedoch werden beste Ausbeuten während einer Zeitspanne von etwa 4 bis etwa 8 Stunden erhalten. Bessere Ausbeuten können oft erhalten werden, indem Acetylen während der Reaktionszeit durch das Gemisch geleitet wird. Eine Halogenalkingruppe wird durch Umsetzung eines 2,16- oder 17-Ketosteroids mit einem metallorganischen Halogenalkin eingeführt. Ein metallorganisohes Chloräthin kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 1,2-Dienloräthylen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Xther, zu einem Gemisch von Alkalianid in flüssigem Ammoniak gegeben wird. Das Gemisch wird anfänglich bei tiefer Temperatur, beispielsweise -40 bis -50⁰C, gehalten und dann kurze Zeit, z.B. 15 bis 45 Minuten, zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung des Ketosteroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Xther, wird dann unter fortgesetztem BÜokflufi zugefügt, und das rüokfließende Sieden wird 15 bis 30 Hinuten nach beendeter Reaktion fortgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.

Eine Butinylgruppe kann eingeführt werden, indem ein 2,16- oder 17-Ketosteroid mit Idthiumbutin-1 umgesetzt wird, das durch Umsetzung von Butin-1 mit Butyllithium gebildet wird. Nach einer bevorzugten Modifikation wird Lithiummetall mit Butylbromid in einem inerten organieohen Lösungsmittel bei tiefer Temperatur, vorzugsweise etwa -10⁰O, umgesetzt. Eine Lösung von Butin-1 in Xther oder eines*, anderen inertes organieohen Lösungemittel wird dann tür Lösung von Lithiuabutin-1 züge-

009825/2009

fügt und das Gemisch bei einer Temperatur von etwa -5 bis etwa 5⁰C 1 bia 2 Stunden gerührt. Am Ende dieser Zeltepanne wird eine Lösung dee Ketosteroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Beigefügt und das Gemisoh bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60⁰O 2 bie 6 Stunden lang gehalten.

Die oben beschriebenen Reaktionen alt metallorganischen Verbindungen ergeben sowohl Alpha« ale auch Beta-Eplmere, die Chromatographie oh getrennt und Isoliert werden können.

Ein Subetituent kann uuoh in die 17-Stellung eingeführt werden, indem das entsprechende 17-Ketosteroid mit einem Grignardreagene» wie Äthylraagnosiumbromid, Trifluorvinylmagneeiumbromid oder TrifluormtJthylvinylmagnesiumbromid, umgesetzt wird. Vorzugsweise wird öle Grignard-Reaktion bei einer Temperatur zwischen -30⁰C und -1O⁰C begonnen» das Reaktionsgemisoh wird auf eine Temperatur zwischen 15 und 3O⁰C erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 1 bis 5 Stunden stehen gelassen. Bas Produkt wird isoliert, indem das Reaktionsgemisoh in ein Gemieoh von Eis und gesättigter wäßriger lösung von Ammoniumohlorid gegqssen und alt einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,wie Xther, extrahiert wird, der Extrakt über eines Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel, vorzugsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, entfernt wird*

Eine 2,16- oder 17-TetrahydropyTanyloxygrup^ wird durch Behandlung mit einer Lösung einer Mlneraleaure in einem niederen Alkanol, vorzugsweise konzentrierter Ohlorwaeserstoffsäure in Methanol, hydrolysiert, das Reaktionsgemiech wird

- 22 -

009825/2009

BAD ORIGINAL

* 1 JJi I

}593Ö

93ÖS9

alt einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, über einem geeigneten Trocknungsmittel, irle wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und zur Trockne eingedampft·

Sie Reduktion einer 2,16- oder 17-Alkingruppe zur Bildung einer Alkengruppe wird durch katalytisohe Hydrierung mit einem Lindlar-Katalyeator bewirkt. Sie Reduktion einer 2,16» oder 17-Alken- oder Alkingruppe eur Bildung einer Alkylgruppe wird durch katalytlsche Hydrierung mit einem Edelmetall» katalysator, wie Palladium auf Kohle, bewirkt. Sae Steroidalkin kann zu einer Suspension des Katalysators in einem Inerten organischen Lösungemittel, wie einem niederen Alkenol, vorzugsweise Äthanol oder Propanol, gegeben werden, und dann wird Wasserstoff durch das Gemisch bei Zimmertemperatur geleitet, bia die erforderliohe Menge absorbiert ist*

Sie 2,16- oder 17-Ketogruppe eines Steroide kann zu einer Hydroxy gruppe durch Verwendung eines nicht-sauren Reduktionsmittels, wie Kaliumborhydrid oder IdthiuaalUBiniumhydrid, reduziert werden« Sie Reduktion mit Kallumborhydrid wird bewirkt, indem das Reduktionsmittel su einer Löeung des Ketoateroids in einem niederen Alkenol, wie Methanol oder Äthanol, das eine organische Base, vorzugsweise Pyridln, In " Lösung enthält, zugegeben wird. Sa» Oeadsoh wird etwa 30 Minuten bie etwa 4 Stunden gerührt und dann mit einer wtBrigen Lötung einer eehr Milden Säure, wie wätrige» Aewniumohlorid, oder einer anderen milden Säure, welche die Tetrahydropyranyl-

- 23 -

009825/2009

5593099

äthergruppe nicht hydrolysiert, neutral gemaoht. Sie Reduktion mit Idthiumaluminiumhydrid wird bewirkt, indem das Reduktionsmittel zu einer Lösung des Ketosteroids in einem ätheriaohen LÖBungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder einer Kombination davon gegeben wird. Das Gemisoh wird etwa 30 Minuten bis etwa 3 Stunden gerührt und in der gleichen Weise wie oben neutralleiert. Sei beiden Reduktionscethoden wird das 17-Hydroiysteroid gewonnen, incLem das neutralisierte Reaktionegemisch mit Wasser verdtlnnt uM mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert wird, der Extrakt mit Wasser gewaeohen und getrocknet und daa Lösungsmittel duroh Destillation unter vermindertem Druok entfernt wird»

Zu Verbindungen innerhalb des Bereiohe der Erfindung gehörent

2-Äthinyl-A-nor-5a-andros1an-2,17ß-diol, 2a-Äthinyl-A-nor-5a-androEtan-2,17ß-diol, 2ß-Äthinyl-A-nor-5<x-androEtan-2,17ß-diol, 2-Chloräthinyl-A-nor-5a-ar.droetan-2,17ß-diol, 2,17ß~M-( niedrig)-alkanoyloxy-2-äthinyl-A-nor-5<x-androe tan, 2,1 TB-Biaoetoxy^^thinyl-A-nor-Sa-androetan» 2ß,17fl-Dipropionoxy-2-Hthinyl-A-nor-5a-androstan, 2ß,17ß-Diben«oyloxy-2-äthinyl-A-nor-5a-androetan, 2->Xthin3rl»2-hydroxar-A-nor-5(X-androstan«17-on, 2a-Hiedrig-alkyl-A-nor-5a-androet*n-2,17fl«diol, 2a-Xthyl-A-nor-5a-androften-2,17ß-diol, 2 ₉ Hfl-Diaoetoxy-Zat-ttthyl-A-nor^Ja-androetan,

BAD ORIGINAL

009825/2009

2α, 17a-Di&thinyl-A-nor-5a-androe tan-2,17-dioi, 2a-Äthinyl-17a-methyl-A-nor-androatan~2,17a-diol, 3-Metnyl-A-nor-androstan-17ß-ol-2-on-17-aoetat, 2a-XtMnyl-3a-me thyl~A~nor -androstan-2,17ß-*diol, 1 ~Methyl-2«-äthinyl~A-nor-üidro8tan-2,17ß-diol, 2a-Äthinyl-17α-äthyl-A-nor -androstan^ , 176-diol, 2a-Methyl-A-nor-andro8tan-;?ß-ol~17-on, 2α-Μβ thyl-17a^thinyl-A-nor--andro8tan«-2,17ß-diol, 2(x-16a-Biatttliinyl-A-iior-an(iroetan-2ß, 176-diol, 2<t-ithinyl-17«-trif luorvlnjl-A*-nor-androetan-2,17fl-diol.

Die erfindungagemäß erhältlichen neuen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden» und für diesen Zweok kunnen verschiedenste Sosierungsformen verwendet werden, worin sie mit einem inerten festen Verdünnungsmittel kombiniert oder in einem geeigneten flüssigen Träger geluet, diepergiert oder suspendiert sein können. Bei Kombination mit einem inerten festen Verdünnungsmittel können sie in einer geeigneten Dosierungseinheitsform, insbesondere in form einer (Tablette, eines Pulvers oder einer Kapsel, vorliegen. In Kombination mit einem flüssigen Verdünnungsmittel kann die Zusaamensetsung in Vorm einer Lösung, Emulsion oder Suspension vorliegen·

Sie folgenden Beispiele erläutern die Irfindung, ohne sie au beeohrlnken·

009825/20 0 9

13-A'thyl-17ß-»hydroxy-5e-gonan-3-on

Eine Lösung von 12 g
3-on in 100 ml trockenem Dioxan und 100 ml trockenem Äther wird ZVL 1,2 g lithium, gelöst in destilliertem,trockenen flüssigen Ammoniak, gegeben. Sechzig Gramm trockenes kristallines Ammoniumchlorid werden naoh 15 Minuten zugefügt, und das Gemisch wird unter einem Sticketoffstrom 12 Stunden bei 18⁰C gerührt. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten Lösung von wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 13-Äthyl-17ß-hydroxy«-5cc-gonan-3-on.

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isöpropyl- und IJ-

gonan-3-on aus 13-Methyl-, 13-n-Fropyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Ieobutyl-17ß~hydroxy-4-gonen-3-on hergestellt.

Beispiel 2
13-lthyl-17g-hydroxy-5«-gonan-3-on-17ß-Oyolohexyl«oarboxvlat

5,6 g 13-Äthyl-17ß-hydroxy-5a-gonan-3-on werden in 40 ml trockenem Pyridin gelöst, und die Lösung wird in einem Siebad abgekühlt. 3,4 g OyolohexanoarbonsKureohlorid werden

'- 26 -

BAD ORIGINAL

009825/2009

langeaa cugefügt, während die Temperatur swiachen O und 5⁰C gehalten wird. Sas Geraisoh wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und bei dieser Temperatur 12 Stunden stehen gelassen. Dann wird das Gemisch unter Rühren in ein Gemisch von Eia und Wasser gegossen und dieses Gemisch 40 Hinuten bei einer Temperatur swisohen 5 und 30⁰C gerührt und filtriert, dann wird mit Waeeer gewaschen und an der Luft getrocknet, was 13-lthyl-17ß-hydroxy-5«-gonan-3-on-17ß-oyclohexyloarboxylat ergibt, das ohne Reinigung in der nächsten Beaktionsstufe verwendet werden kann.

In der gleiohen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl~17ß-hydroxy-5agonan-3-on-17ß-oyolohexyloarboxylet aus 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und 13-Isobutyl-17ß-hydroxy-5«- gonan-3-on anstatt 13-Xthyl-17ß~hydroxy-5a-gonan-3-on hergeeteilt.

In der gleiohen Weise werden die 17fi-Aoetate, 17ß-Propionate, 17B-7alerate, 17fi-Butyrate und 17e-Bensoate der obengenannten Steroide der Gonanreihe duroh Verwendung von Acetylohlorid, Prthionylchlorid, Butyrylohlorld, Talerylchlorid und Benioylohlorid hergestellt.

Beispiel 3

13-ithyl-17ß-hydroxy-2,3-4ioarboneIure und

13-Xthyl-17β-hydro3cy-3,4-βeoo--5α-gonan-17ß-cyoloheacyloaΓboxylat

009825/2009

6,57 g ^

hexyloarboxylat werden In 42 ml Eisessig gelöst, und das Gemisch wird auf 55⁰O erwärmt. 4,95 g Ohromtrioxyd werden in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 37 ml Eisessig gelöst, und diese Lösung wird zu einer Lösung des Steroide innerhall} 2 Stunden zugefügt, während die Temperatur innerhall) des Bereichs von 55 bis 65⁰C gehalten wird* Bas Gemisch wird 3 Stunden nach beendeter Zugabe bei dieser Temperatur gehalten und das Lösungsmittel dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 80 ml 5#iger wäßriger Schwefelsäure aufgenommen, 30 Hinuten gerührt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mehrmals mit 5 #iger wäßriger Ifetrlumoarbonatlöeung «ewasehen und über Hatrium-

wird sulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druok entfernt. Die alkalische wäßrige Phase wird in einen Überschuß von kalter, wäßriger 20 #iger Schwefelsäure-ISsung gegossen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt gründlich mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlöeung gewaschen. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter verminderten! Druck entfernt. Die Hüokstfinde aus den Ithylaoetatuad Chloroformextraktionen werden vereinigt. Die Rückstände sind ©in Gemisoh von 13«Ä'Uiyl«178~hydroxy-2,3~etoo-5a-gonan-17ß-·

und 13-Äfchyl-17ß-

-3>, 4-dioarboneäure.

- ²⁸ - ■ 6AO ORIGINAL

009826/2009

In der gleichen Weise werden Gemiaohe von 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-2,3-seoo- und 3i4-seeo-5a-gon8n-17ß-cyclohexyloarboxylat-2,3- und 3,4-dicarboneäure aus ^-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyi-, 13-Ieopropyl- und 13-Ieobutyl-1?ß-hydroxy-5a-gonan-3-on-17ßeyolohexyloarboxylat hergestellt.

In der gleichen Weiee werden Gemische von 2,3- und 3,4-Seoo-dioarbonsäuren der oben erwähnten 13-subatituierten Steroide der Gonanreihe erhalten, worin die 17ß-Acyloiygruppe eine Propionoxy-, Butyroiy-, oder Yaleroxygruppe oder worin die 17B-Gruppe eine Benzoyloxygruppe ist.

Beispiel 4
13-Athyl~17ß-hydroxy-A-nor-5g-g&nan-g'-'On-17ß-oyolohexyloarboxylat

5_f81 g eines Qemieohes von 13~Äthyl-17ß~hydroxy-2,3~ seoo-Soc-gonan-nß-oyolohexyl-caxboxylat und 13-Äthyl-17ßhydroxy-3 ,A-seoo-Sa-gonan-nß-oyolohexyloarboxylat^, 4-dicarboneäure werden in 53 ml Esaigsäureanhydrid gelöst und unter kräftigem Rückfluß 2 Stunden trhitat, Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 2,9 g wasserfreies Hatriumaoetat wer· den BUgegeben. Dieses Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 12 Stunden bei 18° stehen gelassen und filtriert. Das Lösungsmittel wird teilweise durch Destillation unter vermindertem Druok entfernt und das Konsentrat in ein Gemisch von Sie und w&ßrlger Hatrlumbioarbonatlusung gegossen, eine Stunde stehen gelassen und mit Xther extrahiert· Der Xthereztrakt wird

009826/2009

mit wäßriger ffatriumbioeroonatlösung and mit Wasser gewaeoben und über natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Löeungemittel wird aus dem Mitrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Bücketand ist ein Gemisch von 1 3~Äthyl-17ß-h7toojy-A-nor-5a^onan-2-on~1 7ß-eyolohexylcarboxylat und 13-Xtayl-17fi-*ydroxy-A-nor-5«-gonan-3-on-17ßcyclolieiyloarljoxylat.

In der gleichen Welse werden 15-Hethyl-, 13-n-!Propyl-, 13-n-Batyl-, 15-Isopropyl- und ^-Isobutyl-nß-hydroxy-A-nor-5<x-gonan-2-on und 3-on aus U-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und 13-Iaobutyl-2,3- und 3,4-seco-dicarbonaäure erhalten.

In der gleichen Weise werden die entsprechenden 2,3- und 3f4~Seoo-dioarl>on8fiiiren

aus 2,3- und 3»4-Secodioarbonaäuren erhalten, worin die 17ß-Aoyloiygruppe ein· Aoetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy- oder Valeroxygruppe oder worin dl· 17ß-Gruppe eine Bensoylozygruppe ist.

Das GFeBiSOh von 13-Äthyl-17ß-hydroxy-A-nor-5a-gonan-2-on-17ß-oycloheaqrloarl)OCiylat und 13-*Xthyl-17B-hydro^y-A-nor-5a-gonan-3-on-i7ß-oyolohexyloarl)oiylat wird getrennt, Indes eine Löeung desselben la einer ainiaalen Menge Bensol auf Aluminiuaoxyd ohromatographiert und Kit Beneol oder einem Bensol/lthergealsoh eluiert wird· Das ELuat ist eine Löeung τοη

BAD ORIGJNAL

009825/2009

In der gleichen Welse können die Gemische von 13-Alkyl·»· 17ß-hydroxy-A-nor-5<x-gonan~2 und 3-On~17ß-aoylatenund»ben8oaten, die gemäß der obigen Arbeitsweise hergestellt sind, getrennt werden«

BeJBT)IeI 5

13-Äthyl-176-hydroxy-A-nor-!l&-'gonan-2-on 2,7 g 13-Xthyl-17ß-hydroxy-A-nor-5öt-gonan-2-on-17ß-

oyolohexyloarboxylat werden in 28 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 800 mg Hatriumhydroxyd in 2,2 ml Wasser wird zugegeben und das Gemisch 3 Stunden unter Stickstoff sum Hückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf O⁰C abgekühlt und ein grosser Überschuß Wasser, etwa 200 ml, sehr langsam Bugeftlgt» Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei 5 bis O⁰O gehalten und filtriert Der Rückstand ist 15-Xthyl-17ß-hydro3cy-A-nor-5ot-gonan-2-»on_e

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl.-173-hydroacy-A-nor-5rtrgonan-2-on aus 13-Methyl-, 13-n-Propyl-_f 13-Ä-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-17fl-hydroxy-A-nor-5oc«goinan--2-on--17ß-oyclOi· hexylcarboxylat erhalten.

In der gleichen Weise werden I^Alkyl-nß-aoyloxy- oder -bensoyloxar»Aonor«50&-'goiuui-2-one aue den entsprechenden . Steroiden erhalten, worin dl· 17fl-Gruppe ein· Aoetoxy, Propionoxy, Batyroxy, Yaleroxy oder Beneoyloxygruppe let.

009825/2009

Beispiel 6 -g_f 17-diäthinyl-2.

500 ml wasserfreierÄther «erden au einer Lösung von Kalium-tert.-amylat gegeben» die aus 15 g Kalium und 200 ml tert.-Pentanöl hergestellt 1st. Diese Lösung wird unter Rühren 30 Minuten lang mit wasserfreiem Acetylen behandelt. Bine Lösung von 10,2 g 13-Xthyl~A-nor-506*gonan-2_t17-dion in 150 xnl Benzol wird dann zugefügt und es wird 6 Stunden Acetylen durchgeleitet· Das Reaktionsgemlseh wird dann mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumohlorid behandelt und rasch und wiederholt mit Wasser gewaschen, und die Lösungsmittel werden durch Destillation unter verhindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 13-Xthyl-2,17-diäthinyl-'2_f 17ß-dihydroxy-A-nor-5 -gonan und wird durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt.

In der gleichen Welse werden 2,17-Dihydroxy-2,17-diäthinyl-A-nor-^rgonan und das 13-Methyl-, 13-n-Propyl- und 13-Isopropyl-, 13-n-Butyl- und 13-Isobutylderivat davon aus A-nor-Sj)d~gonan-2,17-dion und den 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-Isopropyl-f 13-n-Butyl- und 13-Isobutylderivaten davon erhalten.

Beispiel 7

500 al wasserfreier Äther werden zu einer Lösung von Kalium-tert.-amylat gegeben, dl· aus 15 g Kalium und 200 ml tert.-Pentanol hergestellt 1st. Bit·· Lösung wird unter Bühren 30 Minuten lang mit wmiterfreiea Acetylen behandelt. Sin· Lösung

.J_2- BAD ORIGINAL

009825/2009

von 20,4- g ^-Äthyl-nß-hydroxy-A-nor-S^gonan^-on in 270 ml Benzol wird zugegeben, und es wird 6 Stunden lang Acetylen durohgeleitet · Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und rasoh und wiederholt mit Wasser gewaschen» und die Lösungsmittel werden verdampft. Der Rückstand ist ^-Äthinyl-^-äthyl^nß-dihydroxy-A-nor-$6-gonan und wird durch Kristallisation aus Ithanol gereinigt ·

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl~, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-2,17ß-dihydroxy-a>C-äthinyl-A-nor-5>6-gonan aus 13,-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-17ß-hydroxy*A-nor-5a-gonan-2-on erhalten·

Beispiel 8
gat-0hloräthlnyl-13-athyl-A-nor-5^gonan-2.17ß-diol

Bine Lösung von 22 g trans-1,2-Di chi or äthylen in 35 ml Äther wird zu einer Lösung von 16 g Natriumamid in 280 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -500C und unter Stickstoff atmosphäre innerhalb 15 Minuten sugeftlgto

Das erhaltene Gemieoh wird sum Siedepunkt. erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur unter.Rühren eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Eine Lusung von etwa 27 g Hß-Hydroxy-A-nor-^-äthyl-5<-gonan-2-on in 105 ml Xther wird wahrend der letzten 15 Minuten der RUokflußseit eingebracht. Beim Stehen wird Ammoniak abdampfen gelassen, und 425 ml 10 ftge SaIssäure und 450 ml Xthylaoetat werden unter RUhren sum Rückstand gegeben, der bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰O gehalten wird. ünlBelioh· Pest-

- 33 -

009825/2009

stoffe werden abfiltriert und die organische Phase wird vom PiIter abgetrennt, mit Wasser und alt wäßriger 10 &ger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist ein Gemisch von 2|6- und 2ß-Ieomeren von 2«-0hloräthinyl-13-äthyl-A-nor-5<6-gonan«- 2_p17ß-diol. Bine analytische Probe von 3&-Chloräthinyl-13-äthyl-A-nor-gonan-2,17ß-diol wird durch !Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhalten.

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-H-I¹TOPyI-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-a*-ehloräthinyl-A-nor-5ck-gonan-2_f 17ß-diol aus 13-Hethyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-17ß-hydroxy-A-nor-5(lirgonan*" 2-on erhalten.

Beispiel 9
&£*·& thyl-A-nor-1 3-äthyl-5/-gonan-2,17ß-diol

Eine Lösung von 1 g J^-Xthinyl-A-nor~13-äthyl-5^-gonan-

2,17ß-diol in 20 ml Äthanol wird in einer Waseerstoffatmosphare in Gegenwart von 0,2 g 5 ί> Palladlum-auf«Kohle gesohüttelt· Die Wasser st off absorption ist in 5 Iflnuten beendet und nach Entfernung des Katalysators durch filtrieren wird das Filtrat mit Waeeer verdünnt« Es bildet sich ein Niederschlag von glänzenden Nadein des Dihydrate von a6-Äthyl-A-nor-13-ßthyl-5 -<· gonan-2,17ß-diol, der abfiltriert wird.

Die gleiche Reaktion kann auch mit den 2ß-XthinyllBomeren durchgeführt werden, vm das entsprechende 2ß-Xthyl-8terold su bilden.

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-,

009825/2009 bad original

13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und 13-Iaobutyl-2^äthyl-A-nor-5 gonan-2ß-1?ß-diol aus 13-Methyl-, 13-n-Fropyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- tand ^-Ieoimtyl-^-athinyl-AHaor-^gonan-^nfldiol erhalten.

Die gleiche Reaktion kann auch mit dem 2ß-Äthinylleomeren durchgeführt werden» um dae entsprechende 2ß-Xthyl-Bterold su erhalten.

Beispiel 10

-2fii17fl-diol

Bine lÖBung von 0,5 g 13-Äthyl-2«t*&thinyl-.Ä.-nor-5fc£- gOnan-2₉17fi-diol in 10 ml Pyridln wird unter Bohren in einer Vaeseretoffatffloephäre in Gegenwart von 5 1· Lindlax-Eatalyeator hydriert, bis ein Mol-Äquivalent Wasseretoff absorbiert ist· Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Hiederschlag ist 2i6-Vinyl-A-nor-13-äthyl-5i6-€onan-2ß,17ß-diol, der durch Umkristallisieren aus Cyelohexan gereinigt wird.

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13^IsOPrOPyI- und 13-Isobtttyl-2i^vinyl-A-nor-^6· gonan-2ß,17ß-diol aus 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Batyl-_t 13-Ieopropyl- und 13-Ieobutyl-2p(».äthinyl-A-nor-5l^'gonan-2ß,17ßdiol erhalten·

0 098 25 fltwo 9

und 2ß-Isomere von 2-Btttenyl-A-nor-13*Äthyl-5C-gonan-2,17ßdiol und
2ά" und 2B-Ig oma ra von 2-»Butyl-A~nor-1?«äthy3.~5^r-gonan-2.17ß-di&l

Sine Lösung von 34,25 g n-Batylbromid in 35 al Äther wird tropfenweise innerhalb 30 Minuten »u einem Gemisch von 4»3 g Lithiumdraht und 70 ml Äther unter Stickstoff gegeben, während die Temperatur bei-30⁰C gehalten wird« Das Reakt ions gemisch wird eine Stunde bei 0 bis 10⁰O gerUhrt und dann unter Stickstoff filtriert, um 154 ml einer ätherischen Lösung von . Butyllithium zu bilden. Eine Lösung von 6 g Buten-1 in 35 ml Äther wird innerhalb 50 Minuten eu einer Lösung von 51 ml der Butyllithiumlösung und 55 ml Äther gegeben. Die Temperatur des HeaktionsgemiBohes wird während der Zugabe bei -10⁰O gehalten. Dann wird dae Gemisch bei O⁰O etwa 1V2 Stunden gerührt, und es wird eine Lösung von 12 g 17ß~Hydroxy-A~nor-13-äthyl-5l6-gonan-2-on in 100 ml Tetrahydrofuran «ugeftigt* Nach beendeter Zugabe wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Volumen duroh Zu-. gäbe von Tetrahydrofuran konstant gehalten. Wenn die Temperatur des Destillats 55⁰O errβloht, wird die Destillation abgebrochen und das Gemisch etwa 3 Stunden sun BUokfluß erhitat, abgekühlt und langsam in Eiswasser gegossen« Der sioh bildende niederschlag wird duroh Dekantieren abgetrennt und in Äther gelöst. Di« Ätberlusung wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger latriumohloridlusung gewesenen und Über wasserfreiem fatfiumsulfet getrocknet und das Lösungeaittel duroh Deetillation unter virmindertfe Dmok «atf«rat· 9tr fittokstand ist tin Gemisch «tr 2φτ ναοΛ 21-Isosieren von 2-Butinyl-A-aor-13-äthyl-

_m ££'«, ':» BADORIGiNAL

008826/2001

^, 170-diol.

Die Hydrierung nach der Arbeitsweise τοη Beispiel 10 ergibt ein Gemisch der 2ot- und 2ß-Isomeren von 2-Butenyl-A-nor-13-äthyl-5ot-gonan-2,17ß-diol.

Die Hydrierung nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 ergibt ein Gemisch der 2at- und 26-Isomeren von 2-Butyl-A-nor-1> athyl-SflC-gonan^, 17ß-diol.

In der gleichen Weise werden 13-Hethyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und 13-Ieobutyl-2#Crbu1dnyl- und -2ßbutinyl-A-nor-5ötrgonan-2_f17ß»diol ecus 13-Methyl-, 13-n-Butyl-_# 13-Isopropyl- und IS-Isobfatyl . 5o(rgonan-2«on hergestellt.

Die Hydrierung der 2«r und 2g-ButinyleteroidgemiBohe naoh der Arbeitsweise von Beispiel 10 ergibt ein Oemieoh. der entsprechenden 2t<- und 2ß-Butenylsteroide«

Die Hydrierung der 2<£* und 2S>-Butinylsteroidgemische naoh der Arbeitsweise von Beispiel 9 ergibt ein Gemisch der und 2ß-Butylsteroide.

Beispiel 12

1 g 13-Äthyl-A-nor-5oC-gonaG-17ß-ol-2-on wird mit 5 ml einer handelsüblichen 3HSolaren Lösung τοη Me^ylaagnesiumbromid umgesetzt, indem 12 Stunden in BensolltJeung au» Rückfluß erhitat wird. Das Reaktionsprodukt wird in ein Geaisoh -von Bis und Salasäure gegossen· Das Gemiaoh wird alt Xther extrahiert und der Bztrakt mit laaäer gewaeontn, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und daa WJeunfaeittel duroh Destillation unter rermindertem Druok entfernt· Der Mokatand

ist 13~Äthyl-2» 17ß-dihydroxy~2it-inetliyl-A-inor-5atreo»aa» das durch Öhroaatographi· an mit Säure gewaschenem AluBiniamoxyd gereinigt wirdo 13-Xthyl-2,17-di^dro3ty--2efriBethyl"-A--nor-5otgonan wird aus dem Ohromatogranin mit 10 bie 30 Ji Äther in Benz öl lösung eluiert·

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ißopropyl- und 13~Isobutyl-2>17-dihydroxy-2öC-methyl-A-nor-5öC-gonan aus 13-methyl-, 13-n-5ropyl-, 13-n-Butyl-, 13-l8&propyl- und 13
erhalten.

In der gleichen Weiee werden ^- 2o^alkyl-, -benzyl- und -phenyl-A-nor-5Xrgonan-2ß,17ß-diol durch Ifeisetssung von Cyeloheacyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Phenyl- und Benzyl lithium- oder -magneeiumbromid oder -jodid mit dem 13-Alkyl-17ß-hydroxy-A-nor-5cirgOQeß""2-on erhalten»

Beispiel 13
13—Ä^hyl—2—"tfriJPluorvinyl—A—nor—506-fconan—2.17fi^dio||.

Bin aus 17 g Trifluorbromäthylen und 2,95 g ttagneeium in 30 ml Tetrahydrofuran hergestelltes fcignard-Reagens wird au einer lösung von «2,84 g ^-Xthyl-A-nor-SoCreottsn-S-on-H-tetrahydropyranjläther in 40 «1 trookenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur des SesJctionsgeedsohss wird während der Zugabe bei -20⁰O gehalten, und nach beendeter Zugab« wird dl· Temperatur auf Zimmertemperatur kommen gelassen. !Des Beaktlonsgemisoh wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in tin Otmisoh ron Sis und Aemoniiimohlorid gegossen, und dieses Gemisch wird mit Xther ertrahiert. Das Lösungsmittel wird aus

_m BAD ORIGINAL

009826/2009

$ Ϊ I I

dem Extrakt duroh Destillation unter vermindertem Druok entfernt und der Rückstand su einer lösung von 200 ml Methanol gegeben^ das 6 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Dieses Gemisch wird 3 Stunden gerührt und durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Xther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewasohen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und daβ Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt· Der Rückstand ist 13-Xthyl-2-trifluorvinyl-A-nor-5o6-gonan-2_>17ß-dlol, das duroli Säulenchromatografie an alt Säure gewaschenem Aluminiumoxyd gereinigt wird.

In der gleichen Welse werden 13-Methyl-13-n-propyl-, 13-*i-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-2-trifluorvinyl-A-nor~5oirgonan-2,17B-^dIoI aus 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-A-nor-5o(-gonan-2-on«17-tetrahydropyranyläther erhalten.

In der gleichen Weise werden 13-Allqrl~17c6-trifluor-. methylvinyl- und -trifluormethyla.thinyl-A-nor-5oί-gonan-2_>17ßdiol durch Verwendung von Trifluormethylvinylmagnesiumbromid und Irifluormethyläthinylmagnesiumbromid erhalten·

Beispiel U

. 2eC-Xthinyl-2ß-hydroxy-A-nor-13-Äthyl-5dC-gonan-17-on mod 2ß-Xthitiyl-2BCⁱ-hydr oxy-A—nor-13*äthvl—!tergomm—i 7—on

Ein· Lösung von 1 g Ohroeoxyd in 10 ml Pyridin wird su einer Lösung von 1 g 2-Xthinyl-A-norTi3-athyl-.5eC-gonan-2,17-diol In 10 al Pyridin gegeben. Sas BeaktionBgealtdh wird 10 Stunden stehen gelassen· Sin Oealsoh von 2 al 2-Propanol und 1

Ö 0 9 8 25 / 2 (To 9

/ 2 (T

Infueoritnerde wird zugefügt, und der elob bildende Niederschlag duroh Abfiltrieren entfernt und mit heissem Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und der sich bildende Niederschlag abfiltriert. Die Mutterlauge wird alt Äther extrahiert. Der Extrakt wird Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird sum Niederschlag gegeben und das vereinigte Produkt an Aluminiumoxyd ehromatographiert. Das Chromatogramm wird mit Benzol entwickelt und dann mit einem Gemisch von Benzol und 10 $> Äther eluiert. Das Eluat enthält 2o6*Xthinyl-2ß-hydroxy-A-nor-1 3-äthyl-5fl6-gonan-17-on. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand duroh Kristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt. Weiteres Eluieren des Ohromatogramme mit einer 50 #i gen Lösung von Äther in Benzol ergibt eine Lösung von 2ß-Äthinyl-2eC-hydroxy»A-nor-13-öthyl-5«egonan-17-on, die wie oben isoliert und gereinigt werden kann.

In der gleichen Welse werden 13-Hethyl-, 13-n-Fropyl-, 13-n-butyi-, 13-Isopropyl- und 13-Ieobutyl-£äeäthiayl-'2fl-hydroxy-A-nor-5flt-gonan-17-on und die -Sß-^ aus 13-Htthyl-> 13-n-Propyl-, 13Hi-Butyl-_t 13-Isopropyl- und 13-Isöbutyl-2-äthinyl-A-nÄr-5tergon»~2» 17ß-dioJ hergestellt.

In der gleichen Weise werden 13~Alkyl-2~8ttbst»-2· hydroxy-A-nor-SöC-gonan-IT-one aus den Steroiden hergestellt, die nach den Arbeitewtieen der Beispiele 8 bis 13 erhalten sind.

009825/2009

Beispiel 15
1,3-Ä thyl-2fl6"äthtayl-A-nor- 5of gonan-17- on-2ß-t etr ahy dr opyraayl-

äther .

20 ml Dihydropyran und dann 60 mg p-Toluolsulfonyl-

chlorid werden au 5 g 13-i.thyl«2bC-äthinyl-2-hydroxy-A-nor-^f gonan-17-on gegeben. Die Suspension wird 12 Stunden gerührt und ein Gemisch von 5 ml Pyridin, 5 ml Äther und 5 ml gesättigter wäßriger Natriumbioarbonatlösung stum klaren Reakt ions gemisch augefUgt. Das erhaltene Gemisch wird kräftig gerührt und die Xthersohioht entfernt und die wäßrige Sohicht gründlich mit Xther extrahierte Die vereinigten Xtherextrakte werden mit gesättigter wäßriger Natrlumbiearbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert» und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Jegliches «urüokbleibendes Pyridin wird durch Erwärmen des Rückstandes auf 45°3 und bei einem Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg entfernt» Der Rückstand ist 13-Äthyl-2e(räthinyl-A-nor-5ot-gonan-17-on-2ß-tetrahydropyranyläther, der durch Kristallisation aus Xthylaoetat gereinigt wird.

In der gleichen Weise werden 13-Alkyl-2subst.-A-nor-5*-gonan-17-on-2*tetrahydropyTanylather aus den gemäß Beispiel H hergestellten 13-Alkyl·2-sub8t.-2-hydroxy-A-nor-5oC-gonan-17-on·η erhalten.

- 41 009825/2009

Beispiel 16

"'2.17ß-dlol

15 ml einer 2 η-Lösung von Methyllithium in Xther werden au einer Lösung von 425 mg 13-Äthyl-2o6-ätnj,nyl-A~nor-5odgonan-2ß-ol-17-on oder dessen 2-Tetrahydropyranyläther gegeben, und das Re akti ons gemisch wird in 25 ml trockenem Benzol unter Stickstoff 24- Stunden lang sum Rückfluß erhitzt· Bas Reaktionsgemiech wird abgekühlt und in wäßrige AnmoniumchloridlBsung gegossen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Xther entfernt und der Ätherextrakt ohromatographiert.

Bei Verwendung eines 2-£etrahydropyranyläthers wird das rohe Produkt zu 40 ml 5 £iger Salzeäurtlöeung gegeben und diese Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen· Das Produkt wird durch Extraktion mit Xther entfernt und der Ätherextrakt Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Xther wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt. 13-Xthyl-2öC-äthinyl-17e(-«iethyl-A-nor-'5flC-gonan-2_t17ß-diol wird aus jedem Chromatögramm durch Elutlon mit einer Lösung von Benzol in Pejtrolttther gewonnen. In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 1!Ha-Btttyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-^-

jBraethyl
ätK.nyl-17ViiÄ-nor-5öfr'gonan-2_f17ß-diol aus 13-Hethyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-teobutyl-2fct-ätJ4rnyl~ 2ß-hydroxy-A-nor-5flt-ßonan-17-oa hergestellt.

In der gleichen Veite werden 1 >Alkyl-2efc-äthlnyl-17iC-aubet.-A-.nor-5*i.-goaan-2,17S-diol durch Terwendung von Propyl·^ Butyl-, Pentyl-, Oyolohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-

• 42 - .

BAD

009825/2009

I I I > ■ '

■ I > ι .

lithium oder -magnesiumbromid oder -jodid anstatt Methyllithium oder Äthylmagnesiumbromid hergestellt«

In der gleiohen Weise wird 13~Alkyl-2-subst,-17-SUbSt,-A-nor-äc-gonan-2,17-diol aus den gemäß Beispiel 15 hergestellten Steroiden hergestellt.

Beispiel 17
2oc-Äthlnyl-17^-triflttorvlnyl-A-»nor-13-athyl-5ttrgonan-2.17ß-diol

Bin aus 17 g Trifluorbromäthylen und 2,05 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran hergeBtelltes Grignard-Reagene wird zu einer lösung von 2,84 g ^-ithyl^pc-athinyl-A-nor-ScCrgonan^ßol-17-on-2-t*trahydropyranyläther in 40 ml trookentm Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionstemperatur wird wahrend der Zugabe bei -20⁰G gehalten. Pas Reaktionegemisoh wird naoh beendeter Zugabe 3 Stunden bei Zimmertemperatur etehengelaseen. Dann wird es in ein Gemisch von Eis und Ammonlumohlorid gegossen und dieses Gemisch mit Äther e:ctrahiert. Der Xther wird aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druok entfernte Der Rückstand wird durch 3~etUndlg«s Rühren in einer Lösung von 200 ml Methanol, das 6 ml konzentriertt SaleBau*· enthält, hydrolysiert. Die Lösung wird neutralisiert, indem verdünnte wäßrige Matriumhydroxydlösung zugefügt wird, und mit Xther extrahiert« Der Extrakt wird über wasserfreiem liagnesiumsulfat getröokntt und filtriert und der Xther durch Destillation unter vereinderten Druck entfernt· Der Rückstand let i^t-Xthinyl-i'iktrifluorvinyl-A-nor-15-athyl-5et^<-gonan-2,i7ß-diol und wird durch Ohromatogrephl« an mit Säur· gewasohen·» Aluainiuaoxyd g*r*inift.

- 4Ϊ -

009825/2009

In der gleichen Weise werden 13-&ethyl«-_f 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-2<#-äthinyl-17a-trifluorvinyl-A-nor-StfrSonan^nß-diol aus 13-Hethyl-, 13-Xi-PrOPyI-13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Ieobutyl-2e(,-äthinyl-2ß-hydroxy-A-nor-5ec-gonan-17-on-2~tetrahydropyranyläther erhalten.

In der gleichen Weise werden 13-Alkyl-2<fc-ätninyl-17ottrifluormethy 1 vinyl- und -trifluormethyläthinyl-A-nor-SpCr-gonan-2,17-diole durch Umsetzung mit Irifluormethylvinylmagneeiumbroraid und Trifluormethyläthinylmagneslumbromld hergestellt.

Beispiel 18
13-Äthyl-17ß-hydr oxy-A-nor-SaL-

Eine lösung von 20 g 13-Xthyl-17ß-hydrosy-2-oxo-A-nor-5et-gonan in 600 ml Benzol» das 600 mg p-Toluolsulfonsäure und 28 ml Äthylenglyfcol enthält« wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit iae azeotrop«.flemieoh von Wasser und Benzol entfernt und durch trookenes Lösungsmittel ersetzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 10 $Lger wäßriger Kallumoarbonatlöeung neutralleiert und mit Wasser gewaschen« Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druok entfernt. Der Rückstand ist ^-Xthyl-^Ö-hydroxy-A-nor-Snrgonan·· 2-dloxolan»

In der gleichen Wels« werden 13-&lethyl-?13-n-?ropyl-, 13-Isopropyl-, 13-n-Butyl- und IJ-Isobutyl-^ß-hydroxy-A-nor-Setcgonan^-dioxolan sue 13-Ketbyl-, 13-n-Propyl-, 13-Ieopropyl-, 13-n-Butyl- und
hergeetellt.

BAD ORIGINAL

009825/2009

Eine Lösung von 10 g Chromtrioxyd in trockenem Pyridin wird au einer Suepeneion von ^-Xthyl-ITß-hydroxy-A-nor-ljci.-gonan-2-dioxolan in 100ml Pyridin gegeben« Das Gemisch wird Stunde gerührt und Über Kaoht bei 15⁰C stehen gelassen. 10 g Celite werden zugefügt und das Gemisch wird abgenutscht. Das Filtrat wird mit 1 1 Wasser verdünnt· 13-Ä^;hyl-17-ox o«-A ^nOr-SeCr gonan-2-dioxolan fällt aus und wird abfiltriert.

Beispiel 19 13-&th,vl-2» 16-di oxo-1 7-ην

Eine Lösung von 10 g Chromtrioxyd in trockenem Pyridin wird au einer Suspension von 13-Xthyl*17ß-hydroxy-A-nor-5ie· gonan-2-dioxolan in 100 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird Stunde gerührt und über Nacht bei 15⁰C stehen gelassen. 10 g Celite werden zugefügt, und das Qemiseh wird abgesaugt« Bas Siltrat wird mit 1 1 flasser verdünnt. Bs fällt 1>Äthyl-17-oxo-A-nor-5<c-gonan-2-dioxolan, das abfiltriert wird. 9 g des Niederschlages werden zu einer frisch hergestellten Lösung von Kalium-tert*-Butylat, die 21 g Kalium in 90 ml tert.-Butanol enthält» gegeben· Die Suspension wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, und 8 ml frisch destilliertes Isoamylnitrit werden tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei einer Temperatur von 15*0 stehen gelassen und ■it Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert und mit Essigsäure angesäuert. Aus dem angesäuerten Qe* misch fällt 13-Xthyl-16-oximino-17-oxo-A-nor-5(C-gonari-2dioxolan_t das duroh filtrierten isoliert wird.

Die 16-Oximinoverbindung wird in 200 al Essigsäure ge«

008826/2009 '^Q'^N*L

lust, und 16 ml Wasser und 24 g gepulvertes metallisches Zink werden langsam zur LÖBung zugefügt. 120 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Brück eingeengt, bie der größte Teil der Essigsäure entfernt ist, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Aus der wäßrigen Lösung kristallisert 13-Äthyl-2, i6-dioxo-17-hydroxy-AHtior-5*(rgonan.

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-Ieopropyl-, 13-n-Butyl- und 13-Isobutyl-2,16-dioxo-17ßhydroxy-A-nor-5et-gonan aus 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 15-Isopropyl-, 13-n-Butyl- und ^-Isobutyl-^-hydroxy-A-nor-Sa-gonan-2-dioxolan erhalten.

Beispiel 20

13-A*thyl-2.16-do%o-17-t osyloxy-A«-nor-5«.-gonan 16,5 g p-Toluolsulfonylohlorid werden in einer trockenen Atmosphäre zu einer Lösung von 5,6 g i3-Äthyl-2,16-dioxo-17-hydroxy*A-nor-5Xrgonan ia 100 ml Pyridin gegeben, und das Öemisch wird 8 Stunden bei 15⁰O stehen gelassen. üat*r Kühlen wird Y.'asaer «ugefügt und ^-

nor-5#c-ßonan wird als Niederschlag erhalten.

In der gleiohen Weiße werden l3~Methyl-, 13-ii-Fropyl-, 13-Ieopropyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isobutyl-2,16-dioxo-17-toByloxy-A-nor-5«urgonan aus 13-Methyl-, 13-n-I>ropyl-, 13-n-Ieopropyl-, 13-n-Butyl- und 13-Iβobutyl-2_t16-dioxo-17-hydroxy-A-nor-5β6-gonan erhalten·

BAD ORIGINAL - 46 -

009825/2009

} »II

) ■

ι I I

kB

In der gleichen Weise werden die entsprechenden 17-Mesyloxysteroide durch Verwendung von Methaneulionylohlorid erhalten ·

Beispiel 21

3 g Kaliumborhydrid werden in kleinen Mengen unter ROhren au einer lösung von 6,9 g 13-Äthyl-2,16~dioxo-17-tosyloxy-A-nor-5ec-gonan in 90 ml Methanol und 25 ml Pyridin gegeben· Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann in eine Aufsohl&nmung von 35 ml konzentrierter Salzsäure und Bis gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Xthersohicht mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewasohen und das Lösungsmittel duroh Destillation unter vermindertem Druck entfernt« Per Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und diese Lösung Bum Rückfluß erhitzt, und 150 ml 1 n-Natriumhydroxyd werden zugefügt» Das Erhitzen wird 1 Stunde fortgesetzt. 50 ml Alkohol werden abdestiliiert und es wird Wasser lugegeben. Aus der abgekühlten Lösung fällt 13-Xthyl-2«hydroxy-16»oxo-iL»nor-5e&-eonan aus, da« abfiltriert wird.

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13"41"FrOPyI-I 13-lBopropyl-, 13~n<-Bu.tyl- und 13-leobutyl-2-hydroxy-16-oxo»A« nor-5ecrgonan aus 13*Kethyl-_f 13«n»l*opyl-_t 13-Isopropyl-, 13-n-Butyl- und 13-1 sobutyl-2,16-dloxo-t7-totyloxy-A-nov*5<fr^(oiian anstatt 13-Äthyl-2,16-di<5xo~17-toeyloxy-A-nor-5&-gonan erhalten.

- 47 -

009825/2009

Bolgpiel 22

500 g wasserfreier Äther werden zu einer Lösung von Eallum-tert.-Amylat gegeben, die aus 15 Seilen Kalium und Teilen tert.-Pentanöl hergestellt ist. Unter Rühren wird 30 Minuten lang wasserfreies Acetylen durch die Lösung geleitet und dann eine Lösung von 20,4 g 2ß-Hydroxy-A-nor-13-äthyl-5eCr gonan-16-on in 270 ml Benzol zugefügt. Durch die Lösung wird 6 Stunden lang Aoetylen geleitet. Dee Reaktionegemisoh wird in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und die organische Phase abgetrennt und schnell und wiederholt mit Wasser gewaschen, und die Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem !Druck entfernt. Der Rückstand ist 13-Xthyl-16oc-äthinyl-2ß, 16ß~dihydroxy-A-nor-5e6-gonan, und wird durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt·

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Ieobutyl-2_fI6ß-hydroxy-16-äthinyl-A-nor-5«crgonan aus 13-iiethyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-1sopropyl- und 13-1sobutyl-2ß-hydroxy-A-nor~5*gonan-16-on hergestellt. .

Beispiel 23

16«r und 16ß-Isomere von 16-0hlorätbinyl-13-äthyl-A-nor~5Ärgonan-»2.16-dlol

Eine Lösung von 22 g trane-Ί, 2-Diohlorftthylen in 35 ml Xther wird eu einer Lösung von 16 g Hatriumaaid in 280 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -50⁰O und unter Stickstoffatmosphäre Innerhalb 15 Minuten «ugefUgt. Dme öemieoh wird ssum 8iedepuhlrt erwärmen geleeeen und unter

BAD ORIGINAL

009825/2009

Rückfluß und Rühren 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Eine lösung von etwa 27 g 13-Kthyl»2ß-hydroxy-A-aor-5eC-gonarx-16-on in 105 ml Xther wird während der letzten 15 ?Iinuten der Rückfluß ze it eingebracht* Ammoniak wird beim Stehen abdampfen gelassen, und 425 ml 10 #ige Salzsäure und 450 ml Xthylacetat werden nacheinander unter Rühren zum Rüokstand gegeben, der bei einer Temperatur von 5 bis 1O⁰O gehalten wird. Unlösliche Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt und die Aoetatphase wird vom Piltrat abgetrennt, mit Wasser und wäßriger 10 #iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über waeserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert» Der Rückstand ist das I6ct- und 16ß~Ieomere von 16-Ohloräthinyl-1 j-öthyl-A-nor-Sel-gonan-^, 16-diolo

In der gleichen Weise werden 1,5-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und IVIsobutyl-iecC-ohloräthinyl-A-nor-5fltrgonan-2,16-diol aus 13-Methyl-, IS-n-iPropyl-, 13-n-Butyl-, 13-1 sopropyl- und 13-1 eobutyl-2ß-hydroxy-A-nor-SoC-gonan-16-on hergestellt,

Beispiel 24

Dihydrat von 13-Äthyl~16o(räthyl-A*nor»go6-»gonan-2.16~dio3, Bine Lösung von 1 g 13^<<>Xthyl->16oCrättiinyl»A»nor-5oergonan-^k2_t16-diol in 20 ml Äthanol wird duroh Schütteln in Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 0,2 g 5 H Palladium-auf-Kohle hydriert« Die Wasserstoffabsorption ist in 5 Minuten beendet, und naoh Entfernung dta Katalysator· duroh filtrieren wird das Piltrat mit Wasser verdünnt· Sa· Dihydrat von 13-Äthyl-16*r ttthyl~A~nor-5o<rgonan-2,16-diol fällt aus der verdünnt ta Lösung

0 0 8 8 IG«»« 0 9

aus und wird abfiltriert·

Beispiel 25

-2Bt 16B-diol

Eine Lösung von 0,5 g
gonan-2ß,16ß-*diol in 10 πα Pyridin wird unter Bewegung in einer Wasseretoffatmosphäre in Gegenwart von Lindlar-Xatalysatör hydriert, bis 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff absorbiert 1st. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Aus der verdünnten lösung fällt 16ofr«Vinyl-A-nor-13-ätbyl-536-gonan-2ß,16ß-diol aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und duroh Kristallisation aus Oyolohexan gereinigt.

In der gleichen Welse werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und ^-Ieobutyl-iisirvinyl-A-nor-5ei,-eonan-2ß,i6ß-diol aus 13-ttethyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-16e(räthinyl-A-nor-5it.-gonan-2ß, 16ßdiol erhalten.

Beispiel 26

16«r und 16ß-Isomere von ^-Äthyl-ie-butenyl-A-nor-Sx-gonen-2,16-dlol und
16*S- und I6ß-Isomere von 13-Xthyl-i6-butyl-A-nor-5fi6-gonan-

2.16-dlol ■

Eine Lösung von 34_t25 g n-Butylbrooid in 35 al Xther wird tropfenweiie innerhalb etwa 30 Minuten «u einem Genusoh von 4f3 g Lithiumdraht und 60 al Xther unter Stickstoff «ugefttgt, während die Ttnptratur btl -10^ö0 gehalten wird. Das R«aktionsgeraisoh wird bei 0 bi· 10⁰O etwa 1 8tunde gerührt und dann

6-AD ORfGfNAL

009826/20*09

1*93099

unter Stioketoff filtriert, «as 154 ml einer ätherischen Lösung von Butyllithium ergibt· Bine Lösung von 6 g Buten-1 in 35 ml Äther wird innerhalb 30 Minuten eu einem Gemisch von 51 ml der But yllithiumlö sung und 35 ml Xther gegeben, dae bei einer Temperatur von -10⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird dann bei einer Temperatur von O⁰O 1V2 Stunden lang gerührt· Das Xtthlbad wird entfernt und eine lösung von 12 g 13-Äthyl-2ß-hydroxy-A-nor-5otrgonan-16-on in 100 ml Tetrahydrofuran langsam zugefügt. Neon beendeter Zugabe wird das !lösungsmittel abdestilllert und das Volumen während der Destillation duroh Zugabe von Tetrahydrofuran konstant gehalten· Wenn die Temperatur des Destillate 55⁰O erreicht, wird die Destillation abgebrochen und das Gemieoh 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und langsam in Eiswasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird durch Dekantieren abgetrennt und dann in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird nacheinander alt Wasser und gesättigter wäßriger Hatriunchlorldlösung gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel duroh Destillation unter vermindertem Druok entfernt· Der Rückstand ist ein Gemisch von 16*r und I6ß-Isomeren von 13*Xthyl-16*butenyl*A-nor-5«rgonan-2,16-diol·

Die Hydrierung nach der Arbeit eweiee von Beispiel 25 ergibt ein Gemisch der 16«c~ und 16ß-Ieoaeren von 13-£thyl-16-butenyl-A-nor-5rt-gonan-2,16-diol.

Die Hydrierung nach der Arbeiteweiee von Beispiel 24 ergibt die I6a> und 16ß-Isoaertn von 13-Äthyl-16-butyl-A-nor-5»(rgonan-2,16-diol.

- 51 -

009826/2009

Ir der gleichen feie· werden 13-Methyl-, 13~n-J?ropyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und U-Iaobutyl-ieot-butinyl- und ·46/ί-lmtinyl-Ä-Äor-5scrgonea^2,16-diol aus 13-Methyl-, 15-n-Fropyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und 13-Isobutyl-2ß-hydroxy-A.-nor-5«.-gonan-16-on hergestellt.

Die Hydrierung der 16*- und I6ö-Butinylsteroide nach der Arbeitsweise von Beispiel 25 ergibt ein Oemiech der entsprechenden 16ot- und I6ß-Butenyleteroide.

SI· Hydrierung der 16«c- und I6ß-Butinyleteroide naöh der Arbeiteweise von Beispiel 24 ergibt dl· entsprechenden und I6ß-Butyleteroide.

Beispiel 27

13»Xthyl-16fltHnethyl-»2«rathinyl«A-nor->5^rgonan-2.16-diol

1 g t3-Xthyl-2-Äydroxy«A-noir-5a«gonan-16-on wird alt 5 ml einer 3-molaren lösunc τοη Methylmagneeiumbromid in BeneollÖBung 12 Stunden sua Rückfluß βrhitet. Das Reafctionegealeoh wird in ein öemieoh τοη Sie und Selee«ure gegossen und des Steroid durch Extrektion mit Xther isoliert. D«r Extrakt wird über wasserfreiem Hatriumaulfat getrooknet und filtriert und dae Löeungemittel duroh Deetillation unter vermindert*» Druok entfernt. Der Rüolcetand 1st 13-Xthyl-i6eiraethyl-16ßhydroxy-A-nor-5et-gonan-2-ol und wird alt f g Ohroetrloxrd in Pyridinlöeung bei Zinaierteiaperatur über laoht oxydiert· See Oxydationeprodukt wird duroh Yerteilung iwleohen ithylaoetat und übereohiUeigea Waeeer ieoliert. Dae ieolierte Rohprodukt wird daroh Ohroiaatogrephie an eit sture gewaeohene« Aluein oxyd gereinift. Dae OhroMtograem wird wa% 10 Me 30 $ Ither

BAD OBiGlNAL

- 51*

009826/2009

in BeneolltJsung eluiert. See Lösungsmittel wird vom Eluat durdh Destillation tanter vermindertem Druck entfernt. Der Räokstand von 720 mg i^-Xthyl-ißetrmethyl-ieß-hydroxyA-nor-Soirgonan-a-on wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt. Das gereinigte Material wird in 30 ml trockenem Benzol und 170 ml trockenem Äther gelöst und mit einem Strom von trockenem gereinigten Acetylen 45 Minuten lang gesättigt. Eine Lösung von Kaliumtert«»amylat, die durch Auf lösen von 1,5 g Kalium in 35 ml 5-»Aaylalkohol hergestellt ist, wird allmählich innerhalb 20 Minuten zugefügt. Während der Zugabe und 16 Stunden danach wird : ein stetiger Acetylenetrom in das Heaktionsgemisoh eingeleitet. Das Gemisch wird in eine Mischung von Eis und Ammoniuaehlorid gegossen und das Steroid durch Extraktion mit Äther entfernt» Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druok entfernt· Der Rückstand wird durch Säulen-Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd gereinigt· Dae Chromatogramm wird mit 10 bis 25 £ Xther in Benzol eluiert und das Lösungsmittel vom Sluat durch Destillation unter vermindertem Druok entfernt. Der Rücket and ist 13-Xthyl»i6i(r »ethyl-2oCräthinyl-A-nor-5ofgonan-2,i6-diol und wird durch Kristallisation aus Xther gereinigt. Bc werden 460 ag kristallines Produkt erhalten.

In der gleionen Weise werden 13-Hethy1-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-lBOpropyl- und 13-Isobutyl-2I-Mthinjl~16it-Äethyl-A-nor-5<-gonan-2B,16e-diol vom IVIItthyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Itoprcpyl- und 13-Isobwtyl-«l-^dr«cy-A-iior-5«rfonan-i6-oft erhalten. ^__

In der gleichen Weiss weraen i'ji-Alkyl-2ß~äthinyl-16«c.-oyolohexyl-, -alkyl-, -phenyl- und -ben»yl-A-nor-5o£rgonan-2ß,16ßdiol durch Umsetzung mit Cyclohexyl-, Eropyl-, Butyl-, Pentyl-, Phenyl- und Benzyllithium oder -magnesiumbromid oder -jodid erhaltenο

Beispiel 28
13-Äthyl-16<c-triflttorvinyl-A-nor-5B6-gonan-2.16 -diol

Sin aus 17 g Trifluorbroaäthylen und 2,95 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Reagens wird zu einer Lösung von 2,84 g 13-Kthyl-A-nör-5oC-ßonan-16-on-2-tetrahydropyranyläther in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemische wird während der Zugabe bei -2O⁰C gehalten, und nach beendeter Zugabe wird das

ReaktionsgeiBisoh 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

Dann wird es in ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid gegossen und dieses Gemlsoh mit Äther extrahiert· Das Lösungsmittel wird vom Extrakt duroh Filtration unter vermindertem Druok entfernt und der Rückstand zu einer Lösung von 200 ml !!ethanol gegeben, das 6 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Dieses Gemisch wird 3 Stunden gerührt und duroh Zugabe von verdünnter wäßriger

mit Natriumhydroxydlösung neutral gemacht. Die neutrale Lösung wlrJT) Äther extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel duroh. Destillation unter vermindertem Druok entfernt. Der Rückstand

1-2,16-diol und wird

duroh Säulenohronatographie an mit Säure gewftgohenes Aluminiumoxyd gereinigt»

- 54 -

SAD OBiGINAL 009825/2009

In der gleichen feiee werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und 13-IeOiMtVl-¹16«-trif luorvinyl-A-nor-5a-gonan-2,16-diol aus 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und ^-leobutyl-A-nor-Soc-gonan-ie-on-2-tetrahydropyranyläther erhalten*

In der gleichen Weiae werden 13**Alkyl-16a-trifluormethyl vinyl und -trifluormethyl&i^hinyl-A-nor-Sa-gonanrStH-diol duroh UmaetEung mit !Ürifluormethylvinylmagneaiumbromid und Trifluormethyläthinylmagneeiumbromid erhalten·

■ · ■« ■ -'

Beispiel 29 _; ■

0,5 al einer Oxydation«löeung, dit aus 26,7 g Chrom-r triozyd und 23 al konzentrierter Sohweftleäart» Bit Wataer auf 100 ml verdünnt, erhalten iet, wtrden au einer Lösung von 420 ing I^Xthyl^^o-dihydroxy-ie-athiiiyl-A-nor-Sa-gonan in 10 ml Aoeton, dae vorher über. Kaliumpennangfmat deetilliert war, gegeben· Haoh 10 ainütigem Stehen wird daa Gtmitoh Bit Waeeer . «verdünnt. Aue der wäßrigen Löeung krietallieiert 13-Xthyl-16-Äthinyl-16-hydroxy-A-nor-5(x-gonan*2-on·

In der gleichen Wtitt werden 13-Methyl-, 13^-Propyl-, 13-Ieopropyl-, 13-n-Butyl-, und ^-Ieobutyl-ie-Ä^inyl-iehydroxy-A-nor-5a-gonan-2-on aua 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 13-Ieopropyl-, 13-n-Butyl-_f und 13-Ieobutyl-2ß-hydroxyi6-oio-A-nor-5<r-eoaan erhalten.

009Θ26/2009

Beispiel 50

13-Propyl-16-äthinyl-A-nor~5a-gonan-2-on-16-tetrahydropyranyläther ^ -^

Eine Suspension von 60 mg p-Toluoleulfonylohlorld in einer Lösung von 5 g IS-Propyl-iö-äthinyl-iö-hydroxy-A-nor-5a-gonan-2-on in 20 ml Dihydropyran wird 12 Stunden gerührt, und jeweils 5 ml Pyridin, Äther und gesättigte wäßrige 2fetrium~ bicarbonatlösung werden zum klaren Reaktionsgemiech gegeben. Das gesamte Gemisch wird kräftig gerührt, die Ätherachicht wird entfernt, die wäßrige Schicht gründlich mit Äther extrahiert und die Ätherextraktβ werden vereinigt.Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung um dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrooknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird durch !Destillation unter vermindertem Druck entfernt» Zurückgebliebenes Pyridin wird entfernt, indem der Rückstand unter einem Vakuum von weniger als 0,1 mm Hg auf 45⁰C erwärmt wird. Der Rückstand ist ^- A~nor-5a-gonan-2-on-16-tetrahydropyranylether und wird durch Kristallisation aus Äthylaoetat gereinigt«

Beispiel 31
13-Äthyl-i gg-athinyl^q-methyl-A-nor-gg-gonan^, 16-aiol

Eint Lösung von 425 mg 13-Xthyl-16a-äthinyl~i6ß-hydroxy-A-nor-5oc-gonan~2-on oder dessen 2-Tetrmhydropyranyläther in 25 ml trookenem Bensol, das .15 ml einer 2n-Löeung von Methyllithium

- 56 -

BAD ORIGINAL

009825/2009

in Äther enthält, wird 24 Stunden unter Stioketoff zum Rückfluß erhitzt. Daa Reaktionsgemisoh wird abgekühlt und in wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und der Niederschlag durch Extraktion mit Äther entfernt. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt*

Bei Verwendung eines 16-Ietrahydropyranyläthers wird der Rüokatand aus der Ätherextraktion mit 40 ml feiger Salzsäurelösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt und der freie Alkohol durch Extraktion mit Äther entfernt. Das als Rückstand nach Trocknen des Extraktes Über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Ol wird ohromatographiaoh gereinigt.

Die Chromatogramme werden mit einer 5 bis 20 #igen Lösung von Benzol in Petroläther eluiert, und das Lösungsmittel wird aus dem Eluat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rüokatand ist ^-
nor~5a-gonan-2,i6-diol.

In der gleichen Weise werden 13-Methyl-» 13-a-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und 13-Ieobutyl~i6a-äthinyl-2oimethyl-A-nor-5ot-gonan-2,i6-diol aus 13-Mtthyl-, 13-n-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Isopropyl- und ^-laobutyl-iea-äthinyl-ießhydroxy-A-nor-5a-gonan-2-on erhalten·

In der gleichen leite werden 13-Alkyl-16a-&thinyl-2aaubat,-2₉i6-diole durch Umeetiung alt Propyl-, Butyl-» Pentyl-,

-57-

Cyclohexyl-, Phenyl» oder Benzyllithium oder -magnesiumbromid oder -jodid erhalten.

Beispiel 32

13-Äthyl-16 Of -äthinyl-2 OC -trlf luorvinyl-A-nor-5 Ot- -gonan-2,16-dlol

Ein aus 17 g Trifluorbroaäthylen und 2,95 g Magnesium in 30 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Reagena wird zu einer Lösung von 2,84 g ^-Ithyl-ieot-äthlnyl-A-nor-SoC-gonan-2-on-16-tetrahydropyranylather in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches während der Zugabe wird bei -20° C gehalten. Bas Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen, 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in ein Gemisch von SIs und Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter verminderte« Druck entfernt. Eine Lösung des Rückstandes In 200 ml Methanol, das 6. ml konzentrierte Salzsäure enthalt, wird 3 Stunden gerührt und mit verdünnter wässriger latriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und da· Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 13-*thy1-16ot-*thiny1-2<X-trifluorvinyl-A-nor-5<X-fon»n-2,16-diol und wird durch Säulenchromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid gereinigt. . -, -_■

- 58 - 8AD ORIGINAL

009825/2009

In der gleiohen Weise werden 13-Methyl-, 13-n-Propyl-, 15-n-Butyl-t 13-Isopropyl- und 13-Isobtttyl»16a-äthinyl-2a~tri~ fluorvinyl-A-nor-5a-gonan-2,16-diol aus 13-Kethyl-» 13-u-Propyl-, 13-n-Butyl-, 13-Ieopropyl- und 13-Iaobutyl-16a-äthinyl-i6ß~ hydroxy-A-nor-5a-gonan-2-On-16-tetrahydropyranyläther erhalten.

In dir gleichen Weise werden 13-Alkyl-16ot-&thinyl-2atrifluormethylvinyl- und Trifluormethyläthinyl-A-nor-5ot-gonan-2,16-diol duroh Umeeteung mit Trifluormethylvinylmagneeiumbromid und Trifluormethyläthinylmagnieiumbromid erhalten*

Bgiapial 33
2a-Xthinyl-3a-methyl-A-nor-androetan-2,17fl-Hliol und

A-nor"Androetaa-17e->ol-2-on**17*«oetat wird ait Diäthylaminhydrochlorid und formaldehyd in Hitromethan uaigesetsit, um ein Gemieoh von Manniobbaeen-Hydrochloriden jbu bilden. Das Rohprodukt wird mit Aamoniumhydrozyd behandelt und das erhaltene Gemisch von Basen duroh Kristallisation getrennt·

Die swel Hauptprodukte werden eine Stunde mit Saaigettureanhydrid bei 10O⁰C behandelt, was das 1«Methylen- und 3-Xethylenderivat des Ausgangamateriale ergibt.

Das 3-Methylen-A-nor-eJidroetan-17S-ol-2-on-i7-e^etat wird katalytisch in Gegenwart von Hiokelborhydrid hydriert· Das erhaltene 3fi-*ethylderivet wird mit Bas· en» stabilen Ja-lltthyl-A-nor-androetan-Hi-ol-i-on-n-aoetat epimerisiert. Letetere Terbindung wird in der vorher beschriebenen Weist

-59-

009825/2009

äthinyliert und nit Kaliumkarbonat in wäßrigem Methanol 'behandelt, um 2a-Äthinyl-3a-aethyl-A-nor-androetan-2,17ß-diol zu liefern» das durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wird.

Das 1-Methylen-A~nor~andruetan-17ß-ol-2-on~17-aoetat wird in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlekatalyeator hydriert und das 1ß-Methyl-Derivat wird duroh Kristallisation aus Methanol gereinigt. Letztere Verbindung wird in der vorher beschriebenen Weise äthinyliert und hydrolysiert, um 1ß-Methyl~2a~äthinyl-A~ nor-endro8tan-2,17ß-diol zu ergeben, das ohromatographisoh gereinigt wird.

- 60 ·-

009825/2008

Claims (8)

ρ is 93 099. ι \l'%f «'PfSS 3099 ft** Co.» Inc. 1O 795 /nil 35» Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkinyl- oder -Halogenalkinyl-2,16- oder 2,17- liihydroaey-1O-Vasseratoff- oder Methyl-U-niedrig-alkyl-A-nor-Sa-gonan, daduroh gekenn-Belohnet, daß man ein 16- oder 17-Hydroxy-10-waseerstoff- oder Methyl-13-niedrig-alkyl^A~nor-!5&-gonan-2-on sit einem metallorganieohen Alkin oder Halogenalkin in einem inerten organ!~ eohen Löaungsmittel umsetzt.

2. Verfahren naph Anspruch 1₉ daduroh gekennzeichnet, daß man das 2-Alkinyl- oder -Halogenalkinyl-2,16 oder 2,17-Bihydroxy-10-waeserstoff- oder Methyl-13-niedrig-allcyl-A-nor-5a-gonan mit einem Aoylierungsmittel aur Bildung eines 2-Alkinyl- oder -Halogenalkinyl-2,16- oder 2,1? -Diaoyloxy-IO-waBeeretoffocler Methyl-13-niedrig-alkyl-A-nor-i?a-gonan umsetat.

3· Verfahren naoh Anspruch 1, daduroh gekennseiohnet, daS man das 2-Alkin- oder 2-Halogenalkin-2-hydroxy-10-was8eretoff- oder Methyl-U-niedrig-alkyl-A-nor-Sa-gonan^.ie- oder 2,17-diol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zur Bildung eines 2-Alken- oder -Halogenalken-2-hydroiylO-wasserstoff- oder Methyl-13-mearig-alkyl-A-nor-5a~gonan-2,16- oder 2,17-diole redualert.

4· Verfahren naoh Aaepruoh 1« daduroh gekennzeichnet, dad man das 2-Alkin- oder -Halogennlkin^-hytlrojcy-IO-iiaeieretoff- oder Methyl-^-niidrigalkyl-A-nor-Sa-gonmn-ajiS- oder 2,17-diol

- 61 -

mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zur Bildung eines 2-Alkyl- oder -Haiogenalky 1-2-hydroxy-10-wasseretoff oder Methyl-^-niedrigalkyl-A-nor-Sct-gonan^ie- oder 2,17-diola reduziert«

5* Verfahren naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die "16- oder 17-Hydroxygruppe des 2-»Alkinyl- oder -Ealogenalkinyl-2»16 oder 2,17-Dihydroxy-10-waeSerstoff~ oder Methyl-13-niedrigalkyl-A-aor-5a-gonans mit Chromoxyd zur Bildung eines 2~Alkin- oder -Halogenalkin-2-hydroxy-10-waeeerstoff- oder Methyl-IS-niedrigalkyl-A-nor-Sa-gonan-ie- oder 17-ons oxydiert.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß iran das 2-Alkin- oder ~Halogenalkin-2~hydroxy-10-waseeretoff- oder Methyl~15~niedrigalkyl-A-nor-5a-gonan-16- oder 17-on mit einem metallorganischen Alkin oder metallorganischen Halogenalkin in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Bildung eines 2,16- oder 2,17-Dialkinyl- oder Sihalogenalkinyl-2,16- oder 2,17-Dihydroxy-IO-wasserstoff- oder Methyl-13-niedrigalkyl-A-nor-5a-gonan umsetzt.

7. Verfahren zur Herstellung eines 2,16- oder 2,17-BisOkinyl- oder Dihelogenalkinyl-2,16- oder 2,17-Dihydroxy-1O-waeserstoff oder tfethyl-13-niedrig*,lkyl-A-nor-5{t-gonan, dadurch gekennzeichnet, daß »an ein 10-Wasseretoff- oder Methy}-13-niedrig fakyl-A-nor-5a-gonan-2_fi6- oder 2,17-dion mit einen metallorganischen Alkin oder Halogenalki,n in einem inerten organieohen lösungsmittel unsetzt.

- 62 -

009825/2009

8. Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; R, einen niedrigaliphatischen Rest; Q eine Gruppe der For

wobei R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Niedrigaoylrest und Z ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Haiogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkinyl- oder Balogenalkinylrest bedeuten; eines der Symbole X und Y einen Nethylenrest und das andere einen β-Hydroxymethylen-, 8~Niedrigaoyloxymethylen- oder Carbonylrest oder eine Oruppe der Formel

5098^5/2009

wobei R₉ und Z die oben engegebefte Bedeutung beben« bedeuten.

9« Arsneinittelwlrketoff, daduren gekennxeloiinet, dwM er eine Verbindung genSss Anspruch 8 let.

^Bador,gi_Nal

- 61 009826/2001