DE2653558A1 - 16 beta-alkyloestradiolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
16 beta-alkyloestradiolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Ιββ-Alkylöstradiolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle 16ß-Alkylöstradiolderivate
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese 16ß-Alkylöstradiole haben die Formel
(D
worin R ein Alkylrest mit zwei oder mehr C-Atomen und
2
R Wasserstoff oder ein Acylrest ist.
R Wasserstoff oder ein Acylrest ist.
Bisher wurden Testosteron oder seine Derivate (z.B. Testosteronpropionat)
für die Therapie von östrogenabhängigen
Erkrankungen (z.B. fortgeschrittenem Brustkrebs) als Antiöstrogenmedikament verwendet. Die Therapie ist jedoch allgemein mit dem Nachteil verbunden, daß eine virilisierende
Erkrankungen (z.B. fortgeschrittenem Brustkrebs) als Antiöstrogenmedikament verwendet. Die Therapie ist jedoch allgemein mit dem Nachteil verbunden, daß eine virilisierende
7098 2 3/0986
Telefon: (0221) 234541-4 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompalent Köln
Wirkung, die sich aus der androgenen Wirkung des Testosterons
ergibt, zum Abbruch der Therapie zwingt.
Es wurde nun gefunden, daß die 16ß-Alkylöstradiolderivate
Im wesentlichen keine Qstrogenaktivität, sondern Antiöstrogenaktivität aufweisen und daß diese Eigenschaft besonders
ausgesprochen ist, wenn die C-Zahl im 16ß-Alkylrest im Be- , reich von 2-4 liegt. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde. !
Im wesentlichen keine Qstrogenaktivität, sondern Antiöstrogenaktivität aufweisen und daß diese Eigenschaft besonders
ausgesprochen ist, wenn die C-Zahl im 16ß-Alkylrest im Be- , reich von 2-4 liegt. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde. !
Hauptgegenstand der Erfindung sind demgemäss die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), die als Antiöstrogen- | mittel wirksam sind und ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen (I).
Verbindungen (I).
In der Formel (I) und in der später folgenden Formel (II) ;
ι !
kann der mit R bezeichnete Alkylrest mit 2 oder mehr
C-Atomen geradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt
sein. Als Beispiele sind niedere Alkylreste mit : 2-4 C-Atomen, z.B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso-
butyl, sek-Butyl, t-Butyl, Allyl und 3-Butenyl zu nennen. j
2 2' 3
Der mit R , R und R bezeichnete Acylrest ist ein Koh- j
lenwasserstoffcarbonylrest, dessen Kohlenwasserstoffkompo- :
nente .1 - 8 C-Atome enthält. Als Kohlenwasserstoff carbonyl- ':
gruppe kommen niedere Alkylcarbonylgruppen mit 1-3 C-Ato- | men in den Alkylresten, z.B. Acetyl, Propionyl und Butyryl, '
Arylcarbonylgruppen, z.B. Benzoyl und Aralkylcarbonylgrup- j
2 2'
pen, z.B. Phenylpropionyl, infrage. Wenn R oder R ein ;
pen, z.B. Phenylpropionyl, infrage. Wenn R oder R ein ;
2 2' '
Acylrest ist, ist der Substituent -OR oder -OR in
17-Stellung der Formel (I) oder (II) eine veresterte Hy- j
droxylgruppe, und die entsprechende Verbindung ist ein j
-3 f
17-Ester der Verbindung (I) oder (II). Der mit R bezeich- ■
nete Kohlenwasserstoffrest in der Formel (II) ist ein Alkyl-i
rest, Arylrest oder Aralkylrest. Der Alkylrest, für den R ! steht, kann ein geradkettiger oder verzweigter niederer ,
Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl j und Isopropyl sein. Der Arylrest, für den R steht, kann ·
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—Χ—
beispielsweise ein Phenylrest oder p-Nitrophenylrest
sein und der Aralkylrest, für den R steht, kann beispielsweise ein Benzylrest oder Benzhydrylrest sein.
Die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung können nach
an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie nach dem durch das folgende
Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt werden:
HO'"
• Esterspaltung (II) · oc^er Ätherspaltung
,1
(D
Hierin haben R und R die oben genannten Bedeutungen,
2'
während R ,3
für Wasserstoff oder einen Acylrest und
R" für einen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht. Dieses Verfahren wird durchgeführt, indem die
Verbindung (II) einer Reaktion unterworfen wird, die zur Abspaltung eines Acylrestes oder Kohlenwasserstoffrestes
der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe in 3-Stellung führt.
Durch diese Reaktion wird der Acylrest oder Kohlenwasserstoffrest der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe
in 3-Stellung entfernt, so daß eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung zurückbleibt. \
Diese Reaktion wird, wenn R ein Alkylrest oder Arylrest ist, d.h. wenn -OR eine verätherte Hydroxylgruppe ist, ·
durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einem Reagenz, das eine Ätherbindung zu spalten vermag, durchgeführt. :
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Dieses die Ätherbindung spaltende Reagenz kann eine beliebige Verbindung sein, die die Ätherbindung der verätherten
Hydroxylgruppe in 3-Stellung zu spalten vermag,
ohne das Steroidgerüst und den 16ß-Alkylrest der Ausgangsverbindung zu beeinträchtigen. Geeignet sind beispielsweise saure Reagenzien, z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoff säure, Halogenide von Phosphor, Bor, Aluminium,
Thallium und Titan, vorzugsweise die entsprechenden , Chloride und Bromide (z.B. Phosphortribromid, Bortribro-. mid, Aluminiumchlorid und Titantetrachlorid), Pyridiniumhalogenide (z.B. Pyridiniumchlorid), Grignard-Verbindungen (z.B. Methylmagnesiumjodid und Äthylmagnesiumbromid)und
Natriumjodid-Dimethylsulfoxyd. Im allgemeinen werden
diese die Ätherbindung spaltenden Reagenzien in einer ί Menge im Bereich von etwa 1 - 1o Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Die Reaktion findet zwar in ; Abwesenheit eines Lösungsmittels statt, jedoch wird die j Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispiels- -' weise organische Lösungsmittel, die Steroidverbindungen i zu lösen vermögen, z.B. Äther (z.B. Diäthyläther und
Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. i Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol, Dichloräthan j und Trichloräthylen), Ester (z.B. Äthylacetat und j Butylacetat), Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethyl- ; sulfoxyd und Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion wird j im allgemeinen ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei
Temperaturen im Bereich von -1o° bis 25o°C und bei Ver- ! wendung eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen j -1o° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt. Nach der Reaktion kann das Reaktionsgemisch unmittelbar mit Wasser behandelt werden, um die gewünscht te Verbindung zu isolieren. Wenn R ein Aralkylrest ist, j wird die Spaltreaktion gemäss der Erfindung durchgeführtJ indem die Verbindung (II) der katalytischen Reduktion j oder Hydrolyse unterworfen wird. Die katalytische Re- j
ohne das Steroidgerüst und den 16ß-Alkylrest der Ausgangsverbindung zu beeinträchtigen. Geeignet sind beispielsweise saure Reagenzien, z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoff säure, Halogenide von Phosphor, Bor, Aluminium,
Thallium und Titan, vorzugsweise die entsprechenden , Chloride und Bromide (z.B. Phosphortribromid, Bortribro-. mid, Aluminiumchlorid und Titantetrachlorid), Pyridiniumhalogenide (z.B. Pyridiniumchlorid), Grignard-Verbindungen (z.B. Methylmagnesiumjodid und Äthylmagnesiumbromid)und
Natriumjodid-Dimethylsulfoxyd. Im allgemeinen werden
diese die Ätherbindung spaltenden Reagenzien in einer ί Menge im Bereich von etwa 1 - 1o Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Die Reaktion findet zwar in ; Abwesenheit eines Lösungsmittels statt, jedoch wird die j Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispiels- -' weise organische Lösungsmittel, die Steroidverbindungen i zu lösen vermögen, z.B. Äther (z.B. Diäthyläther und
Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. i Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol, Dichloräthan j und Trichloräthylen), Ester (z.B. Äthylacetat und j Butylacetat), Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethyl- ; sulfoxyd und Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion wird j im allgemeinen ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei
Temperaturen im Bereich von -1o° bis 25o°C und bei Ver- ! wendung eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen j -1o° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt. Nach der Reaktion kann das Reaktionsgemisch unmittelbar mit Wasser behandelt werden, um die gewünscht te Verbindung zu isolieren. Wenn R ein Aralkylrest ist, j wird die Spaltreaktion gemäss der Erfindung durchgeführtJ indem die Verbindung (II) der katalytischen Reduktion j oder Hydrolyse unterworfen wird. Die katalytische Re- j
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duktion wird mit Hilfe eines Katalysators, z.B. Platin-1
oxyd, Palladium und Raney-Nickel, im allgemeinen in !
einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Äther ι oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen !
etwa 1o° und 600C unter einem Druck im Bereich von j
2 1
1 - loo kg/cm durchgeführt. Wenn R ein ungesättigter ,
Alkylrest ist, sollten die Bedingungen aus den vor- '. stehend genannten Bereichen so gewählt werden, daß die
ungesättigte Bindung nicht reduziert wird. Hierzu wird
beispielsweise die Reduktion bei normaler Temperatur |
ungesättigte Bindung nicht reduziert wird. Hierzu wird
beispielsweise die Reduktion bei normaler Temperatur |
und normalem Druck durchgeführt. Die Hydrolyse wird, !
wenn R ein Alkylrest oder Arylrest ist, mit dem gleichen Reagenz, das für die Spaltung der Ätherbindung verwendet
wird, oder, wenn R^ ein Alkylrest .oder„Arylrest i
ist, mit einer Halogenessigsäure, z.B. Trifluoressig- :
säure, Trxchloressigsaure oder Monochloressigsäure, ■
unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Reaktion zur Spaltung der Ätherbindung angewendet werden (z.B. ;
hinsichtlich des Lösungsmittels, der Reaktionstempera- I tür und anderer Parameter) durchgeführt. j
Wenn R ein Acylrest ist, d.h. wenn -OR eine veresterte
Hydroxylgruppe ist, wird die Spaltreaktion gemäss der '
Erfindung durchgeführt, indem die Verbindung (II) der
Hydrolyse unterworfen wird. Diese Hydrolyse kann nach
beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Spal-j tung der Esterbindung der veresterten Hydroxylgruppe in ι 3-Stellung ermöglichen, ohne das Steroidgerüst oder j den 16ß-Alkylrest der Ausgangsverbindung (II) zu beein-j trächtigen. Beispielsweise wird die Hydrolyse im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Gemische von Wasser mit einem Lösungsmittel, z.B. mit einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Äthanol, t-Butanol oder n-Propanol), Äther, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird mit Hilfe eines anorganischen oder organischen basischen Reagenz, z.B. eines
Hydrolyse unterworfen wird. Diese Hydrolyse kann nach
beliebigen Verfahren durchgeführt werden, die die Spal-j tung der Esterbindung der veresterten Hydroxylgruppe in ι 3-Stellung ermöglichen, ohne das Steroidgerüst oder j den 16ß-Alkylrest der Ausgangsverbindung (II) zu beein-j trächtigen. Beispielsweise wird die Hydrolyse im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Gemische von Wasser mit einem Lösungsmittel, z.B. mit einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Äthanol, t-Butanol oder n-Propanol), Äther, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird mit Hilfe eines anorganischen oder organischen basischen Reagenz, z.B. eines
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Alkalihydroxyds (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, '
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbo- j
nat und Kaliumhydrogencarbonat),Triäthylamin oder Tri- ι
äthylendiamin, oder eines sauren Reagenz, beispielswei- , se einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure, Schwefel-j
säure, Salpetersäure und Phosphorsäure) oder einer orga-f
nischen Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure) durchgeführt. Die Re- i
aktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Be- j reich von 0° bis etwa 8o°C durchgeführt.
2' 3 '
Wenn sowohl R als auch R in der Ausgangsverbindung j (II) Acylreste sind, werden beide veresterte Hydroxyl- ,
gruppe in 3- und 17-Stellung im allgemeinen zu freien Ϊ
Hydroxylgruppen hydrolysiert. Gegebenenfalls kann jedoch der Substituent in 3-Stellung der Verbindung (II)
selektiv hydrolysiert werden, um allein die veresterte | Hydroxylgruppe in der . 3-Stellung zu einer freien · Hydroxylgruppe durch Wahl milder Hydrolysenbedingungen, ( z.B. bei verhältnismässig niedriger Temperatur wie ' Raumtemperatur unter Verwendung eines schwach basischen ' Reagenz, z.B. eines Alkalicarbonats oder eines Alkali- j hydrogencarbonats, umzuwandeln. Die Verbindung (I) i kann auch hergestellt werden, indem beispielsweise die \
selektiv hydrolysiert werden, um allein die veresterte | Hydroxylgruppe in der . 3-Stellung zu einer freien · Hydroxylgruppe durch Wahl milder Hydrolysenbedingungen, ( z.B. bei verhältnismässig niedriger Temperatur wie ' Raumtemperatur unter Verwendung eines schwach basischen ' Reagenz, z.B. eines Alkalicarbonats oder eines Alkali- j hydrogencarbonats, umzuwandeln. Die Verbindung (I) i kann auch hergestellt werden, indem beispielsweise die \
2'
Verbindung (II), in der R ein Acylrest ist, der j
Verbindung (II), in der R ein Acylrest ist, der j
Birch's-Reaktion unterworfen wird. !
Nach der Spaltreaktion gemäss der Erfindung kann die
gewünschte Verbindung (I) nach an sich üblichen Verfahren (z.B. durch Behandlung mit Wasser, Extraktion,
Einengen, Umkristallisation und Chromatographie) isoliert und gereinigt werden. ^
gewünschte Verbindung (I) nach an sich üblichen Verfahren (z.B. durch Behandlung mit Wasser, Extraktion,
Einengen, Umkristallisation und Chromatographie) isoliert und gereinigt werden. ^
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) haben'
Antiöstrogen-Aktivität, d.h. die hemmende Wirkung auf j
die Bindung des Östradiols an das Östradiol-Rezeptor- {
Protein, das von den Geweben von Uterus-, Eierstock- '
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• 40. ί
oder Brustkarzinomen von Säugetieren einschl. Maus und Mensch isoliert wird. Sie haben praktisch keine östrogen-Aktivität
und keine Androgen-Aktivität. Ferner haben ; die Verbindungen (I) einer geringe Toxizität, so daß
sie wertvoll als Antiöstrogen-Medikamente zur Milderung .
von stark östrogenabhängigen Erkrankungen (z.B. funktio-' nelle Uterus-Hämorrhagie, Mastitis, Brustkrebs, Uteruskrebs
usw.) bei Säugetieren einschl. Maus, Ratte und Mensch sind. .
Beispielsweise hat 16ß-A'thylöstradiol die mehrfache
Antiöstrogen-Aktivität von Clomiphen und Testosteron und kann als Antiöstrogen-Mittel für die genannten
Säugetiere einschl. Maus, Ratte und Mensch in der gleichen Weise wie Testosteron für die Linderung der vorstehend
genannten Erkrankungen verwendet werden.
ι Die Verbindungen (I) mit Ausnahme von 16ß-Äthy!östradiol
können auch in Abhängigkeit von der Höhe ihrer Antiöstrogen-Aktivität als Antiöstrogen-Medikamente in der glei- :
chen Weise wie Testosteron zur Linderung der vorstehend genannten Erkrankungen verwendet werden. j
Wenn die Verbindung (I) als Antiöstrogen-Mittel verwen- ! det wird, kann sie oral oder parenteral als solche oder ·'
in Mischung mit bekannten Hilfsstoffen oder Trägern (z.b. Lactose, Calciumphosphat, Maisstärke, Methyl- l
cellulose, Kokosnußöl, Sesamöl und Erdnußöl) in Arznei- j formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen
oder Injektionslösungen verabreicht werden.
Die Injektionslösungen werden beispielsweise durch Auf- j
lösen oder Suspendieren der Verbindungen (I) in Pflanzenölen (z.B. Sesamöl, Baumwollsaatöl, Rizinusöl, Oliven- ι
öl, Maisöl und Erdnußöl, gegebenenfalls in Kombination j mit Antiseptika, z.B. Benzylalkohol,Benzylbenzoat und :
Chlorbutanol), löslichmachenden Mitteln, oberflächen- !
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aktiven Mitteln usw. hergestellt. Von den Verbindungen j
(I) sind die 17ß-Esterderivate in Ölen leicht löslich |
und weisen eine verhältnismässig langanhaltende Anti- |
östrogen-Wirkung auf. Wenn die Verbindungen (I) oral j
verabreicht werden, kommen als Arzneiformen Pulver,
Tabletten, Kapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Sirupe, ■; Elixiere, Trinklösungen, Granulate usw. infrage. Einige Beispiele von Formulierungen, in denen die Verbindungen ! gemäss der Erfindung als Antiöstrogenmittel verwendet j
Tabletten, Kapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Sirupe, ■; Elixiere, Trinklösungen, Granulate usw. infrage. Einige Beispiele von Formulierungen, in denen die Verbindungen ! gemäss der Erfindung als Antiöstrogenmittel verwendet j
werden, sind nachstehend genannt.
Wenn die Verbindung (I) parenteral als Antiöstrogenmit- !
tel zur Behandlung von Brustkrebs verwendet wird, liegt '
die intramuskuläre Dosis zwischen 1o und 4oo mg, vor-
zugsweise zwischen 3o und 1oo mg für die erwachsene Pa- j
tientin pro Woche. Die Dosis kann in zwei bis drei ent- , sprechend kleinere wöchentliche Dosen unterteilt werdenJ
ο
Die Verbindung (I), in der R ein AcyIrest ist, d.h.
Die Verbindung (I), in der R ein AcyIrest ist, d.h.
der 17-Ester von 16ß-Alkylöstradiol (I), ist im allge- :
meinen im Vergleich zu der entsprechenden 17-Hydroxylverbindung
lang und langsam wirkend, lagerbeständig und/ oder leicht in Arzneiformen herzustellen. ·
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen j
von Arzneimittelzubereitungen genannt, in denen eine ■ Verbindung gemäss der Erfindung als Antiöstrogenmittel
verwendet wird.
Injektionslösung
verwendet wird.
Injektionslösung
1. 16ß-Äthylöstradiol 1o Gew.-teile
Sesamöl 1ooo Raumteile
Sesamöl 1ooo Raumteile
2. leß-Äthylöstradiol-IT-acetat 1oo Gew.-teile
Benzylbenzoat 2o Raumteile
Sesamöl 1ooo "
Benzylbenzoat 2o Raumteile
Sesamöl 1ooo "
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- η.
Kapseln 16ß-Äthylöstradiol-17-acetat
Lactose Maisstärke Zuckerester
Calciumsalz von Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
2o Gew.-teile 14o "
5o " 4 " »
22o mg/Kapsel
Tabletten 16ß-Äthylöstradiol-17-acetat
Lactose Maisstärke Zuckerester
Calciumsalz von Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
2o Gew.-teile 1oo " 9o "
4 " "
22o mg/Tablette.
In diesen Formulierungen entspricht 1 Gew.-teil 1 Gramm und 1 Raumteil 1 ml.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen i
(II) können nach dem in der DT-OS 21 oo 319.0 beschrie- ;
benen Verfahren oder nach in Chemical Pharmaceutical Bulletin Bd. 21, 1393 (1973) beschriebenen Verfahren
oder einem diesen Verfahren analogen Verfahren aus den östra-1,3,5(1o)-trien-16-oxo-17ß-olen, die den Verbindungen
(II) entsprechen, oder den in Tetrahedron Bd. 3o, 21o7 (1974) beschriebenen Verbindungen hergestellt
werden. Es ist jedoch zu bemerken, daß die genannten östra-1,3,5(1o)-trien-16-oxo-17ß-ole oder ihre
Derivate im allgemeinen nach Verfahren ähnlich den Verfahren, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen
dieser Art bekannt sind, hergestellt werden können.
ORIGINAL INSPECTSD
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2 · 3
Die Ausgangsverbindungen (II), in denen R und R beide :
für den gleichen Acylrest stehen, können durch Umsetzung j
2 !
der Verbindung (I), in der R Wasserstoff ist, mit einem j Acylierungsmittel nach Verfahren, die für die Acylierung
von alkoholischen Hydroxylgruppen an sich bekannt sind, j hergestellt werden. Als Acylierungsmittel eignen sich bei- \ spielsweise Säureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid, Pro- : pionsäureanhydrid, Phenylpropionsäureanhydrid), organische ; oder anorganische Basen, Säurehalogenide (z.B. Acetylchlo- ι rid, Propionylchlorid,.Phenylpropionylchlorid, Benzoyl- j Chlorid)organische oder anorganische Basen, Säuren als '' Dehydratisierungsmxttel, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und ! Dicyclohexylcarbodiimid. Beispielsweise wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators, der alkalisch sein kann, z.B. Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin oder j tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin oder eines sauren Kata- . lysators, z.B. Lewis-Säuren, beispielsweise Bortrifluorid, , Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, p-Toluolsulfonsäure ■ oder Kaliumhydrogensulfat durchgeführt. Die Reaktion wird
im allgemeinen in einem der gebräuchlichen aprotischen : Lösungsmittel für Steroide, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Dichlormethan, Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol, Benzol und Hexan, Estern, z.B. Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und Picolin durchgeführt.! Es ist auch möglich, das Acylierungsmittel, z.B. ein orga- !■ nisches Säureanhydrid, im grossen überschuss zu verwenden, < so daß das Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel| wirksam ist. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei · Temperaturen von O0C bis Raumtemperatur, jedoch kann sie ι durch Erhitzen des Systems bis in die Nähe von 1oo°C be- ! schleunigt werden. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer grossen Wassermenge behandelt werden, damit die Acyloxyderivate kristallisieren können, oder es kann zur Isolierung der Verbindung mit
einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden.
von alkoholischen Hydroxylgruppen an sich bekannt sind, j hergestellt werden. Als Acylierungsmittel eignen sich bei- \ spielsweise Säureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid, Pro- : pionsäureanhydrid, Phenylpropionsäureanhydrid), organische ; oder anorganische Basen, Säurehalogenide (z.B. Acetylchlo- ι rid, Propionylchlorid,.Phenylpropionylchlorid, Benzoyl- j Chlorid)organische oder anorganische Basen, Säuren als '' Dehydratisierungsmxttel, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und ! Dicyclohexylcarbodiimid. Beispielsweise wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators, der alkalisch sein kann, z.B. Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin oder j tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin oder eines sauren Kata- . lysators, z.B. Lewis-Säuren, beispielsweise Bortrifluorid, , Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, p-Toluolsulfonsäure ■ oder Kaliumhydrogensulfat durchgeführt. Die Reaktion wird
im allgemeinen in einem der gebräuchlichen aprotischen : Lösungsmittel für Steroide, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Dichlormethan, Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol, Benzol und Hexan, Estern, z.B. Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und Picolin durchgeführt.! Es ist auch möglich, das Acylierungsmittel, z.B. ein orga- !■ nisches Säureanhydrid, im grossen überschuss zu verwenden, < so daß das Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel| wirksam ist. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei · Temperaturen von O0C bis Raumtemperatur, jedoch kann sie ι durch Erhitzen des Systems bis in die Nähe von 1oo°C be- ! schleunigt werden. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer grossen Wassermenge behandelt werden, damit die Acyloxyderivate kristallisieren können, oder es kann zur Isolierung der Verbindung mit
einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden.
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Zu 1 g 16ß-Äthylöstradiol-3-methyläther werden 1,3 g Pyri- :
diniumchlorid gegeben. Das Gemisch wird auf 15o°C er- j hitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser
gegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach ümkristallisation aus Äthylacetat wird 16ß-Äthylöstradiol
in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 173 bis 174°C erhalten.
IE y ??J cm"1: 3410, 3150(OH), 1610, 1Z35(At, "Ar" =- "Aryl")
NME δ d6-mS0: 0.68(3H,s,18-CH ), l.ll(3H,t, J=GHz,CH5,) ,
ppm ^ *
3.57(lH,d,J=9Hz,17a-H)f6.4-7.2(3H>m,Ar).
Masse m/e 300(M+), 282, 213
Elementaranalyse für " C20H28°2
berechnet: C, 79.95; H, 9.39 gefunden: C, 79„89; H, 9.24
Zu einer Lösung von 2,3 g 16ß-Äthylöstradiol-3-methyläther
in 25 ml Äther wird eine Lösung von MethyMagnesiumjodid
in Äther (hergestellt durch Umsetzung von 1,2 g Magnesium mit 7,ο g Methyljodid in 5o ml Äther) gegeben. Das erhaltene
Gemisch wird sachte erhitzt und der Äther allmählich unter Rückfluss entfernt. Nach der Entfernung des Äthers
wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 12o°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand vorsichtig
in eine kleine Menge Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit 5n-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die
hierbei gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat wird 16ß- Äthylöstradiol in !
Form von Nadeln erhalten. Im Schmelzpunkt und IR-Spektrum ;
stimmt dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt überein.
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In 1o ml Methanol werden 36o mg 16ß-Äthylöstradiol-3,17-di-j
acetat (Schmelzpunkt 148 bis 149°C) gelöst. Zur Lösung wird j eine methanolische 2n-Kaliumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch
wird 3 Stunden bei 5o°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene
Gemisch wird mit 5n-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 16ß-Ä"thyl-j
östradiol erhalten wird. Im Schmelzpunkt und IR-Spektrum j stimmt diese Verbindung mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten
Produkt überein. j
(1) Zu einer Lösung von o,17 g 16ß-Äthylöstradiol in 5 ml I
Pyridin wird 1 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das erhaltene ;
Gemisch wird 8 Stunden bei 5o°C gehalten, worauf 1o ml \
Wasser zugesetzt werden und das Gemisch mit Dichlormethan ;
extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser ge-j
waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und j
eingeengt, wobei blaßgelbe,rohe Kristalle erhalten werden, i
Durch Umkristallisation/wird 16ß-Äthylöstradiol-3,17-di-
acetat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 148 j bis 149°C erhalten.
™v/EB? cm-l:
(2) Zu einer Lösung von o,25 g 16ß-Äthylöstradiol-3,17-diacetat
in 15 ml Methanol wird eine Lösung von 19 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 2 ml Methanol gegeben. Das Gemisch
wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und
mit 2n_Salzsäure angesäuert, wobei sich Kristalle abscheider Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und n-Hexan
(1 : 1) wird 16ß-Äthylöstradiol-17-acetat in Form von
farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 187 bis 188°C erhalten.
-■■""" i
IR V ^ cm"1: 3400(OH), 1725(OGOCH^)
709823/0986
Elementarnalyse für C22 11O 0^
berechnet: c, 77.15; H, 8.83
gefunden: C, 77.19; H, 8.80
gefunden: C, 77.19; H, 8.80
(1) 16-Ketoöstradiol-3-benzyläther wird mit Äthylmagnesiumjodid
in Äther umgesetzt, wobei 16ß-Hydroxy-16^ -äthylöstradiol-3-benzyläther
erhalten wird. Das Produkt wird mit Pyridin-Essigsäureanhydrid behandelt, wobei 16ß-Hy- ,
droxy-1 6-A-äthylöstradiol-1 7-acetat erhalten wird. Das !
erhaltene 17-Acetat wird mit Zinkstaub in Toluol 5 Stunden bei 13o°C gehalten, wobei 16ß-Äthylöstron-3-benzyläther
erhalten wird. Das Produkt wird mit Natriumborhydrid in <:
Methanol behandelt, wobei 16ß-Äthylöstradiol-3-benzyläther
erhalten wird.
(2) In 3o ml Methanol werden o,73 g 16ß-Äthylöstradiol-3- ,
benzyläther gelöst. Zur Lösung werden 21ο mg Platinoxyd
gegeben. Die katalytische Reduktion wird bei Normaldruck j und Raumtemperatur durchgeführt. Nach dem Aufhören der
Wasserstoffaufnahme wird das Platinoxyd abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. In dieser!
Weise wird 16ß-Äthylöstradiol in Form von rohen Kristallen
erhalten. Dieses rohe Produkt wird wie in Beispiel 1 aus Äthylacetat umkristallisiert. Im Schmelzpunkt und IR-Spek-I
trum stimmt dieses Produkt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten
Produkt überein. !
Zu einer Lösung von o,93 g 16ß-Isopropylöstradiol-3-methyläther
in 15 ml Äther wird eine Lösung von Methylmagnesiumjodid
in Äther gegeben. Das Gemisch wird dann auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt, wobei 16ß-Isopropylöstradiol
in Form von rohen Kristallen erhalten wird. | Die rohen Kristalle werden auf Äthylacetat umkristallisiert
709823/0986
r /1%
Schmelzpunkt 221 bis 222°C.
: 34-00(OH), 1610,
HM δ d6~mS0 : O.7O(3H,s,18-CH,), 0.83(3H,d, J=5Hz,CH,) ,
ppm ■* ^
ppm ■* ^
3, 3.73(lH,d,J=9Hz,17a-H), 6.4-7.2
(3H,m-,Ar)
Elementaranalyse für C31H3 O,
! berechnet: C, 80.21; H, 9.62 I
gefunden: C, 80.3O; H,. 9.67 !
ο,2g Phosphortribromid wird in kleinen Portionen zu
einer Lösung von 0,6 g 16ß-Äthylöstradiol-3-methyläther in 1o ml Dichlormethan gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in kleinen Por- \ tionen in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan ex- ι trahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Ein- ; engen wird 16ß-Äthylöstradiol in Form von rohen Kristal- '
einer Lösung von 0,6 g 16ß-Äthylöstradiol-3-methyläther in 1o ml Dichlormethan gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in kleinen Por- \ tionen in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan ex- ι trahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Ein- ; engen wird 16ß-Äthylöstradiol in Form von rohen Kristal- '
i len erhalten. Durch Umkristallisation unter den in Bei- j
spiel 1 genannten. Bedingungen werden reine Kristalle er- ' halten. Im Schmelzpunkt und IR-Spektrum stimmt dieses !
Produkt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt j
überein. j
In der vorstehend beschriebenen Weise wird 16ß-Allylöstrai
diol aus 16ß-Allylöstradiol-3-methyläther erhalten. Schmelzpunkt
2o4 bis 2o6°C.
cm"1: 3350(OH), 3Ο8Ο, 1640(allyl), 1610,
709823/0986
* /te-
Elementaranalyse für C21H28°2
berechnet: C, 80.73; H, 9.03
gefunden: C, 80.77; H, 9.10
berechnet: C, 80.73; H, 9.03
gefunden: C, 80.77; H, 9.10
(1) Zu einer Lösung von o,3 g 16ß-Äthylöstradiol in 2 ml
Pyridin werden o,6 ml Propionsäureanhydrid gegeben. Nachdem das erhaltene Gemisch 1o Stunden bei 5o°C gehalten
worden ist, werden 1o ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben,
das dann mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei rohe Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisatxon
aus Methanol wird 16ß-Äthylöstradiol-3,17-dipropionat in
Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 57°C erhalten.
"1
cm"1: 1760(OCOCpH,),
(2) Zu einer Lösung von o,2 g 16ß-Äthylöstradiol-3,17-dipropionat
in 1o ml Methanol werden 16 mg wasserfreies j
Kaliumcarbonat gegeben, worauf 3ο Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter ver- !
mindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 n-Salzsäure
angesäuert, wobei Kristalle abgeschieden werden. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Hexan umkristal- ;
lisiert, wobei 16ß-Äthy!östradiol-17-propionat in Form j
von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 176 - 178°C er- ! halten werden. \
KBr -1
: 3350(OH), 1700(OCOCpH,-)
709823/0986
Elementaranalyse für C23H32°3
berechnet: C, 77.4-9; H, 9.05
gefunden: C, 77.48; H, 9.07
berechnet: C, 77.4-9; H, 9.05
gefunden: C, 77.48; H, 9.07
(1) Auf die in Beispiel 4 (1) beschriebene Weise wird 16ß-Isopropylöstradiol-3,17-diacetat durch Acei^Lierung von J
16ß-Isopropylöstradiol mit Essigsäureanhydrid-Pyridin ·
erhalten. Schmelzpunkt 115 bis 116°C. j
cm" :
16ß- j (2) Auf die in Beispiel 4 (2) beschriebene Weise wird/Iso-
propylöstradiol-S/IV-diacetat mit wasserfreiem Kaliumcar- J
bonat hydrolysiert, wobei 1Gß-Isopropylöstradiol-IT-acetatj
vom Schmelzpunkt 193 - 194OC erhalten wird.
IE>)max cm~1: '
Elementaranalyse für C23H32°3
berechnet: C, 77.49; H, 9.05
gefunden: c, 77.31; H, 9.11
berechnet: C, 77.49; H, 9.05
gefunden: c, 77.31; H, 9.11
(1) Zu einer Lösung von o,2 g 16ß-lithylöstradiol-3-methyläther-17-acetat
in 1o ml Dimethylsulfoxyd werden o,5 g getrocknetes Natrium j odid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stun4·
den unter strömendem Stickstoff am Rückflüßkühler erhitzt.
Nach der Abkühlung werden 3o ml Wasser zum Reaktions gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei
blaßgelbe rohe Kristalle erhalten werden. Durch ümkristal-j
lisation aus Äther-Hexan (1:1) wird 16ß-Äthylöstradiol-
709823/0986
17-acetat erhalten. Dieses Produkt stimmt mit dem gemäss
Beispiel 4 hergestellten Produkt in Bezug auf Schmelz- j punkt und Infrarotspektrum überein. ι
(2) Auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise wird 16ß-Äthylöstradiol-3-methyläther-17-acetat
mit Phosphortribromid
behandelt, wobei 16ß-Äthylöstradiol-17-acetat erhalten j
behandelt, wobei 16ß-Äthylöstradiol-17-acetat erhalten j
wird. ;
Beispiel 11 '
(1) Zu einer Lösung von o,3 g 16ß-Äthylöstradiol in 1o ml |
Pyridin werden o,5 g 3-Phenylpropionylchlorid gegeben. '
Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, ί
Zum Reaktionsgemisch werden 1o ml Eiswasser gegeben. Das
Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird
mit wässriger 3n-Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über ι wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei( 16ß-Äthylöstradiol-3,17-diphenylpropionat erhalten wird. ί
Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird
mit wässriger 3n-Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über ι wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei( 16ß-Äthylöstradiol-3,17-diphenylpropionat erhalten wird. ί
IEyNeat cm"1: 1760,
r max . '
r max . '
(2) Zu einer Lösung des in der vorstehend beschriebenen
Weise erhaltenen Produkts in 1o ml Methanol werden o,1 g
Weise erhaltenen Produkts in 1o ml Methanol werden o,1 g
Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 3o Minuten bei j
Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch !
wird eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 1o ml Wasser
versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht j wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfati
getrocknet und eingeengt, wobei ein rohes öliges Produkt >
erhalten wird. Das Produkt wird der Säulenchromatographie . an Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äther (3:1) j
als Elutionsmittel unterworfen, wobei 16ß-Äthylöstradiol- !
17-phenylpropionat als farbloses Öl erhalten wird.
709823/0986
-v^^cm"1: 3400(0H), 1700(OCOCH2CH2C6H5), 1605(Ar).
' max ^
IE v
' max
Masse: m/e 432(M+, M=432 für C2
4C4(-28), 299(-133).
4C4(-28), 299(-133).
Beispiel 12 ! (1) Auf die in Beispiel 11 (1) beschriebene Weise wird
16ß-Äthylöstradiol mit Benzoylchlorid umgesetzt, wobei rohe j
Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Äther j
wird 16ß-Äthylöstradiol-3,17-dibenzoat vom Schmelzpunkt j
177 bis 178°C erhalten. :
"1
IR V Hl cm"1: 1735, 1720(OCOC6H5) ,
(2) Auf die in Beispiel 11 (2) beschriebene Weise wird
16ß-Äthylöstradiol-3,17-dibenzoat mit Kaliumcarbonat hydrolysiert, wobei 16ß-Äthylöstradiol-17-benzoat vom Schmelzpunkt 194 bis 196°C erhalten wird.
16ß-Äthylöstradiol-3,17-dibenzoat mit Kaliumcarbonat hydrolysiert, wobei 16ß-Äthylöstradiol-17-benzoat vom Schmelzpunkt 194 bis 196°C erhalten wird.
IR>y KBr cm"1: 3450(0H), 1695(OCOC6H ) .
^^ r max ^
^^ r max ^
Elementaranalyse für C27H32°3
berechnet: c, 80.16; H, 7.97
gefunden: C, 79.87. Η? ? ^99
gefunden: C, 79.87. Η? ? ^99
Beispiel 13
(1) 16-Ketoöstradiol-3-methyläther wird mit n-Butylmagnesiumjodid
umgesetzt, wobei 16ß-Hydroxy-16t<.-n-butylöstradiol erhal
ten wird.
709823/0986
cm-l. 35OO(OH), 1605,
Π13Χ
Durch Acetylierung der Verbindung mit Essigsäureanhydrid ι in Pyridin wird das entsprechende 17-Acetat erhalten: j
cm"1: 34-50(OH), 1730(OGOGH,), 1605, 1595(Ar). \
Das 17-Acetat wird 4 Stunden mit Zinkstaub in Toluol bei
13o°C behand
halten wird.
halten wird.
13o°C behandelt, wobei 16ß-Butylöstron-3-methyläther er- :
cm"1: l?35(c=o), I6O5,
Durch Reduktion dieser Verbindung mit Natriumborhydrid in Methanol wird 16ß-n-Butylöstradiol-3-methyläther erhalten.
cm"1: 3500(OH), 1605, 1595(Ar).
Auf die vorstehend unter (1) beschriebene Weise wird 16ß(3-Butenyl)-östradiol-3-methylather aus 16-Ketoöstradiol-3-methyläther
und 3-Butenylmagnesiumbromid hergestellt.
cm~1: 3500(OH), 1635(c-c), 1605,1590(Ar).
Mass« m/e 3^0(M+), 325(-15), ?22(-18).
(2) Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wird 16ß-n-Butylöstradiol-3-methyläther mit Methylmagnesiumjodid
umgesetzt, wobei 16ß-n-Butylöstradiol vom Schmelzpunkt
148 bis 15o°C (nach ümkristallisation aus Hexan) erhalten wird.
, 1605(Ar)
709823/0986
Elementaranalyse für C 22H32O2
berechnet: c, 80.44; H, 9.83
gefunden: c^ 80.40; H, 9.99
Auf die vorstehend unter (2) beschriebene Weise wird
16ß-(3—Butenyl)-östradiol aus 16ß(3-Butenyl)-östradiol- |
3-methyläther vom Schmelzpunkt 154 - 156°C hergestellt. |
IE V 1^ cm"1: 3400(OH), 3050, 1635(c=c), 1605(Ar)
y max
max
Elementar analyse für CppH-, 0„
berechnet: C, 80 93; H, 9.26 gefunden: C, 80.62; H, 9.58
7 0 9 8 2 3/0986
Claims (3)
1. Verbindungen der Formel
,2
worin R ein Alkylrest mit 2 oder mehr C-Atomen und
ο
R Wasserstoff oder ein Acylrest ist.
R Wasserstoff oder ein Acylrest ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkylrest, für den R steht, ein niederer
- j
Alkylrest mit 2-4 C-Atomen ist. j
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch ge - - !
2 '
kennzeichnet, daß R Wasserstoff ist. ;
Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch ge- i
kennzeichnet, daß R ein Acylrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekenn-
zeichnet, daß der Acylrest, für den R steht, eine niedere Alkylcarbonylgruppe mit 1 - 3C-Atomen im Alkylrest,
ein Benzoylrest oderphenylpropionylrest ist.
16ß-Äthy!östradiol.
16ß-Äthylöstradiol-17-acetat.
16ß-Isopropy!östradiol.
16ß-Allylöstradiol.
7098 23/0986
ORIGINAL INSPECTED
16ß-Äthylöstradiol-17-propionat.
16ß-Isopropy!östradiol-17-acetat
16ß-Äthylöstradiol-17-phenylpropionat.
16ß-Äthy!östradiol-17-benzoat.
16ß-n-Butylöstradiol.
16ß-(3-Butenyl)-östradiol.
16. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine der Verbindungen nach Anspruch 1-15 mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel.
17. Formel
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
0E£
-BJ
HO
worin R ein' Alkylrest mit 2 oder mehr C-Atomen und R r
Wasserstoff oder ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel i
OE
2'
E5O
709823/0936
worin R die oben genannte Bedeutung hat, R Wasserstoff
oder ein Acylrest und R ein Kohlenwasserstoffrest oder
ein Acylrest, der Abspaltung des Acylrestes oder Kohlenwasserstoffrestes der verätherten oder Veresterten Hydroxylgruppe in 3-Stellung unterwirft.
ein Acylrest, der Abspaltung des Acylrestes oder Kohlenwasserstoffrestes der verätherten oder Veresterten Hydroxylgruppe in 3-Stellung unterwirft.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeich-*
net, daß der Kohlenwasserstoff rest, für den R steht, ein' niederer Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, ein Phenylrest,
p-Nitrophenylrest, Benzylrest oder Benzhydrylrest ist.
p-Nitrophenylrest, Benzylrest oder Benzhydrylrest ist.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekenn-
3 '
zeichnet, daß der Acylrest, für den R steht, eine niedere Alkylcarbonylgruppe mit 1-3 C-Atomen im Alkylrest j
oder eine Arylcarbony!gruppe ist. !
709823/0986
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- 1976-11-26 CA CA266,709A patent/CA1076102A/en not_active Expired
- 1976-11-26 CH CH1494376A patent/CH629221A5/de not_active IP Right Cessation
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