DE1643010A1 - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Alkinyl-17ss-alkanoyloxy-Steroiden der Andostran- und Oestranreihe - Google Patents

Description

1967-FEB-27 914-.FTG-I HS-ef

Patentanwalt·

g. von Kreisier Dr.-!ng. Schönwal^ DfAtm. Th, Meyer Dr. Fues

SCHERICO LTD., Luzern, Schweiz

Verfahren zur Herstellung von J.7t^-Alkinyl-174-alkanoyloxv-Steroiden_ der Androstan- und Oestranreihe.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17ef-A3id-nyl-17|l-acyloxy-Steroiden der Androstan- und Oestranreihe. Bisher hydrolysierte man hierfür das entsprechende ^tf-Alkinyl-^/J-hydroxy-Alkalisalz, isolierte das dabei gebildete 17iC-Alkinyl-17jS-hydroxy-Steroid und veresterte dieses dann unter den extremen Bedingungen (d.h. bei hohen Temperaturen und/oder im stark sauren Medium), die Äir die Veresterung tertiärer Alkohole nach bekannten Methoden notwendig sind. Im Gegensatz dazu wurde nun Überraschenderweise gefunden, dass die oben erwähnten l?if-Alklnyl-17ß-hydroxy-Alkallsalze direkt verestert werden können, was den Vorteil hat,

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dass die Herstellung und Isolierung des entsprechenden 17fi^-Alkinyl-17jS-hydroxy-Steroids entfällt.

Ausserdem ist es derart möglich, ^tf-Alkinyl-l?^-acyl oxy Steroide der Andrastan- und Oestranreihe unter milderen Bedingungen herzustellen. Sie können z.B. zweckmässig bei Zimmertemperatur und in einem praktisch inerten Medium hergestellt werden, welches keine Umwandlungen verursacht, wie sie üblicherweise durch stark saure oder stark basische Medien bewirkt werden.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 17e£-Alkinyl-17Ä-aeyloxy-Steroiden der Androstan- und Oestranreihe, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 17<£-Alkinyl-17&-hydröxy-Alkalisalz eines Steroids der Androstan- oder Oestranreihe mit einem Acylierungsmittel behandelt wird, als welches ein Anhydrid und/oder Halogenid einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen in Frage kommt.

Beispiele von Anhydriden und Halogeniden von Carbonsäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,die erfindungsgemäss verwendet werden können, sind die Anhydride und Säurehalogenide von niedrig-Alkansäuren, z.B. von Essigsäure, Propionsäure, t-Buttersäure und Valeriansäure, und von Arylcarbonsäuren, z.B. Benzoesäure, Methylbenzoesäuren und dergleichen. Bei Verwendung eines Derivates einer Carbonsäure, welche bis zu vier Kohlenstoff atome enthält, ist das Säureanhydrid das bevorzugte

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Acylierungsmittel.

Die Veresterung gemäss der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Die in diesem Verfahren verwendeten inerten Lösungsmittel sind vorzugsweise solche mit hohen Dielektrizitätskonstanten, wie Ν,Ν-disubstituierte· Alkansäureamide, z.B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und cyclische Amide, z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon. Aether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, sind als· Lösungsmittel für dieses Verfahren auch geeignet.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise unter einer Atmosphere von inertem Qas, wie Argon oder Stickstoff, und bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 50⁰C durchgeführt, vorausgesetzt, dass die Schmelzpunktstemperatur der Lösung · überschritten ist.

Ueblicherweise ist diese Reaktion nach kurzer Reaktionszeit beendet, manchmal bereits nach eher oder zwei Minuten.

Zweckmässig isoliert man das entstandene 17j£-Alkinyl-17ßacylöxy-Steroid der Androstan- oder Oestranreihe, indem man die Reaktionsmischung in ein grosses Volumen Wasser giesst und das 11S£-Alkinyl-17^-aeyloxy-Steroid in bekannter Weise abtrennt, z.B. durch Filtrieren oder Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel. Die Reinigung kann nach bekann1 en Methoden erfolgen, z.B. durch Umkristallisation oder Chromatographie.

BAD OWGfNAL

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Dank der Möglichkeit, milde Bedingungen anwenden zu können, ist das erfindungsgemässe Verfahren eine besonders bevorzugte Methode zur Herstellung von C-17-Estern von solchen Steroiden, die Funktionen oder Systeme besitzen, die sehr reaktiv oder empfindlich gegen die extremen Bedingungen der bisher bekannten Methoden zur Veresterung tertiärer Hydroxylgruppen sind, wie 3-Alkoxy-Ä ²> - oder 3-Alkoxy-Δ³'⁵-Funktionen (z.B. 3-Methoxy-IJ'⁵^¹⁰^- und 3-Aethoxy-A³'⁵_). Beispielsweise stellte man bisher 3-Methoxy-17«£-äthinyl-2,5(10)-östradien-17ß-ol-17-acetat (ein Zwischenprodukt bei der Herstellung therapeutisch wertvoller 19-nor-Steroide) durch Reaktion von 3-Methoxy-17t£-äthinyl-2,5(10)-östradien-17^-ol mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei erhöhten Temperaturen oder mit Acetylchlorid in Pyridin her. In diesen beiden Reaktionsmedien erfolgen Konkurrenzreaktionen,die zur Zerstörung des bestehenden A-Ringsystems führen, z.B. umwandlung des 3-Methoxy-^²'⁵ -Systems in ein S-Keto-lS-nor^'-System oder in ein aromatisches A-Ringsystem (d.h. 3-Methoxy-A ' ' h so dass das gewünschte 3-Methoxy~17i£-äthinyl-2,5(10)-östradien-17ß-ol-17-acetat nur in geringer Ausbeute gebildet wird. Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens jedoch wird 3-Methoxy-17ti'-äthinyl-2,5(10)östradien-17^-ol-17-acetat beispielsvreise leicht in guten Ausbeuten durch Reaktion des entsprechenden I7ß-Hydroxy-Alkalisalzes mit Essigsäureanhydrid hergestellt. Das dabei gebildete 3-Methoxy-17ii^%-äthinyl-2,5(10)-östradien-17A-ol-17-acetat kann durch Reaktion mit einer schwachen Säure,

.-3-On-. z.B. Oxalsäure, in 17^-Aethinyl-5(10)-östrent^::I7^-ol-17-acetat umgewandelt werden, aus dem man nach Einwirkenlassen von Sauerstoff gemäss bekannter Verfahren 10/1-Hydroperoxy-

10 9 816/1964 _BAD owginal

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I υπό υ ιν 914-FTO-5

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17<^-äthinyl-19-nor-4-androsten-17^-olil7-acetat erhält, eine empfängnisverhütend wirkende Verbindung.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe brauchbaren 17a£-Alkinyl-17ß-hydroxy-Alkalisalze werden vorzugsweise durch Alkinylierung eines 17-Keto-Steroids mittels eines Alkaliacetylids, vorzugsweise eines Lithium- oder Natriumacetylids, hergestellt.

Der in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen gebrauchte Ausdruck Alkaliacetylide schliesst immer substituierte Alkaliacetylide ein, insbesondere alkyl- und halogensubstituierte Alkaliacetylide, z.B. Natriummethylacetylid, Lithiumchloracetylid und Lilhiumbromacetylid.

Die obige Alkinylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, insbesondere in einem solchen mit hoher Dielektrizitätskonstante, wie einem N,W-disubstituierten Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, oder Dimathylacetamid, oder einem cyclischen Amid, z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon. Aether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, sind als Lösungsmittel für die obige Alkl&ylierungsreaktion auch brauchbar.

Die Alkinylierung wird vorzugsweise unter einer Atmosphäre von Inertem Gas, z.B. Argon oder Stickstoff, und bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 5O⁰C ausgeführt, vorausgesetzt, dass die Schmelzpunktstemperatür der Lösung überr schritten ist.

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n 1967-FEB-2" U 914-FTC-6 HS-cf

Die oben beschriebene Alkinylierung verläuft sehr schnell, sie ist üblicherweise innerhalb ungefähr einer halben Stunde beendet,·falls das Lösungsmittel ein diesubstituiertes Carbonsäureamid ist, und innerhalb etwa dreier Stunden, falls Tetrahydrofuran als Lösungsmittel benutzt wird.

Ein bis drei Mol Alkali-acetylid pro Mol 17-Keto-S+eroid werden üblicherweise eingesetzt, während das Acylierungsmittel vorzugsweise ii einer zum Alkaliacetylid mindestens praktisch äquimolaren Menge (und üblicherweise in geringem Ueberschuss) eingesetzt wird. Es wurde auch gefunden, dass das gewünschte 17of-Alkinyl-17Ä-acyloxy-Steroid zweckmässig durch Behandeln¹ des nach obiger Alkinylierungsmethode hergestellten 1Ί6-Alkinyl-

-hydroxy-Alkalisalzes mit dem Acylierungsmittel in situ hergestellt werden kann, wobei in vorteilhafter Weise die Isolierung des Alkalisalzes vor seiner Reaktion mit dem Acylierungsmittel entfällt.

Der hier und im folgenden gebrauchte Ausdruck "in situ" darf in seiner Bedeutung nicht dahingehend ausgelegt werden, dass die Alkinylierungs- und Acylierungsreaktionen im gleichen befass stattfinden müssen, obwohl dies aus praktischen Gründen normaler weise bevorzugt wird. Sr bedeutet blass, dass das 17d^-Alkinyl-17Ä-hydroxy-Alkalisalz ohne wesentliche Reinigung und/oder Isolierung aus dem Medium, worin es gebildet wurde, mit dem Acylierungsmittel behandelt wird.

Die Ausgangsstoffe für die obigen Alkinylierungs- und Acylierungsreaktionen können als'solche eingesetzt werden.

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Wünscht man Gruppierungen "beizubehalten, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen angegriffen werden, so kann man abgewandelte Ausgangsstoffe verwenden, in denen diese Crujjpie*· iungen in geeigneter Weise geschützt worden sind. Wenn es z.B. gewünscht wird, dass 3-ständiges Hydroxy nicht angegriffen wird, so kann es durch Umwandlung in eine Aetherfunktion geschützt werden. Die Wiederfreisetzwig der geschützten Gruppierungen kann an jeder gewünschten Stufe stattfinden, bei der die Bedingungen, die zu einem Angriff der Gruppierungen in ihrer ungeschützten Form führen, nicht metifr gegeben sind.

Wenn eine angreifbare Gruppierung, z.B. eine 3-Hydroxy-Gruppe, nicht geschützt worden ist, im Endprodukt jedoch erscheinen soll, so kann auf die erfindungsgemäsee Acylierung eine Stufe oder Stufen folgen, durch die die genannte Gruppierung wiederhergestellt wird, z.B. stellt eine selektive Hydrolyse einer veresterten 3-Hydroxy-Gruppe eine ursprünglich freie 3-Hydroxy-Gruppe wieder her.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ganz besonders nützlich zur Herstellung von 17/£-Alkinyl-17fc-acyloxy-Derivaten von solchen Steroiden, die säureempfindliche Funktionen enthalten, wie oben beschrieben. Im allgemeinen kann jedoch jedes 17i^-Alkinyl-17|J-hydroxy-Alkalisalz eines Steroldes der Androstan- oder Oestranreihe mit einem Anhydrid oder Halogenid einer ^Tiedrigalkansäure unter Bildung eines 1 lrfi-Alkinyl-17ß-Niedrigacyloxy-Steroids der Androstan- bzw. Oestranreihe umgesetzt, werden.

BADOR(GtNAL

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■■■... HS-cf

Beispiele von als Ausgangsstoffe für die obige Alkinylierungsreaktion geeigneten 17-Keto-östränen sind 3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on, Destron, Methylanalogä von Oestron, wie ' 1,2-DimethylÖstron, 2-Methylöstron, lSß-Methylöstron und 6Ä-Methylöstron; ungesättigte Analoga davon, wie 6-Dehydroöstron, l-Methyl-6-dehydroöstroh, 1,2-Dimethyl-6~dehyöTO-·'-östron, 6-Methyl-6-dehydroöstron, 7-Dehydroöstron (Equilin) und 6,8-Bis-dehydroöstron (Equilenin); sowie hydroxylierte Derivate und Aether davon, wie 6Ä-Methyl-7i£-nydroxyöstroti, llÄ-Hydroxyöstron, 1-Methoxyöstron und 2-Methoxyöstron.

Zu den als Ausgangsverbindungen bei der obigen Alkinylierungsreaktion geeigneten 17-Ketoandrostanen gehören 5-Androsten-3p-ol-17-on, 4-AndrOsten-3,ll,17-trion, 16Ä-Methyl-19-nor-4-androsten-3,17-dion, 4-Androsteh-3,17-diOn ^-Androsten-^riol-17-on, 19-Nor-4-androsten-3,17-dion, 5-Androsten-3^-ol-17-on, l,4,6-AndrostatΓien-3_?ll_s17-trion, 5-Androsten-l«^ ψ-diol-17-onj 6 («iund^-Fluor-androsten-lT-on, ig-Nor-^-androsten-11,17-dion, 4-Androsten-ll,17-dion, llA-Hydroxy-annrostän-17-on und l,4-Androstadien-35l7-dlon.

Wenn in einem erfindungsgemass herzustel." enden 17Ä?-Alkinyl-17|i-'aeyloxy-andrOstan öder -östran eine Aethergruppe vorhanden sein soll, so können entsprechende 17-Keto-Ausgangssteroide ■ mit einer Hydroxyfunktion verwendet werden, z.B. Oestron /3-Hydroxy-1,3,5(10)-östratrien-17-on/. Man wandelt sie •vorzugsweise vor der Reaktion mit dem Alkaliäcetylid und der anschllessenden Arylierung zum entsprechenden 1Ί&-Alkinyl-17^-niedrig-acyloxy-Derivat, ζ .Β. -17tf-Aethinyl-ÖSi:raßio3>3-

methyläther-17-acetat in ihre Aetherderivate (z.B. Oestron- : methyläther) um.

Bei der Herstellung von 17itf-Älkinyl-17ji-niedrigaeyloxyöstranen und -androstanen, die freie Hydroxylfunktionen tragen, aus hydroxylierten 17-Ketosteroiden der Oestran- und &ndrostanreihe werden letztere zweckmassig vor der Alkinylierungunc¹ Acylierung am C-IT- in ihre Tetrahydropyranylätherderiväte umgewandelt. Behandelt man die Tetrahydropyranylatherdei'ivaie Jj der dabei gebildeten 17o£-Alkin'yl-17A-acyloxy-Verbindungen beispielsweise mit verdünnter Saure, so wird die. Tetrahydro-" ■ pyranylatherfunktion leicht abgespalten und die Analoga mit freien Hydroxygruppen erhalteni- So erhält man beispielsweise aus Oestron oder 5-Androsten-3Ä-ol-17-On durch Reaktion-mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Skure, z.B.■ρ-Toluolsulfonsäure, nach bekannten Verfahren das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat, also 0estron-3-tetrahyd,ropyranyl" äther beziehungsweise 5-Andros.ten-3A,-ol-17-on-3-tetr-ahydro- ^ pyranyläther. Durch dessen .Reaktion mit -Natriumacetylid in Dimethylformamid und anschliessend mit Sssigsäureanhydrifi erhelt man 17i^-Aethinyl-östradiol-3-tetrahydropyranyl£;ther-17-acetat beziehungsweise 17j^-Aethinyl-5-androsten-3/%17ji2-diol-3-tetrahydropyranyläther-17-acetat. Wach dessen Isolierung durch Hinzufügen von Wasser zur Beaktlonsmischungund an-■sciiliessende Filtration oder Extraktion kann die Teträhydro-Oyr-anylgruppe durch Hinzufügen von Estsigsäure oder Salzsäure ■ zur Lösung des Derivates in WEisserigem Alkohol abgöspaltcn und so das Derivat mit freier Hydroxylgruppe, dVh.

914-FT^-IO HS-cf .

ITtf-Aethinyl-östradlol-lTacetat beziehungsweise 1¹^-Ae thinyl τ 5-androsten-3ß, 177i-(?iol-17-acetat erhalt ext werden. ■,

Vor der Alkinylierung und Veresterung am C-17 ungeschützte Hydroxylfunktionen in den 17-Keto-androstan- und 17-Keto--Oestranausgangssteroiden werden unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens in ihre Esterderivate umgewandelt. So erhält man z.B. beim Behandeln von Oestron oder 5-Androsten-3A-ol-17-On mit Fairiumacetylid in Dimethylformamid und darnach mit Essigsäureanhydrid und Isolierung ■_ des dabei gebildeten 17j^-Aethin.yl-17|l»-acetoxy-Derivats·'·""..:". durch Hinzufügen von Wasser und anschliessende Extraktion und Umkristallisation 17o^-Aethinyl-östrad3öl-diacetat bzw. 17ί^Γ-Aethinyl-5-andΓosten-3Ä,17^-diol-diacetat. .

Für die Herstellung von 17#-Alkinyl-17^-acyloxy-östränen und -androstanen mit weiteren veresterten Hydroxylgruppen erhöht man die angewendete ilcylierungsmittelmenge vorzugsweise um etwa 1 Mol pro freie Hydroxylgruppe, um eine vollständige Veresterung sicherzustellen. Die veresterten primären und sekundären'Alkoholfunktionen der so hergestellten .17ii'-Alkinyl-17/l-acyloxy-Derivate können in bekannter Weise durch selektive. Hydrolyse in die entsprechenden freien Hydroxylfunktionen umgewandelt werden. So erhält man z.B. durch Behandeln von 1 Mol l^-Aethinyl-östradiol-diacetat oder . . 17e^-Aeth±nyl-5-androsten-3/i,17f>-diol-diacetat. mit" einem halben Mol Natriumcarbonat in wässerlgöm Methanol 17p£- Aethinyl"östradiol-17-acetat bzw. 17e^-Aethinyr-5-androslen-

%t\

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Wenn es sich im 17-Keto-ändrostan- oder 1⁷-Keto-Östran-Ausgangs-stoff um sterisch gehinderte sekundäre oder tertiäre Hydroxylfunktionen handelt und bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens das Acylierungsmittel und das AlkinylieTungsmittel in ungefähr äquimolarem Verhältnis angewendet werden, so erhält man ein 17ίί-Alkinyl-17A-acylΌX■y'· androstan, bzw.-östran;, welches unveresterte sekundäre bzw. ' tertiäre Hydroxylfunktionen trägt. So erhält man beispielsweise durch Reaktion von Anäxas tan-11 ß-ol-17-on mit ungefähr 3 Mol Hatriumacetylid und anschilessender Behandlung mit ungefähr 3 Mol Essigsäureanhydrid 17*£-Aethinyl-androstan.-llß_?17/S-diol-17-acetat. ■ .- "-,

17-Keto-Ausgangsverbindungen mit einer Δ -3-Eeto-Gruppierung, z.B» 19-Nor-4-androsten-3_?17-dion oder 6e^-Fluor-4-anärosten'-3,17-dion, werden vorzugsweise vor der Alkinylienrcig unc? Veresterung in die entsprechenden Alkylenolätheröeriväte umgewandelt, und man erhält-das entsprechende 17öi-Alkinyl^ 17yJ-niedrigacyloxy-4-anärΌStenr3-on. So wird beispielsweise 19-Nor-4-androsten-3j17-dion oder 6ό^-Ρ1υοΓ-4-^ηαΓθ@ΐθη-3_f17-dion durch .Behandeln mit: Ameisensäure-orthoäthylester in Dioxan in Gegenwart von Säure nach bekannten Verfahren in das jeweils entsprechende Aethyl*enol-ätheΓ--Zwischeήprodukt umgewandelt, d.h. in 3-Aethoxy"19-nor-S»5-androstadieh-17-on bzw. 3-Aethoxy-6-fluör-3,5-androstadien-17-Qn_i aus dem man durch Reaktion mit Hatriumacetylid in DimethylformamiGi und anschliesi?end mit Essigsäureänhydrld B-Äethöxy-l^fltf-äthinyl-¹19-nor-3, 5-androstadien-17_/4-i)l-17'-aeetat bzw. S-Aethoxy-e- fluoT~3_i5~SLnäTosl&dim-llf!>*-'ol-I7'-a.ceteit erhalt. -: ■ ..

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1&4JUIU 914-FTG-12

HS-cf

Behandelt man dieses mit verdünnter Salzsäure inwässerigem,..,..,.... Methanol, so erhält man das 3-Keto-A -System wieder zurück und es entsteht llKi-Aethinyl-19-nor-4-androsten-17^i-ol-3-on-17-acetat bzw. 6ιf-ϊluor-17<ι^-äthinyl-4-andΓOSten-17A-ol-3^oll- ,» 17-acetat. Die erste Verbindung wird auch 17*£-Aethinyl-19-nor-testosteron-17-acetat oder Norlutat genannt und ist als Mittel mit Progesteron-Wirksainkeit bekannt.

Zur Herstellung von 17fii-Jllkinyl-17Ä-niedrigacyloxy-androstanen^ die ein 3-Keto-A ' -System haben, aus den entsprechenden

1 4
3,17-Diketo-4& ' -androstanen nach dem erfindungsgemFssen Verfahren benützt man vorzugsweise einen Aether als Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. So erhält man z.B. durch Reaktion von l,4-Androstadien-3,17-dion mit Matriumacetylid in Tetrahydrofuran und anschliessend mit Essigsäureanhydrid das 17e^-Aethinyl-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on-17-acetat.

Ohne den Ablauf des erfindungsgemässen Verfahrens zu beeinträchtigen, können die 17-Keto-androstan- und 17-Keto-östran-Ausgangsverbindungen im allgemeinen enthalten? Doppelbindungen im Steroidkern, z.E. am C-I und C-4 (hierfür besondere Behandlung wie oben beschrieben), am C-6, C-7, C-B, C-9(ll) und C-Il; Methyl- und Hydroxysübstituenten und Derivate davon (z.B. Ester oder Aether), z.B. am C-4, C-6, C-7 und C-ll| Fluor, z.B. am C-6; und Ketogruppen, z.B. am C-3 (in einem Δ -oder Δ » -Α-Ring) und am C-Il. ungeschützte Ketogruppen, ausser am C-3 und/oder am C-Il,

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O.** O υ I υ 914-FTG-13

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werden in Konkurrenzreaktionen zu den entsprechenden Derivaten alkinyliert. So erhält man beispielsweise durch Behandeln von Androstan-3,17-dlon mit NaMumacetylid in Dimethylformamid und änschliessend mit Essigsäureanhydrid das 3,17-Bisäthinyl-androstan-3,17/2-diol-diacetat. .

Stellt man 9^-Halogen-llyl-hydroxy-17()r-alkinyl-17^-acyloxyandrostane oder -östrane her, so werden die Substltuenten am C-I7 vorzugsweise vor denen am C-9 und C-Il eingeführt. Zum Beispiel wandelt man 4,9(ll)-Androstadlen-3_?17-dion in den entsprechenden 3-Aethyl-enol-äther um, behandelt das dabei entstandene 3-Aethoxy-3,5,9(ll)-androstatrien-17-on mit Natriumacetjaid in Dimethylformamid, fügt Essigsäureanhydrid hinzu und erhält so 3-Aethoxy-17a^-äth.inyl-3,5,9(11)-androstatrien-17^-ol-17-acetat,_/ welches durch. Behandeln mit Säure in 17fl^-Aethinyl-4₅9(ll)-androstadien^l7f-ol-17-aeetat übergeführt werden kann. Dieses seinerseits liefert bei Behandlung mit unterbromiger Säure gemäss bekannter Verfahren das entsprechende 9fl£-Brom-ll^-hydroxy-Derivat,_; das in das 9/&,liy3-Epoxy-Perivat und darauf durch Reaktion mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in das entsprechende 9f£-Chlor-11^3-hydroxy- bzw. Sof-Fluor-llA-hydroxy^Derivat von 17<^-Aethinyl-4-androsten-17|S-Ol-17-acetat übergeführt werden kann, d.h. in 9^ί-Chlor-llA-hydroxy-17flί'-äthinyl-testosteron-17-acetat, bzw. in Stof-Flupr-ll/J-hydroxy 17«i"-äthinyl-testosteron -17-acetat.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfingungsgemässe Verfahren«

PS-av

if

Beispiel 1 3-Methoxy-17#-athinyl-2 ,5(10)-östradien-l^-ol-O-acetat

A. Eine Lösung von UO σ 3-

on in 800 ml Dimethylformamid unter einer* wird mit 13,h g Watriuroacetylid versetzt. ^Man T^^int 15 Minuten bei Zimmertemperatur, fficrt schnell I°,7ß ρ>3 Essigsäureanhydrid hinzu, r^ihrt eine Minute *»ei temperatur, piesst die ^eaktionfuniscbuniT in eiif».e von 240 ρ Natriumchlorid in Π Liter Wasser, i«»?.*»ri:

2 Stunden unter einer ArponatmoBTih^re, 3-Methoxy-17Ä:-Mthinvl-? ,5(10) -^stradien-3 y-ol.-l 7-enthaltenden Miederschla» ab und reinicrf- iht» Kristallisation unter einer

einen Tropfen Pyridin enthaltender*

Schmelzpunkt 163 - 170⁰C, CO_n= -»-58,8° fin i>ioxai»>.

Im obigen Verfahren kann das Fssips^urearihwixnjr¹ durch Acetyl Chlorid ersetzt werden, und i»an erhält ebenso 3-Methoxy-17A--Hthinyl-2,5 (in )-«stradien-17^-ol-3 7-acetat

Verwendet man im obigen Verfahren an Stelle wnp Essipsäureanhydrid ein Anhydrid einer anderen Nie^rifal^aniPÄure, z.B. Propionsäureanhydrid oder n-ButterSäureanhydrid, so erhält man den entsprechenden 17-NiedripalVansi«ureest*i!·, *.h. 3-Methoxy-17<r-äthinyl-2,5 (10 ) -ostradien-17>e-ol-17-nrom onat

; '1098^^1964 BADOWQfNAL

HS-av

is

bzw. S-Metliiojry-lTiiK-SIÜkinwl^aSClO)-l7-n-butyra1t -

B. Eine Lf5siinnp mm (ID „5 m 3-¹MfetrlOxy-2,5(lfl)-os^-fcraiiäIeii-17-on in 5 müL TetlaCTSi^iiröfiaraii iribpd pit 5 ial eine?» Mischung versettett.» cue 1M% WatrdLustacetvlid in enthaitr. Ifeum irraBnort ^ SftrunnKUem mater Sticksto^- 25°C, fügt 1,6 ml Fssi^s^tipeamlwflrid Jiinzu, i««~^i«t IS Hinuten bei ZinioFtmnTeiFwtTOir_a piesipt die in Eis-WasseiP» (äffisitilliert dajsra im WaVuuro zur des Xyloles, filitiriiSDrtt: diem entstandenen 3-**etTbox^-] äthinyl-2 , 5 Cl(D) }-®s*iFaifflie!m-17/P^>-ol--l 7-acetat enthaltenden Niederschlag· aS» Tnnmö if®iimipt: ihn durch kristallisation au^ einem Troufem F^rigflTO emitltalteiiideiB »^ethanol.

C. In eines? dtemt im Werffalireiii IA Tbesc^riebenen Art behandelt; maim S-iffi-flDOjy^jiBClOl Natriuijnacetyli(i tmnnä amsdäüssencl wit isoliert und ipeäimi®it <iste eaitstandene ^radvikt in «fei» beschriebenem Hteiss® ταππι^ eipla^lt so S-Aefhoyv-lTlK—55t»*invl— 2,5(10) -östxmäl&ssh-Tp -ol-17-acetat.

-Kth inyl -^

A. Man löst 1 m

1098MW96*

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Ij 914-ftg-i6

HS-av

X7fl-ol-17-acetat in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser, 1,25 ml konzentrierter Salzäure hinzu, erhitzt auf Rückflusstemperatur, lässt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abkühlen, giesst nach etwa 3 Stunden die methanolische Lösung in Wasser und filtriert den entstandenen 17Ä-Äthinyl-"+-östren-17_/e-ol-3-on-17-acetat enthaltenden Niederschlag ab.

In ähnlicher Weise behandelt man 3-Methoxy-17Ä-äthinyl-2,5 (10)-östradien-17/S-ol-17-propionat bzw. 3-Methoxy-17Ä'-äthinyl-2,5(10)-östradien-17/?-ol-17-n-butyrat mit Salzsäure in Methanol. Das entstandene Produkt wird wie oben isoliert, und man erhält 17Ä-Äthinyl-4-östren-17_/i9-ol-3-on-l7-propionat bzw. 17*i-Äthinyl-U-östren-3-on-17-n-butyrat.

Die Verbindung dieses Beispiels kann auch wie in den unten beschriebenen Verfahren 2B and 2C hergestellt werden.

B. l%tr-Aethinyl-5(10)-östren-17_/tf-ol-3-on-17-acetat

Man suspendiert 19 g 3-Methoxy-17*"-äthinyl-2,5(10)-östradien-17_/Ä-ol-17-acetat in 1634 ml Methanol und 324,9 ml Wasser, fügt 19 g Oxalsäure hinzu, rührt die Reaktionsmischung, bis sich alles gelöst hat, und rührt zusätzlich 30 Minuten (Gesamtreaktionszeit ungefähr 1,5 Stunden). Die Reaktionsmischung wird in 16 Liter Wasser gegossen und das niedergeschlagene 17ftr-Äthinyl-5(10)-östren-17_/Ä-ol-3-on-17-acetat abfiltriert.

C. l7^-Aethinyl-4-östren-17_jtf'-ol-3-on-17-acetat

Eine Lösung von 1 g 17Ä-Äthinyl-5(10)-östren-17^-ol-3-on-17-acetat mit 180 ml Methanol und 20 ml Wasser wird mit 1,25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.

81^19 6 4 BAD OWGfNAL

-«,«,«*« 1967-FEB-27

HS-av

Nach etwa 3 Stunden glesst man die Reaktionsmischung in Wasser» und filtriert das niedergeschlagene 17er-Äthinyl-

ab.

In ähnlicher Weise wie oben int Verfahren B beschrieben behandelt man 3-Methoxy-lTfit-äthinyl-2»5(10>-östradienlTyfi-ol-17-propionat oder 3-Methoxy-17«:-äthinyl-2,5(10)-ostradien-17y#-ol-17-n-butyrat in Methanol mit Oxalsäure und isoliert das entstandene 13ai-Äthinyl-5(lQ)-östren-17^-ol-3-on-17-propionat bzw. 17di-Äthinyl-5(10)-östrenl7_/tf-ol-3-on-17-n-butyrat. Behandelt man diese Ester mit methanolischer Salzsäure gemäss dem obigen Verfahren C, so erhält man 17<K-Äthinyl-tt-östren-17/3-ol-3-on-17-propionat bzw. 17Ä-Äthinyl-^It-östren-17jf-ol-3-on-17-n-butyrat.

Beispiel 3 10-Hydroperoxy-17o£-athinyl-^~5stren-17jg-ol-3-on-17-acetat

Man löst 13 g 17Ar-Äthinyl-5(10>-östren-17^-ol-3-on-17-acetat (die Verbindung des Beispiels 2B) in 200 ml Tetrachlorkohlenstoffes, leitet Sauerstoff durch die mit ^ Fluoreszenzlampen (zu je H Watt) bestrahlte Lösung» trennt den sich langsam bildenden Niederschlag nach 20, 30 und 95 Stunden ab, chromatographiert die vereinigten Niederschläge über UOO g Silicagel, eluiert dieses mit Chloroform mit steigendem Gehalt an Essigsäureäthylester, vereinigt die durch Dünnschichtchromatographie sowie Ultrarot—und Ultraviolett-Spektraldaten bestimmten ähnlichen Fraktionen, dampft die entsprechende vereinigte Fraktion im Vakuum zu einem lQ-Hyd:roperoxy-17Ä-äthinyl-4-östren-17^-ol-3-on-17-acetat enthaltenden Rückstand ein und reinigt ihn durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol, Schmelzpunkt 178-180⁰C, D*3_D= -29° (Dioxan).

OBIGIHAL

fiS-av

In ähnlicher» Weise erhält man nach dem obigen Verfahren bei Ersatz des 17^-Athinyl-5ClO)-östren~17^-ol-3-on-17-acetats durch das .entsprechende 17-Propionat oder n-Butyrat das 13-Hydroperoxy-17oi'-äthinyl-^£l-östren-17|l-ol-3-on-17-propionat bzw. 10-Hydroperoxy-17öi-äthinyl-ⁱf--östren-17|i-ol-3-on-17-nbutyrat.

Beispiel *f

thinyl-tf-östren-Sfl, 17A-diol-17-acetat und das 3a£-Epimer davon

Eine Lösung von 50 mg 10-Hydroperoxy-17i£'-äthinyl-4~östren-17/i-ol-3-on-17-acetat in 105 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur mit 10 mg Natriumboranat in 10 ml Methanol versetzt. Man rührt 90 Minuten bei Zimmertemperatur, fügt dann vorsichtig tropfenweise Eisessig hinzu, bis die Reaktionsmischung einen pH-Wert von etwa 7 hat, und konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem 10-Hydroperoxy-17c£~äthinyl-^~östren-3/i, 17£-diol-17-acetat und das So^-Epimer davon enthaltenden Rückstand.

Zur Reinigung wird der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst, und die organische Schicht zuerst mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die Essigsäureäthylesterlösung engt man zu einem Rückstand ein, aus dem man durch Kristallisation aus Chloroform lO-Hydroperoxy-lTä^-äthinyl-tJr-östren-S^, 17^-diol-17-acetat erhält.

Um das 3of-Epimer davon zu erhalten, engt man das Chloroformfiltrat ein, kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Aceton-Hexan und erhält so 10-Hydroperoxy-17i£-äthinyl~ii-

BAD ORIGINAL

098ΉΓ/1 964

HS-av

Beispiel 5

3-Methoxy-17o^-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-17^-ol-17-acetat

und Analoga davon

Aehnlich wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt man 3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17-on (Oestronmethyläther) in Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre mit Natriumacetylid und anschliessend mit Essigsäureanhydrid, isoliert das erhaltene Produkt in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält so 3-Methoxy-17tf-äthinyll,3,5(10)-östratrien-17/S-ol-17-acetat. In ähnlicher Weise behandelt man jeweils eine der folgenden Verbindungen mit Natriumacetylid in Dimethylformamid und anschliessend mit Essigsäureanhydrid in der oben beschriebenen Art und Weise: l-Methyl-3-methoxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on, 2-Methyl-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17-on, 1,2-Dimethyl-3-methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17-on, 1,2-Dimethyl-3-methoxy-1,3,5(10), 6-östratetraen-17-on, l-Methyl-3-methoxy-l,3,5(10),B-östratetraen-17-on, 2,3-Di-methoxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on, 3-Methoxy-16/S~methyl-l,3 ,5(10)-östratrien-17-on, 3-Methoxy-1,3,5(10) , 6-östratetraen-17-on, 3-Methoxy-6/J-methyl-1,3,5(10)-östratrien-17-on, 3-Methoxy-6-methyl-l,3, 5(10),6-östratetraen-17-on, 3-Methoxy-l,3,5(10),9(11)-östratetraen-17-on, 3-Methoxy-1,3,5(10),6,8-östrapentaen-17-on und 3-Methoxy-l,3,5(10),7-östratetraen-17-on.

Bei der Isolierung der enstandenen Produkte in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man: l-Methyl-3-methoxy-17t£-äthinyl-l ,3,5(10) -östratrien-17|J -ol-17-acetat, 2-Methyl-3-methoxy-17eC_äthinyl-l ,3,5(10) -östratrien-17/\-ol-17 -acetat, 1,2-Dimethyl-3 -methoxy-^oG-äthinyl-l ,3,5(10)-östratrien-17yi-ol-17-acetat, 1,24)imethyl-3-methoxy-17(£- äthinyl-1,3,5(10),6-östratetraen-17cC-ol-l7-acetat, 1-Methyl-3-methoxy-17^-äthinyl-l,3,5(10),6-östratetraen-17^-ol-17-acetat, 2,3-Di-methoxy-17i^-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-

HS-av

17f-ol-17-acetat, S-iiethoxy-iejS-methyl-^iT-athinyl-l ,3,5 (10 ) -östratrien-17/J -ol-17-acetat, 3-Methoxy-17^-äthinyll,3,5(10),6-östratetraen-^yS-ol-l?-acetat, 3-Methoxy-6 pmethyl-lTef-äthinyl-l ,3,5(10) -ostratrien-17jS -ol-17-acetat, 3-Methoxy-6-methyl-17a£-äthinyl-l, 3 , 5 (10 ) ,8-östratetraen-17J*-ol-17-acetat, 3-iiethoxy-17tf-äthinyl-l₃3,5(10) ,9(11)-6stratetraen-17yS -ol-17 -acetate , 3 -Methoxy-17öf-äthinyl-l ₅ 3,5(10),6,8-östrapentaen-17/S-ol-17-acetat, bzw. 3-Methoxy-17|^-äthinyl-l, 3 , 5 (10 ) , 7 -östratetraen-17^ -ol-17-acetat.

Wird im obigen Verfahren ein Anhydrid einer anderen Miedrigalkansäure benutzt, z.B. Propionsäureanhydrid oder Capronsäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden 17-Alkanoate, z.B. das 17-Propionat bzw. 17-Caproat von jeder der oben angeführten Verbindungen.

Beispiel 6

A. 3-Aethoxy-17tf-äthinyl-3 , 5 -androstadien-^yS-ol-l? -acetat

üas erforderliche Ausgangsraaterial 3-Athoxy-3,5-androstadien' 17-on ist nach bekannten Verfahren über die Einwirkung von AmeisensäureorthoaLthylester auf 1-Androsten-3,17-dion in Dioxan in Gegenwart von Aethanol und einer starken Säure, wie Schwefelsaure oder p-Toluolsulfonsäure, erhaltlich.

Eine Lösung von 2 g 3-Athoxy-3,5-androstadien-17-on in •tO ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre ait 0,69 g Natriumacetylid versetzt und 20 Hinuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann werden 1,1 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Man rührt 2 Minuten bei Zimmertemperatur und giesst dann in <i00 ml Wasser, welches 12 g Natriumchlorid enthält.

109~i°1~6/1964

BAD OWGtNAL

HS-av

Das niedergeschlagene 3-Athoxy-17tf-äthinyl-3,5-androstadien-17ß-ol-17-acetat wird abfiltriert und durch Kristallisation aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol gereinigt.

Wird im obigen Verfahren das Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid ersetzt, so erhält man 3-Athoxy-17d£- äthinyl-3,5-androstadien-17ß -ol-17-propionat.

B. 17j>T-Aethinyl-^tt-androsten-17/3-ol-3-on-17-acetat

Man fügt 1 g 3-Äthoxy-17ci'-äthinyl-3,5-androstadien-17/i-ol-17-acetat zu einer Lösung von 190 ml Methanol, 20 ml Wasser und 1,27 ml konzentrierter Salzsäure unter Stickstoffatmosphäre, lässt diese Reaktionsmischung unter Stickstoff bei Zimmertemperatur drei Stunden stehen und giesst sie dann in Wasser. Das niedergeschlagene 17<^-'A'thinyl-4-androsten-17^-ol-3-on-17-acetat wird abfiltriert und durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.

In ähnlicher Weise behandelt man 3-'A'thoxy-17öi-äthinyl-3,5-androstadien-17A-cl-17-propionat mit wässeriger methanolischer Salzsäurelösung, isoliert das erhaltene. Produkt in der beschriebenen V/eise und erhält so lTtf-'Äthinyl-t-androsten-17yi-ol-3-on-17-propionat.

C. In ähnlicher Weise wie im Beispiel 6A beschrieben behandelt man jeweils eine der folgenden Verbindungen mit Ameisensäureorthoäthylester in Dioxan in Gegenwart von Aethanol und p-Toluolsulfonsäure; 19~Nor-H-androsten-3,17-dion, 16/l-Methyl-19-nor-^lf-androsten-3,17-dion, 4-Androsten-3,11,17-trion und 19-ΝθΓ-Η-3ηαΓθεΐ6η-3,11,17-ΐΓΪοη und erhält so ihre entsprechenden Aethoxy-enol-äther, nämlich S-Atnoxy-ig-nor-Sjö-androstadien-iy-on, 3-Aethoxy-16pmethyl-19-nor-3,5-androstadien-17-on, S-Aethoxy-Sjö-androstad.ion-ll,17-dion bzw.' 3-Aethoxy~19-nor~3i5-andros£adien-ll,17-dion. ' . ^J·

109SV671964

1967-FEB-27

914-FTG-22

HS-av

In ähnlicher Weise wie im zweiten Absatz des Beispiels 6A beschrieben behandelt man jeweils einen der oben angeführten Aethoxy-enol-äther mit Natriumacetylid in Dimethylformamid unter Stickstoff und anschliessend mit Essigsäureanhydrid. Wird·:, das jeweils entstandene Produkt in ähnlicher Weise wie beschrieben isoliert, erhält man 3-Aethoxy-17$£-äthinyl-19-nor-3,5-androstadien-17ß-ol-17-acetat, 3-Aethoxy-16^- methyl-17fl£-äthinyl-19-nor-3,5-androstadien-17^-ol-17-acetat, 3-Aethoxy-17i^-äthinyl-3,5-androstadien-17^-ol-ll-on-17-acetat bzw. 3-Aethoxy-17o^-äthinyl-19-nor-3,5-androstadienl7/3-ol-ll~on-17-acetat.

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 6B beschrieben behandelt man jeweils eines der voranstehenden 3-Aethoxy-17o£-äthinyl-3,5-androstadiene mit wässeriger methanolischer Salzsäure und isoliert die erhaltenen Produkte in ähnlicher Weise wie beschrieben, wobei man l^-Aethinyl-ig-nor-t-androsten-17ß-ol-3-on-17-acetat (d.h. 17otf"-Aethinyl-19-nor-testQsteron-17-acetat), leß-Methyl-^^-äthinyl-^-nor-H-androsten-l?/!- ol-3-on-17-acetat, 17«^-Aethinyl-¹l-androsten-17^-ol-3,11-dion-17-acetat bzw. 17flf-Aethinyl-19-nor-it-androsten-17/5-ol-3 ,11-dion-17-acetat erhält.

Beispiel 7

17p^-Aethinyl-17/l-acetoxy-Derivate von hydroxylierten Androstanen und Oestränen

In der Weise wie im Beispiel IA beschrieben behandelt man jeweils 40 g der folgenden Verbindungen in Dimethylformamid unter Argonatmosphäre mit Natriumacetylid und anschliessend mit der im Vergleich zu Beispiel 1 ungefähr doppelten Menge Essigsäureanhydrid (d.h. mit ungefähr 39 ml): 5-Androsten-3^1-ol-17-on, 4-Androsten-3^-ol-17-on, 5-Androsten-3Ai-ol-17-on, 5-Androsten -Itf,3/J-diol-17-on, l,3,5(10)-0estratrien-

109***71964

HS-av

te

3-01-17-on, l-lfetiiyl-l,3_sS(lG>-östratrien-3-ol-17-on₉ 1,2-Dimethyl-l,3,5€lÖ)-ös1b?tLti*ien-3-ol-l7-on, l,2-Dimethyl-l,3,5ilG)₃6-östratetraen-3-ol-17-oni, 1-Methyl-l,3,5 ClO),6-östratetraen~ 3-ol-17-on, l,3„5€20i,6-0estratetraen-3-ol-17-on₉ ^S-Methyl 1,3,5(10)-5stratrien-3-ol-17-on, 6-Methyl-l,3,5(10),6-5stratetraen-3-ol-17-on_a 1,3,5(10),6 ₉8-0estrapentaen-3-ol-17-on, !^,SClQJaJ-Qestratetraen-S-ol-lT-on, und 6^-Metnyll,3,5(10)-ostratriera 3,7i£-diol-17-on.

Man isollei?* das jeweils entstandene Produkt ähnlich wie im
Beispiel IA beschrieben und erhält so 17Ä-Aethinyl-5-androsten-3^S,!7^-£ÜQl-äiaeetat, lTet-Aethinyl-ty-androsten-3/3, \iß-diol-diacetat_a ^er-Aethinyl-S-androsten-Seril^S -dioldiacetat _s ITBt-Aetliiityl-S-androsten-ia:, 3/3,17^-triol-triacetat 17Ä-Aethinyl-l,3_s5C lOJ-östratrien-3 ,17/S-diol-diacetat,
l-Methyl-17flC-ätliiiiyl-l_a3,5(10)-östratrien-3 ,17/ß-diol-diacetat, 1, 2-Dimethyl-17Be-ät|i:inyl-l ,3,5(10) -östratrien- 3 ,17/3-dioldiacetat, 1, 2-Dimethyl-13Jf-äthinyl-l ,3,5(10),6 -östratetraen-3,17)i-.diol-diacetat, l-Ifethyl-lTfli-äthinyl-ljS,5(10) ,6-östratetraen-3 ,17/l-diol-diacetat, 170f-Aethinyl-l ₉3,5(10),6-östratetraen-3 .^^diol-diacetat, e/ß-IIothyl-lToc-äthinyl-l, 3 , 5 (10 )-ostr-3ti>iön-3 ,17^-diol-diacctat, 6-i!ctliyl-17o:-äthinyl-1,3 , 5 (10 ) ,6-5stratetr^eii--3 ,Ι^β-diol-diacetat ₉ 17df-Aethinyl-1,3,5 (10) ,6 _s8-ostrapentaen-3 ,17/9-diol-diacctat, 17«-Äethinyl-1,3,5(10),7-östfateti?aen-3,17y^_raiol-diacetat, bzw. 6^-Methyl-17oc-äthinyl-l, 3 , 5 ClO )-5stratrien-3 , 7Λ, Vlß -triol-tr iacetat.
Wenn im obigen Verfahren an Stelle von Essigsäureanhydrid
Anhydride anderer Hiedrigalkansäuren benützt werden, z.B.
Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Miedrigalkansäure-polyester, nämlich
das Di- oder üri-propionat bzw. Di- oder Tri-butyrat.

-23- 3AD OWQfNAL

109816/1964

HS-av

XH

Beispiel 8

A. 5-Androsten-3ß-ol-17-on-3-tetrahydropyranylaether

Eine Mischung von 1 g 5-Androsten-3^-ol-17-on, 50 ml Aether und 1 g 2,3-Dihydropyran wird mit 4 Tropfen einer vorbereiteten Lösung von 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Aether versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung vier Tage bei Zimmertemperatur stehen, fügt dann zusätzliche 0,7 g 2,3-Dihydropyran und 3 Tropfen der p-Toluolsulfonsäurelösung in Aether (hergestellt wie oben beschrieben) hinzu, lässt die Lösung weitere drei Tage bei Zimmertemperatur stehen, wäscht dann die ätherische Reaktionsmischung mit einer verdünnten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft zu einem Rückstand ein, fügt zu diesem Hexan und filtriert den niedergeschlagenen 5-Androsten-3ß-ol-17-on-3-tetrahydropyranylather ab, welcher ohne weitere Reinigung im sogleich folgenden Verfahren 8B eingesetzt wird.

B. 17otf-Aethinyl-5-androsten-3A»174-diol-3-tetrahydropyranyl~ äther-17-acetat

Eine Lösung von 1 g 5-Androsten-3/i-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther in 30 ml Dimethylformamid unter einer Argonatmosphäre wird mit 0,34 g Natriumacetylid versetzt, 25 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, es werden 0,51 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt, 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann in eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumchlorid gegossen und das niedergeschlagene 17ii-Aethinyl-5-androsten-36,17^-diol-3-tetrahydropyranyläther-17-acetat abfiltriert.

-24-T09816/1964

1967-FEB-27

no—a v

U-

C 17c^'-Aethinyl-5-androsten-3^_>17^-diol-17-äcetat

Man löst 0,2 g 17itf-Aethinyl-5-androsten-3,g,17^-diol-3-tetrahydropyranyläther-17-acetat in 40 ml Aethanol, 2,5 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure, lässt die Lösung 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, fügt Wasser hinzu, filtriert das niedergeschlagene 17oC-Aethinyl-5-androsten-3/β,\lß-diol-17-acetat ab und reinigt es durch Kristallisation aus Aceton-Hexan.

Man kann die Verbindung dieses Beispiels auch in folgender Weise herstellen: 3 g 17Ä-Aethinyl-5-androsten-3/? ,17/f-dioldiacetat (hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben) werden mit 0,5 g Natriumcarbonat in 100 ml Methanol-Wasser (9:1) versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung fünf Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit Wasser, bringt die Lösung durch Hinzutropfen von Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 5, filtriert das niedergeschlagene 17d6-Aethinyl-5-androsten-3y0,17/8 -diol-17-acetat ab und reinigt es durch Kristallisation aus Aceton-Hexan.

D. In ähnlicher Weise wie im Verfahren 8A beschrieben behandelt man 5-Androsten-3*-ol-17-on oder 4-Androsten-3_/0-ol-17-on mit 2,3-Dihydropyran in Aether in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und erhält so 5-Androsten-30d-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther bzw. U-Androsten-Sytf-ol-lV-on-3-tetrahydropyranyläther. Wie im Verfahren 8B behandelt man jeden der voranstehenden Tetrahydropyranyläther mit Natriumacetylid in Dimethylformamid und anschliessend mit Essigsäureanhydrid und erhält so 17Ä-Aethinyl-5-androsten-3i*r_>J>17_/5-diol-3-tetrahydropyranyläther-17-acetat bzw.

äther-17-acetat. Jedes der vorangehenden 17Ä-Aethinylandrosten-3-tetrahydropyranyläthurderivate wird mit wässeriger äthanolischer Salzsäure wie im Beispiel 8C beschrieben behandelt, und man erhalt so 17*.-Aethinyl-5-

-26- BAD ORIGINAL

1098t6/1964 ^AL

1967-FEB-27

16^301 Q 911-FTG-26

HS-av

androsten-3e£,17ß-diol-17-acetat bzw androsten-3/3 »17Λ-diol-17-acetat.

Beispiel 9 17a£-Aethinyl-l ,3,5(10) -östratrien-3 , 17 Ä-diol-17-acetat

A. 1,3,5(10)-Oestratrien-3 —öl-17-on-3-tetrahydropyranyläther

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 8A beschrieben behandelt man l,3,5(10)-Oestratrien-3-ol-17-on mit 2,3-Dihydropyran in Aether in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, isoliert das erhaltene Produkt in ähnlicher Weise wie beschrieben und erhält so 1,3,5(10)-Oestratrien-3-ol-17-on-3-tetrahydropyranylather.

B. 17^-Aethinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,17fl-diol-3-tetrahydropyranyläther-17-acetat

Aehnlich wie im Beispiel 8B beschrieben behandelt man 1,3,5(10)-Oestratrien-3-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther mit Natriumacetylid in Dimethylformamid und ansehliessend mit Essigsäureanhydrid, isoliert das erhaltene Produkt ähnlich wie beschrieben und erhält so 17<tf-Aethinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,17Ä-diol-3-tetrahydropyranyläther-17-acetat.

C. 17^-Aethinyl-l,3,5(10)-östratrien-3_il77S-diol-17-acetat

Aehnlich wie im Beispiel 8C beschrieben behandelt man Aethinyl-1,3,5 (10)-östratrien-3,17y!-diol-3-tetrahydropyranyl äther-17-acetat mit wässeriger methanolischer Salzsäure₉ isoliert, reinigt das erhaltene Produkt wie beschrieben und erhält so 17^-Aethinyl ~l,3,5(10)-östratrien-3,17Ä-diol-17-acetat.

■,*:■.

109816/196* ·»"**

Π 1967-FEB-27 HS-av

Die Verbindung dieses Beispieles kann auch wie folgt hergestellt werden: Man behandelt 17i*-Aethinyl-l,3,5(10)-östratrien-S^/J-diol-diacetat (hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben) mit Natriumcarbonat in wässerigem Methanol wie im Alternativverfahren des Beispieles BC beschrieben, isoliert! und reinigt das erhaltene Produkt wie beschrieben und erhält so 17öi-Aethinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,17/e-diol-17-acetat.

Beispiel -10

6y»-Methyl-17<t-äthinyl-l ,3 ,5 (10)-östratrien-3,7<*,17>g-triol-

17-acetat

1 g 6^-Methyl-17öt-äthinyl-l,3,5(10)-Östratrien-3,7«,17/ff-trioltriacetat (hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben) wird mit einer Lösung von 0,23 g Natriumhydroxid in 60 ml Methanol-Wasser (9:1) versetzt. Die Reaktionsmischung lässt man zwei Stunden bei Zimmertemperatur stehen und fügt dann tropfenweise Salzsäure hinzu, bis die Lösung einen pH-Wert von ungefähr 5 hat. Die Reaktionsmischung wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformauszüge werden zu einem Rückstand eingedampft, der 6^-Methyl-17<*-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,7of,17_/e-triol-17-acetat enthält.

Beispiel 11 17y-Aethinyl-androstan-ll/g,17/tf-diol-17-acetat

Eine Lösung von 2,9 g Androstan-llyS-ol-17-on in 70 ml Dimethylformamid wird unter Argonatmosphäre mit 0,^8 g Natriumacetylid versetzt, 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, es werden schnell 1,02 g Essigsäureanhydrid hinzugefügt, 1 Minute bei Zimmertemperatur gerührt, dann

SAD

1967-FEB-27 91WTG-2 8 HS-av

in 500 ml einer gesättigten wässerigen Nat^iumchloridlösung gegossen, unter Argonatmosphäre zwei Stunden weitergerührt und das niedergeschlagene 17i)6-Aethinyl-androstan-ll/£,17y6-diol-17-acetat abfiltriert.

Beispiel 12 3-Methoxy-17^-pr-opinyl-2_>5(10)-östradien-17/g-ol-17-acetat

Man versetzt eine Lösung von 0,4 g 3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on in 5,5 ml Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre mit 0,136 g in Xylol aufgeschwemmtem Natriumsalz des Methylacetylens (= Natriumsalz des Propins, nach bekanntem Verfahren herstellbar, indem man eine Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak mit Propin versetzt und dann den Ammoniak durch Xylol ersetzt). Man..rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur, fügt dann 0,21 ml Essigsäureanhydrid hinzu, rührt die Reaktionsmischung 5 Minuten bei Zimmertemperatur, giesst die Reaktionsmischung dann in eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten Methylenchloridauzüge zu einem Rückstand ein, der 3-Methoxy-17Ä-propinyl-2,5(10)-östradien-17^-01-17-acetat enthält. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem wässerigem Aethanol.

Benützt man im obigen Vorfahren an Stelle des Essigsäureanhydrids ein Anhydrid einer anderen Niedrigalkansäure, z.B. Propion- oder n-Buttersäureanhydrid, so erhält man den entsprechenden Niedrigalkansäuroester, z.B. 3-Methoxy-17<X-propinyl-2,5(10)-östradien-17_/^-ol-17-propionat bzw. 3-Methoxy-17iti-propinyl-2,5(10)-östradien-17_/e-ol-17-butyrat.

-28-109816/1964 . BAD OWGlNAL

Claims (1)

1. -FEB-2 7 914-FTG-29

   HS-cf

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Verfahren zur Herstellung von 17ci-Alkinyl-17/3-acyloxy-Steroiden der Androstan- und Oestranreihe, dadurch gekennzeichnet, dass ein 17Ci-Alkinyl-17ß-hydroxy-Alkalisalz eines Steroides der Androstan- bzw. Oestranreihe mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen als Acylierungsmittel behandelt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel ein Anhydrid einer Niedrigalkansäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit dem Acylierungsmittel in Gegenwart von einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise von Tetrahydrofuran oder von einem N,N-disubstituierten Niedrigalkansäureamid,durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit dem Acylierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etvra O bis 50⁰C ausgeführt wird.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit dem Acylierungsmittel unter der Atmosphäre eines inerten Ga3es ausgeführt

   109818/1984

   1967-FEB-27 914-FTG- 30

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 tis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das 17itf-Alkinyl-1713-hydroxy-Alkalisalz eine 3-Alkoxy-£. ²'⁵⁽¹⁰⁾- oder eine 3-Alkoxy-^^{3? 5}-Funktion enthält.·

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das YItC-Alkinyl-17/5-hydroxy-Alkalisalz durch Alkinylierung eines 17-Keto-Steroides mittels eines Alkaliacetylides, vorzugsweise eines Lithium- oder Natriumacetylids, hergestellt ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkinylierungsreaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise von Tetrahydrofuran oder von einem Ν,Ν-disubstituierten Niedrigalkansäureamid, ausgeführt wird.

   9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkinylierung in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 50⁰C ausgeführt wird.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkinylierung unter einer Atmosphäre eines inerten Gases ausgeführt wird.

   Ll. Verfahren nach ,je einem der Ansprüche L bis 6 und 7 bin 10, dadurch gekennzeichnet, dass das durch die Alkinylierung erhaltene 17fl£Alkinyl-17ß-h7droxy-Alkalisaiz in situ mit dem Acyliorungsmittoi behandelt v/irü.

   BAD

   1967-FEB-27 914-FTG- 31

   16A301Q

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das 17-Keto-Steroid ein 3-Alkoxy-2,5(10)-östradien-17-on ist.

   13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoxygruppe eine Methoxygruppe ist.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Schutzgruppen, falls vorhanden, abgespalten werden.

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   109816/1964