DE2057171A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen alpha-Hydroxy-11ss-nitro-oxysteroiden mit einem aromatischen A-Ring - Google Patents

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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer. - Dr. F. Zumsteln jun.

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Glaxo laboratories Limited, Greenford,. Middlesex, Großbritannien Verfahren zur Herstellung von neuen oc-Hydroxy-11ß-nitro-oxy~

steroiden mit einem aromatischen A-Ring.

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her- : stellung von Steroid-11ß-nitraten.

; Die Anwesenheit eines Substituenten in der 11-Stellung und ins- : besondere einer Säuerstoffunktion ist ein wichtiger Faktor, der ! die physiologische Aktivität vieler Steroide bestimmt. Es wurde ',gefunden, daß es möglich ist, eine 11ß-Nitro-oxygruppe (-ONO₂) ; und eine 9«-Hydroxygruppe in Steroide einzuführen, die einen aro- _: matischen Α-Ring aufweisen, wobei dieser Ring ein oder mehrere I Säuerstoffunktionen, z.B. Acylöxy- oder verätherte Hydroxylgrup- ! pen, tragen kann. Die Nitro-oxygruppe kann leicht in eine Hy-■ droxylgruppe überführt werden, z.B. durch Hydrierung und an- ; schließende Oxydierung, z.B. führt die Oxydierung mit Chromsäure

zu einem 9a-Hydroxy-11-~keto-steroid. Die neue erfindungsgemäße . Reaktion macht es daher möglich, eine 11ß-Hydroxy- oder 11-ICeto- ^: gruppe in Steroide mit aromatischen Α-Ringen einzuführen, die ι zuvor in der 9- und 11-Stellung unsubstituiert waren.

; So kann z.B. Östronacetat zu 3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-

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vier den 1,3,5(1O)-trien-17-on-11ß-nitrat oxydiert/; das, wie im folgenden "beschrieben wird, reduziert v/erden kann, so daß man 3-Acetoxy-9<x, 11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on erhält, das mit Chromsäure zu 3-Acetoxy-9a-hydroxy-östra-1,3,5(1O)-trien-11,17-dion oxydiert werden kann, von dem "bekannt ist, daß es eine Corpus-Luteum-artige hormonelle Aktivität zeigt. Andere 9a—lly— droxy-11ß-nitro-oxy-Östra-1,3,5(1O)-triene, die gemäß dem er-' findungsgemäßen Verfahren herstellt werden, können in ähnlicher Weise umgewandelt werden".

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 9a~Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroiden mit einem aromatisehen Α-Ring geschaffen, bei dem ein in der 9- und 11-Stellung unsubstituiertes Steroid mit einem aromatischen Ring A, dessen Α-Ring keine Äthergruppe zusammen mit einer Methylgruppe, die unter den Reaktionsbedingungen oxydierbar ist, enthält, durch Reaktion mit Cer-IV-Ionen in Anwesenheit von !Titrationen oxydiert wird.

Es wurde gefunden, daß die Reaktion im wesentlichen zu einem 9«-Hydroxysteroid führt, daß jedoch in den meisten Fällen etwas 9ß-Hydroxysteroid gleichzeitig gebildet wird, wobei die Menge an diesem letzteren Material teilweise von der Art der Seitenkette in der 17-Stellung abhängt. Die Isomere können leicht, z.B. durch Chromatographie, getrennt werden.

Laing und Sykes (J.Chem.Soc. 1968 (C), 2915-2918) beschrieben die Oxydation von Steroiden mit einem aromatischen Ring A, der sowohl eine Methoxy- als auch eine Methylgruppe enthielt, unter Verwendung von Cer-IV-salzen, wodurch die Methylgruppe des Rings A zu einer Pormylgruppe oxydiert wird. Es wurde nun gefunden, daß einige 9-Hydroxy-11ß-nitrate in den Reaktionsprodukten derartige Reaktionen gefunden werden können und als solche oder als Derivate davon durch übliche Verfahren isoliert werden können, jedoch sind die Hauptprodukte Steroide, die am Ring A formyliert sind. Andererseits wird eine derartige Methylgruppe nicht wesentlich in Anwesenheit von Acyloxygruppen oxydiert. Demzufolge

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sind oxydierbare Methylgruppen nicht im Ring A enthalten, wenn eine Äthergruppe im Ring A enthalten ist, und insbesondere sind 1-Hethyl-3-methoxy- und 4-Methyl-i-methoxy-steroide als Ausgangsmaterialien nicht geeignet. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Ring A keine Substituenten trägt, die unter den Reaktionsbedingmigeii oxydierbar sind.

Durch den Ausdruck "Cer-IY-Ionen" sind freie oder komplexe Ionen umfaßt, wie sie durch ein Cer-IV-salz gebildet werden, das in feuchten, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln löslich sein sollte. ·

Cer-IY-ammoniumnitrat ist ein besonders stabiles und wasserlösliches Salz und ist das bevorzugte Reagens. Cer-IY-nitrat ist ebenfalls brauchbar; es wird in geeigneter Weise gebildet durch doppelte Umsetzung, z.B. durch Umsetzen von Ger-IY-sulfat mit Bariumnitrat in Salpetersäure. Es sei darauf hingewiesen, daß Cer-IV-sulfat, das im wesentlichen wasserunlöslich ist, und dessen Cerionen mit Sulfatanionen komplexiert werden können, nicht die gewünschte Oxydationsreaktion bewirkt. Die Quelle von Titrationen, im Falle, daß ein anderes Cer-IY-salz als das Mtrat verwendet wird, kann Salpetersäure oder jedes in dem Reaktionsmedium lösliche ionisierbare Mtrat sein, z.B. ein Alkalimetallnitrat oder Ammoniumnitrat.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das vorteilhafterweise einen Anteil Wasser enthält, durchgeführt. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittelmedien schließen z.B. ein Äther, wie Dioxan , niedere Fettsäuren, wie Essigsäure und Propionsäuren, Alkohole, wie Methanol und tert.-Butanol, Ketone, wie Aceton und Äthylmethylketon und tertiäre Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Die bevorzugtesten Lösungsmittelmedien sind Mischungen von Dioxan und/oder Eisessig und Wasser.

Die Konzentration von Cer-IY-salz im Medium ist nicht kritisch,

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liegt jedoch, vorzugsweise im Bereich, τοη 0,2' "bis 0,5 m, geeigneterweise bei 0,3 m.

Bei der Reaktion scheinen 4 Moläquivalente Cer-IV-salz benötigt zu werden und daher ist es bevorzugt, daß zumindest diese Menge anfänglich vorhanden ist. Wenn man Steroide, die am Ring A„ veräthert sind, verwendet, scheint es vorteilhaft zu sein, ^: einen wesentlichen Überschuß an Cer-IY-ionen, z.B. 8 Moläquivalente, zu verwenden, worauf die Reaktion schnell abläuft.

Der aromatische Ring A des Steroidausgangsmaterials kann, wie , ! oben angegeben, Sauerstoffunktionen, wie Acyloxy- und/oder Äther-' gruppen aufweisen. Diese Gruppen sind vorzugsweise in der 3-Stel-' lung vorhanden, insbesondere, da die entstehenden Produkte dann ; direkt in physiologisch wirksame Endprodukte überführt werden

; können.

j Die Acyloxygruppen können z.B. von einer substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure, vorzugsweise mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, oder von ' Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, z.B. von einer ; aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, o-Nitrobenzoesäure oder Toluylsäure, einer araliphatischen Carbonsäure, wie Phenyl- \ essigsäure oder Pheny!propionsäure, einer aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, einer aliphatischen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, wie Toluol-p-sulfonsäure oder Benzol-, sulfonsäure, abgeleitet werden.

Die Äthergruppen tragen vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und können z.B. substituierte oder unsubstituierte aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Äthergruppen sein. Aliphatische Äthergruppen schließen ein Alkoxygruppen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppen. Cycloaliphatische Äthergruppen schließen ein Cycloalkoxygruppen, vor- : zugsweise mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyloxy-

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oder Cyclohexyloxy-gruppen. Araliphatisch^ Gruppen besitzen vorzugsweise 1 Ms 6 Kohlenstoffatome im aliphatischen Teil und enthalten vorzugsweise monocyclisch^ Ringe, Beispiele dafür sind Benzyloxy-, Phenäthoxy- und ITitrobenzyloxygruppen. Aromatische Äthergruppen sind vorzugsweise monocyclisch und schließen z.B. ein Phenoxy-, Tolyloxy- und p-Nitrophenoxygruppen.

. Der Ring C des Steroids ist vorzugsweise unsubstituiert. Der Ring B ist vorzugsweise gesättigt und es ist ebenfalls bevorzugt, , daß in der 6-Stellung/kein Substituent vorhanden ist. Die 1-. oder 4-Stellung des Ringes A können jedoch Substituenten tragen, wie Alleylgruppen, z.B. Methylgruppen, und die 16-Stellung kann ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe, oder ^ eine Methylengruppe, tragen. In der 13-Stellung kann eine Alkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Athylgruppe, vorhanden sein. I_n der 17-Stellung kann z.B. eine Ketogruppe oder ein Wasserstoffalom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe vorhanden sein, die zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Alkylgruppe, die Substituenten, wie Keto-, geschützte Keto-, Hydroxy- oder Acyloxygruppen tragen kann, vorhanden sein,kann. Wenn Alkyl_r und/oder Acyloxygruppen vorhanden sind, enthalten diese vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. i

Das Ausgangssteroid kann aus derReihe 9«- oder 9ß herstammen. Durch den Ausdruck "9,11-unsubstituiertes Steroid" ist ein Ste- " roid gemeint, das lediglich Wasserstoffatome in den Stellungen 9 und 11 trägt.

Die Reaktion ist in der Lage, hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes zu liefern, und z.B. wird Östronacetat durch die Verwendung von 4 Moläq_uivalenten Ger-IV -ammoniumnitrat mit einer Ausbeute von 70 ⁰Jo zu 3-Acetoxy-9a, Hß-dihydroxy-Östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß~nitrat oxydiert.

Obwohl aufgrund von theoretischen Betrachtungen keine Beschränkung hervorgerufen werden soll, wird angenommen, daß die Reak-

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tion durch Abtrennung eines Wasserstoffradikale und eines Elektrons von der 9-Stellung verläuft, so daß eine positive ladung verbleibt, die eine Abtrennung eines 11-Protons zur Folge hat, was zu einer 9,11-Doppelbindung führt. Es wird angenommen, daß diese Bindung dann einen a-Stellungskomplex mit einer Cer-IV-ion bildet, der einen nukleophilen Angriff in der 11ß-Stellung durch das reaktivste vorhandene ITukleophil, üblicherweise das Nitratanion, ermöglicht, so daß sich ein freies Radikal (einzelnes Elektron) der 9-Stellung bildet, das mit einem Cer-IV-ion unter Bildung einer positiven Ladung reagiert, die dann mit einem kleinen nukleophilen Reagens, z.B. einem Wassermolekül, reagiert. Daraus ergibt sich, daß, um das 11ß-Nitrat' zu erhalten, es, notwendig ist, daß Nitrationen vorhanden sind und es scheint wahrscheinlich, daß Wasser für die Hydroxylierung in der 9a-Stellung notwendig ist.

Es kann gezeigt werden, aaß man das gleiche Produkt erhält, wenn man die vorgeschlagene Zwischen-9,11-dehydroverbindung als Ausgangsmaterial verwendet und dies bestätigt teilweise die oben angegebene theoretische Erläuterung der Reaktion und führt zu einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Eine v/eitere Abänderung dieses Verfahrens besteht darin, daß man ein 9-Hydroxy-steroid-ausgangsmaterial mit einem aromatischen Ring A verwendet, daß unter den Reaktionsbedingungendehydratisiert wird, so daß man das 9,11-Dehydrosteroid erhält, das dann zu dem 9-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroid oxydiert wird. So ergibt z.B. 3-Acetoxy-9a-hydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on das entsprechende 11ß-Nitrat.

Die Reduktion des 9a-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroids gemäß der vorliegenden Erfindung kann v/ie oben beschrieben z.B. durchgeführt werden durch katalytische Hydrierung, z.B. in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, der üblicherweise auf einem Aktivkohleträger vorhanden ist. Die Reaktion verläuft schneller in Anwesenheit einer Base, z.B. einem Amin, wie Triäthylamin. Andere Reduktionsmittel schließen ein Zink, z.B. in Essigsäure oder wäßrigem Äthanol und Palladium/Hydraζin.

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Das 9α, Hß-Dihydroxy steroid kann mit einem Reagens oxydiert werden, das dazu dient, eine sekundäre Alkoholgruppierung zu einer Ketogruppe zu oxydieren, z.B. Chromsäure, vorteilhafterweise in Aceton (Jone's-Reagens), vorzugsweise "bei relativ niedriger !Temperatur, z.B. -10 "bis +1O⁰O.

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 9a-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroid-3~ester und -3-äther können auch bei der Herstellung von 3-Hydroxy-9a-H-11a-hydroxy-steroiden mit aromatischem Ring A verwendet werden: Reduktion eines 3-Hydroxy-9ahydroxy~11ß~nitro-oxy-steroids mit einem aromatischen Ring A (erhältlich aus dem entsprechenden 3-Ester-oder 3~Ä"thersteroid) j oder eines 3-Acyloxy-9a-hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroids mit aromatischem Ring A seihst, mit einem Borhydridreduktionsmittel, führt zur Bildung des genannten 9a-H-11a-Hydroxyproduktes, das als Zwischenprodukt bei der Herstellung der entsprechenden 11ß-Halogensteroide, die in den britischen Patentschriften Hr. 1159434 und Nr. 1202521 beschrieben sind, von besonderem Interesse ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben und die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und korrigiert. Die optischen Drehungen v/urden, wenn nichts anderes angegeben, in f Chloroformlösungen gemessen. Die Infrarotspektren wurden in Bromoformlösungen bestimmt. Die Platten für die DünnschichtChromatographie waren mit Merck-Kieselgel ^254+366 überzogen ¹^ äie Chromatogramme v/urden durch Übersprühen mit 2n-Schwefelsäure und Erhitzen auf ca. 150⁰C sichtbar gemacht. Die präparative Schichtchromatographie wurde auf ähnlichen Platten durchgeführt, v/obei die Entwicklung mit Chloroform oder Chloroform/Isopropanol-Misehungen durchgeführt wurde.

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Beispiel i

3,17a-Diacetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-19-nor-9ß-pregna-1,3-5(1O)-trien-20-on-11ß-nitrat.

Zu einer gerührten Lösung von 3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1_f3,5(10),9(1i)-tetraen-20-on-(800 mg, 2 mMol) in Dioxan (20 ml) gab man "bei Raumtemperatur eine 1m-wäßrige. Cer-IV-ammoniumnitrat lösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.). Nach 2 Minuten wurde die Lösung in 100 ml Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, so daß man einen schwach gelben Schaum erhielt (1,1 g).

Eine wiederholte Dünnschichtchromatographie des Produktes führte zu der Titßlverbindüng (72 mg, 7,5 $) in Form eines weißen Schaums, V _mov 3590, 1750, 1730, 1720, 1640 ind 1360 cm"¹.

UIdLJi

Beispiel 2

3-Acetoxy-9ß-östra-1,3,5(10)-trien-17-on.

3-Hydroxy-9ß~östra-1,3,5(10)-trien-17-on (370 mg, 1,4 mMol) wurde mit 3 ml Essigsäureanhydrid in 3 ml Pyridin während 45 Minuten bei der Temperatur eines Dampfbades behandelt. Die abgekühlte Lösung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 25 ml 2n-Schwefelsäure und dann mit 2 χ 25 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß man die Titelverbindung als chromatographisch reines Öl erhielt (390 mg, 90 %), \j 1758,

λ max

1735 und 1200 cm"¹.

Beispiel 3

3-Acetoxy-9oc,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat,

Zu einer gerührten Lösung von 3-Acetoxy-9ß-östra-1,3,5(1O)-trien-17-on (325 mg, 1,04 mMol) in Essigsäure (6 ml) gab man bei Raumtemperatur 1m-wäßrige Cer-IV-ammoniumnitratlösung (4,5 ml, 1,08 Äquiv.). Nach 15 Minuten wurde die Lösung in 50 ml Wasser

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gegossen, und das Produkt mit 50 ϊηΐ Xtlier extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 25 ml Wasser und dann mit 25 ml 10biger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Yakuum verdampft. Die präparative DünnschichtChromatographie des Rückstandes (570 mg) und die Umkristallisation aus Cyclohexan/Äther ergab die litelverbindung (170 mg, 44 $), Schmelzpunkt = 182 "bis 184⁰C (Zers.).

Beispiel 4

3,17ß~Diaeetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-11ß-nitrat und 3,17ß-Diacetoxy-9ß,11ß~dihydroxy-9ß-östra-1,3,5(1O)-trien-11ß-nitrat.

Zu einer gerührten Lösung von 3,17ß-Diacetoxy-östra-1,3,5(1O)-trien (1,08 g, 3 mMol) in 22 ml Essigsäure gab man bei Raumtemperatur wäßrige 1m-Cer-IV-ammoniumnitratlösung (15 ml, 1,25 Äquiv.). Nach 30 Minuten wurde die Lösung in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 25 ml 10bigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Yakuum verdampft, so daß man einen schwach gelben Schaum (1,35 g) erhielt. Die Dünnschichtchromatographie des Produktes ergab die rohen Titelverbindungen in Form von· Schäumen (766 mg, 60 $, bzw. 322 mg, 25 $).

Die TJmkristallisation des Hauptproduktes aus Cyclohexan/Methylenchlorid ergab reines 3,17ß-Diacetoxy-9a,1Iß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-11ß-nitrat in Form von Prismen (592 mg, 46 $), Schmelzpunkt - 177 bis 178⁰C, [a^ = +21° (c = 0,50).

Eine nochmalige Chromatographie des Nebenproduktes ergab reines 3,17ß-Diacetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-9ß-östra-1,3,5(iO)~trien-11ßnitrat in Form eines farblosen Schaumes (227 mg, 17 $), V max ³⁶²⁰> ¹⁷⁵°» ¹⁷³°» ¹⁶⁵⁵> ¹⁵⁷°» ¹²5O und 1205 .cm"¹.

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Beispiel 5

3,20ß-Diacetoxy-19~norpregna-1,3,5(iO)-trien.

3,20ß-Dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(1O)-trien (4,4 g, 14,6 mMol) "wurde auf dem Dampfbad während 1 Stunde mit 22 ml Essigsäureanhydrid in.22 ml Pyridin erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde nach und nach mit 150 ml Wasser verdünnt und man erhielt die Titelverbindung (5,5 g, 95 %) in Form von feinen gelben iiadeln, Schmelzpunkt =120 bis 126⁰C. Hach Durchleiten durch eine kurze Florisilsäule in Methylenchlorid wurde das Produkt aus Cyclohexan kristallisiert und man erhielt die reine Titelverbindung in Form von Nadelzusammenballungen (3,93 g, 70 $)» Schmelzpunkt = 132 bis 133⁰C, [a]^ = +67,5° (c = 0,80).

Beispiel 6

3,20ß-Diacetoxy-9a,11ß-diyhdroxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-11ß-nitrat und 3,20ß-Diacetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-19-nor-9ß-pregna-1,3,5(1O)-trien-11ß-nitrat.

Unter Anwendung des in Beispiel 4 angegebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 3 Volumen Essigsäure ergab 3,20ß-Diacetoxy-"19-norpregna-1,3,5(1Ö)-trien (384 mg, 1 mliol) die Titelverbindungen in Form von Schaum (130 mg, 28 ^c/o bzw. 97 mg, 21 $). Die Umkristallisation der ersteren Verbindungen aus Cyclohexan/Äther ergab Prismen (102 mg, 22 ji), Schmelzpunkt = 174,5 bis 175,5⁰C. Die letztere Verbindung, die nicht kristallisierte, zeigte folgende Infrarotbanden: y _max 3610, 1750, 1720, 1640, 1280, 1250 und 1210 cm"¹.

Beispiel 7 >

9a,11ß-Dihydroxy-3-methansulfonyl-oxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.

Eine gerührte Lösung von 3-Methansulfonyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (349 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m-wäßriger Cer-IV~ammoniumnitratlösung (5 ml,

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1,25 Äquiv.) behandelt. If ach 3,5 Stunden -wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen und das Produkt in 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 25 ml einer 10bigen Kaliumliydrogencarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel im'Vakuum verdampft. Die präparative DünnschichtChromatographie des Rückstandes (375 mg) und die Umlcristallisation aus Cyclohexan/Aceton ergab die Titelverbindung in Form von Blättchen (132 mg, 31 1o), Schmelzpunkt = 189 "bis 191⁰C (Zers.).

Beispiel 8

3-Toluol-p-sulfonyloxy-Östra-1,3,5(iO)-trien-17-on.

2 g Östron (7,4 mMol) in 10 ml Pyridin wurden bei Raumtemperatur während 3 Sagen mit Toluol-p—sulfonylchlorid (2g, 1,4 Äquiv.) behandelt. Die gerührte Mischung wurde langsam mit 40 ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene Öl kristallisierte beim Rühren langbam aus. Die Umlcristallisation aus Methanol/Methylenchlorid ergab die Titelverbindung in Porm von Plättchen (2,65 g, 85 $>), Schmelzpunkt = 143 bis 145°C, [a]^ = 105° (c = 1,00).

Beispiel 9

9a,11ß-Dihydroxy-3-toluol-p-sulfonyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.

Zu einer gerührten Lösung von 3-Toluol-p-sulfonyloxy-östra-1,3, ä 5(iO)-trien-17-on (425 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure gab man bei Raumtemperatur 1m-wäßrige Cer-IV-ammoniumnitratlösung (5 ml, 1,25 Äquiv.). Nach 7 Stunden wurde die Lösung in 50 ml Wasser eingegossen und das Produkt wurde in 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 10biger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung extrahiert und dann wurde das 'Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Dünnschichtchromatographie des Restes und die ümkristallisation aus Cyclohexan/Methylenchlorid ergab die Titelverbindung in Porm von Prismen (135 mg, 27 50, Schmelzpunkt = 193 bis 194° (Zers.), [a]_D = +110° (c = 1,00).

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Beispiel 10 . ■

3-Phenylacetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on.

2 g Östron in 10 ml Pyridin wurden während 3 Tagen "bei Raumtemperatur mit 3 ml Phenylacetylchlorid "behandelt. Die Mischung wurde dann mit 50 ml Wasser Terdünnt und das Produkt mit 50 ml Äther extrahiert, der etwas Chloroform enthielt. Der Extrakt wurde mit 50 ml Wasser, dann mit 25 ml 2n-Schwefelsäure und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die Filtration des Rückstandes in Methylenchlorid über eine kurze F-lorisilsäule und die Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt = 40—60⁰G) ergab die Titelverbindung in 2 Chargen (Gesamtausbeute 1,54 g, 54 $), Schmelzpunkt = 114 "bis 116⁰C.

Beispiel 11

9a,11ß-Dihydroxy-3-phenylacetoxy-östra~1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.

Zu einer gerührten Lösung von 3-Phenylacetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (388 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure gab man bei Raumtemperatur 5 ml 1m-wäßrige Cer-IY-ammoniumnitratlösung (1,25 Äquiv.). Nach 30 Minuten wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen und das Produkt mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ 50 ml Wasser und dann mit 2 χ 20 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Takuum verdampft. Die DünnschichtChromatographie des Rückstandes und die Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt = 40 bis 60⁰C) ergab die Titelverbindung in Form von kleinen Prismen (110 mg, 24 f°), Schmelzpunkt = 131 bis 133°C, [a]^ = +87,5° (c = 1,00).

Beispiel 12

3-Benzoyloxy-9ct,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ßnitrat.

Zu einer gerührten Lösung von 3-Benzoyloxy-östra-1,3,5(10)-

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trien-17-on (375 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure gati man "bei Raumtemperatur 5 ml 1m-wäßrige O e'r-IV-ammoniumni trat lösung (5 ml, 1,25 Iquiv.). Nach 18 Stunden goß man die Lösung in Wasser und das'Produkt wurde mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit 50 ml ΐ/asser, mit 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die Dünnschichtchromatographie des Rückstandes und die Umkristallisation aus Äther ergab die Titelverbindung in Form von Prismen (135 mg, 30 $), Schmelzpunkt = 181 Ms 182⁰C, [a]_D = +90° (c = 1,00).

Beispiel 13

3-Acetoxy-19-norcholesta-1,3,5(10)-trien.

3-Hydroxy-19-noreholesta-1,3,5(10)-trien (1,0 g, 2,7 mMol) in. 3 ml Pyridin wurde mit 3 ml Essigsäureanhydrid "bei Raumtemperatur während 16 Stunden behandelt. Die langsame Verdünnung der Lösung bei O⁰C mit 20 ml Wasser ergab einen Niederschlag von feinen schwach gelben Nadeln. Die Umkristallisation aus Methanol/Äther ergab die Titelverbindung in Form von farblosen Plättchen (900 mg, 81 #), Schmelzpunkt = 76,5 bis 77,5⁰C.

Beispiel 14

3-Acetoxy-9a,1iß-dihydroxy-19-norcholesta-i,3,5(iO)-trien-11ßnitrat und 3-Acetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-19-nor-9ß-cholesta-1,3,5 (10)-trien-11ß-nitrat.

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Z g Cer-IV-ammoniumnitrat in 66$iger Essigsäure (3 ml) anstelle der 1m-wäßrigen Cer-IV-ammoniumnitratlösung, ergab 3-Acetoxy-19-norcholesta-1,3,5(1O)-trien (410 mg, 1 mMol), die rohen Titelverbindungen in Form von Schäumen (160 mg, 33 ^CA bzw. 150 mg, 30 %). Die Umkristallisation der ersteren Verbindung aus Cyclohexan ergab Prismen (105 mg, 22 $), Schmelzpunkt = 171 bis 172⁰C (Zers.) und die Umkristallisation der letzteren Verbindung, ebenfalls aus Cyclohexan, ergab Prismen (78 mg, 16$),

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Schmelzpunkt = 94 Ms 95⁰C.

Beispiel 15

3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-östra-1,3,5(1O)-trien.

3~Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß~ol (500 mg, 1,6 mliol) in 2 ml Pyridin wurde mit 1,0 ml Benzoylchlorid bei Raumtemperatur während 16 Stunden behandelt. Die gerührte Mischung wurde dann langsam mit 10 ml Wasser und anschließend mit 5 ml Methanol verdünnt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß man die Dauerverbindung erhielt (665 mg, 100 jS), Schmelzpunkt = 148,5 bis 150,5⁰C.

Beispiel 16

3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-9ct, Hß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-

11ß-nitrat und 3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-9ß,11ß-dihydroxy-9ß-östra-1,3,5(iO)-trien~11ß-nitrat.

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 14 ergab 3-Acetoxy-17ß-benzoyloxy-östra-1,3,5(10)-trien (419 mg, 1 mMol) die rohen litelverbindungen in Form von Schäumen (215 mg, 43 $ bzw. 90 mg, 18 fo). Die erste Verbindung, die sich nicht kristallisieren ließ, hatte folgende Analysenwerte: [αΚ = +43° (c = 0,50), y* __„ 3640, 1750, 1710, 1630, 1275 und 1210 cm"¹. Die letztere Verbindung kristallisierte aus Cyclohexan/Äther in Porm von Prismen aus (50 mg, 10 $), Schmelzpunkt 150 bis 152⁰C (Zers.).

Beispiel 17

3-Ac et oxy-17ß-methansulfonyloxy-östra-1,3,5(10)-tri en.

3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol (500 mg, 1,6 mliol) in 2 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden mit Methansulfonylchlorid (1 ml) behandelt. Die Losung wurde dann langsam mit 25 ml Wasser verdünnt und dann wurde das Produkt mit 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 25 ml 2n-Schwefelsäure und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmit-

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' - 15 -

tel wurde im Vakuum verdampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus schwach wäßrigem Methanol ergab die litelverbindung in 2 Chargen (insgesamt 519 mg, 93 #), Schmelzpunkt =120 bis 122⁰C.

Beispiel 18

3-Acet oxy-9a, 11 ß-dihydroxy-17ß-methansulfonyloxy~östra-1,3,5 (10 )-trien-11ß-nitrat und 3-Acetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-17ß-methansulfonylöxy-9ß-östra-1,3,5(1o)-trien-11ß-nitrat.

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels I4 ergab 3-Acetoxy-17ß-methansulfonyloxy-östra-1,3,5(iO)-trien (365 mg, 0,9 ml'Iol) die rohen litelverbindungen in Form von Schäumen (220 mg, 50 $, bzw. 85 mg, 20 ^c/>). Die erstere Verbindung kristallisierte aus Methanol (130 mg, 30 #), Schmelzpunkt = t45 bis 146⁰C. Die letztere Verbindung, die kristallisierte, hatte folgenden Drehwert: Ca]₃₃ = +4° (c = 0,50).

Beispiel 19

9a,11ß-Dihydroxy-3-methoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on, -11ß-nitrat

Zu einer gerührten Lösung von 3-Methoxy-östra-1,3,5(1O)-trien-17-on (285 mg, 1 mMol) in 10 ml Dioxan gab man bei Raumtemperatur 4,4 g (8 ml'lql) Cer-IV-ammoniumnitrat in 66$iger Essigsäure (8 ml), liach 20 Minuten wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen und das Produkt mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 25 ml Wasser, mit 25 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und dann mit 25 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die Dünnschicht Chromatographie des Rückstandes und die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab die Titelverbindung (60 mg, 17 #), Schmelzpunkt =168 bis 169⁰C (Zers.). ■

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■ - 16 -

Beispiel 20

9ß, 11 ß~Dihydroxy-3-methoxy-östra-1,3, 5(10)-trien-17-on~11 ß-nitrat.

Geeignete Chromatograph!sehe Fraktionen des Realrtionsproduktes von Beispiel 19 und von drei ähnlichen Reaktionen wurden vereinigt und erneut Chromatograph!ert, so daß man die Titelverbindung in Form eines Schaumes erhielt (125 mg, 8,5 #),V„„~ 3680, 1730, 1630, 1275, 1250 und 1030 cm"'.

Beispiel 21

3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat.

3-Acetoxy~östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (5,00 g) in 50 ml Essigsäure wurde während 20 Minuten mit einer Lösung von 29,8 g Cer-IV-ammoniumnitrat in 40 ml Essigsäure und 10 ml !fässer behandelt. Die Lösung wurde weitere 20 Minuten gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen und das ausgefallene Steroid wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wurde mit lYatriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß man ein schwach gelbes Öl erhielt. Die Kristallisation aus Äthanol ergab die Titelverbindung (2,31 g). Die Filtration der Mutterlaugen in Benzol über Magnesiumsilikat ergab nach der Kristallisation weiteres Produkt (1,98 g, 69 ^cß> Gesamtausbeute), Schmelzpunkt = 187 bis.188° C (Zers.); [α]_Ώ = +95° (c = 0,79). γ _max (CHBr₅) 3570 (Hydroxyl), 1730 (17-Keton) 1745 und 1210 (3-Acetat) und 1630 und 1270 cm"¹ (Nitratester); λ _ 266 mn

HIcLX

( ε = 550).

Beispiel 22

3~Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat.

3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (313 mg, 1 mMol) in 5 ml Essigsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m-wäßriger Cer-IV-ammoniumnitratlösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Die langsame Verdünnung der gerührten Reaktionsmischung mit Wasser nach 5 Minuten ergab die rohe Titelverbindung (221 mg, 57 #), Schmelzpunkt = 175 bis 178⁰C (Zers.).

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Beispiel 23

3-Acetoxy-9a, 11 ß-dihydroxy~Östra-1, 3,5 (10)-trien-17-on~11 ß-nitrat.

3-Acetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (313 ,g. 1 mMol) in 5 ml Propionsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m-wäßriger öer~IY-ammoniumnitratlösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz "behandelt. Eine langsame Zugabe von Wasser nach 5 Minuten zu der gerührten Realctionsmiscliung ergab die rohe Titelverbindung (170 mg, 44 ft), Schmelzpunkt = 177 bis 179⁰C (Zers.).

Beispiel 24

3-Acetoxy-9a,1iß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17~on-11ß-nitrat

3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien~17-on (313 mg, 1 mMol) in 5 ml Dioxan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniuimitratlösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Hach 45 Minuten hatte sich die Farbe der Lösung auf schwach gelb abgeschwächt und die DünnschichtChromatographie (unter "Verwendung von Petroläther (Siedepunkt = 40 bis 60⁰C) : Aceton (3:1,2 Ansätze) zeigte die Bildung der Titelverbindung an (Rf^ 0,45, ungetrennt von dem dazugemisehten authentischen .Material) in einer ca. 50$igen Ausbeute.

Beispiel 25

, 3-Acetoxy-9a,1iß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat.

■ 3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (313 mg, 1 mMol) in 5 ml Aceton wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniumnitratiosung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Nach 20 Minuten hatte sich die Farbe der Lösung in ein schwaches Gelb abgeschwächt und die Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Petroläther (Siedepunkt = 40 bis 60⁰C)/ Aceton (3 : 1), 2 Ansätze) zeigt die Bildung der !Eitelverbindung ■an (R_f ^/^O,45, wobei das in diesem Beispiel erhaltene Material sich nicht von dem dem des zugemischten authentischen Materials trennte) in einer ca. 30$igen Ausbeute*

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Beispiel 26

3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien~17-on-11ß-nitrat.

3-Acetoxy-östra~1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (2,6 g, 8,4 ml-lol) in 30 ml Essigsäure wurde mit 12g Cer-IV-ammoniumnitrat in 15 ml Essigsäure und 5 ml Wasser behandelt. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur v/urden 100 ml Wasser zugesetzt. Das ausgefallene Steroid wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, so daß man die Titelverbindung erhielt (0,980 g, 31 #), Schemlzpunkt = 187 bis 188⁰C (Zers.), [a]_D = +101,3° (c = 0,98).

Beispiel 27

3-Acetoxy-9ot,11ß-dihydroxv-östra-1,3,5(10)-trien-17-on.

3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-nitrat (2,7 g) in 100 ml Äthylacetat mit 5 ^cp Palladium auf Aktivkohle als Katalysator (1,3 g) wurde bei atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man einen weißen Schaum erhielt, der aus Methanol kristallisiert wurde, so daß man die Titelverbindung erhielt (2,07 g, 86 $), Schemlzpunkt = 199 bis 201⁰C, O]₁₀ = +186°- (c = 0,97).

Beispiel 28

3-Acetoxy-9oc,11ß-dihydroxy-östra-1,3, 5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat (51 mg) in 10 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 200 mg Zinkpulver während 1,2 Stunden verrührt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert, die saure Phase mit V/asser verdünnt und das ausgefallene Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wurde mit NatriumcarbonatIosung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Die ümkristallisation aus Methanol ergab die l'itelverbindung (28 mg, 63 ?<>), Schmelzpunkt = 198,5 bis 200⁰C.

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Beispiel 29

3-Acetoxy-9a-hydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-11,17-dion.

3-Acetoxy-9a,1iß-diliydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17~on (690 mg) in 30 ml Aceton wurde "bei 5⁰C tropfenweise unter Rühren mit 8n~Chromsäure (1,0 ml) "behandelt. Die Lösung wurde, während 5 Minuten verrührt und dann wurden 1ml Methanol und 30 ml Wasser hinzugesetzt. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum 8/bdestilliert und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit. verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit V.^rasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das entstehende Harz wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab die Tit elver bindung (247 mg, 36 ⁰Zo)₁, Schmelzpunkt = 247 bis 248⁰C, [a]^ = +297° (c = 1,0 in Dioxan).

Beispiel 30

3-Propionyloxy-Östra-i,3,5(10)-trien-17-on.

3-Hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (2 g) in 20 ml Pyridin und 20 ml Propionsäureanhydrid ließ man während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde dann in 250 ml Eiswasser gegossen und das ausgefällte Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung und dann mit V/asser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab die Titelverbindung'(2, iO g, 88 $), Schmelzpunkt = 134 bis 136⁰C, Ea]₁, = +136° (c = 1,03).

Beispiel 31 ■

9a,11ß-Dihydroxy-3-propionyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.

3-Propionyloxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (326 mg, 1 mMol) in 3,5 ml Essigsäure wurde bei Raumtemparetür mit Cer-IV~aminoniumnitrat (2,3 g, 1,05 Äquiv.) in 3,5 ml Wasser und 5 ml Essigsäure behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung in V/asser gegossen, mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte wur-

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den mit 2 χ 50 ml Wasser und 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan/Ather ergab die Titelverbindung (166 mg, 42 #), Schmelzpunkt = 179 bis 182⁰C (Zers.). Eine umkristallisierte Probe (Methanol/Methylenchlorid) hatte einen Schmelzpunkt von 187 bis 188⁰C (Zers.), [a]^ = +99° (c = 0,80).

Beispiel 32

9a, 11ß-Dihydroxy-3-propionyloxy-östra~1,3, 5(10)-trien-17~on-1113-nitrat.

3-Propionyloxy-östra-1,3,5(iO)-trien~17-on (326 mg, ImMoI) in 5 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger 0er-IV-ammoniumnitratlösung (4,5 ml, 1,12 Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Wach 5 Minuten ergab die Verdünnung der Reaktionsmischung mit Wasser die Titelverbindung (215 mg, 53 ^c/o), Schmelzpunkt = 180 bis 182⁰C (Zers.).

Beispiel 33

3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on und 3,17a-Diacetoxy-19-nor-9ß~pregna-1,3,5(iO)-trien-20-on.

3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1,3,5(10),9(11)-tetraen-20-on (6,0 g, 15,2 mMol) in 300 ml Äthylacetat suspendiert, wurde bei Raumtemperatur bei Atmosphärendruck über 10bigem Palladium auf Aktivkohle (600 mg) hydriert. Nach einer Aufnahme von 386 ml (1,06 Äquiv.) Wasserstoff im Verlaufe von 100 Minuten wurde die Reaktion gestoppt, der Katalysator abfiltriert und das PiI-trat eingedampft, bis die Kristallisation begann. Man erhielt 3,17a-Diacetoxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on (1,8g, 30$), Schmelzpunkt =191 bis 194°C, das ca. 5 # des 9ß-Isomeren enthielt.

Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft und aus schwach wäßrigem Methanol umkristallisiert, so daß man eine ca. 2 : 1-Mischung von 3,17a-Diacetoxy~19-nor-9ß-pregna-1,3,5(10)-trien-

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20-on und dessen 9 α~ Isomer en (3,1 g, 61 f°), Schmelzpunkt = 14-2 bis 149⁰C, erhielt. Die präparative Dünnschichtchromatographie von 220 mg dieses Materials ergab die reine 9ß-Verbindung (131 mg, 60 #), Schmelzpunkt = 158 bis 159⁰C, [a]_D = -32° (c = 1,04).

Beispiel 34

3,17a-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on-11ß-nitrat.

Eine gerührte Suspension von 3, 17ct-Diacetoxy~19-norpregna-1,3,5(10),9(11)-tetraen-20~on (400 mg, 1 mMol) in 5 ml Eisessig und 5 ml Dioxan v/urde tropfenweise bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniumnitratlösung (2,3 ml, 1,15 Äquiv.) behandelt. Nach dem Verschwinden der übergangsweise auftretenden roten Farbe (in weniger als 1 Minute) wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen und eingedampft, so daß man einen gelben Schaum erhielt (490 mg).

Die präparative Dünnschichtchromatographie des Schaumes ergab reines 3,17a~Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on~11ß-nitrat (280 mg, 60 $), das aus Cyclohexan/Äther in Form eines weißen mikrokristallinen.Pulvers auskristallisierte (155 mg)·, Schmelzpunkt = 146 bis 153⁰C (Zers.).

Ähnliche Reaktionen unter Verwendung von Dioxan/Essigsäure (2/1), Dioxan/Essigsäure (3 : 1) oder reinem Dioxan (jeweils 10 ml) anstelle von Dioxan/Essigsäure (1 : 1) wie oben beschrieben, ergab Ausbeuten von 300 mg, 295 mg und 295 mg an chromatographisch reinem Hydroxynitrat (ca. 65 fo jeweils).

Beispiel 35

3,ITa-Diacetoxy-ga,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-

20-on-11ß-nitrat«

Eine gerührte Lösung von 3,17a-Diacetoxy~19-norpregna-1,3,5.(10)-

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trien-20-on (200 mg, 0,5 ml-lol) in 5 ml Eisessig wurde "bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Oer-IY-ammoniumnitratlösung (2,1 ml, 1,05 Äquiv.) behandelt. ITachdem die anfängliche rote Partie zu einem schwachen Gelb sich umgewandelt hatte (20 Minuten) wurde die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 50 ml iither extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Wasser, 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit 50 ml ΐ/asser gewaschen und unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Schaumes (223 mg) eingedampft, von dem durch Dünnschichtchromatographie gezeigt v/erden konnte (unter Verwendung von Chloroform in 3 Ansätzen), daß er ca. 65 ^c/o der Titelverbindimg enthielt, R.^ 0,30.

Beispiel 36

3,17$-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1, 3,5(iO)~trien-20-011-11 ß-nitrat.

Eine 2 : 1-Mischung von 3,17a-Diacetoxy-19-nor-9ß-pregna~1,3,5 (I0)-trien-20-on und 3,17a-Diacetoxy~19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on (beschrieben in Beispiel 33) (200 mg, 0,5 ml-iol) in 5 ml Essigsäure wurde mit 1m wäßriger Cer-IV-ammoniumnitratlösung (2,1 ml, 1,05 Äquiv.) bei Raumtemperatur behandelt. ITach 20 Minuten wurde die Lösung in 50 ml V/asser gegossen und mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Wasser, 50 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man einen gelben Schaum (228 mg) erhielt, der, wie durch DünnschichtChromatographie gezeigt v/erden konnte (Chloroform, 3 Ansätze) ca. 65 $ der Titelverbindung enthielt ■ (R_fA/o,3O).

Dieses Produkt und dasjenige von Beispiel 35 wurden zur präparativen Dünnschichtchromatographie vereinigt, die einen farblosen Schaum ergab (260 mg, 57 #). Die Umkristallisation dieses Schaumes aus wäßrigem Methanol ergab die Titelverbindung in Form, eines weißen mikrokristallinen Pulvers (105 mg, 22 ;£)'» Schmelzpunkt = 150 bis 155⁰C (Zers.), [a]^ = +18° (c = 0,60).

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Beispiel 37

3,17a-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on.

Eine 1 : 1-Hischung von 3,ITct-Diacetoxy-IQ-norpregna-i,3,5(1O)-trien-20-on und seinem 9ß-Isomeren (3,53 g, 9 mMol) wurde in 90 ml Eisessig gelöst und zu der bei Raumtemperatur gerührten Lösung wurden in einer Charge eine 1m wäßrige Oer-IV-ammoniumnitratlösung (1,00 Äquivalente, 36 ml) hinzugesetzt. Mach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 200 ml Äther extrahiert und die Extrakte v/urden mit 3 x 200 ml Wasser und dann 2 χ 100 ml 10biger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen und die Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man einen gelben Schaum erhielt (4,2 g).

Der Schaum wurde dann in 200 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck über 10 $ Palladium auf Aktivkohle (1,5 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme sich verlangsamte (536 ml in 2 Stunden). Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und nach der Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt über Magnesiumsilikat unter Verwendung von Methylenchlorid/Aceton-Mischungen chromatographiert. Die Fraktionen, die mit 5 und TO fo Aceton eluiert wurden, wurden vereinigt (1,3 g, 35 fo) und aus Äthylacetat/Cycloliexan umkristallisiert, so daß man die Titelverbindung erhielt (695 mg, 18 fi). Eine umkristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 211 bis 213⁰C, Ea]₁, = +97,5° (c = 1,0).

Beispiel 38 "

3,17a-Diacetoxy-9a,11ß-dihydroxy-1~methyl-19-norpregna-1, 3, 5(10)-trien-20-on -Hß-nitrat.

3,17^-Diacetoxy-1-methyl-19-norpregna-1,3,5(10),9(11)-tetraen-20-on (380 mg) in 10 ml Essigsäure wurde unter Rühren mit einer Lösung von Cer-IV-ammoniumnitrat (2,0 g) in 8 ml Essigsäure und 2 ml Wasser behandelt. Die anfänglich rote Parbe verschwand nach

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10 Minuten und die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden v/ar. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man einen weißen Schaum erhielt. Die präparative DünnschichtChromatographie ergab die Titelverbindung (110 mg, 24 ^cß>) als analytisch reinen Schaum, γ) _ma~ 3580 (Hydroxyl), 1730 und 1250 (17-Acetat), 1750 und 1210 (3-Acetat), 1720 (20-Keton) und 1630 und 1280 cm"' (Nitratester), λ _max 267 nm (έ = 500).

™ Beispiel 39

3~Acetoxy-19-norpregiia-1,3, 5{iO)~trien-20-on.

3-Hydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien~20-on (500 mg) in 5 ml Pyridin wurde mit 5 ml Essigsäure während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von ca. 90⁰C behandelt. Die Lösung wurde dann im Va- · kuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Magnesiumsilikat (1 g) in Methylenchlorid filtriert, das Lösungsmittel eingedampft und das verbleibende Öl aus Cyclohexan kristallisiert, so daß man die Titelverbindung erhielt (340 mg, 60 fo), Schmelzpunkt = 104 bis 105⁰C, [a]_D = +141° (c = 0,69).

Jk Beispiel 40

3-Acetoxy-9 oc,11ß-dihydroxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on-11ß-nitrat.

Eine gerührte Lösung von 3-Acetoxy-19-norpregna-1,3,5(iO)-trien-20-on (170 mg, 0,5 mMol) in 5 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Cer-IV-aminoniumnitratlösung (2,3 ml, 1,15 Äquiv.) in einem Ansatz behandelt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser gegossen und das Steroid mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und dann eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie des Rückstandes (215 mg) ergab die Titelverbindung (69 mg, 33 $>), Schmelzpunkt = 165 bis 167⁰C (Zers.)

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[a]_D = 121° (c = 0,78).

Beispiel 41

3-Acetoxy-9a, iIß-dihydroxy-östra-i,3,5(iO)-trien-17-on-11ß-ni~ trat.

Cer-IV-sulfatdihydrat (10 g) wurde über lacht mit einer Lösung Ton Bariumnitrat (13,5 g) in 1n Salpetersäure (40 ml) "bei Raumtemperatur verrührt und die entstellende Suspension zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit, eine ca. O,5in-Lösung von Cer-IV-nitrat (8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-17-on (312 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure "bei Raumtemperatur gegeben. ISTach 30 Hinuten wurde die Reaktionsini cchung in V/asser gegossen und das Steroid mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Die Uinkristallisation des Rückstandes aus Methanol ergab die l'itelverbindung (143 mg, 37 $), Schmelzpunkt = 178 bis-181⁰C, [a]j) = +108° (c = 0,50), die mit ca. 5 °/o des Ausgangsmaterials verunreinigt war.

Beispiel 42

3,17ß~Diacet oxy-Östra-'i ,3,5(10)-trien-9a, 11 ß-diol-11 ß-nitrat.

Eine gerührte Lösung von 3,17ß~Diacetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien-(356 mg, 1 mMol) in 10 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit 1m wäßriger Oer-IY-ammoniumnitratlösung (4 ml) behandelt. Wach 2.0 Minuten wurde die Lösung in Wasser gegossen und das Steroid wurde in Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dann zweimal mit Wasser und dann mit wäßrigem Kaliumhydrogencarbonat gewaschen und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die präparative Dünnschichtchromatographie des Rückstandes und die Umkristallisation der geeigneten Fraktion aus Cyclohexan ergab die Titelverbindung (157 mg, 35 '/>), Schmelzpunkt = 173 bis 175⁰C . · (schwache Zers.), [a]^ = +21° (c = 0,50).

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Beispiel 43

3-Acetoxy-9a,11ß-dihydroxy-1-methyl-19-norpregna-1,3,5(1O)-"Γίεη-20-οη-11ß-nitrat.

3-Acetoxy-1-riietliyl-19-norpregna~1,3, 5(iO)-trien-20-on (200 mg) wurde in 15 ml Essigsäure gelöst und in einer Zugabe wurden 1,3 g Cer-IV-ammoniumnitrat in 90^c _/'>iger wäßriger Essigsäure (20 ml) zu der Steroidlösung gegeben. Aliquote der Iieaktionsmischimg wurden entnommen und der Cer-IV-ionengehalt wurde durch Titrieren mit Eisen-Il-ammoniumsulfat "bestimmt, iiach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei Raumtemperatur verblieben keine Ger-IV-ionen mehr und die Reaktionsmischung wurde dann in 250 ml T/asser gegossen. Dann wurde Diäthylather hinzugefügt und das Steroid extrahiert. Die Ätherlösung des Reaktionsproduktes (250 ml) wurde mit 100 ml Portionen gesättigter ITatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, bis sie frei von Essigsäure war, dann wurde sie mit "Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral waren. Nach dem Waschen der Ätherlösung· mit gesättigter Natriumchloridlösung wurde sie dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft.

Das rohe Reaktionsprodukt ergab die folgenden Analysenwerte:

Die Dünnschichtchromatographie zeigte eine breite Bande und das Reaktionsprodukt ließ sich nicht kristallisieren.

"ER-Spektrum (in CS₂) 1635, 1280 und 860 (Banden sehr starker Intensität aufgrund des 11ß-Nitrats), 1760 (Acetat), 1700 (C-20-Carbonyl), 3500 cm""¹ (9a-0H)!

NMR 9,31 (schwaches Signal) (C-18-Methyl der Ausgangsverbindung) 9,18 (starkes Signal) (C-18-Methyl der Titelverbindung) 7,89 (0-21-Methyl) 7,75 (3-Acetat); 7,67 (1-Methyl); 3,33 (2- und 4-V/asser st off atome).

Die rohe Ausbeute des Materials betrug 190 mg und das NMR-Spektrum ergab, daß dieses Material zu 60 bis 70 ^cß> aus der Titelverbindung

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"bestand.

Beispiel 44

3~Acetoxy~9a, 11ß-dihydroxy~1-methyl-19-norpregna-1,3, 5'(1O)-trien-20-on.

Das in Beispiel 43 hergestellte Hydroxynitrat, (200 mg) wurde während 2 Stunden in 60 ml.Äthylalkohol, 10 ml Wasser zusammen mit 3 g Zink am Rückfluß gekocht und danach wurde das Zink ab— filtriert, die Hälfte des Äthanols eingedampft und das Steroidprodukt in Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit "Wasser gewaschen, "bevor sie über MgSO, getrocknet wurde und eingedampft, so daß man die Titelverbindung (60 bis 70 $> aus Aceton) erhielt, Schmelzpunkt = 198 bis 20O⁰C, IR-Spektrum: .3400 (breite OII-Bande), 1760 (3-0Ac), 1735 (17-G=O), IWiR-Spektrum 8,92 (C-18 Methyl), 7,74 (3-0Ac), 5,65 (Triplett, J = 3 c.p.s. 11J3-H), 3,10 und 2,68 (drei aromatische Η-Atome). DünnschichtChromatographie R^ = 0,65 gegenüber Östronacetat.

Beispiel 45 .

3-o-]Jitroben.zoyloxy-9a, 1 iß-dihydroxyöstra-1,3, 5(i0)-trien-17-on-11ß-nitrat.

3-o-Hitrobenzoyloxy-östra-i,3,5(iO)-trien-17-on (200 mg) in 70 ml 90$üiger wäßriger Essigsäure wurde mit 1,05 g Cer-IV-ammoniumnitrat v/ährend 24 Stunden umgesetzt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 43 angegeben, isoliert. Die Titelverbindung (25 fo) wurde in kristalliner Form aus Äther erhalten, Schmelzpunkt = 150 bis 153⁰C; HMR: 778,99 (0-18 Methyl) und 4,14 (0-11a H); IR-Spektrum 1640, 1280, 860 und 3600 cm"¹.

Beispiel 46

3-Acetoxy~9a,1iß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-11ß-nitrat.

3-Acetoxy-9oc-hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (100 mg) wurden

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mit 0,33 g Cer~IV~ammoniumnitrat in 9O$iger wäßriger Essigsäure (50 ml) während 1 Stunde behandelt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert, so daß man die Titelverbindung (30 ⁰Zo)₁ Schmelzpunkt = 188 Ms 19O⁰C, und ebenfalls 3-Aeetoxy-östra-1,3,5(1O),9(11)-tetraen-17-on (30 $), das sich aus der sauren Dehydratisierung des 9a-Hydroxy-Ausgangsmaterials ergab, erhielt, \^ras darauf hindeutet, daß das Ausgangsmaterial für die Cer-IV-Oxydation tatsächlich die in situ gebildete Λ -Verbindung ist.

Beispiel 47

3-Acetoxy-9ß,11ß-dihydroxy-östra-1,3,5(i0)-trien-17-on-11ß-nitrat.

Östronacetat (3-Acetoxy-östra-i,3,5(10)-trien-17-on) wurde wie in Beispiel 21 angegeben, oxydiert. Die präparative Dünnschichtchromatographie der Mutterlaugen nach der Kristallisation ergab das 9ß-Isomere (ca. 5 °/o). IR-Banden bei: 3600, 1639, 1280 und 855 cm"¹; NMR: T8,89 (C-18 Methyl) und 3,85 (11a-H).

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Claims (35)

Pat entansprüche

1. /Verfahren zur Herstellung von 9a-Hydroxy-11ß-nitro~oxy~steroi-Cxten mit einem aromatischen Α-Ring, dadurch gekennzeichnet, daß ein 9,11-unsubstituiertes Steroid mit einem aromatischen Ring A, dessen Ring A keine Ithergruppe zusammen mit einer unter den Reaktionsbedingungen oxydierbaren Methylgruppe enthält, durch Reaktion mit Ger-IV-ionen in Anwesenheit von !Titrationen oxydiert wird.

2.- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cer-IV-ionen durch Cer-lY-ammoniumnitrat oder Cer-IY-nitrat geliefert werden. "

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fitrationen in Abwesenheit eines Cer-IV-nitrates durch ein ionisierbares Nitrat, das in dem Reaktionsmedium löslich ist oder durch Salpetersäure hinzugegeben werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrat ein Alkalimetallnitrat oder Ammoniumnitrat, ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem mit ¥asser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Λ

6. Verfahren gemäß. Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen Anteil Wasser enthält.

7· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Losungsmittelkomponente einen Äther, eine niedere Fettsäure, einen Alkohol, ein Keton oder ein tertiäres Amid umfaßt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsmittelbestandteil Dioxan, Essigsäure oder Propionsäure, Methanol, tert.-Butanol, Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid umfaßt.

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9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel eine Mischung von Dioxan und/oder Eisessig und Wasser ist.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Cersalzes im Medium im Bereich von 0,2 "bis 0,5 m liegt.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 4 Moläquivalente Cer-IV-salz anfänglich vorhanden sind.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroidausgangsmaterial wie folgt charakterisiert ist: Ein unsubstituierter Ring G, ein gesättigter Ring B, kein Substituent in der 6-Stellung, Alkylgruppen in der 1- und/ oder 4-Stellung, eine Alkyl- oder Alkylengruppe oder Halogenatome in der 16-Stellung, eine Alkylgruppe in der 13-Stellung und in der 17-Stellung eine Ketogruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, die zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserst off gruppe, die eine Keto-, geschützte Keto-, Hydroxyoder Acyloxygruppe tragen kann, vorhanden sein kann.

13. Abänderung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 9,11-Dehydrosteroidausgangsmaterial anstelle des 9,11-unsubstituierten Steroids verwendet wird.

14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Ring A eine Acyloxygruppe trägt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyloxygruppe in der 3-Stellung steht.

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16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Acy1oxygruppe sich von einer substituierten oder unsubstituierten Car "bonsäure oder einer Kohlenwasserstoffsulxonsäure oder von Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure ableitet.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe "bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweist und sich von einer aromatischen, araliphatischen oder aliphatischen Carbonsäure oder einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure ableitet.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß

die Acyloxygruppe sich von Benzoesäure, Eoluylsäure, Phenyles- | sigsäure, Pheny!propionsäure, Essigsäure, Propionsäure, iCrifluoressigsäure, Ilethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder BenzoV-sulfonsäure ableitet.

19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Ring A eine Äthergruppe trägt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthergruppe eine aliphatisch^, araliphatisch^, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische ithergruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen-ist.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthergruppe eine Alkyoxy-, Cycloalkoxy-, Benzyloxy-, Phenäthoxy-, Nitrobenzyloxy-, Phenoxy-, lolyloxy- oder p-Hitrophenoxygruppe ist.

22. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthergruppe eine/Alkoxy gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

23. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß

ein 9,11-Dehydrosteroid durch Dehydratisierung eines entsprechenden 9-Hydroxysteroids hergestellt wird.

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24- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ebenfalls gebildete 9ß-Hydroxy-11ß-nitro-oxy-steroid isoliert wird.

25. 9a-Hydroxy-11ß~nitro-oxy-steroide mit einem aromatischen Ring "A.

26. Steroide gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie wie folgt charakterisiert sind: Ein unsubstituierter Ring C, ein gesättigter Ring B, kein Substituent in der 6-Stellung, Alkylgruppen in der 1- und/oder 4-Stellung, eine Alkyl- oder Alkylengruppe oder ein Halogenatom in der 16-Stellung, eine Alkylgruppe in der 13-Stellung, und in der 17-Stellung eine Ketogruppe oder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, die zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einer gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, die Keto-, geschützte Keto-, Hydroxy- oder Acyloxygruppen tragen kann, vorhanden sein ,kann.

27. Steroide gemäß Anspruch 25 oder Anspruch 26, der Östran-, Pregnan- oder Cholestanreihen.

28. 3-Acyloxy-hydroxy~9a-hydroxy-11ß-nitro-oxy~steroide mit einem aromatischen Ring A.

29. Steroide gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Acyloxygruppe die Bedeutung hat, wie sie in Anspruch 16 definiert wurde.

30. Steroide gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die .3-Acyloxygruppe der in Anspruch 17 gegebenen Definition entspricht.

31'. Steroide gemäß'Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die " 3-Acyloxygruppe der in Anspruch 18 gegebenen Definition entspricht.

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2G57171 - 33 -

32. In der 3-Stellung verätherte Hydroxy-O-a-hydroxy-Hß-nitro-. steroide mit einem aromatischen Ring.A.

33. Steroide gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die in der 3-Stellung verätherte Hydroxygruppe der in Anspruch 20 gegebenen Definition entspricht.

34» Steroide gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die in Stellung 3 verätherte Hydroxygruppe der in Anspruch 21 gegebenen Definition entspricht. ,.

35. Steroide gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die verätherte Hydroxygruppe der Stellung 3 der in Anspruch 22 gegebenen Definition entspricht.

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