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Verfahren zur Herstellung ungesättigter Verbindungen der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung ungesättigter 3-Ketoverbindungen
der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe, die eine Doppelbindung in der 1(2) und;`oder
der 4(5)-Stellung enthalten, sowie auf die Herstellung funktioneller Derivate dieser
Verbindungen. Diese Verbindungen sind von großer Bedeutung, da sie neben den adrenocorticalen
Hormonen auch andere Substanzen von großer biologischer Aktivität umfassen, so z.
B. 1-Dehydrohydrocortison, 1-Dehydrocortison, 1-Dehydroaldosteron und ihre 2-Alkyl-und/oder
9- und 12-Halogenderivate und wertvolle Zwischenprodukte, wie z. B. 41.4-Androstadien-3-on-17-on
oder -17-o1.
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von Dehydroverbindungen der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe und ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in eine 3-Ketoverbindung dieser Reihe, die in mindestens
einer der a-Stellungen bezüglich der Ketogruppe gesättigt ist, mindestens eine Doppelbindung
in a-Stellung zu dieser Ketogruppe einführt, und zwar durch Behandlung mit einer
Jodsauerstoffbindung, z. B. Perjodsäure, Jodsäure, Jodpentoxyd oder mit Substanzen,
die fähig sind, diese Jodverbindungen während der Reaktion zu liefern, einführt.
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Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann man z. B. herstellen:
44-3-Ketoverbindungen, 41-5a-3-Ketoverbindungen, d 1.4-3-Ketoverbindungen und 41,4,s-3-Ketoverbindungen.
Die 44-3-Ketoverbindungen werden gebildet aus im Ring A gesättigten 5ß-3-Ketonen,
die d1-5a-3-Ketoverbindungen aus den gesättigten 5a-3-Ketonen, während für die Herstellung
von 41#4-3-Ketoverbindungen sowohl die gesättigten 5ß- und 5a-3-Ketone und auch
die 44- und die dl-3-Ketone verwendet werden können.
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`Fenn man von 3-Ketosteroiden mit gesättigtem Ring A ausgeht, wird
die vorliegende Dehydrierungsreaktion zusätzlich zu den gewünschten Dehydrierungsprodukten,
wie den 41-, 44- und 41,4-3-Ketosteroiden, als Nebenprodukte die 2-Jod- und 4-Jodverbindungen
der 3-Oxo-5a- bzw. 3-Oxo-5ß-Steroide liefern. Um bessere Ausbeuten der gewünschten
ungesättigten Verbindungen zu erhalten, ist es von Vorteil, diese 2-Jod- bzw. 4-Jodverbindungen,
gegebenenfalls nach Isolierung aus dem Reaktionsmedium, mit Hy dr azin oder einem
Hydrazinderivat, wie Phenylhydrazin, Dinitrophenylhydrazin oder Semicarbazid, zu
behandeln. Das gebildete Produkt kann danach in die entsprechenden d l- oder 44-3-Ketosteroide
durch Säurehydrolyse oder durch eine Austauschreaktion mit einem Keton, wie z. B.
Brenztraubensäure, oder mit einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, Hydroxybenzaldehyd oder
Carboxybenzaldehyd, umgewandelt werden.
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Die Menge des für die vorliegende Umsetzung verwendeten Dehydrierungsmittels
hängt ab vom Ausgangsmaterial, von der Natur des Dehydrierungsmittels und von den
Reaktionsbedingungen, z. B. dem Lösungsmittel und der Temperatur, bei denen die
Umsetzung durchgeführt wird. Man kann ganz allgemein sagen, daß mindestens ein Äquivalent
Dehydrierungsmittel für jede einzuführende Doppelbindung verwendet werden soll.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Substanzen können jede beliebige
sterische Konfiguration haben, sie können auch als Racemate vorliegen, so z. B.
die 3-Ketone der Cholestan-, Spirostan-, Furostan-, Cholan-, Norcholan-, Bisnorcholan-,
Pregnan- oder Androstan-Reihe. Auch 3-Keto-18- und -19-norverbindungen ebenso wie
die 18,19-Bisnorverbindungen, und auch die C-Nor- und D-Homosteroide können ebenfalls
als Ausgangsstoffe Verwendung finden. Sie können gesättigt sein oder Doppelbindungen,
z. B. in den Stellungen 1 oder 4 und auch in den Stellungen 5, 6, 7, 8, 9 (11),
11, 14, 16 oder 17 enthalten und auch weitere Substituenten, z. B. freie oder funktionell
umgewandelte Oxy-, Keto-, Oxymethyl-, Formyl-, Carboxyl- oder Oxyalkylgruppen, Alkyl-,
z. B. Methylgruppen, Epoxygruppen oder Halogenatome, z. B. in den Stellungen 2,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 oder 21 enthalten.
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Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind Progesteron, 11-Dehydroprogesteron-,
11-, 12-, 14-, 15-,16-, 17-, 18-oder 19-Oxyprogesteron, 11-Desoxycorticosteron,
Cortison, Hydrocortison, 11-Epihydrocortison, Aldosteron, 18-Oxycorticosteron, 11-Epi-18-oxycorticosteron,
17a-Oxyaldosteron, 18-Oxyhydrocortison, 18-Oxy- und 18-Oxocortison, 18-Oxy- und
18-Oxocortexon, 17a-Oxycortexon,
17a,18-Dioxycortexon, korrespondierende
Verbindungen, die anstatt in 4-Stellung in 1-Stellung oder in den Stellungen 4 und
6 ungesättigt sind, z. B.: d4, 1;-17a,2I-Dihydroxy-3,11,20-triketo-pregnadien ;
44. e-1 lß,17a,21-Trihydroxy-3,20-pregnadien ; 44,6-llß,21-Dihydroxy-3,20-diketo-pregnadien;
44# 6-I lß,21-Dihydroxy-3,20-diketo-pregnadien-18-al; 44. 6-I la,21-Dihydroxy-3,20-diketo-pregnadien;
44, 6-1 lß-17a,21-Trihydroxy-9a-fluor-3,20-diketopregnadien ; 44. °-l lß,17a,21-Trihydroxy-9a-chlor-3,20-diketopregnadien;
d4, 6-1 Iß,17a,21-Trihydroxy-9a-brom-3,20-diketopregnadien; 44#3-2-1Vlethyl-11ß,17a,21-trihydroxy-3,20-diketopregnadien;
44#E-2-:Vlethyl-llß,17a,21-trihydroxy-9-halogen-3,20-diketo-pregnadien; 44# G-3,20-Diketo-12a-fluor-11ß,21-dioxy-pregnadien
und funktionelle Derivate dieser obengenannten Verbindungen.
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Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet wird, die mehrere
Ketogruppen enthält, kann es notwendig sein, eine die Einführung einer unerwünschten
Doppelbindung in a-Stellung induzierende Ketogruppe zeitweise zu blockieren.
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Wenn man Perjodsäure verwendet, kann es, falls die Ausgangsstoffe
a-Diole oder a-Ketole sind, wünschenswert sein, mindestens eine dieser zwei Gruppen
zu schützen. Eine Hydroxylgruppe wird z. B. durch Veresterung, eine Ketogruppe z.
B. durch Ketalisierung geschützt.
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Die Hydroxylgruppen der Ausgangsstoffe können funktionell umgewandelt
sein. So können sie verestert sein, z. B. mit einer aliphatischen, aromatischen
oder heterocyclischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Trimethylessigsäure, Benzoesäure
oder Furancarbonsäure; sie können aber auch veräthert sein, z. B. zu den Tetrahydropy-ranyloxy-,
Benzyloxy- oder Triphenyhnethoxygruppen. Funktionell umgewandelte Ketogruppen sind
vorzugsweise ketallsierte Ketogruppen, die z. B. von einem zweiwertigen Alkohol
abgeleitet sind, z. B. vom Glykol.
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Die Dehydrierungsmittel, z. B. Perjodsäure, Jodsäure und Jodpentoxyd,
können als solche oder in Form eines funktionellen Derivates, z. B. eines Salzes,
Verwendung finden. Um in letzterem Fall die Jod- oder Perjodsäure in Freiheit zu
setzen, ist es nötig, dem Reaktionsgemisch eine stark dissoziierte Säure, z. B.
eine 1Tineralsäure, zuzufügen. Zusätzlich zu den genannten Salzen der Jod-und Perjodsäure,
:vie Kallumjodat oder Natriumperjodat, kann man noch andere Verbindungen verwenden,
die in einem geeigneten Reaktionsmedium Jodsäure liefern können und folglich als
Dehydrierungsmittel brauchbar sind. Beispiele solcher Verbindungen sind die Jodoxyde
J201 und J409 und die Salze anorganischer und organischer Säuren, in denen Jod als
dreiwertiges Kation vorkommt, z. B. JP04, J(JO3)3, J(N O3)3 und J(CH,C00)3.
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Die Dehy drierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise
in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen polaren organischen Lösungsmittel oder in
einem Gemisch eines polaren mit einem nicht polaren Lösungsmittel durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer aliphatischen Carbonsäure, z.
B. Essig-, Propionsäure, oder eines tertiären Alkohols, z. B. tert. Butanol oder
tert.-Amylalkohol, oder eines X,N'-Diall,:ylacylamids, z. B. Dimethy lformamid,
durchgeführt. Man kann auch, insbesondere im Gemisch mit den genannten Alkoholen,
die folgenden Lösungsmittel verwenden: Dioxan, Eisessig, Essigsäureanhydrid, Methanol,
Isopropanol, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Pyridin, Äthylacetat, Acetonitril,
sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
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Die Umsetzung wird durch Gegenwart einer anorganischen oder vorzugsweise
einer organischen Säure, wie Essig-, Propion- oder Benzoesäure, beschleunigt. In
manchen Fällen dient die organische Säure, z. B. die Essig- oder Propionsäure, gleichzeitig
als Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten.
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Überschüssiges Dehydrierungsmittel kann entweder durch Auswaschen
mit Wasser oder durch Reduktion mit Natriumsulfit, Natriumbisulfit oder ähnlichen
Verbindungen und anschließendes Auswaschen entfernt werden, Die Reinigung der Reaktionsprodukte
kann z. B. chromatographisch, z. B. über Aluminiumoxyd oder Kieselsäuregel, durchgeführt
werden, jedoch sind auch Verteilungsmethoden, z. B. nach der Gegenstrommethode oder
Trennungsmethoden mittels eines Girard-Reagens, z. B. Trimethylaminoessigsäurehydrazid
oder Pyridinessigsäurehydrazid, anwendbar. Statt dieser Reinigungsverfahren oder
anschließend an dieselben können die Produkte aus organischen oder wäßrigen organischen
Lösungsmitteln umkristallisiert werden.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Reaktionsprodukte können durch an
sich bekannte Methoden in ihre funktionellen Derivate, z. B. Ester, Äther, Enolester,
Enoläther, Ketale, Thioäther oder Thioketale und auch in Hydrazone, Oxime oder Enamine
umgewandelt werden. In diesen Verbindungen können die Hydroxyl- und/oder Oxogruppen
vollständig oder nur teilweise funktionell umgewandelt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 0,6 g d4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketopregnen-21-acetat
in 30 cm3 tert.-Butanol und 2 cm3 Eisessig werden 1,2 g Perjodsäure zugefügt. Dann
wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 30
cm3 Wasser verdünnt und 3 g Natriumsulfit dazugegeben. Das tert.-Butanol wird im
Vakuum entfernt; anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser ausgewaschen und über Na, SO, getrocknet. Nun wird dieser
Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Aceton
aufgenommen. Man erhält das 41,4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketopregnadien 21-acetat
in Kristallform. Schmelzpunkt: 228 bis 233'C, (a)D = ',-190' (in Dioxan).
Beispie12 Zu einer Lösung von 0,6 g 44-1lß,17a,21-trihydroxy-3,20-diketopregnen-21-acetat
in 32 cm3 Dioxan werden 2,5 g Benzoesäure und 1,2 g Perjodsäure hinzugefügt. Das
Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Stickstoff gekocht und dann wie im Beispiel
1 beschrieben behandelt. Man erhält das 41,4-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketopregnadien-21-acetat.
Beispiel 3 Zu einem Gemisch aus 40 cm3 tert.-Butanol und 2 cm3 Dimethylformamid
fügt man 1 g 44-3,17-Diketo-androsten. Das Gemisch wird unter Rühren auf 50'C erhitzt
und 400 mg Perjodsäure dazugegeben. Danach werden viermal j e 400 mg H J
0, - 2 H2, O in Intervallen von einer Stunde zugegeben. Schließlich wird
das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden bei 50'C gerührt und dann in eine Lösung
von 6 g Natriumsulfit in 50 cm3
Wasser eingegossen. Das tert.-Butanol
wird im Vakuum abdestilliert, der wäßrige Rückstand danach mit Äther ausgezogen.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Zu dem zurückbleibenden farblosen Öl werden
2 cm3 Chinolin hinzugefügt und das Gemisch 15 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen kristallisiert eine Molekularverbindung aus von dl,4-3,17-Diketo-androstadien
mit Chinolin. Diese Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Äther ausgewaschen.
Die Molekularverbindung wird nun in 20 cm3 Äther suspendiert und danach mit 20 cm3
2n-SchwefeLäure ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird dann entfernt, die Ätherschicht
mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert, über Natriumsulfat getrocknet und
auf etwa 2 bis 3 cm3 eingedampft. Das so erhaltene d1.4-3,17-Diketo-androstadien
ist farblos und schmilzt bei 139 bis 140'C. Beispiel 4 Man fügt zu 50 cm3 tert.-Butanol
1 g 3,17-Diketoandrostan und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf 70'C. Dann werden
1,2g Kaliumperjodat in feingepulverter Form und 0,8 cm3 konzentrierte Salzsäure
zugefügt und 15 Stunden bei 70'C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
in eine Lösung von 2 g Nag SO.. in 50 cm3 Wasser eingegossen. Danach wird
der größte Teil des tert.-Butanol durch Einengen im Vakuum verdampft, die trübe
Flüssigkeit einige Male mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser
gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
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Aus der auf ein kleines Volumen eingeengten ätherischen Lösung kristallisiert
das d1-3,17-Diketo-androsten aus, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther
in reiner Form vorliegt. Die Ausbeute beträgt 0,8 g, der Schmelzpunkt liegt bei
137 bis 138'C.
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Spuren von dh4-3,17-Diketo-androstadien sind noch in der Mutterlauge
des Kristallisats papierchromatographisch nachweisbar. Beispiel 5 0,6 g 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-allopregnan-21-acetat
(Smp.: 227 bis 229'C) werden zu 40 cm3 tert.-Amylalkohol und 2 cm3 Eisessig hinzugefügt.
Danach gibt man 250 mg Perjodsäure dazu und erhitzt nun das Gemisch auf 70'C. Danach
werden in Intervallen von 30 Minuten weitere viermal j e 250 mg Perj odsäure zugefügt,
und anschließend wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Stunden auf 70'C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben verarbeitet. Man erhält
das bei 228 bis 232'C schmelzende A.,4-17a, 21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-pregnadien-21-acetat.
Beispiel 6 Zu 15 cm3 tert.-Amylalkohol werden 0,3 g d 1-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-allopregnen-21-acetat
und 0,9 g Perjodsäure zugefügt. Man gibt dann 2,5 cm3 Eisessig dazu und kocht nun
das Gemisch 31/2 Stunden unter Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion scheint es
nach dem Papierchromatogramm, daß in der Hauptsache 41>4 -17 a, 21 - Dihydroxy -
3, 11, 20 - triketo - pregnadien-21-acetat gebildet wurde.
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Beispiel 7 0,1 g d4.1-3,17-Diketo-and:rostadien wird 16 Stunden bei
70'C mit 0,5 cm3 konzentrierter Salzsäure, 200 mg Natriumperjodat und 10 cm3 tert.-Butanol
gerührt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches wird wie im Beispiel 1 beschrieben
durchgeführt. Man erhält 60 mg dh4.s-3,17-Diketo-androstatrien; Smp.: 166'C; [a]D
-f-72'.
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Beispiel 8 Ein Gemisch von 0,5g d4#s-11l,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnadien
21-acetat und 900 mg Perjodsäure in 30 cm3 tert.-Butanol wird 15 Stunden bei
70'C
gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben
weiterbehandelt. Man erhält das d 1.4# 6-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20 -dilzeto -pregnatrien-21-acetat.
In gleicher Weise können aus den entsprechenden d4#6-3-Ketonen die 41>4#s-17a,21-Dihydroxy-9-halogen-3,11,20-triketo-pregnatriene
und die dh4#s-llß,17a, 21-Trihy=droxy-9a-halogen-3,20-diketo-pregnatriene hergestellt
werden. Beispiel 9 0,3 g d 4-9a-Fluor-l 1ß,17a,21-trihydroxy-3,20-diketopregnen-21-acetat
werden in 15 cm3 tert.-Butanoi und 1 cm3 Propionsäure aufgelöst. Nun werden 0,7
g Perjodsäure zugefügt, und danach wird das Gemisch 20 Stunden bei 80'C unter Stickstoff
gehalten. Die Weiterverarbeitung wird gemäß Beispiel l durchgeführt. Man erhält
das d 1#4 -9a-Fluor-1 lß,17a,21-trihydroxy-3,20-diketo-pregnadien-21-acetat vom
Schmelzpunkt 239'C. Beispiel 10 Zu einer Lösung von 1 g 4 4-17a,21-Dihydroxy-3,11,
20-triketo-pregnen-21-acetat in 5 cm3 Eisessig werden 1,5 g Jodpentoxyd gegeben,
und das Gemisch wird 8 Stunden bei 70'C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
mit 80 cm3 Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der durch Jod purpurngefärbte
Extrakt wird mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumsulfit durchgeschüttelt,
bis die violette Farbe verschwunden ist, dann mit eiskalter In-Natronlauge und schließlich
mit Wasser bis zu neutraler Reaktion ausgewaschen. Nachdem man den Extrakt über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet hat, wird er vollständig zur Trockne verdampft.
Umkristallisieren aus Aceton ergibt das d h4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-pregnadien-21-acetat
vom Schmelzpunkt 229 bis 233'C; [a]D = -E-190' (in Dioxan). Beispiel 11 Man bringt
0,6 g d4-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnen-21-acetat in ein Gemisch von
30 cm3 Tetrahydrofuran und 5 cm3 Propionsäure. Dazu gibt man 1 g Jans und zwei Tropfen
Wasser. Nachdem man das Gemisch 48 Stunden bei 50'C gerührt hat, wird verfahren,
wie im Beispiel 10 beschrieben. Kristallisation aus Aceton ergibt das 21-Acetat
des d h4-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnadien vom Schmelzpunkt 237' C. Beispiel
12 0,2g 11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnan-21-acetat (Smp.: 215 bis 216'C)
und 0,2 g Jodsäure werden 90 Minuten unter Stickstoff bei 90'C zusammen mit 10 cm3
Propionsäure gerührt. Nach Durchführung des Verfahrens erhält man d4-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnen-21-acetat,
das bei 221 bis 222'C schmilzt.
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Beispiel 13 In 10 cm3 tert.-Amylalkohol wird 1 g 3,17-Diketoandrostan
gegeben und das Gemisch unter Rühren auf 70'C erhitzt. Danach gibt man 1,2 g Natriumjodat
in Pulverform und 0,9 cm3 konzentrierte Salzsäure zu und
rührt 17
Stunden bei 70'C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 2 g
Natriumsulfit in 50 cm3 Wasser eingegossen. Der tert.-Amylalkohol wird zum größten
Teil durch Verdampfen im Vakuum entfernt, die Flüssigkeit danach einige Male mit
Äther extrahiert, die gesammelten Extrakte mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Die ätherische Lösung wird auf 15 cm3 eingeengt; man erhält aus dieser
Lösung das d1-3,17-Diketo-androsten vom Schmelzpunkt 137 bis 138'C.
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Papierchromatographisch konnten das 41,4-3,17-Diketo-androstadien
und das 44-3,17-Diketo-androsten in der Mutterlauge des Kristallisates nachgewiesen
werden. Beispiel 14 Ein Gemisch von 2 g 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketopregnan-21-acetat
und 1,5 g jodjodat (J(J03)3) in 5 cm3 tert.-Butanol wurde 15 Minuten bei 70'C gerührt.
Danach wurde innerhalb von 20 Minuten ein Gemisch aus 1 cm3 Wasser und 5 cm3 tert.-Butanol
tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde anschließend weitere 6 Stunden auf 70'C
erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 13 beschrieben weiterbehandelt.
Man erhielt das 44-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-pregnen-21-acetat mit einem
Schmelzpunkt von 238 bis 240°C.
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Beispiel 15 0,6g 11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnan-21-acetat
und 1 g Jodsäure werden in 6 cm3 90 0/@ge Essigsäure gebracht. Dieses Gemisch wird
15 Stunden auf 65''C erhitzt. Das aus dem Reaktionsgemisch isolierte Produkt wird
aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 41.4-11ß, 17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnadien-21-acetat
vom Schmelzpunkt 236 bis 237°C. Beispiel 16
1 g 17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trilteto-pregnan-21-acetat
wird in 10 cm3 tert.-Butanol gegeben. Danach fügt man 1,5 g jodtriacetat und 0,5
cm 3 Wasser zu und rührt dieses Gemisch 15 Stunden bei 70°C. Danach arbeitet man
wie im Beispiel 13 beschrieben, wobei man 44-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trilzeto-pregnan-21-acetat
vom Schmelzpunkt 238 bis 241'C erhält. Beispiel 17 Eine Suspension von 0,5g 44,6-17a,21-Dihydroxy-3,11,
20-trilzeto-pregnadien-21-acetat und 1 g jodpentoxyd in einem Gemisch von 5 cm3
tert.-Amylalkohol und 5 cm3 Eisessig werden 15 Stunden unter Stickstoff und bei
70°C gerührt. Die Verarbeitung des Reaktionsgemisches wird v-ie im Beispiel 10 beschrieben
durchgeführt. Man erhält das Al#4#°-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-pregnatrien-21-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225°C. Beispiel 18 0,3g -11-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-allopregnen-21-acetat
und 0,5 g Jodsäure werden in 10 cm3 tert.-Butanol gebracht, dann werden 0,2 cm3
Wasser zugefügt, und anschließend wird unter Rühren 15 Stunden auf 70'C
erhitzt.
Nach Bearbeiten des Reaktionsgemisches gemäß 13eispiel1U erhält man das dl,"-17a,21-Dihydroxy-3,11,
20-triketo-pregnadien-21-acetat.
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Beispiel 19 Ein Gemisch von 0,5 g 44#s-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnadien-21-acetat
und 900 mg Jodsäure in 10 cm3 tert.-Butanol wird 20 Stunden bei 75`C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 10
beschrieben behandelt. Man erhält
das 41,4,s-11ß,17a, 21-Trihydroxy-3,20-diketo-pregnadien-21-acetat.
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In gleicher Weise kann man, ausgehend von den entsprechenden 44.6-3-Ketonen,
die 41,4,s_17a,21-Dihydroxy-9-halogen-3,11,20-triketo-pregnatriene und die 41#4,6-11ß,17a,21-Trihydroxy-9a-halogen-3,20-diketopregnatriene
herstellen. Beispiel 20 0,5 g 17a, Dihydroxy-3,11,20-triketo-allopregnan-21-acetat
(Smp.: 227 bis 229°C) werden in 5 cm3 Eisessig gegeben und dann 0,8 g Jodsäure zugefügt.
Das Gemisch wird 18 Stunden intensiv bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
in Wasser gegossen und dann wie im Beispiel 10 beschrieben weiterverarbeitet. Man
erhält das d1.4-17a, 21-Dihydroxy-3,11,20-triketopregnadien-21-acetat vom Schmelzpunkt
228 bis 232°C.