DE959189C - Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Acyloxy-20-keto-allopregnanen und -pregnenen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 28. FEBRUAR 1957

F 12339 IVb I is ο

und -pregnenen

In dem deutschen Patent 948057 wird ein Verfahren zur Überführung von 20-Ketiminen der Steroidreihe über die entsprechenden in 17(20)-Stellung ungesättigten 20-Acylamine und deren 17,20-Epoxyde in die entsprechenden 17-OXV-2O-ketosteroide beschrieben. Dieses Verfahren läßt sich auf die am Stickstoff substituierten 20-Ketimine bzw. die diesen entsprechenden, am Stickstoff substituierten, in I7(2o)-Stellung ungesättigten 20-Acylamine, die nach dem Verfahren dem deutschem Patent 946899 zugänglich sind, übertragen. Es wurde gefunden, daß man 17 /?-Acyloxy-2o-ketoverbJndungen der Allopregnan- und Pregnenreihe erhalten kann, wenn man die entsprechenden, in I7(2o)-Stellung ungesättigten 20-Acylamine, die am Stickstoff außer der Acylgruppe noch einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest tragen, in bekannter Weise mit Benzopersäuren behandelt, wobei gegebenenfalls vorhandene Kerndoppelbindungen vorübergehend durch Anlagerung wieder abspaltbarer Gruppen ao geschützt werden können und die erhaltenen Epoxyde mit niederen aliphatischen Carbonsäuren behandelt.

Die Reaktion verläuft dabei etwa folgendermaßen

CH₃

III

R = Alkyl, Aralkyl, Aryl.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden N-substituierten, in I7(2o)-Stellung ungesättigten 20-Acylamine (I) werden nach dem Verfahren dem deutschen Patent 946899 durch Umsetzung von 20-Ketoallopregnanen oder -pregnenen mit primären Aminen und anschließende Acylierung hergestellt. Als Ausgangsverbindungen kommen in Betracht z. B. das 5-Pregnen-3-ol-2O-on, das Allopregnan-3-ol-20-on, das 5-Pregnen-3, ii-diol-20-on oder das AlIopregnan-3, ri-diol-20-on.

Zur Herstellung der Epoxyde (II) setzt man die Enacylamine (I) mit Benzopersäure in bekannter Weise um. Enthalt die Ausgangsverbindung außer der I7(2o)-ständigen Doppelbindung noch weitere gegen Persäuren empfindliche Doppelbindungen im Kern, ζ-. B. in 5(6)-Stellung, so müssen diese vor der Einwirkung der Perbenzolsäure durch vorübergehende Anlagerung wieder abspaltbarer Gruppen zweckmäßig durch Halogenanlagerung, wie Chlor- und Bromanlagerung, geschützt werden. Da die 17(20)-ständige Doppelbindung durch die benachbarte substituierte N-Acylgruppe stark sterisch behindert ist, gelingt es glatt, z. B. nur die 5(6)-ständige Doppelbindung mit Halogen abzusättigen, ohne daß die Enacylgruppierung angegriffen wird. Bei der Bromierung der in 5(6)-Stellung ungesättigten Ausgangsverbindungen mit Brom kann neben der Anlagerung an die Doppelbindung in sehr geringem Maße eine Substitution in 21-Stellung eintreten, wobei sich eine entsprechende Menge Bromwasserstoff bildet. Da dieser die Enacylaminogruppierung angreifen kann, ist es zweckmäßig, bei der Bromierung etwa entstandenen Bromwasserstoff durch Zusatz von alkalisch reagierenden Substanzen, wie Alkalisalzen organischer Säuren, oder organischen Basen, wie Pyridin, zu binden.

Es ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß durch die sterische Hinderung der I7(2o)-ständigen Doppelbindung eine partielle Bromierung anderer im Kern vorhandener Doppelbindungen möglich ist und so die im Kern ungesättigten 17 /?-Acetoxoverbindungen der vorstehend genannten Reihen hergestellt werden können. Die im Vergleich zu anderen in I7(2o)-Stellung ungesättigten Steroiden geringere Reaktionsfähigkeit der für das erfindungsgemäße Verfahren angewandten N-substituierten, in I7(2o)-Stellung ungesättigten Acylamine hat zur Folge, daß auch die Umsetzung- mit organischen Persäuren langsamer verläuft als in anderen Fällen und daher eine mehrstündige Einwirkung erforderlich ist. Die Persäureoxydation von Steroidverbindungen, die weitere Doppelbindungen enthalten, war bisher nicht möglich. Im Hinblick auf die bereits erwähnte sterische Hinderung war es nicht zu erwarten, daß die Epoxydation der als Ausgangsstoffe der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten i7(2o)-En-acylalkyl- bzw. i7(2o)-En-acylaralkylamine gelingen würde. Tatsächlich sind relativ hohe Persäurekonzentrationen erforderlich, um die beanspruchte Reaktion zu dem gewünschten Erfolg zu führen.

Ein wesentlicher Fortschritt, den die vorliegende Erfindung gegenüber dem bekannten Stand der Technik (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 1840.) aufweist, besteht in dem Auffinden der unterschiedlichen Additionsfähigkeit der Doppelbindungen; andere sterisch nicht gehinderte Doppelbindungen im Sterinskelett (insbesondere 5, 6-ständige Doppelbindungen entsprechend den Beispielen ia und ib) können nämlich partiell mit Halogen, beispielsweise mitBrom, abgesättigtwerden, ohne daß die I7(2o)-ständige Doppelbindung angegriffen wird. Im Falle der Anwendung auf ungesättigte Enolacetate, die weitere isolierteDoppelbindungen enthalten, führt die beschriebene Reaktion infolge Fehlens der sterischen Hinderung nicht zum Erfolg, da die I7(2o)-ständige Doppelbindung bei dem Versuch, etwaige weitere Doppelbindungen durch Halogenanlagerung zu schützen, ebenfalls mit Halogen reagiert.

Die Aufspaltung der Epoxyde (II) zu den entiprechenden 17/S-Acyloxy-20-ketonen (III) erfolgt durch Behandeln mit organischen Säuren. Zur Her- 120· stellung der entsprechenden 17 /J-Acetoxyverbindungen erhitzt man vorzugsweise das Epoxyd einige Zeit mit wäßriger Essigsäure. Dabei wird die Epoxygruppe ;eöffnet und der gesamte substituierte Stickstoffrest unter Bildung eines 17 /J-Acyloxy-20-ketons abge- 135, spalten. Der Reaktionsverlauf ist außerordentlich über-

raschend und bisher unbekannt. Im Gegensatz zu den in dem deutschen Patent 948 057 beschriebenen Reaktionen, bei denen iya-Oxysteroide entstehen, werden nach dem vorliegenden Verfahren die 17 jS-Acetoxy-allopregnane und -pregnene erhalten, die bisher schwer zugänglich waren. Es war nicht vorauszusehen, daß das 17 /J-Oxyderivat an Stelle des 17 α-Derivats entstehen würde, und zwar unter Bedingungen, bei denen im allgemeinen eine Acylierung nicht stattfindet (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 76,1954, S. 2941, rechte Spalte, Zeile 11 von oben).

Die Verfahrensprodukte stellen Zwischenprodukte

zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen androgenen Stoffen dar, von denen beispielsweise das hochaktive männliche Sexualhormon 17-a-Methyl-D-homotestosteron erwähnt sei.

Beispiel 1

a) 10 g 5, i7(2o)-Pregnadien-ol-(3 /?)-acetylmethylamin-(2o)-acetat in 100 ecm Eisessig werden bei + 15° mit einer Lösung aus 4 g Natriumacetat in 50 ecm Eisessig versetzt, und anschließend werden innerhalb 5 Minuten 70 ecm 6,28%ige Bromlösung in Eisessig zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 500 ecm Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und in 40 ecm Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 50 ecm 10 n-NaOH kurz durchgeschüttelt und nach Abtrennung von der wäßrigen Schicht mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird bei vermindertem Druck auf etwa 10 bis 15 ecm eingeengt. Nach Zugabe von 40 ecm Äther beginnen sich Kristalle abzuscheiden. Man kühlt zur Vervollständigung der Kristallisation auf —10° und filtriert ab. Nach dem Waschen mit

Äther.wird bei 40⁰ im Vakuum getrocknet. Man erhält 8,3 g 5. 6 - Dibrom -17(20) - pregnen - öl- (3 ß) - acetylmethylamin-(2o)-acetat vom Schmelzpunkt 146 bis 148⁰.

b) 8,3 g des vorstehend beschriebenen Dibromids werden in 20 ecm Methylenchlorid gelöst und mit 180 ecm einer 7,7°/^βη Lösung von Benzopersäure in Benzol versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Reaktionslösung mit 750 ecm eiskalter 10 η-Natronlauge kurz geschüttelt und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat unter vermindertem Druck bei 35 ° zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ecm Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 30 g Natriumiodid in 200 ecm Aceton versetzt. Nach 30 Minuten wird in Natriumthiosulfatlösung zugesetzt, bis das abgeschiedene Jod entfärbt ist. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte eingeengt und in Eiswasser gegossen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 4,34 g 17, 20 - Oxido - 5 - pregnen - öl - (3 ß) - acetylmethylamin-(2o)-acetat vom Schmelzpunkt 214 bis 216⁰.

c) 500 mg des vorstehend beschriebenen Epoxyds werden in einer Mischung aus 8 ecm Eisessig und 10 ecm Wasser zum Sieden erhitzt. Die Substanz geht zunächst in Lösung, dann beginnt das Spaltungsprodukt des Epoxyds sich kristallin abzuscheiden. Nach istündigem Kochen und Abkühlen der Lösung werden die Kristalle abfiltriert. Die Mutterlauge wird eingeengt und liefert noch eine weitere Substanzmenge. Man erhält so 410 mg 5-Pregnen-diol-(3/?, i7/J)-on-(2o)-diacetat, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol bei 190⁰ schmilzt. Die optische Drehung beträgt [a]"j° = — 55°. Es stimmt in seinen Eigenschaften mit den von Shoppee und Prins (HeIv. Chim. Acta, Bd. 26, 1943, S. 201) angegebenen überein. Bei dem Vergleich mit dieser Literaturstelle ist darauf zu achten, daß zur damaligen Zeit die I7a-Oxy-Derivate als 17/J-Oxy-Derivate und umgekehrt angesehen wurden.

75 Beispiel 2

. a) In eine Lösung aus 16,25 S 5> I7(2o)-Pregnadienol-(3j8)-acetylbenzylamin-(2o)-acetat in 420 ecm einer Lösung aus 5,43 g wasserfreiem Natriumacetat in 420 ecm Eisessig läßt man unter Rühren und Kühlung so, daß die Temperatur 15 ° nicht überschreitet, eine Lösung aus 5,32 g Brom in 140 ecm Eisessig langsam eintropfen. Nachdem das Brom aufgenommen ist, wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das ausgeflockte Dibromid abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird im Exsikkator getrocknet. Man erhält 22,04 g 5, 6-Dibrom-i7(2o)-pregnen-ol-(3j8)-acetylbenzylamin-(20) -acetat.

b) 13 g des vorstehend beschriebenen Dibromids werden in 200 ecm Benzol gelöst. Man setzt eine Lösung aus 22,2 g Benzopersäure in 202 ecm Benzol hinzu und bewahrt das Reaktionsgemisch 22 Stunden bei Zimmertemperatur auf. Man verdünnt mit Äther und schüttelt mit 1 η-Natronlauge und anschließend mit Wasser. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter schwach vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 270 ecm Aceton gelöst. Man fügt eine Lösung aus 22 g Natriumiodid in 130 ecm Aceton zu und überläßt die Mischung 45 Minuten sich selbst. Das ausgeschiedene Jod wird mit ι n-Natriumthiosulfatlösung entfärbt und die Mischung in 2 1 Wasser gegossen.

Man schüttelt mit Äther—Benzol 1:1 aus, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus Äther—Petroläther 6,05 g 17, 2O-Oxido-5-pregnen-ol-(3/?)-acetylbenzylamin-(2o)-acetat vom Schmelzpunkt 195 bis 197⁰.

c) 400 mg des vorstehend beschriebenen Epoxyds werden in einer Mischung aus 10 ecm Eisessig und 8 ecm Wasser 40 Minuten unter Rückflußkühlung zum Sieben erhitzt, wobei das Epoxyd nach kurzer Zeit in Lösung geht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisiert das 5-Pregnendiol-(3/?, i7/8)-on-(2o)-diacetat aus. Es wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 115 mg; Schmelzpunkt 190 bis 191°.

Beispiel 3

a) 5 g 17(20) - Allopregnan - öl- (3/?) - acetylbenzylamin-(2o)-acetat werden in 100 ecm Benzol, das 12,7 g Benzopersäure enthält, gelöst. Nachdem man das Reaktionsgemisch 22 Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen hat, wird mit 100 ecm Äther

verdünnt und mit ι η-Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen.

Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wirdausÄther—Petrolätherumkristallisiert. Es werden so 2,3 g 17,2o-Oxido-allopregnan-ol-(3j8)-acetylbenzylamin-(2o)-acetat vom Schmelzpunkt 187 bis 188° (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

b) 800 mg i7(2o)-Oxido-allopregnan-ol-(3/8)-acetylbenzylamin-(2o)-acetat werden in einem Gemisch aus 20 ecm Eisessig und 16 ecm Wasser 40 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisiert das rohe Allopregnandiol-(3j8, i7/?)-on-(2o)-diacetat aus. Es wird scharf abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und schließlich aus Methylenchlorid—Petroläther umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 500 mg; Schmelzpunkt 227 bis (Kofler-Schmelzbank).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von iy/J-Acyloxy-20-keto-allopregnanen und -pregnenen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden, in I7(2o)-Stellung ungesättigten 20-Acylamine, die am Stickstoff außer der Acylgruppe noch einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest tragen, in bekannter Weise mit Benzopersäure behandelt, wobei gegebenenfalls vorhandene Kerndoppelbindungen vorübergehend durch Anlagerung wieder abspaltbajer Gruppen geschützt werden können, und die erhaltenen Epoxyde mit niederen aliphatischen Carbonsäuren behandelt.

   ©609577/492.7.56 (609 809 2.57)