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Verfahren zur Darstellung von mehrwertigen Alkoholen der Ätioeholanreihe
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Darstellung von mehrwertigen Alkoholen
der Ätiocholanreihe.
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Zu diesem Zwecke geht man so vor, daß man hydrolysierende Mittel auf
Oxyde von alkenylartigen Verbindungen der Ätiocholanreihe einwirken läßt, wie sie
z. B. durch Anlagerung von Sauerstoff an alkenylartige Verbindungen der Ätiocholanreihe,
die in einer Seitenkette am Kohlenstoffatom 17 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
enthalten, gewonnen werden können.
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Statt die Oxyde der alkenylartigen Verbindungen der Ätiocholanreihe
für die Darstellung der glykolartigen Verbindungen zu verwenden, kann man auch die
entsprechenden alkenylartigen Verbindungen selbst unmittelbar in glykolartige Verbindungen
der Ätiocholanreihe überführen, indem man auf sie z. B. Wasserstoffsuperoxyd, Peressigsäure
oder ähnliche Mittel einwirken läßt, die als geeignet zur Anlagerung zweier OH-Gruppen
an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung betrachtet werden; besonders vorteilhaft
hat sich hierfür auch das erst neuerdings für der artige Zwecke benutzte Osmiumtetroxyd
erwiesen (vgl. C r i e ge e, Annalen .der Chemie 522 [1936], S.75). -Die
in diesen Fällen als Ausgangsmaterialien dienenden alkenylartigen Verbindungen der
Ätiocholanreihe können ebenfalls in beliebiger Weise gewonnen sein, z. B. durch
Einwirkung von . a.lkenylmetallorganischen Verbindungen auf i7-Ketoätiocholane oder
durch partielle Hydrierung von alkenylartigen Verbindungen der Ätiocholanreihe,
wie man sie erhält, wenn man auf t 7-Ketoätiocholane Acetylene in Gegenwart von
Alkalimetallen einwirken läßt.
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Unter dem Begriff Verbindungen der Ätiocholanreihe sollen im vorliegenden
Falle die bezüglich des Ringsystems gesättigten und ungesättigten Verbindungen der
eigentlichen ,Ä tiocholanreihe wie auch die der sog. Ätioallocholanreihe verstanden
werden, insbesondere diejenigen Verbindungen, die am Kohl_enstoffatom 3 einen Substituenten,
eine Hydroxyl-, Ester- oder Äthergruppe bzw. Halogen o. dgl. tragen.
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Praktisch führt man die Hydrolyse der Oxyde von alkenylartigen Verbindungen
z. B. in der Weise durch, daß man die betreffende Verbindung, etwa das Äthylenoxyd
eines i7-Vinylandrostandiols-3, 17 in wäßrigem Medium im Bombenrohr erhitzt.
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Die direkte Umwandlung der alkenylartigen Verbindungen in die entsprechenden
glykolartigen Verbindungen erfolgt u. a. in der
Weise, daß man äquivalente
':Mengen einer alkylenartigen Verbindung, z. B. eines 17-Vinylandrostandiols-3,
17 und Osmiumtetroxvds, in absolutem Äther aufeinander eimvirken ]Aßt und den gebildeten
Osmiurnester mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung von neutralem Natriumsulfit reduktiv
verseift; bei der Aufarbeitung erhält man dann im beispielhaft gewählten Falle das
Glykol des 17-Vinvlandr(-istandiols-3, 17.
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Verwendet man als Ausgangsmaterialien für die Darstellung der glykolartigen
\-erbindun-Qen solche Oxyde von alkenylartigen Verbindungen, die außer der Sauerstoffbrücke
in der Seitenkette am Kohlenstoitatoni 17 auch noch eine Sauerstoffbrücke im Ringsystem
enthalten, bnv. solche alkenylartigen Verbindungen, die außer der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
in der Seitenkette auch noch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im R ingsystein
besitzen, so kann man bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Produkte
mit zwei Glykolgruppen im Molekül erhalten.
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Wie hieraus hervorgeht, kann man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
auch solche glykolartigen Verbindungen der Ätiocholanreihe herstellen, die zutreffender
als glycerinartige Verbindungen zu bezeichnen sind, indem man solche Ausgangsinaterialien
verwendet, die am Kohlenstoffatom 17 außer der Seitenkette auch noch eine Hydroxylgruppe
besitzen, also Stoffe von der Art der vorher genannten 3, 17 -Diole.
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Die hier beispielsweise geschilderten Reaktionsvorgänge seien durch
die nebenstehenden Formelbilder noch näher erläutert.
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Nähere Einzelheiten über die Methodik der hier angeführten Verfahrensmaßnahmen
sind aus den üblichen Handbüchern zu ersehen, z. B. aus H o u b e n - W c y 1, Methoden
der organ. Chemie, z. Bd., 2. Aufl. (1922), S. log ff., sowie aus der obenerwähnten
Veröffentlichung von Criegee. Annalen der Chemie, 5.22 11y36), S.73.
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Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Produkte;
sie besitzen entweder selbst eine physiologische Wirksamkeit oder lassen sich in
physiologisch wirksame Stoffe überführen. Die Produkte sind wasserlöslich und peroral
gut wirksam. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung kein Schutz. begehrt. Beispiel i 1,6g 3, 17-Dioxy-I7-äthenylandrostan
werden in ätherischer Lösung mit 1.3 g Osmiumtetroxyd versetzt. Nach einigen Stunden
fällt ein feiner, schfvarzer Niederschlag aus, der nach 2 Tagen abfiltriert wird.
Dieser abfiltr.ierte Osmiumester wird in alkoholischer Lösung mit Natriumsulfit
i Stunde am Rückfluß erhitzt. Man filtriert ab und kocht den .Niederschlag mit Alkohol
aus. Die alkoholischen Filtrate werden in Äther aufgenommen und mit Alkali und Wasser
mehrfach gewaschen. Aus der ätherischen Lösung fällt das 3, 17 , 20. 21 -Tetraoxyallopregnan
aus (Schmp. 227"). Es kann durch Umkristallisieren aus Äther oder verdünntem Aceton
noch weiter gereinigt werden. Aus den Mutterlaugen läßt sich 3, 17-Dioxyi 7 -aldehydoaiidrostan
isolieren, das durch Sprengung der Äthenyldoppelbindung entstanden ist. Ausbeute
70 bis 80 %. Beispiel 2 3,69 g 3, 17 - Dioxy - 17 - ätlienylan,drostari
werden in Chloroform gelöst und nach Zusatz von 7 g P.hthalmonopersäure in 9o ccm
Chloroform im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit ist
die theoretische Menge von 2,1 g Persäure ver-4raucht. Es wird nunmehr in Äther
aufgenommen und der Äther mit verdünntem Alkali gewaschen. Nach Verdampfen des Äthers
wird der Rückstand aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt
2,6 g des entsprechenden Oxyds vom Schmp. 182°. Beispiel 3 o.29 3, 17-Dioxy-17-äthylenoxydoandrostan
wurden mit .4 ccm Wasser 2o Stunden im Bombenrohr auf 19o bis 2oo° erhitzt. Das
Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, der Äther getrocknet und zum größten
Teil verdampft. Während des Eindampfens, scheidet sich das entstehende Glykol ab,
das abfiltriert wird. Es läßt sich durch Umkristallisation aus Äther oder aus Methänoliither
reinigen. Ausbeute 5o°10. Beispiel 4 1,1 g 17-Äthenyl-3, 17-dioxyandrosten (5, 6)
werden in ioo ccm Tetrachlorkohlenstoff und 70 ccm Äther gelöst. Zu
der Lösung gibt man im Verlaufe von 6o Minuten o,5687 g Brom (2 Atome), in 26 ccm
Tetrachlorkohlenstoff gelöst, bei einer Temperatur von 5 bis 12'. Nach Zusatz von
i g Osmiumtetroxyd wird das Reaktionsgemisch 4 Tage stehengelassen. Nach dieser
Zeit wird der Niederschlag abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 2 g. Der Niederschlag
wird in ioo ccm Äthanol mit 8 g Zinkstaub i Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird
vom Zinkstaub abfiltriert und das Fit-
trat nach Zusatz einer wäßrig-alkoholischen Natriumsulfitlösung
noch 2 Stunden gekocht. Dann filtriert tnan ab und äthert das Filtrat aus. Der Äther
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der nach Verdampfen des Äthers erhaltene
Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das erhaltene Tetraoxypregnen schmilzt
bei 229`. Die Substanz ist im Test an der nebennierenlosen Katze voll wirksam. Ausbeute
6o °/o. Beispiel 2 g 3-Keto- i; -oxy - i; -äthenylandrosten werden in
300 ccrn Äther gelöst und mit i Mol (i,63 g) Osmiumtetroxyd versetzt. Nach
kurzer Zeit fällt der olivgrüne Osmiumester aus. Nach 2tägigem Stehen wird abfiltriert
und der Osmiumester gespalten. Zu diesem Zweck wird der Ester mit 5 g Natriumsulfit
in 42 ccm Wasser und 1;o ccm Alkohol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Mutterlauge
von dem abgeschiedenen Natriumosmiumsulfit wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand
mehrYach ausgeätlrert. Der nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand liefert
das 3-Keto-r;-2r-dio.xypregnenol-(2o i. das, aus Essigester umkristallisiert, bei
232° schmilzt. Beispiel 2 g Allvltestosteron werden in i20 ccm absol. Äther gelöst
und mit 168 ccm absol. ätherischer Osmiumtetroxydlösung (i g 0s03 in ioo ccni absol.
Äther) versetzt. Nach 48stündigem Stehen bei etwa 20° wird der Äther im Vakuum abgedampft
und der Rückstand mit einer Lösung von 15 g Natriumstilfit in i 5o ccm Wasser
und ; 5 ccm Alkohol 2 Stunden gekocht. Der entstandene Niederschlag wird noch mehrfach
mit Alkohol ausgekocht und alle vereinigten Filtrate mit Chloroform ausgeschüttet.
In einer Ausbeute von 70,5 0/0 läßt sich hieraus ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten
(a und b) erhalten, die sieh durch ihre verschiedene Löslichkeit in Chloroform,
Chloroformessigester und Aceton trennen lassen.
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Die schwerer lösliche Komponente (a) besteht aus prismatischen Kristallen
vom Schmp. 224 bis 225' und einer optischen Drehung a D
+ 53>9`".
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Die leichter lösliche Komponente (b) besteht aus quaderförrnigen Kristallen
vom Schmp. i98-', die auch in einer bei i68`; schmelzenden labile Modifikation auftreten
können. a L -)- 48,3°. Diese Verbindungen besitzen die Konstitution:
250 mg des Trioxyketons vom Schmp. 224 bis 225° werden mit 194 mg
(entsprechend i Mol) Tritylchlori.d in 1,2 ccm trockenem Pyridin 48 Stunden bei
Zimmertemperatur aufbewahrt und langsam unter kräftigem Schütteln in Eiswasser getropft.
Es entsteht ein flockiges, gut filtrierbares Fällungspro-, dukt, das gründlich mit
Wasser gewaschen und in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Lösung liefert nach
dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen einen Rückstand, der aus verdünntem
Methanol und Essigester in Blättchen vom Schmp. i97,5° ,kristallisiert. Die Ausbeute
beträgt 62 °/o.
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Das bei i98° schmelzende Trioxyketon (b) liefert unter entsprechenden
Bedingungen keinen Trityläther, selbst nach 75stündiger Reaktionsdauer ist keine
Umsetzung zu beobachten. Ein Versuch, die Reaktion durch 2stündiges Erwärmen auf
dem Wasserbad zu erzwingen, liefert ebenfalls Ausgangsmaterial zurück. Beispiel
0,79 g ',,,; Pregnadienol-(2r)-on (3) «erden in 8o ccm absolutem Äther gelöst und
mit 0,57g 0s05 48 Stunden stehengelassen. Der ausgefallene Osmiumester wird abfiltriert
und in üblicher Weise mit einer wäßrig-alkoholischen Natriumsulfitlösung gespalten.
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Das Spaltprodukt wird aus AcetonpetroliItlter umkristallisiert. Der
Schmelzpunkt bet iigt 189 bis igo', die optische Drehung r, ID' , = 63° in
Dioxan.
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Wird das erhaltene (3-d, Pregnentriol (i7, 2o,2i)-on-(3) in der Kälte
mit Essigsäureanhydrid und PN-ridin acetyliert, so erhält rnan das entsprechende
Acetat. Der Schmelzpunkt beträgt 189 bis r90°, die optische Drehung @z L= i25° in
Dioxan.