DE720015C - Verfahren zur Herstellung von Glykolen der OEstran- und Androstanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Glykolen der Östran- und Androstanreihe Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von Glykolen der Östran- und Androstanreihe, welches darin besteht, (lau man gesättigte oder ungesättigte 17-Ketoverbindungen der. Ostran-oder Androstanreihe der Einwirkung von Halogenierungsmitteln unterwirft, die ein der Ketogruppe benachbartes Wasserstoffatom durch Halogen zu ersetzen vermögen, und anschließend die gebildeten Halogenketone einer reduktiven und hydrolysierenden Behandlung in beliebiger Reihenfolge unterwirft.
• Die Halogenierung der 17-Ketoverbindungen kann in der üblichen Weise erfolgen, wie dies z. B. im Houben-Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, 3. Band, 3. Auflage, Leipzig 1930, Seite 1o65 ff. beschrieben ist.
• Sind im Ausgangsmaterial olefinische Doppelbindungen vorhanden. wie z. B. im Dehydroandrosteron, so ist es zweckmäßig, einen entsprechenden höheren Betrag an Halogenierungsmittel einwirken zu lassen; man kann naturgemäß die olefinischen Doppelbindungen in geeigneter Weise auch intermediär schützen, indem man sie vor der eigentlichen Halogenierungsreaktion durch Halogen, Halogenwasserstoff o. dgl. absättigt und die Doppelbindung nach der eigentlichen Halogenierungsreaktion in geeigneter Weise, z. B. mittels Nattiumjodid in Alkohol bzw. mittels Kaliumacetat o. dgl., unter milden Bedingungen wieder herstellt. Eine entsprechende Wiederherstellung der Doppelbindung ist gleichfalls dann in Betracht zu ziehen, wenn bei der direkten Halogenierung des eine olefinische Doppelbindung noch enthaltenden Ausgangsmaterials Halogen an die Doppelbindung angelagert ist.
• Die reduktive Behandlung der gebildeten Halogenketone kann ebenfalls nachbekannten Methoden erfolgen, etwa mit Hilfe von katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit Wasserstoff in statu nascendi, wie sie z. B. in dem obengenannten Werk von H o u b e n-Weyl, a. Band, 3. Auflage, Leipzig 1935 S. 245 ff. beschrieben sind. Als besonders zweckmäßig hat sich das Verfahren des Austausches von Oxydationsstufen erwiesen, wie es z. B. von Meerwein und Schmidt, >Annalen der Chemie«, Bd. 1q.4, S. 221 bis 228, für andere Verbindungen vorgeschlägen ist. , Für die Hydrolyse des eingeführten Halogens können ebenfalls die üblichen Mittel angewendet werden, wie z. B. die Verseifung mit wäßrigen oder alkoholischen Alkalilaugen, vgl. hierzu Houhen-Weyl, 1. c. 3. Band, 3. Auflage, S. I21(1 ff.; besonders bewährt hat sich das sogenannte Zweistufenverfahren, «-elches darin beseht, daß man die Halogenverbindungen zunächst durch Behandlung mit Salzen von Carhon- oder Sulfonsäugen in die entsprechenden Ester überführt und die Ester anschließend hydrolysiert.
• Das erfindungsgemäße Verfahren sei an 1-Tand der nachstehenden beispielsweise gewählten Formelbilder aus der Ostranreihe noch näher erläutert, in denen X ein Halogenatom und R eine Hydroxylgruppe oder eine in die Hydroxylgruppe überführl)are Gruppe bedeuten: Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 27 428 gelingt es ebenfalls, 3, 16, 17-Östriol darzustellen. Doch sind die nach diesem Verfahren erzielbaren Ausbeuten nur gering, weil dabei die Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Wanderung der quaternären Methylgruppe an, das benachbarte Kohlenstoffatom 17 verläuft, wodurch der Hauptteil des Ostradiols der Östriolbildung entzogen wird. Vgl. Lettre-Inhoffen: »Über Sterine, Gallensäuren und verwandte I@Taturstoffe« (Stuttgart i936) S.266/267.
• Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren tritt eine solche Wanderung der quaternären Methylgruppe nicht ein, so daß man wesentlich bessere Ausbeuten als nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 427 428 erhält.
• Für ,die praktische Durchführung des Erfindungsgedankens möge das nachfolgende Beispiel dienen. Beispiel i Eine Lösung von 0,5 g Östronbenzoat in io ccm Chloroform wird mit einer Lösung von 0,224 g Brom (i Mol) versetzt; es tritt innerhalb io Minuten Entfärbung ein. Dann wird das Chloroform im Vakuum bei 35° abgedampft und der Rückstand in wenig Äther gelöst. 'Nach kurzem Stehen tritt Abscheidung von feinen, sternförmig angeordneten Kristallen ein, die abgesaugt und mit Äther gewaschen werden. Das so erhaltene 16-Bromöstronl)enzoat versetzt sich, um 1ä5°; aus der Mutterlauge läßt sich durch Eindunsten eine zweite Kristallisation desselben Stoffes gewinnen.
• o,2 g des so dargestellten 16-Bromöstronbenzoats werden mit 0,5 g Kaliumacetat in einem Gemisch von 3 ccm Toluol und 3 ccm Butanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Darauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand mehrfach mit Äther ausgezogen und die vereinigten und gewaschenen Auszüge eingedampft.
• Die so erhaltenen o,15 g 16 _acetoxyöstronbenzoat, die gegebenenfalls noch weiter gereinigt werden können, werden mit einer Lösung von i g Kaliumhy droxyd in 5 ccm Alkohol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Darauf wird die Lösung in verdünnte Schwefelsäure eingegossen und das organische Produkt in Äther aufgenommen.
• Das nach Waschen, Trocknen und Verüampfen des Äthers erhaltene 16-Oxyöstron, das als helles Öl in einer Menge von o,i g ausfällt, wird in 5 ccm trockenem Isopropylalkohol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,3 g Aluminiumisopropylat 5 Stunden unter Rückfluß gekocht; innerhalb der letzten Stunde wird ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert. 'Die Lösung wird in verdünnte Schwefelsäure gegossen. ausgeäthert und der Äther nach dem Waschen verdampft. Aus dem Rückstand läßt sich, zweckmäßig nach Hochv akuumsublimation, durch Umkristallisieren aus Essigester, 16-Oxyöstradiol in Kristallen isolieren. Ausbeute 30 mg. Beispiel 2 Eine Lösung von 5,6g Östronacetat in 6o ccm Chloroform wird nach Abkühlen auf etwa io° und Zusatz von i ccm Bromwasserstoffeisessi.g mit einer Lösung von- i ccm Brom in 25 ccm Eisessig versetzt.'" Nach kurzem Stehen bei Zimmertemperatur ist die Lösung entfärbt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser, Sodalösung und Wasser gewaschen und das Chloroform darauf im Vakuum be'i d.0° Badtemperatur abgedampft. Nach Urnkristallisieren des Rückstandes aus Äther erhält man 16-Bromöstronacetat in Nadeln vom Schmp. i65,5°; Ausbeute 3,9 g.
• Ein Gemisch von 3 g 16-Bromöstronacetat, 3 g Kaliumacetat, 95 ccm Butanol und 2o ccm lylol wird in einem Glycerinbade i1/_ Stunden bei i4o ,bis 15o° Badtemperatur unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mit einer Lösung von io g Ätzkali in Zoo ccm- Methanol i Stunde auf dem Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure behandelt und das Phenol in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Sodalösung und Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wobei man 16-Oxyöstron in Kristallen vom Schmp.231° erhält; Ausbeute -0,59.
• Ein Gemisch von o,2 g 16-Oxyöstron, o,6 g Aluminiumisopropylat und 30 ccin Isopropylalkohol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und die Lösung während weiterer 2 Stunden auf etwa die Hälfte eingeengt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure gut durchgeschüttelt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Urnkristallisieren des getrockneten Rückstandes aus Äther und danach aus Essigester erhält man 16-Oxyöstradiol in Kristallen vom Schmp. 265 bis 271° (Zerr.); Ausbeute 6o mg. Beispiel 3 i g 16-Broinöstronacetat, hergestellt z. B. gemäß Beispiel 2, 1,5 g Alttminiumisopropylat und So ccm Isopropylalkohol werden in einem Glvcerinbad 6 Stunden bei i io° unter Rückfluß gekocht. Während weiterer 2 Stunden wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert. Schlielälich wird die Lösung im Vakuum bei 5o bis 6o' zur Trockne verdampft, der Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure kräftig durchgeschüttelt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren des getrockneten Rückstandes aus Äther erhält man 16-Bromöstradiol in Kristallen vom Schmp. 235': Ausbeute o.5 g.
• Aus dem 16-Bromöstradiol läßt sich durch eine hydrolytische Behandlung z. B. gemäß Beispie12 16-Oxyöstradiol vom Schmp. 2¢o bis 2.12° (Zers.) gewinnen. Beispiel Eine Lösung von io g Dehydroandrosteronacetat in Zoo ccm Eisessig wird mit i ccm Bromwasserstoffeisessig und mit einer Lösung von 3 ccm Brom in 5o ccm Eisessig versetzt. Das nach dem Stehen über Nacht auskristallisierte Tribromid wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 9,1 g des fast reinen 5, 6, 16-Triliromdehvclroandrosteronacetats vom Zers.-Punkt 1t34 bis 165', das man gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus Chloroformalkohol weiter reinigen kann.
• Eine Lösung von 2 g des obigen Tribromids in 5o ccm Benzol wird mit einer Lösung von .4 g Natriumjodid in 25 ccm A1kohnl versetzt und das Gemisch über \Tacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die mit Äther versetzte Reaktionslösung wird zunächst mit \ atriumliisulfitlösttng, darauf mit \Tatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich zur Trockne verdampft, zuletzt im Vakuum bei 4o'. Nach dein Umkristallisieren des Rückstandes aus :Methanol erhält man 16-Bromdehydroandrosteroiiacetat in Nadeln vom Schmp. 167 bis 16C)' (Zers.) ; Ausbeute 0,8-1 30o nig 16-Broniclehydroaiiclrosteronacetat werden mit 3oo nig 1`aliutnacetat, 5 ccm Butanol und 5 ccm 1y101 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird nach Zusatz von Äther mit Sodalösung und Wasser gewaschen; die organische Lösung wird dann zur Trockne verdampft, zuletzt im Vakuum. Der Rückstand wird darauf mit einer Lösung von i g Ätzkali in io ccm \lethatiol 2 Stunden unter Rückflula gekocht. Die alkalische Lösung wird mit Wasser verdünnt und ausge-:ithert und die ätherische 1_Ösung nach dein \Vasclien zur Trockne verdampft, wobei man t6-Oxydeliydroatidro:teroti -als helles Öl erhält, das noch weiter gereinigt werden kann. .\us dem if@-Oxvdelivdroandrosteron läßt sich dann durch reduktive Behandlung z. B. gemäß Beispiel 2 i6-Oxvancirostendiol gewinnen. Beispiel 5 1,59 16-Bromdehydroandrosteronacetat, hergestellt z. B. nach Beispiel 4., werden mit 1.5 g Alurniniumisopropylat und 5o ccm Isopropylalkohöl 6 Stunden unter Rückfluß gekocht; die Lösung wird während weiterer 2 Stunden auf etwa die Hälfte eingeengt und dann im Vakuum bei 5o' zur Trockne v erclampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Schwefelsäure kräftig durchgeschüttelt. der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Pulver wird aus der Hülse mit Äther extrahiert und das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Produkt aus Äthanolwasser umkristallisiert. Manerhält16-Bromandrostendiol-3,17 in Nadeln; Ausbeute o,8 g.
• Durch Hydrolyse z. B. gemäß Beispiel .1 läßt sich aus dem 16-Bromandrostendiol i6-Oxyandrostendiol gewinnen.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen Glykole sind wertvolle Verbindungen. Sie@besitzen entweder selbst eine bemerkenswerte physiologische Wirkung oder lassen sich in '\rerliindungen mit physiologischer Wirkung überführen.

Claims (7)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Glykolen der Östran- und Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man gesättigte oder ungesättigte 17-Ketoverbindungen der Ostran- oder Androstanreihe der Einwirkung von Halogenierungsmitteln unterwirft, die ein der Ketogruppe benachbartes Wasserstoffatom durch Halogen zu ersetzen vermögen, und anschließend die gebildeten Halogenketone einer reduktiven und hydrolysierenden Behandlung in beliebiger Reihenfolge unterwirft, wobei man gegebenenfalls das Halogen, das bei der direkten Halogenierung des eine olefinische Doppelbindung enthaltenden Ausgangsmaterials an die Doppelbindung angelagert ist, nach Beendigung der eigentlichen Halogenierungsreaktion wieder abspaltet.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung vom Typ des Ostrons verwendet.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als ,Ausgangsniaterial eine Verbindung vom Typ des Dehydroandrosterons verwendet. .
4. 4. \"erfahren getniii.i Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Brom als 1-lalogenierungsmittel verwendet.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch i, 3 und .1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine im Ausgangsmaterial vorhandene olefinische Doppelbindung intermediär schützt, bevor die eigentliche Halogenierungsreaktion vorgenommen wird.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch i bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Behandlung mittels eines Austausches von, Oxydationsstufen durchführt.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch i bis 7, dadurch kekennzeichnet, daß man die hydrolysierende Behandlung mittels des sogenannten Zweistufenverfahrens durchführt.