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Verfahren zur Darstellung von Reduktionsprodukten des männlichen Sexualhormons
und ähnlich wirkender Stoffe Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Darstellung von Reduktionsprodukten des männlichen Sexualhormons und ähnlich
wirkender Stoffe, welches darin besteht, daß man das männliche Sexualhormon und
ähnlich wirkende Stoffe, die eine Ketogruppe im Molekül enthalten, in die entsprechenden
Dialkohole überführt, indem man sie den für die Reduktion von Ketögruppen zu Alkoholgruppen
üblichen Methoden unterwirft.
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Als Ausgangsmaterialien für das -erfindungsgemäße Verfahren kommen
z. B. in Betracht das männliche Sexualhormon der Formel "19H300" das sogenannte
Androsteron, und seine Isomeren sowie die ihm ähnlich gebaute ungesättigte Verbindung
der Formel C19H2302, das sogenanllte Dehydroandrostt-on, ferner auch die ketogruppenhaltigen
Produkte der Formel Cl$H"02, wie sie z. B. gemäß den Verfahren der Patentschriften
6oo 627 und 604 703 zugänglich sind.
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Es ist dabei gleichgültig, aus welchen Rohmaterialien die für das
vorliegende Verfahren benutzten Ausgangsstoffe gewonnen sind, ob aus tierischen,
pflanzlichen oder anderen Produkten oder auf synthetischem Wege; statt der reinen
Stoffe lassen sich auch. die diese Stoffe enthaltenden Rohextrakte, wie sie aus
Harn, Körperflüssigkeiten" Organen u. dgl. gewonnen werden können, als Ausgangsmaterialien
verwenden.
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Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren anwendbaren üblichen Reduktionsmethoden
für die Überführung von Ketogruppen in sekundäre Alkoholgruppcn sind u. a. beschrieben
in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, z. Bd., 2. Aufl. (1g22), S. 2o6ff.
So kann man auf das in einem geeigneten Medium gelöste ketogruppenhaltige Ausgangsmaterial
z.- B. aaszierenden Wasserstoff einwirken lassen, wie er mit Hilfe von Alkalimetallen
und Alkohol oder amalgamierten Aluminiumfolien und Wasser erhalten wird; auch katalytisch
aktivierter Wasserstoff kann unter geeigneten Bedingungen, gegebenenfalls unter
erhöhtem Druck in. Anwendung gebracht werden; nötigenfalls ist bei der reduktiven
Behandlung dafür Sorge zu tragen, daß die Reduktion der Ketogruppe-statt zur Bildung
einer sekundären Alkoholgruppe nicht zur Bildung einer Methylengruppe führt, d.
h. daß die Abspaltung von Sauerstoff aus dem Molekül und Bildung eines Desoxoproduktes
vermieden wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele noch
näher veranschaulicht: Beispiel 1 1 g kristallisiertes männliches Sexualhormon der
Formel C19 H30 02 vom Schmelzpunkt 178' wird in 2$o ccm Alkohol gelöst. In die Lösung
wird 11/2 g Natriummetall in kleinen Portionen eingetragen. Wenn. das Metall gelöst
ist, wird die Reduktionslösung noch 1/2 Stunde gekocht, dann in die lofache Menge
Wasser gegossen und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird alkalifrei
gewaschen,
getrocknet und abgedampft. Es hinterbleibt ein von Kristallen durchsetztes
Öl, das nach weiterer Reinigung ein kristalli:;.; siertes, farbloses Produkt
der Formel C1.H3,(7z, liefert.
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Beispiel 2 i g eines kristallisierten rohen männlichen Sexualhormons
wird in Zoo ccm Cyclohexanol gelöst und nach Zugabe von i g eines vorreduzierten
Nickelkatalysators bei 150' und einem Druck von 35 Atmosphären mit Wasserstoff behandelt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die vom Katalysator befreite Reaktionslösung
im Vakuum abgedampft und der Rückstand ausgeäthert. Nach Abdämpfen des Äthers erhält
man ein weißes kristallinisches Produkt, das gegenüber dem Ausgangsmaterial eire
Steigerung der Wirksamkeit um etwa das Fünffache zeigt.
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Beispiel 3 Zoo mg Androsteron (F. P. 177 bis 178') werden in 45 ccm
n-Propylalkohol unter Sieden so lange mit kleinen Stücken Natrium versetzt, wie
das Metall sich restlos löst. Die Reaktionslösung wird heiß in Wasser eingegossen
und mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung nach dem Waschen und Trocknen abgedampft,
und der Rückstand bei go bis ioo° im Hochvakuum (o,ooi mm Hg) vorsichtig sublimiert.
Das Sublimat wird durch Umkristallisieren aus verdünntem Aceton und verdünntem Alkohol
gereinigt; es bildet Nadeln, die bei 2--1' (unkorr.) schmelzen und eine optische
Drehung [a]D-""' _ -f- 12,6 zeigen.
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Beispiel q.
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i g des Isomeren des Androsterons vom Schmelzpunkt 172', des sogenannten
Transandrosterons, wie es z. B. durch Hydrierung des Dehydroandrosterons erhalten
werden kann, wird in 50 ccm Eisessig unter Zusatz von o,2 g Platinoxydkatalysator
mit .'Wasserstoff behandelt. Die Wasserstoffaufnahme beträgt i Mol. Nach beendeter
Hydrierung wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und in Wasser gegossen. Man
äthert aus und verseift den Ätherrückstand mit alkoholischer Lauge. Dann gießt man
wieder in Wasser und äthert wieder aus.
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Der Ätherrückstand kann durch Kristallisation aus verdünntem Alkohol
oder Essigester o. dgl. gereinigt werden. Der Schmelzpunkt des reinen Diols liegt
bei 162'.
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Beispiel 5 Dehydroandrosteron wird analog Beispiel q. katalytisch
hydriert, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Nach der Aufarbeitung erhält man
das gleiche Diol vom Schmelzpunkt .162' wie in Beispiel q..
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Beispiel 6 1,2 g Dehydroandrosteron werden in iSo ccm heißem Alkohol
gelöst und durch allmähliche Zugabe von 5 g Natrium reduziert. 'Man gießt nach der
Auflösung des Natriums in Wasser und äthert aus. Der Rückstand aus dem Äther wird
durch Erwärmen mit alkoholischer Semicarbazidacetatlösung von unverändertem Ausgangsmaterial
befreit. Das Filtrat vom Semicarbazon wird mit Wasser gefällt und ausgeäthert. Aus
dem Äther erhält man durch Verdampfen ein ungesättigtes Diol, dessen Schmelzpunkt
nach Kristallisation aus verdünntem Alkohol bei 173' liegt. Beispiel 7 1,5g
Dehydroandrosteron werden in 45 ccm Alkohol gelöst und unter Zusatz von o,5 g Platinoxydkatalysator
bei q.o bis 50' so lange mit Wasserstoff behandelt, bis i Mol Wasserstoff
aufgenommen ist. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Reduktionsprodukt mit
`'Wasser ausgefällt und in Äther aufgenommen. Der Ätherrückstand wird aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert; man erhält dasselbe ungesättigte Diol vom Schmelzpunkt
173' wie in Beispiel 6. Der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression. Das Diol addiert
die für eine Äthylenbindung berechnete Menge Brom.
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Die verfahrensgemäß erhältlichen Reduktionsprodukte stellen mit Hinblick
auf die Gewinnung physiologisch wirksamer Verbindungen wertvolle Stoffe dar; so
besitzt z. B. das aus Androsteron erhältliche Androstandiol eine gegenüber dem Ausgangsmaterial
beträchtlich stärkere physiologische Wirksamkeit im Hahnenkammtest : während nämlich
das männliche Sexualhormon der Formel C,qH3,02 vom Schmelzpunkt 178' eine Wirksamkeit
von etwa Zoo g/KE.%esitzt, ist das daraus durch Reduktion erhaltene Produkt bereits
mit etwa 50 g/KE. wirksam.