AT216156B

AT216156B - Verfahren zur Herstellung von Polyhydrophenanthren-Verbindungen

Info

Publication number: AT216156B
Application number: AT244556A
Authority: AT
Inventors: Tadeus Dr Reichstein
Original assignee: Tadeus Dr Reichstein
Priority date: 1954-02-05
Filing date: 1955-01-05
Publication date: 1961-07-10

Description


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   Verfahren zur Herstellung von Polyhydrophenanthren-Verbindungen 
Ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten oxigenierten Steroiden der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R,   und   R   freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und   R-4,   Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelt Hydroxylgruppe, eine Methyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxymethylgruppe darstellen, ist bereits an anderer Stelle beschrieben. Nach diesem Verfahren lässt sich unter anderem die neue biologisch hochwirksame Verbindung der Nebennieren, Aldosteron genannt, herstellen.

   Es sind jedoch auch weitere wichtige Verbindungen herstellbar, die sich entweder in Aldosteron oder in dessen funktionelle Derivate überführen lassen. 



   Die Erfindung des vorliegenden Patentes betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten Polyhydrophenanthrenderivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher X eine Allyl- oder Methallylgruppe, Y eine funktionell abgewandelte Oxogruppe und Z eine Carbonyl- oder sekundäre Carbinolgruppe bedeuten, das darin besteht, dass man gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel 

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 gruppe in 2-Stellung und gegebenenfalls eine veresterte Oxygruppe in 4-Stellung in Freiheit setzt, die so erhaltenen Gruppen in 2- und 4-Stellung miteinander laktonisiert und die gebildete   l-ständige   Oxygruppe, wenn erwünscht, nach vorangehender Reduktion der Carbonylgruppe in 2-Stellung zur Carbinolgruppe, zu einer Oxogruppe dehydriert. 



   Die Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens können dadurch hergestellt werden, dass man gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel 
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   in welcher Y, R und R die oben gegebene Bedeutung besitzen, in 2-Stellung mit einer Verbindung der Formel Z - X kondensiert, worin Z eine reaktionsfähige veresterte Oxygruppe und X die Allyl- oder Me-   thallylgruppe bedeuten. 



   Die Verfahrensprodukte können nach an sich bekannten Methoden,   z. B.   durch Umsetzung mit 
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   Zur Dehydrierung der 1-ständigen Oxygruppe zur Oxogruppe können verschiedene Oxydationsmethoden verwendet werden,   z. B.   die Oxydation mittels Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und VQlumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 
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 tionsgefäss mit 10   Vol.-Teilen   Wasser untl 5 Vol. -Teilen Äthanol nach und engt im Vakuum bei Raumtemperatur auf 12-15   Vol.-Teile   ein. Die erhaltene Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Auszüge mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

   Zur Reinigung löst man den Rückstand in   Hexan-Benzol- (9 : 1) -Gemisch   und chromatographiert an 49   Gew.-Teilen   Flo- 
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    (9 : 1) -atmosphäre bereiteten   Lösung von   12,260 Gew.-Teilen 2&alpha;-Methallyl-2 ss-carbäthoxy-4 ss-äthoxycarboxy-     -4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a&alpha;, 4b, 5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1-ons   in 312, 5   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äthanol gibt man bei 20-250 10, 50 Gew.-Teile Natriumborhydrid. Das Gemisch wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man auf eine Mischung von   157, 5 Vol.-   Teilen 4molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung und 315   Gew.-Teilen   Eis und spült mit 150 Vol.-Teilen eiskaltem Wasser nach.

   Das Reduktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, dann wäscht man den Ätherextrakt mit 2molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung und mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft ein. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Isopropyläther-Pentan erhält man das 2a-Me-   thallyl-2ss-carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ass-do-      decahydrophenanthren-l-ol,   welches in zwei Modifikationen existiert, wovon die stabile bei 99-1010, die labile unter Umwandlung ab 940 schmilzt. 
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 len wasserfreiem Äthanol versetzt man mit einer Lösung von 14, 72 Gew.-Teilen Kaliumhydroxyd in   11,51 Vol. -Teilen   Wasser.

   Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre eine Stunde unter Rühren in einem Bad von 90 bis 950 erwärmt und anschliessend in Eiswasser abgekühlt. Man gibt   128, 7 Vol.-Teile   Wasser zu, leitet solange Kohlendioxyd ein, bis eine Tüpfelprobe auf   Thymolphthaleinpapier   nicht mehr positiv ausfällt und zieht zur Abtrennung geringer Mengen von Neutralstoffen mit Methylenchlorid aus.

   Durch vorsichtiges   Ansäuern der zurückbleibenden   sodaalkalischen Lösung mit 5molarer Phosphorsäure auf PH = 5, Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen der Extrakte mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen gewinnt man das entstandene   2&alpha;-Methallyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-     1,2,3,4,4a&alpha;, 4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,4ss-diol,   welches im Verlaufe der Aufarbeitung bereits teilweise laktonisiert. Das kristalline Rohprodukt löst man in 130   Vol.-Teilen   siedendem Benzol, kocht die Lösung zur Vervollständigung der Laktonisierung während drei Minuten und destilliert hierauf das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler umkristallisiert.

   Man erhält so das reine   (2 4ss) -Lakton   des 2a-Me-   thallyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8. 10, 10aB-dodecahydrophen-      anthren-1, 4S-diols   vom F = 246-2490. 
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 aus   25, 15 Gew.-Teilen   Chromtrioxyd und 750 Vol. -Teilen wasserfreiem Pyridin gibt man eine Lösung von   9,363 Gew.-Teilen (2#4ss)-Lakton   des   2&alpha;-Methallyl-2ss-carboxy-4b ss-methyl-7-äthylendioxy-     -1,2,3,4,4a&alpha;

  4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,4ss-diols   in 250 Vol.-Teilen wasserfreiem Pyridin auf einmal zu und erhitzt unter Rühren 14 Stunden auf   60- 650.   Nach dem Abkühlen destilliert man das Pyridin im Vakuum bis auf einen kleinen Rest möglichst schonend ab, versetzt den feuchten Rückstand mit 500   Gew.-Teilen   Eis und schüttelt nach Zugabe von 625   Vol.-Teilen   Eiswasser mit einem Gemisch von 3750   Vol.-Teilen   Äther und 1250   Vol.-Teilen   Methylenchlorid kräftig durch. Die entstehende Emulsion nutscht man von festen Anteilen durch Kieselgur ab, wäscht die obere Phase des Filtrats 

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 mit 4molarer Natriumdihydrogenphosphatlösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein.

   Das kristalline rohe Dehydrierungsprodukt wird in Benzol gelöst, die Lösung zur Entfärbung durch eine Schicht Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rück- 
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 Rühren lässt man langsam eine Mischung von 1   Vol.-Teil   Wasser und 5 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran zufliessen, rührt zehn Minuten weiter, gibt 2   Gew.-Teile   Kieselgur zu, rührt nochmals zehn Minuten und nutscht ab. Das klare Filtrat wird darauf unter vermindertem Druck eingedampft.

   Aus dem Rückstand erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton das Hemiacetal des   2a-Methallyl-2B-formyl-     - 4bB - methyl-7-äthylendloxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10aB-dodecahydrophenanthren-1, 4B-diols    vom F   192-194 . '  
Das als Ausgangsstoff verwendete   2&alpha;-Methallyl-2ss-carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4b ss-methyl-     - 7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1-on kann folgendermassen    dargestellt werden : 
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 thallyljodid wird 40 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur intensiv gerührt.

   Man dampft hierauf im Vakuum bei höchstens 250 ein, nimmt den   Rückstand   in Eiswasser und einem Gemisch von Äther-Benzol (2 :   1)   auf, schüttelt die organische Phase bei 00 mit   ln-Kalilauge   und Wasser aus und dampft die mit Natriumsulfat getrocknete Ather-Benzol-Lösung im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren 
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 - Methallyl-2B-carbäthoxy-4B-äthaxycarboxy-carbonat gibt man in einer Stickstoffatmosphäre 1,77 Gew.-Teile Natriumhydrid und rührt das Gemisch zunächst vier Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend noch 12 Stunden bei 55-60  Badtemperatur. 



  Das Reaktionsgemisch wird dann bei 00 zur Zerstörung des überschüssigen Natriumhydrids vorsichtig mit 40   Vol.-Teilen   eines wasserfreien Gemisches von Äthanol und Äther (1 : 10) versetzt und nach Verdünnen mit 98 Vol.-Teilen Äther nacheinander mit Eiswasser, eiskalter In-Kalilauge und erneut mit Eiswasser ausgeschüttelt. Die mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösungen dampft man ein, entfernt das Diäthylcarbonat im Hochvakuum und kristallisiert den Rückstand aus wenig   Äther.   



   Man erhält auf diese Weise das reine 2-Carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-   -1,2,3,4,4a&alpha;,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1-on   vom F 115-1160. 



   Beispiel 2: 3,2Gew.-Teile eines Gemisches der am Kohlenstoffatom 2 epimeren 2-Allyl-2-carb- 
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2, 3, 4, 4a (x, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOass-dodecahydro-phenanthren-l-on werden in 100 Vol.-Teilen abs. Alkohol gelöst, mit 2, 5 Gew.-Teilen Natriumborhydrid versetzt und drei Tage bei zirka 200 stehen gelassen. Dann wird mit verdünnter Essigsäure schwach sauer gemacht, der Alkohol im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform-Äther-Gemisch (1 : 3) 

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 aufgenommen, mit Wasser, Sodalösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Die eingedampfte Lösung gibt   3, 13 Gew.-Teile   Rohprodukt, aus welchem durch Kristallisation aus ÄtherPetroläther 0,   680 Gew.-Teile 2&alpha;-Oxymethyl-2ss-allyl-4b ss-methyl-4ss-äthoxycarboxy-7-äthylendioxy-     -1,2,3,4,4a&alpha;,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1-ol in   feinen Nadeln vom F 180-1820 isoliert werden. 



   Die Mutterlauge (2, 45 Gew.-Teile) wird mit 5 Gew.-Teilen Kaliumhydroxyd in 150   Vol.-Teilen   Alkohol zwei Stunden gekocht und mit 50   Vol.-Teilen   Wasser versetzt. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und die wässerige Mischung mit Chloroform-Äther-Gemisch ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen und   über Natriumsulfat getrockneten Auszüge   geben 0, 268 Gew.-Teile Rückstand (Neutralteil), aus welchem durch Kristallisation aus Äther-Petroläther   0, 168 Gew.-Teile 2c-Oxymethyl-2ss-allyl-     -4b ss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a&alpha;,4b,5,6,   7,   8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1, 48-diol   vom F 182-1840 (Umwandlung bei 1650) isoliert werden.

   Die alkalisch wässerigen Auszüge werden mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Diese Auszüge liefern 1,39 Gew.-Teile Rückstand (Säure + Lakton). Durch Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man daraus 
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 des (2-liefern aus Äther das   2&alpha;-Carboxy-2ss-allyl-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4a&alpha;,4b,5,6,7,8,10,10ass-     -dodecahydrophenanthren-1, 48-diol   vom F 216-222 . 



     1.   2   Gew.-Teile   Chromtrioxyd werden portionsweise zu 12 Vol. -Teilen Pyridin zugegeben und mit 0,55   Gew.-Teilen   des oben beschriebenen Laktons vom F 233-2370 in 6   Vol.-Teilen   Pyridin versetzt. 



  Die Mischung wird unter Stickstoff sechs Stunden auf   60-650 erhitzt,   dann mit Chloroform verdünnt, filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum fast zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform-Äther-Gemisch aufgenommen und mit Wasser, Salzsäure, Sodalösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand   aus Aceton-Äther   kristallisiert. Man erhält 0, 36 Gew.-Teile des (2 - > 4ss)-Laktons des   2a-Allyl-   - 2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3,4,   4aa, 4b, 5,   6,7, 8,10,10ass-dodecahydrophenanthren- - l-on-4ss-ols vom F 185-189 . 



   Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Zu einer Suspension von 1,311   Gew.-Teilen 2-Carbäthoxy-4ss-äthoxycarboxy-4bss-methyl-7-äthy-   lendioxy-1, 2,3, 4,   4a&alpha;,   4b, 5,6, 7,   8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-l-on   in 22,5 Vol. -Teilen wasserfreiem Aceton gibt man 1, 038 Gew.-Teile frisch geglühtes Kaliumcarbonat, setzt   7, 5 Vol.-Teile   frisch destilliertes Allyljodid zu und rührt 48 Stunden unter Stickstoff bei 25-280. Dann wird im Vakuum bei 300 Badtemperatur auf zirka 5   Vol.-Teile   eingeengt, mit Benzol-Äther-Gemisch (1 : 1) verdünnt und mit Eiswasser, eiskalter ln-Natronlauge und Wasser gewaschen.

   Die mit Magnesiumsulfat getrocknete   Benzol-Äther-Lösung   gibt nach dem Eindampfen 1, 548   Gew.-Teile   eines gelben Öls. Zur Reinigung wird dieses Rohprodukt an 50   Gew.-Teilen   Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Mit Hexan-Benzol-Gemisch 9 : 1 werden nur Spuren Verunreinigungen abgelöst, während mit Hexan-Benzol-Gemisch 1 : 1 insgesamt 1, 265 Gew.-Teile der beiden am Kohlenstoffatom 2 epimeren   2-Allyl-2-carbäthoxy-4ss ätho-     xycarboxy-4bB-methyl-7-äthylendioxy-l,   2,3, 4,   4act,   4b, 5,6, 7,   8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-   -l-one als farbloses Öl eluiert werden, welche mit Ferrichlorid keine Färbung zeigen.

   Die mit Benzol und Benzol-Äther-Gemischen eluierten Anteile enthalten noch etwas Ausgangsmaterial und zeigen mit Ferrichlorid eine tiefrote Färbung. 



   An Stelle von Allyljodid kann auch Allylchlorid zur Alkylierung verwendet werden :
Zu einer Lösung von 5 Gew.-Teilen 2-Carbäthoxy-4 ss-äthoxycarboxy-4b ss-methyl-7-äthylendioxy-   -1,2,3,4,4a&alpha;, 4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1-on   in 100 Vol. -Teilen Aceton (wasserfrei) werden   4, 5 Gew.-Teile   frisch geglühtes Kaliumcarbonat, 35   Vol.-Teile Allylchlorid   und 3 Gew.Teile getrocknetes Kaliumjodid zugegeben. Die Mischung wird drei Tage unter Wasserstoff geschüttelt. Dann wird im Vakuum bei 300 auf zirka 10   Vol.-Teile   eingeengt, in Chloroform-Äther-Gemisch aufge- 
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  Teilen Aluminiumoxyd chromatographiert werden. 



   Die mit   Benzol-Petroläther-Gemischen,   reinem Benzol und Benzol mit   älo   Äther eluierten Fraktionen 
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   4 Gew.-Teile,- dodecahydrophenanthren-l-one.    



   Die mit Äther-Benzol-Gemischen, Äther allein, Chloroform und Chloroform mit   5%   Methanol 
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060 Gew.-Teile kristallisierte1. Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten Verbindungen der Formel 1 
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 in welcher X eine Allyl- oder Methallylgruppe, Y eine funktionell abgewandelte Oxogruppe und Z eine Carbonyl- oder sekundäre Carbinolgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Formel 
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   in welcher Rl   eine freie oder veresterte Oxygruppe,   R   eine veresterte Carboxylgruppe, X eine Allyl- oder Methallylgruppe und Y eine funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeuten, mit Reduktionsmitteln, welche zur Überführung   einer Keto-in   eine Carbinolgruppe geeignet sind, behandelt,

   die veresterte Carboxylgruppe in 2-Stellung und gegebenenfalls eine veresterte Oxygruppe in 4-Stellung in Freiheit setzt, die so erhaltenen Gruppen in 2-und 4-Stellung miteinander laktonisiert und die gebildete 1-ständige Oxygruppe, wenn erwünscht, nach vorangehender Reduktion der Carbonylgruppe in 2-Stellung zur Carbinolgruppe, zu einer Oxogruppe dehydriert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Natriumborhydrid durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2a-Methallyl- EMI6.4