AT238888B

AT238888B - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 16-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten 3α-Hydroxy-11,20-dioxo-21-pregnanglyoxylsäuren

Info

Publication number: AT238888B
Application number: AT622460A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1958-04-25
Filing date: 1959-04-17
Publication date: 1965-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, in 16-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten 3oc-Hydroxy-11, 20-dioxo-21-pregnanglyoxylsäuren
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glyoxylsäuren.

Diese neuen Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Produkte, insbesondere der 16 oc (bzw. 16 ss)-Methyl-17&alpha;,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trione verwendet werden, die eine äusserst starke entzündungshemmende Aktivität besitzen.

Für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet man als Ausgangsstoff ein 16 a-Methyl-11, 20-pre- gnandion, bei welchem sich in der 3-Stellung eine Acyloxy- oder Hydroxygruppe befindet, bzw. ein 16 ss- Methyl-ll, 20-pregnandion, bei welchem sich in der 3-Stellung eine Acyloxy- oder Hydroxygruppe befindet. Diese Verbindungen lassen sich durch die folgenden Formeln darstellen :
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worin R'eine Acyloxy-oder Hydroxygruppe bedeutet.

Bei der Umsetzung der obigen Verbindungen mit einem Oxalsäurealkylester bildet sich der entsprechende Alkylester der 16&alpha;-Methyl-11,20-dioxo-21-pregnanglyoxylsäure, bei der sich eine Acyloxy- oder eine Hydroxygruppe in der 3-Stellung befindet, bzw. der Alkylester der 16 ss-Methyl-ll, 20-dioxo-21-pregnan- glyoxylsäure, bei der sich eine Acyloxy-oder Hydroxygruppe in der 3-Stellung befindet. Diese Verbindungen lassen sich durch die folgenden Formeln darstellen :
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worin R'die obige Bedeutung hat.

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Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.

Beispiel : 3, 18 g Natrium wurden tropfenweise mit 35 cm3 Methanol versetzt, wobei sich Wasserstoff entwickelte.

Nach Zusatz des gesamten Methanols war alles Natrium in Lösung gegangen. Diese Lösung wurde mit 100 cm3 Toluol versetzt und das Methanol unter Verwendung einer Destillierkolonne abdestilliert, um das Übergehen von Toluol in das Destillat zu verhindern. Sobald der Siedepunkt des Toluols (110 C) erreicht war, wurde das Reaktionsgemisch auf 25 C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 24, 2 g Diäthyloxalat versetzt und erforderlichenfalls gekühlt, um die Temperatur im Bereich von 20 bis 250 C zu halten. Dann wurden unter Rühren 10 g fein gepulvertes, nach der nachstehenden Vorschrift herge-
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wurde der feste Stoff in 70 cm3 Methanol aufgeschlämmt und die Aufschlämmung langsam im Verlaufe von 20 min mit 280 cm3 0, 5 n-Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 5 min bei 25 C gerührt. Hierauf hatte sich eine trübe Mischung gebildet.

Das trübe Reaktionsgemisch wurde mit 9 g Diatomeenerde versetzt und dann durch eine Schicht von Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter Rühren langsam mit 1 n-Salzsäure angesäuert. Der lockere weisse Niederschlag von 3 oc-Hydroxy-16 oc-methyl-11, 20-dioxo- 21-pregnanglyoxylsäure wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 60 C im Vakuum getrocknet, bis die Karl Fischer-Reaktion weniger als 0, 5% Wasser anzeigte. Ausbeute = 10, 05 g (93%) 3 oc : -Hydroxy-
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Das als Ausgangsstoff in dem obigen Beispiel verwendete 3 < x-Acetoxy-16 fx-methyl-11, 20-pregnandion wird aus dem bekannten 3 < x-Acetoxy-16-pregnen-ll, 20-dion nach dem folgenden Verfahren hergestellt :
Eine Lösung von 10, 22 g Methyljodid in 50 cm3 Äther wird zu 1, 73 g Magnesium in 50 cm3 Äther zugesetzt. Die so erhaltene Ätherlösung von Methylmagnesiumjodid wird unter Stickstoff mit 0, 045 g wasserfreiem Cuprochlorid versetzt. Zu dies : m Gemisch gibt man im Verlaufe von etwa 1 h unter starkem Rühren eine Lösung von 5, 6 g 3 oc : -Acetoxy-16-pregnen-ll, 20-dion in 175 cm3 Äther, wobei das Reaktionsgemisch ungefähr auf Raumtemperatur gehalten wird. Während des Zusatzes scheidet sich ein weisser körniger fester Stoff ab.

Das Gemisch wird dann 2 h unter schwachem Rückfluss erhitzt, hierauf gekühlt und zunächst mit 125 cm3 gesättigter, wässeriger Ammonchloridlösung und dann mit 200 cm3 Äther versetzt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die Ätherschicht wird dreimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen. Dann wird die Ätherschicht getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.

Das hierbei gewonnene braune zähflüssige Öl wird 15 min mit einem Gemisch von 25 cm3 Essigsäureanhydrid und 25 cm3 Pyridin auf 60-70 C erhitzt und das Acetylierungsprodukt durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und anschliessend durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt. Man erhält ungefähr 1, 5 g praktisch reines 3 < x-Acetoxy-16 (x-methyl-ll, 20-pregnendion.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3 &alpha;-Acetoxy-16ss-methyl-11,20-pregnandion wird aus dem bekannten 3 x-Acetoxy-16-pregnen-11, 20-dion nach dem folgenden Verfahren hergestellt :

Ein Gemisch von 70 g 3 IY. -Acetoxy-16-pregnen-ll, 20-dion, 140 cm3 Piperidin und 500 cm3 Nitromethan wurde 65 h auf 25 C gehalten. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und zweimal mit je 100 cm3 Toluol gespült. Der Rückstand wurde in 300 cm3 Methylenchlorid aufgenommen und mit 50 cm3 2, 5 n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Methylenchlorid durch Vakuumdestillation abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 cm3 heissem Benzol aufgenommen und noch warm filtriert.

Zu dem warmen Filtrat wurden langsam 200 cm3 Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 5 C gekühlt und das kristalline 3 IY. -Acetoxy-16-nitromethyl-ll, 20-pregnandion abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Das Produkt enthielt Kristallisationslösungsmittel und hatte einen Schmelzpunkt von 90 bis 98 C.

Ein Gemisch von 2, 0 g 3 K-Acetoxy-16-nitromethyl-ll, 20-pregnandion, 1, 1 cm3 37%iger Formaldehydlösung, 46 mg Natriumacetat, 50 cm3 Methanol und 2, 7 g Raney-Nickel wurde bei einem Anfangsdruck von 2, 883 kgfcm3 bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem 92% der theoretischen Wasserstoffmenge absorbiert waren, hörte die Wasserstoffaufnahme auf. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat auf ungefähr 10 cm3 eingeengt. Das Produkt, 3 oc-Acetoxy-16-dimethylamino-methyl-ll, 20- pregnandion, wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
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3 (x-Acetoxy-16-dimethylaminomethyl-ll, 20-pregnandion,Rühren zersetzt.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei eine nahezu quantitative Ausbeute an 3 oc-Acetoxy-16-dimethylaminomethyl-11, 20-pregnandion-N-oxyd in Form einer amorphen glasartigen Masse erhalten wurde.

1 g rohes 3 oc-Acetoxy-16-dimethylaminomethyl-ll, 20-pregnandion-N-oxyd wurde im Ölbad im Vakuum erhitzt. Die Temperatur wurde allmählich auf 150 C gesteigert und 1 h auf dieser Höhe gehalten.

Der Rückstand wurde an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei 150 mg 3cx-Acetoxy-16-methyl-16- pregnen-ll, 20-dion gewonnen wurden.

Eine Lösung von 200 mg 3&alpha;-Acetoxy-16-methyl-16-pregnen-11,20-dion in 20 cm3 Methanol wurde mit 200 mg Katalysator, bestehend aus 25% Palladium auf Calciumcarbonat, versetzt. Das Gemisch wurde in Wasserstoff (1 at ; 250 C) gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert. Man erhielt 3 &alpha;-Acetoxy-16ss-methyl-11,20-pregnandion.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, in 16-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten 3 oc- EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 worin R'eine Acyloxy-oder Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Oxalsäurealkylester zu einem Alkylester einer in 16-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten 3 a-Acyloxy (bzw. Hydroxy) -1l, 20-dioxo-21- pregnanglyoxylsäure umsetzt und diese Säure hydrolysiert.