DE1002337C2

DE1002337C2 - Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrylcarbonsaeuren

Info

Publication number: DE1002337C2
Application number: DE1955C0011286
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Heusser; Dr Leopold Ruzicka
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1954-05-26
Filing date: 1955-05-21
Publication date: 1957-07-18
Also published as: DE1002337B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 002 ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG. UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTS CHRIFT:

kl 12 ο 25

INTERNAT. KL. C 07 C 21. MAI 1955

14. FEBRUAR 1957 18. JULI 1957

stimmt Oberein mit auslegeschrift

1 002 337 (C 11286 IV b /12 o)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrylcarbonsäuren mit der nachstehenden Struktur des Ringes C Vorfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrylcarbonsäuren

Patentiert für:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom. 26. Mail954

in der X eine freie oder funktionell abgewandelte, beispielsweise veresterte Carboxylgruppe, eine Nitril- oder Säureamidgruppe bedeutet, aus Steroidlactamen, die sich von 11, 17-Dioxotestanen ableiten.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man gesättigte oder ungesättigte Steroidlactame mit der nachstehenden Struktur der Ringe C und D

-"CO Dr. Leopold Ruzicka und Dr. Hans Heusser,

Zürich (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

■der deutschen Patentschrift 919 532, gemäß ,welchem Steroidlactame mit der Teilformel

CH

SNH,

30

C = O

I . CH₂

in bekannter Weise mit starken anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur und unter Druck, in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, behandelt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidlactame können z.B. durch freie oder funktionell abgewandelte, d. h. durch veresterte oder verätherte bzw. enolisierte oder ketalisierte Oxy- oder Oxogruppen, insbesondere in 3-Steilung, substituiert sein. Ferner können sie Doppelbindungen aufweisen, ζ. B. in 4,5- oder 5,6-Stellung. Zu ihrer Herstellung überführt man entsprechend substituierte 11, 17-Dioxoandrostane in die 17-Monöxime und unterwirft die letzteren einer Beckmannschen Umlagerung.

Die Verfahrensprodukte sollen als Zwischenprodukte dienen. So können sie zur Herstellung von 18-Oxypregnanen Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und. Kubikzentimeter.

Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung unterscheidet sich von dem bereits bekannten Verfahren der Ringe C und D mit alkalischen Mitteln behandelt und Aminosäuren der Teilformel

CH

■». NH,

CH„

COOH

erhalten werden, dadurch, daß entsprechende Ausgangsverbindungen mit einer 11 ständigen Oxogruppe verwendet werden. Der verschiedene Reaktionsverlauf ist offensichtlich auf den lockernden Einfluß der 1 !-Ketogruppe auf die zu ihr ^-ständige Atnitiogruppe, die beim erfindungsgemäßen Verfahren abgespalten wird, zurückzuführen.

Beispiel 1

1 Gewichtsteil 3a-Acetoxy-ll, 17-dioxo-17a-aza-D-homotestan wird in 150 Volumteilen einer 10%igen alkonolischen Kalilauge 5 Stunden im Druckgefäß auf 150° , erhitzt. Anschließend wird die Lösung mit

709*593/344

Claims

I 002 337

3 . 4 ·■

2 η-Salzsäure angesäuert und im Vakuum weitgehend Extrakt hinterläßt nach dem Eindampfen 1,57 Ge eingeengt. Nach deni Vermischen mit Natriumsulfat wichtsteile saure Anteile, aus welchen sich die reine wird das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. A² -2, 13-Dimethyl-4-oxo-7, 7-Äthylendioxydeca-Der Chloroformextrakt liefert 0,95 Gewichtsteile eines hydrophenanthryl-(l)-propionsäure durch Kristalli-Rohproduktes, das eine charakteristische Ultraviolett- 5 sation aus Äceton-Pentan gewinnen läßt. Die Verabsorption bei 238 ηιμ (log ε = 4,05) aufweist. Die bindung zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektrum das Auftrennung dieses Rohproduktes in Säuren und für ein α, ^-ungesättigtes Keton charakterische Maxineutrale Stoffe liefert 0,9 Gewichtsteile der reinen mum bei 236 ηιμ, log ε = 4,07, Banden im Infrarot- A²-2, 13-Dimethyl-4-Oxo-7α-oxydodecahydrophen- absorptionsspektrum bei 1709 cm—¹ (Carboxyl) und anthryl-(l)-propionsäure, die bei 238ηιμ (log ε = 4,05) ίο bei 1650 cm—^J (α, ^-ungesättigtes Keton),
ein Ultraviolettabsorptionsmäximum aufweist. Die. Der Ausgangsstoff kann folgendermaßen hergestellt Säure ist nur schwierig in kristallisierter Form zu werden:

erhalten. Nach dem Trocknen im Hochvakuum 15 Gewichtsteile z)⁴-3,ll, 17-Trioxoandrosten vom

schmilzt die amorphe Masse bei 80 bis 95°. F. 223° werden zusammen mit 0,24 Gewichtsteilen

Durch Veresterung der Säure mit ätherischer Diazo- 15 p-Toluolsulfonsäuremohohydrat und 250 Volumteilen

methanlösung erhält man den A²-2, 13-Dimethyl- reinem, sorgfältig fraktioniertem 2-Methyl-2-äthyI-

4-Oxo-7a-oxydodecahydrophenanthryl-(l)-propion- 1, 3-dioxolan in einem Destillationskolben, versehen

säuremethylester. mit einer mit Raschigringen gefüllten Kolonne, so

Das 3α-Acetoxy-11, i7-dioxo-17a-aza-D-homo- zum Sieden erhitzt, daß innerhalb von 5V2 Stunden

, testan läßt sich wie folgt herstellen: 20 150 Volum teile Destillat übergehen. Die kalte Lösung

1 Gewichtsteil 3ix-Acetoxy-ll, 17-dioxotestan vom verdünnt man mit Benzol und wäscht die organische

F. =61° wird in 20 Volumteilen einer Lösung von Phase dreimal mit gesättigter Natriumhydrogen-

Hydroxylaminacetat in Äthanol (bereitet durch kurzes carbonatlösung und dreimal mit Wasser. Nach dem Aufkochen von 1 Gewichtsteil Hydroxylaminhydro-' Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels können

chlorid, 2Gewichtsteilen Natriumacetat und 20 Volum- 25 11,2 Gewichtsteile reines A^s-3, 3 - Äthylendioxy-

teilen Äthanol und anschließende Filtration) 2 Stunden 11, 17-dioxoandfosten durch Umkriställisation aus

zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die Lösung auf Benzol-Hexan gewonnen werden. Im Ultraviolett-

die.Hälfte ihres Volumens eingedampft, mit 50 Volum- absorptionsspektrum zeigt diese Verbindung keine

teilen Wasser versetzt, worauf sich das Oxim vorerst charakteristische Absorption im Gebiet von 240 ηαμ.

amorph, dann in kristallisierter Form ausscheidet. 30 Im Infrarotabsorptionsspektrum finden sich Banden

Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser- bei 1749 cm—¹. (5-Ring-Keton) und bei 1715 cm—¹

Methanol 2: 1 gewaschen und durch Abdampfen mit (6-Ring-Keton).

Benzol im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,03 Gewichts- ■ 10 Gewichtsteile Hydroxylaminhydrochlorid und

teile eines Rohproduktes vom F. = 188°. Aus Aceton- 20 Gewichtsteile wasserfreies Natriumacetat werden

Hexan erhält man das 3 a-Acetoxy-11,17-dioxotestan- 35 in 100 Volumteilen Äthanol aufgekocht, die Lösung

17-monoxim in gut ausgebildeten Nadeln vom heiß vom gebildeten Natriumchlorid abnitriert^v und

F. = 194°. , mit 100 Volumteilen heißem Äthanol nachgewaschen.

1 Gewichtsteil ' 3α-Acetoxy-11, 17-diketotestan- In die klare Lösung gibt man 10 Gewichtsteile 17-monoxim werden in 40 Volumteilen absolutem A⁵S,3-Äthylendioxy-ll, 17-dioxoandros< :n und kocht Pyridin gelöst, mit 1 Gewichtsteil p-Acetaminobenzol- 4° 2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird die sulfonsäurechlorid versetzt -und 2 Stunden auf 70° Lösung im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und das «rwärmt. Dann wird das Reäktionsgemisch mit Öxim durch sorgfältiges Zutropfen von Wasser als 120 Volumteilen Wasser versetzt und weitere kristalline Masse ausgefällt. Nach dreimaligem Um-2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Durch Zu- kristallisieren aus Aceton-Hexan werden 8,69 Gegabe von Wasser wird das Gesamtvolumen der 45 wichtsteile reines Öxim erhalten.

Mischung auf .240 Volumteile gebracht. Unter Kühlung Die erhaltene Verbindung läßt sich im Ring D wie

wird sie niit 2 η-Schwefelsäure angesäuert. Die folgt umlagern:. . :

Extraktion mit Äther-Chloroform (3:1) liefert 10 Gewichtsteile des A⁵-3,3-Äthylendioxy-ll, 17-di-

1 Gewichtsteil eines kristallisierten Rohproduktes, das oxoandrosten-17-oxims werden in 250 Gewichtsteilen

bei 292° schmilzt. Durch Umkristallisieren des 5° kollidinfreiem Pyridin gelöst und nach Zugabe von

3a-Acetoxy-ll, l7-dioxo-17-aza-D-homotestans aus 7,50 Gewichtsteilen ρ - Acetaminobenzolsulf onsäure-

Methanol erhält man Nadeln, die bei 311° schmelzen. chlorid 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das Infrarotabsörptionsspektrum der Verbindung Das mit 800 Volumteilen verdünnte Reaktionsgemisch

zeigt in dem Gebiet von etwa 1700 cm—¹ charakte- bewahrt man 2 weitere Tage bei 20° auf. Die Lösung

ristische Bänden bei 1733, 1706, 1678, 1631 und 55 wird mit Schwefelsäure (1 : 1) angesäuert und durch

1603 cm—V Extraktion mit Chloroform in üblicher Weise aufgearbeitet. Das rohe Lactam (9,87 Gewichtsteile)

Beispiel 2 liefert nach dem Umkristallisieren und Entfärben mit

.'r ■''..' Aktivkohle das reine Lactam des A⁵-3,3-Äthylendioxy-
2 Gewichtsteile des. Lactams des A⁵-3 ,3-Äthylen- 60 11, ^-dioxo-J^a-aza-D-homoandrosten. Banden im dioxy-11, 17-dioxo-17a-aza-D-homoandrosten in Infrarotabsörptionsspektrum bei 3185 cm—¹ (>NH); 50 Volumteilen 18°/oiger butanolischer Natronlauge bei 1678 und 1631cm—¹ (6-Ring-Lactäm) und bei werden nach Zugabe von 5 Volumteilen Wasser 1706 cm—¹ (6-Ring-Keton).

4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach

dem Verdünnen der Rea'ktionslösung mit 300 Volum- 65 .

teilen Wasser werden die Neutralteile mit einem Ge- Patentansprüche:

misch von Äther-Chloroform (3:1) extrahiert. Die

wäßrige Schicht stellt man mit 15%iger Phosphor- 1. Verfahren zur Herstellung von Hydrophen-

säure auf einen p_H-Wert~von 6,5 ein und extrahiert anthrylcarbonsäuren und ihren funktionellen

die Lösung mit Chloroform. Der neutral gewaschene 70 Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ge-

sättigte oder ungesättigte Steroidlactame mit der nachstehenden Struktur der Ringe C und D

H
CH₃ /Kk

in bekannter Weise mit starken anorganischen Basen behandelt und in an sich bekannter Weise die erhaltene Hydrophenanthrylcarbonsäure in ihre funktionellen Derivate, wie Ester, überführt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß man die Alkalibehandlung bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Steroidlactame mit der obigen Struktur der Ringe C und D als Ausgangsstoffe verwendet, die in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe aufweisen.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidlactame, ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, eine Doppelbindung aufweisen.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 919 532.

© 609 770/422 2. (709593/344 7.57)·