AT308979B - Verfahren zur Herstellung von (Androst-17β-yl)-α-pyronen - Google Patents

Description

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   Es wurde bereits vorgeschlagen.,   (Androst-17 ss-yl)-ct-pyrone   durch Reaktion von   21-Dialkoxy-20-ketoste-   roid-Derivaten mit Oxymethyltriphenylphosphoniumhalogeniden oder mit Trimethylsulfonium   bzw.-sulfoxo-   niumhalogeniden und anschliessenden Ringschluss herzustellen (vgl. belgische Patentschrift   Nr.   716698). 



   In weiterer Ausgestaltung dieser Verfahren wurde nun ein weiteres Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende 21-Acetale der allgemeinen Formel 
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 Enamine, Ketale oder Thioketale übergeführt sind, der Wittigreaktion mit Methyltriphenylphosphoniumhalogenid unterwirft, anschliessend sauer hydrolysiert und den entstandenen Aldehyd der allgemeinen Formel 
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 mit Malonsäureestern in Gegenwart basischer Verbindungen umsetzt, den erhaltenen Dicarbonsäureester der allgemeinen Formel 
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 in der R einen Alkyl-bzw.

   Aralkylrest bedeutet, verseift und anschliessend decarboxyliert, die so erhaltene Monocarbonsäure durch Erhitzen mit Carbonsäureanhydriden in Enol-6-laktone der allgemeinen Formel 

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 und   14 ss-Reihe.   



   Weiterhin kommen die an den Hydroxylgruppen verätherten Steroidverbindungen in Frage. Als Reste, mit denen die Hydroxylgruppen veräthert sein können, kommen aliphatische und cycloaliphatische Alkylreste, wie Methyl-,   Äthyl- oder   Cyclohexylreste sowie araliphatische Reste, wie Benzyl- oder Triphenylmethylreste und Tetrahydropyranylreste in Frage. Es empfiehlt sich, reaktionsfähige Hydroxygruppen vorher zu veräthern, während weniger reaktionsfähige Hydroxygruppen, wie solche in   113-oder   14 ss-Stellung frei bleiben können. 



   Insbesondere werden die nachstehenden Ausgangssteroide verwendet, deren OH-Gruppen in der oben er- 
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 : 5 < x-Pregnan-30-ol-20-on, 50-Pregnan-30-ol-20-on, 50-Pregnan-5ss-Pregnan-3ss,15-diol-20-on, 5ss-Pregnan-3ss-ol-15,20-dion, wobei die Ketogruppen in 3-bzw. 15-Stellung, wie oben erwähnt, geschützt sein müssen. 



   Die Umsetzung der 21-Dialkoxy-20-ketosteroide nach Wittig mit   Methyltriphenylphosphoniumhalogeniden   erfolgt beispielsweise mit Basen, wie Alkali- und Erdalkalialkylen oder Arylen, wie Phenyllithium oder Butyllithium, ferner mit Alkali- und Erdalkalialkoholaten und Hydriden, wie Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat, t-Butylat oder-hydrid oder stark basischen Salzen des Dimethylsulfinylanions u. a. 



   Als Lösungsmittel eignen sich Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyl- äther, Diäthylenglycoldimethyläther, weiterhin Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, aromatische oder ali-   phatische Kohlenwasserstoffe,   wie z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Methylenchlorid und Alkohole, wie Methanol, Äthanol, tert. Butanol oder auch Gemische dieser Lösungsmittel. 



   Zur Durchführung der Reaktion werden die Ausgangsstoffe in einem der genannten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und zu einer Lösung oder Suspension, die eine der genannten Basen sowie eines der genannten Phosphoniumsalze bzw. das aus den beiden Komponenten gebildete Ylid enthält, gegeben. Man kann auch umgekehrt verfahren und die Lösung bzw. Suspension der Ausgangsstoffe vorlegen oder wahlweise zwei der Reaktionskomponenten zur dritten geben. Sowohl die Base als auch das Phosphoniumsalz werden vorteilhaft in einem Überschuss von beispielsweise 1 bis 10 Moläquivalenten verwendet, vorzugsweise von 1 bis 5 Moläquivalenten.

   Dabei beträgt das molare Verhältnis von Base zu Phosphoniumsalz vorteilhaft etwa 1   : l, l.   Die Umsetzung wird bei Temperaturen   zwischen-50 C   und der Siedetemperatur der benutzten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise zwischen   OOC   und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 min und etwa 48 h liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 30 min und 12 h beendet. 



   Die saure Hydrolyse des Wittigproduktes zwecks Bildung des freien 21-Aldehyds, bei der Schutzgruppen abgespalten werden können, erfolgt vorzugsweise in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, t-Butanol oder Ketonen, wie Aceton, sowie Äthern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther, ferner niederen Karbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure und ferner andern stark polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid in Gegenwart von Mineralsäuren oder starken organischen Säuren, wie   p-Toluolsulfonsäure,   Methansulfonsäure oder Oxalsäure. Die Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen   00C   und der Siedetemperatur der Lösungsmittel durchgeführt werden.

   Die Reaktionsdauer beträgt wenige Minuten bis mehrere Tage jeweils in Abhängigkeit von Temperatur und Konzentration der katalysierenden Säure. 



   Die Michael-Addition an den ungesättigten Aldehyd der allgemeinen Formel III mit Malonsäureestern kann in niederen aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder t-Butanol erfolgen, jedoch sind auch andere inerte Lösungsmittel, wie Benzol, Cyclohexan, Hexan oder Mischungen derselben mit den angeführten Alkoholen geeignet. Ferner kommen auch polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder auch Pyridin in Frage. Als Katalysatoren dienen basische Verbindungen, wie Alkali- oder Erdalkalialkoholate, KOH, NaOH,   NaNH2     oder KNH2   sowie starke organische Basen, wie Piperidin oder Triäthanolamin. 

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 -100Cnatriumcarbonathaltiges Eiswasser gegossen.

   Anschliessend wird durch Einengen der Suspension im Rotationsverdampfer Tetrahydrofuran und überschüssiges Dihydropyran im Vakuum entfernt. Das Wasser wird abgegossen, der Rückstand durch Anreiben mit Methanol zur Kristallisation gebracht und der Tetrahydropyranyläther zur 
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6auf 750C erwärmt und 45 min bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird bei etwa   50C   eine Lösung von 94g Triphenylmethylphosphoniumbromid zugegeben. Die Temperatur wird dann noch 10 min lang bei   100C   gehalten. Nach Hinzufügen von 40 g Tetrahydropyranyläther wird auf   700C   erwärmt und 24 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in   21   Eiswasser eingegossen. Der Niederschlag wird fest und kann abfiltriert werden.

   Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Benzol-Hexan   1 : 1   an einer Säule von 1 kg Al2O3 (basisch, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Die ersten Anteile enthalten Verunreinigungen. Es folgen dann Fraktionen, die etwa 30 g des Tetrahydropyranyläthers der   20-Methylenverbindung   enthalten. 



  Diese 30 g werden in 180   Cm3 Aceton,   90   cm3   Methanol, mit 6 g   8-Toluolsulfonsäure   in 30    cm3   Wasser versetzt und 15 min lang gekocht. Das   freie 20-Methylenpregnenolal   kristallisiert dann nach Zugabe von 30   cm 3   Wasser aus und hat nach Umkristallisieren aus Hexan den Smp. 150 bis 158 C. c) 3   ss-Hydroxy-21-oxo-23-carbmethoxy-#5-cholensäuremethylester  
16   g20-Methylen-#5-pregnen-3ss-ol-20-al   werden in 30 cm3 Methanol, in dem 80 mg Na gelöst sind, mit 16   cm 3 Malonsäuredimethylester 1   h bei Zimmertemperatur und 1 h bei   OOC   gerührt. Das Ausgangsmaterial geht dabei in Lösung und es scheidet sich das Michael-Addukt ab, das abgesaugt wird.

   Smp. 125 bis 130 C. d) 3   ss-Hydroxy-21-oxo-23-carboxy-#5-cholensäure  
2 g Michael-Addukt, hergestellt nach c), werden in 40   cm3   Tetrahydrofuran mit 140 cm3 0, 5 n-NaOH und 50   cmHO l h   lang unter Rückfluss gekocht. Nach Ansäuern der Lösung mit verdünnter Salzsäure und Einengen unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur scheidet sich die Dicarbonsäure nahezu quantitativ ab. 



  Smp. 150 bis 1550C unter Zersetzung. e) 3   B-Hydroxy-21-oxo-A5-cholensäure     1, 8 g Dikarbonsäure, hergestellt nach d), werden in 9 cm3 Pyridin unter Stickstoff 2 1/2 h lang auf 1000C erwärmt Das Pyridin wird anschliessend zum grössten Teil im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 10 cm verdünnter Salzsäure verrieben. Die 3 ss-Hydroxy-21-oxo-#-cholensäure scheidet sich in kristalliner Form ab   
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 drid 2 h am Rückfluss gekocht und dabei wird etwa die Hälfte des Anhydrids abdestilliert. Anschliessend wird das Anhydrid durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Benzol aufgenommen und an 120 g Kieselgel chromatographiert. Das Benzoleluat wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Smp. 190 bis 195 C. Ausbeute 1, 51 g. 



   Andere Herstellungsweise für   3ss-Acetoxy-21-hydroxy-#5,28-choladiensäure-21-lakton:   g) 1 g 3   ss-Hydroxy-21-oxo-#5-cholensäure   wird mit 50 mg Natriumacetat in 20 cm Essigsäureanhydrid 2 h lang erhitzt und dabei die Hälfte des Anhydrids abdestilliert. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft (Vakuum) und der Rückstand mit 2 g Seesand und 0, 2 g Kohle unter vermindertem Druck von 150 bis 200 mn Hg 1 h lang   auf 2350C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Enollakton in Ben- 
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 le-Katalysator im Wasserstrahlvakuum auf 2350C erwärmt und 60 min bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird das gebildete   e -Pyron   extrahiert und mit Äther zur Kristallisation gebracht.

   Weiteres Umkristallisieren aus Äther erhöht den Smp.   auf 1980C (X   max 300   mg).   



   Beispiel 2 : a)   3, 21-Dioxo-20-methylen-A 4, 14-pregnadien   
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 eingetragen. Es wird langsam auf   750C   erwärmt und 45 min bei dieser Temperatur gehalten. Danach werden bei etwa   5 C   in kleinen Anteilen 26, 5 g Triphenylmethylphosphoniumbromid (bei   1200C   und 0,01 Torr über   Ogetrocknet)   und 70 cm3 Dimethylsulfoxyd zugegeben.

   Nach 10 min bei Raumtemperatur wird mit 10 g   3-Äthoxy-21,21-dimethoxy-20-oxo-#3,5,14-pregnatrien   (beschrieben inTetrahedronLetters 1969,3034) versetzt,   26, 5   h bei 70 bis   750C   gerührt und nach dem Abkühlen in 700   cmEis/Wasser gegossen.   Der Nieder- 

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 schlag wird abfiltriert, getrocknet und in Benzol/Hexan (1 : 2) an 100 g Al2O3 (basisch, Aktiv.-Stufe II) chromatographiert. Die ersten Anteile des Eluats enthalten   3-Äthoxy-21,     21-dimethoxy-20-methylen- #3,5,14 -   
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   wird noch 1 h gekocht, anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert (zirka PH 3) und im Vakuum (Rotationsverdampfer) eingeengt, wobei sich die 23-Carboxy-3, 21-dioxo-A -choladiensäure abscheidet.

   Die im   Exsikkator getrocknete rohe Dicarbonsäure wird zur Decarboxylierung in 10 cm Pyridin 2, 5 h auf   1000C   er- 
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Methylenchlorid gelost,Chromatographie an Kieselgel und Kristallisation aus Essigester). Zum Ringschluss werden die erhaltenen 2, 8 g Säure   in 250 cm3 Toluol   mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure 20 h nnter Rückfluss erhitzt, wobei der Kühler im Dampfraum eine Soxhlethülse mit CaS04 enthält. Die Toluollösung wird mit verdünnter   NaCO,-Lösung   ausgeschüttelt, mit Na. SO4 getrocknet und durch 2 g Kieselgel filtriert. Der im Vakuum erhaltene Rückstand kristallisiert aus Äther. Ausbeute : 1, 89 g   (49calo)   II vom Smp. 215 bis 2280C (aus Aceton). Zur Analyse wird noch zweimal aus Aceton umkristallisiert ; Smp. 225 bis 228 C. 



   Dieses Lacton kann auch, wie im Beispiel 1 unter Punkt g angegeben, durch Erhitzen der Choladiensäure mit Essigsäureanhydrid erhalten werden. c) 14-Anhydroscillarenon
500 mg 3-Oxo-21-hydroxy-4,14,20-cholatriensäure-21-laction wurden mit 1, 5 g 10%igem pd/TierkohleKatalysator in auf 40 mm/Hg vermindertem Druck langsam auf 2150C erwärmt und 1 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das gebildete   ot-Pyronmit   Methylenchlorid extrahiert und an präparativen Kieselgelplatten von Verunreinigungen getrennt. Laufmittel: Chloroform/Essigsäureäthylester (1:1). 



  Smp.   2190C ; X max : 3 00 mli.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von (Androst-17B -yl)-ot-pyronen der allgemeinen Formel EMI6.3 in der in dem Steroidgerüst die Ringe A und B sowie C und D cis- oder transverknüpft sein können, sowie Doppelbindungen in 4-. 5-oder 14-Stellung, ferner freie oder veresterte Hydroxylgruppen in 3-, 4-, 6-, 11-, 12-, 14-, 15- oder 19-Stellung oder Ketogruppen in 3-, 6- oder 15-Stellung vorhanden sein können, EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der die Ringe A, B, C und D wie oben angegeben substituiert sein können, mit Malonsäureestern in Gegenwart anorganischer basischer Verbindungen oder organischer Basen in inerten oder polaren organischen Lösungsmitteln, Pyridin oder niederen aliphatischen Alkoholen bei Temperaturen zwischen-10 C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt,

   den erhaltenen Dicarbonsäureester der allgemeinen Formel EMI7.2 in der R einen Alkyl-bzw. Aralkylrest bedeutet, durch Kochen in wasserhaltigen oder wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Alkalien verseift und anschliessend durch Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin decarboxyliert, die so erhaltene Monocarbonsäure durch Erhitzen mit Carbonsäureanhydriden in Enol-6-lactone der allgemeinen Formel EMI7.3 überführt und diese mit üblichen Dehydrierungsmitteln, wie Chinone, Selendioxyd oder Palladium. behandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Anschluss an die Behandlung mit Carbonsäureanhydriden den erhaltenen Rückstand auf Temperaturen von mindestens 2000C erhitzt.