DE962434C - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Steroidreihe - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 25. APRIL 1957

C 8460 IVb 112

ist in Ansprudi genommen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von iia-Halogen-i2j8-oxyverbindungen der Spirostan-Cholan- und Pregnanreihe durch selektive Reduktion der entsprechenden ii-Halogeni2-ketoderivate. Durch ihre Überführung in die ii, I2j8-Oxyde erhält man wertvolle Zwischenprodukte, aus denen die Darstellung von in ii-Stellung durch Sauerstoff substituierten Verbindungen besonders leicht erfolgen kann.

ii, I2/S-Oxyde der Steroidreihe waren bisher nur schwer zugänglich. Ausgehend von I2-Oxysteroiden mußte man diese vorerst verestern und alsdann die veresterte Oxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung in ii, I2-Stellung abspalten. Durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure wurden die so hergestellten ungesättigten Verbindungen zunächst in ii-Oxy-12-halogensteroide übergeführt und letztere zur Gewinnung der 11,12/S-Oxyde mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln behandelt. Dieses Verfahren ergibt schlechte Ausbeuten.

Es bedeutet demgegenüber einen großen Fortschritt, daß es gemäß der vorliegenden Erfindung gelingt, die iia-Halogen-12/S-oxyverbindungen der genannten Steroidreihen auf einfache Weise und in vorzüglicher Ausbeute zu gewinnen. Man geht dabei von entsprechenden ii-Halogen-12-ketosteroiden aus, die z. B. durch Halogenierung von 12-Ketosteroiden erhältlich sind, insbesondere von iia-Halogen-12-keto-,

wie iia-Brom-12-ketosteroiden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ii-Halogen-12-ketosteroide der Spirostan-Cholan- und Pregnanreihe mit komplexen Hydriden des Bors behandelt. Es ist in Anbetracht der Leichtigkeit, mit der das Halogen beispielsweise in iia-Brom-12-ketonen von verschiedenen Reduktionsmitteln entfernt wird, überraschend, daß sich eine glatte selektive Reduktion zu den Halogenhydrinen bewirken läßt. Es war ferner nicht ίο vorauszusehen, daß dabei, z. B. ausgehend von iia-Halogen-12-ketonen, praktisch ausschließlich die für die Cyclisierung zu den ii, i2/?-0xyden günstigen 12/3-Oxyverbindungen erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe können im Kern -oder in der Seitenkette substituiert sein, z. B. in 3, 5, 6,17, 20- und/oder 21-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppen, durch Alkoxy-, ζ. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, durch Halogenatome, durch acetalisierte Oxogruppen, ferner durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder veresterte Carboxylgruppen, oder durch eine Lacton-, z. B. Butenolidgruppe. Die Ausgangsstoffe weisen beliebige Konfigurationen auf und können auch Doppelbindungen, wie z. B. in 4, 5-, 5, 6- oder 20, 22-SteUung, enthalten.

Für die verfahrensgemäße Reduktion der ^ständigen Ketogruppe eignen sich vor allem Natrium- oder Lithiumborhydrid, ferner Alkali-alkoxy-borhydride, insbesondere Natrium-trimethoxy-borhydrid. Als Lösungsmittel können z. B. offenkettige oder cyclische Äther, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, ferner wasserfreie oder wasserhaltige Alkohole, wie Äthylalkohol oder Methanol, verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tieferer Temperatur, z. B. bei 0°, ausgeführt.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen ii-Halogen-12/9-oxysteroide sind neu und sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

Zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 1,261 Gewichtsteüen 11 α, 23£-Dibromhecogeninacetat in 10 Völumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter. Rühren innerhalb von 1% Stunden 5 Volumteile einer 2molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch während weiteren 10¹Z₂ Stunden bei o° gerührt worden ist, wird das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von 10 Volumteilen io%iger Essigsäure zerstört und das Tetrahydrofuran alsdann durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Äther-Benzol-Gemisch (2:1) aufgenommen, der Extrakt mit 2 η-Schwefelsäure, 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem farblosen Rückstand erhält man durch Kristallisieren aus Methanol 1,020 Gewichtsteile (80,6 °/₀ der Theorie) an in 3-Stellung teilweise verseiftem 3/J-Acetoxy-iia, 23£-Dibrom-5a, 22a-spirostan-i2_j§, 3/?-diol-3-acetat als mikrokristallines Pulver vom F. = 190 bis 203⁰.

In analoger Weise erhält man aus 3a-Acetoxyiia-brom-12-oxo-cholansäure-methylester durch vorsichtige Einwirkung von Lithiumborhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran 3a-Acetoxy-na-brom-i2/?- oxy-cholansäure-methylester.

Beispiel 2

2,050 Gewichtsteüe 11a, 23£-Dibrom-5a, 22a-spirostan-3_JS-ol-i2-on-3-acetat (iiü, 23|-Dibromhecogeninacetat) werden wie im Beispiel 1 mit Lithiumborhydrid reduziert; das Reaktionsgemisch wird in der dort beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das erhaltene rohe Hydrierungsprodukt (2,026 Gewichtsteüe) chromatographiert man nach der Durchlaufmethode an 60,9 Gewichtsteüen Floridin unter Verwendung von Hexan-Benzol-Gemischen, reinem Benzol und Benzol-Äther-Gemischen. Die papierchromatographisch einheitlichen Hexan-Benzol-Eluate geben beim Umkristallisieren aus Äther—Petroläther insgesamt 1,255 Gewichtsteüe (61 % der Theorie) reines 3/J-Acetoxy-ΐΐα, 23£-Dibrom-5a, 22a-spirostan-3/?, i2/3-diol-3-acetat in farblosen Nädelchen vom F. = 205 bis 2o6,5° (Zers.); [a]% = —6o° ±2° (c = 0,872 in Chloroform).

Beispiel 3

0,995 Gewichtsteüe iia-Brompregnan-3a, 20-dioli2-on-3,20-diacetat werden in 12,5 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst; bei o° werden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 7,5 Volumteüe einer 2molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4stündiger Reaktionsdauer gießt man das Reaktionsgemisch in 30 Volumteüe eisgekühlte 0,5 η-Essigsäure und destilliert nach beendeter Wasserstoffentwicklung das Tetrahydrofuran im Vakuum möglichst vollständig ab. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird nach 48stündigem Stehen fein zerdrückt, auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und über Calciumchlorid im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,980 Gewichtsteüe (98°/,, der Theorie) an rohem na-Brompregnan-sa, i2j3-2o-triol-3, 20-diacetat.

Der oben verwendete Ausgangsstoff wird beispielsweise aus Pregnan-3<z, i2a-diol-2O-on-3,12-diacetat durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Überführung des erhaltenen Triols ins 3 a, 20-Diacetat, Oxydation mittels Chromsäure zum Pregnan-3a, 2O-diol-i2-on-3,20-diacetat und Bromierung des letzteren in ri-Stellung nach bekannten Verfahren hergesteüt.

Beispiel 4

Zu einer auf o° abgekühlten Aufschlämmung von Gewichtsteüen Ha, 231-Dibromhecogeninacetat in Volumteüen Methanol werden unter Rühren auf einmal 300 Volumteüe Methanol, enthaltend 8,6 Gewichtsteüe NaBH₄, zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch während weiteren 5 Stunden bei o° gerührt worden ist, wird das überschüssige Hydrid

durch vorsichtige Zugabe von 250 Volumteilen io°/₀iger Essigsäure zerstört und das Reaktionsgemisch auf 15 000 Teile H₂O gegeben. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und getrocknet. Aus dem farblosen Pulver erhält man durch Kristallisieren aus Methanol 55 Gewichtsteile (76% der Theorie) iia, 23f-Dibrom-5a, 22a-spirostan-3/?, i2/?-diol-3-acetat als mikrokristaUines Pulver vom F. = 190 bis 203°.

Claims (5)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ii-Halogen-12-Ketone der Spirostan-Cholan- und Pregnanreihe mit komplexen Hydriden des Bors behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ii-Halogen-12-ketosteroide mit Natrium- oder Lithiumborhydrid behandelt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ττα, 23-Bibromhecogeninacetat, ii-Halogen-12-ketocholansäuren oder ihre Ester, insbesondere sa-Acetoxy-ua-brom-12-ketocholansäuremethylester oder iia-Brompregnan-i2-on-3a, 2O-diol-3, 20-diacetat als Ausgangsstoffe verwendet.
4. 4. Verfahren nach Ansprach 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem offenkettigen oder cyclischen Äther bei etwa o° ausführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Alkohol bei o° ausführt.

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