DE1618437C3

DE1618437C3 - Verfahren zur Herstellung von (Androst-17 beta-yl)- alpha-pyronen

Info

Publication number: DE1618437C3
Application number: DE19671618437
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim; Stäche Ulrich Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim; Fritsch Werner Dipl.-Chem. Dr. 6232 Neuenhain; Haede Werner Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Radscheit
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1967-06-16
Filing date: 1967-06-16
Publication date: 1976-07-29

Description

Von F. Sondheimcr (Chemistry in Britain, Vol. 1, 1965, S. 454, S. 462 ff.) sind zwei Verfahren zur Herstellung von 14« H-Bufadienoliden aus 20-Ketopregnanderivaten beschrieben worden. Beide Verfahren führen über mehrere Stufen, und zwar Kettenverlängerung an der 20-Ketogruppe mit Methylentriphenylphosphoran, Hydroborierung der 20-Methylengruppe zur Alkoholgruppe und Oxydation der 20-Methanolgruppe, zunächst zum 20-Formyl-21 -oxodimethylacetalderivat. Diese Verbindung kann auf zwei Wegen in das «-Pyron übergeführt werden, und zwar entweder durch Hydrolyse zum 21-Oxo-20-enoläther und Reformatzky-Reaktion zum gewünschten Endprodukt, oder, auf dem zweiten Weg, durch Kettenverlängerung der Formylgruppe in 20-Stellung durch Kondensation mit Lithiumäthoxyacetylid, Behandlung des resultierenden Äthoxyacetylencarbinol-Derivates mit Säure, wobei die entsprechenden Acrylsäureester-Derivate entstehen, und Kondensation eines solchen Esters zum gewünschten Lacton.

Eine weitere Synthese ist von D. B e r t i η et. al. (C. r., hebh. Seanc. Acad. Sei., Paris, 1961, 253, 1219, vgl. auch F. Sondheimer, loc. cit., S. 463) beschrieben worden. Die Ausgangsverbindung ist das verhältnismäßig schwer zugängliche Diacetal des 3-Hydroxy-ll-keto-21-oxo-pregnans, welches durch Behandlung mit POCl₃ in Dimethylformamid (ViIsmeier-Haack-Reaktion) in den ^-Dialdehydenoläther übergeführt wird, worauf Hydrolyse zum Dialdehyd und anschließend Reformatzky-Umsetzung zum «-Pyron erfolgt.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von (Androst-17/f-yl)-r/-pyronen der allgemeinen Formell

(I)

21-Dialkoxy-20-kcto-steroid-Dcrivate der allgemeinen Formel 11

in der

-HC

O'

eine offene oder ringförmige Acetalgruppierung bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen in 3- und 15-Stellung, wie oben angegeben, geschützt sind, der Wittig-Reaktion mit Oxymethyltriphenylphosphonium-halogeniden der allgemeinen Formel III

[(C₆H₅J₃PCH₂OR₁]HaI

(III)

in der R₁ eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylaryl-Gruppe und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln unterwirft, die entstandenen 21-Dialkoxy-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxy-methylenverbindungen der Formel V selektiv zu den entsprechenden 21-Oxo-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxy-methylenverbindungen der Formel VI hydrolysiert, diese mit Carbalkoxy-methyldialkylphosphonaten der allgemeinen Formel IV

in der Y eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte

OH

-Gruppe,

eine I³- oder I²-Enoläther- oder I³- oder I²-Enolestergruppe oder eine I³- oder I²-Enaminogruppe bedeutet, wobei in 4- oder 5- und'oder 14-Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein kann und in 4- und/oder 6-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 15-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vorhanden sein kann, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden P-CH₇- COOR₇

(IV)

R₂O

in der R₂ und R₃ niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln zu den entsprechenden 21 -Carbalkoxymethylen-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxy-methylen- steroid -Derivaten der Formel VII umsetzt und diese anschließend der sauren Cyclisierung unterwirft oder die Carbalkoxygruppe zunächst alkalisch verseift und die erhaltene Carbonsäure anschließend sauer cyclisiert und gegebenenfalls hydrolysierte Ketal-, Ester- oder Äthergruppen wieder ketalisiert, verestert oder veräthert bzw. Ketal-, Esteroder Äthergruppen anschließend verseift bzw. einer Ätherspaltung unterwirft.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft beispielsweise nach folgendem Schema: OCH,

HC

OCH,

OCH₃

= 0

[(0,Hj)₃PCH₂OR₁]HaI (IH)

(Ha)

CH=CH-COOR,

R,O O
=CH—OR₁ " \|

P-CH₁-COOR₃

CHO

R, O

(IV)

(VlI)

CH-O-R₁

wobei Y, Hal, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatome in 5- und 14-Stellung am Steroidgerüst können sich jeweils in «- oder in ^-Konfiguration befinden.

Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise die 21-Acetale folgender Steroide in Betracht:

3-Hydroxy- !⁵- oder - l⁴-pregnen-20-on-21-ale, 3,15-Dihydroxy- I⁵- oder - l⁴-pregnen-20-on-21-ale und 3-Hydroxy- I⁵- oder - I⁴-Pregnen- 15,20-dion- 6ο 21-al-15-ketalc der 3«-, 3/;-, 14«- und 14/;-Reihe, 3-Hydroxy- I⁴¹⁴- oder- I⁵¹⁴-pregnadien-20-on-21-ale der Ti(L- und 3p'-Reihe, 3-Hydroxy-pregnan-20-on-21-ale, 3,15-Dihydroxy-pregnan-20-on-21-ale und 3-Hydroxy-pregnan-15,20-dion-21-al-15-ketale der 3«-, 3//-, 5«-, 5/;-, 14«- und 14//-Reihe sowie 3-Hydroxyl^l4-pregncn-20-on-21-ale der 3a-, 3fi-, 5«- und 5/<Rcihc.

Weiterhin können beispielsweise die 21-Acetale der 3-Ketale, -Thioketale, -Enamine, -Enoläther und -Enolester folgender Steroide verwendet werden:

3 - Keto -, I⁴ - pregnen - 20 - on - 21 - ale, 3 - Keto - I⁴-pregnen -15,20 - dion - 21 - al -15 - ketale, 3 - Keto - I⁴-pregnen-15-hydroxy-20-on-21-ale der 14«- und 14//-Reihe und 3-Keto- I¹⁴-pregnen-20-on-21-ale der 5«- und 5ß- Reihe, 3 - Keto - I⁴·¹⁴ - pregnadien-20-on-21-ale, sowie 3-Keto-pregnan-20-on-21-ale, 3 - Keto - pregnan -15,20 - dion - 21 - al -15 - ketale und 3 - Keto -15 - hydroxy - pregnan - 20 - on - 21 - ale der 5«-, 5//-, 14«- und 14//-Reihe.

Weiterhin kommen die in 3- und/oder 15-Stellung veresterten und/oder verätherten Derivate der genannten Steroidverbindungen in Frage.

Als Carbonsäuren, mit denen die Hydroxygruppen verestert sein können, seien beispielsweise genannt: aliphatische gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren

mit 1 bis 20 C-Atomen, z. B. Ameisensäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure, araliphatische, wie Phenylessigsäure,und cycloaliphatische, wie Cyclohexancarbonsäure.

Als Reste, mit denen die Hydroxygruppen veräthert sein können, kommen z. B. in Frage: aliphatische Alkylreste, wie z. B. Methyl oder Äthyl, cycloaliphatische, wie z. B. Cyclohexyl, araliphatische Reste, wie z. B. der Benzylrest, sowie gegebenenfalls substituierte Tetrahydropyranylreste. Als Substituenten am Tetrahydropyranring kommen beispielsweise Carboxyl- bzw. Carbalkoxy-, niedere Alkyl- und Alkenylreste in Frage. So können beispielsweise die analog J. Am. Soc, 73, 5270 (1951 ),leicht zugänglichen Tetrahydropyran-Derivate der Formel

in der R₁ und R₂ Wasserstoff oder Alkylreste und R₃ die Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe bedeuten, verwendet werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tetrahydropyranyl-Steroidderivate können wie im Patent [Patentanmeldung F 50 421 IVb/12o (Fw 5204)] beschrieben, hergestellt werden.

Als Enoläther-, Enolester- und Enaminderivate, die sich von den obengenannten 3-Keto-steroidverbindungen ableiten, kommen Derivate mit niederen Alkylgruppen, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, in Frage, als Thioketalderivate solche niederer Alkandithiole, wie z. B. Äthandithiol.

Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe noch solche Derivate der genannten Steroidverbindungen in Frage, die in 4- und/oder 6-Stellung Hydroxygruppen tragen, die ebenfalls veräthert oder verestert sein können. ψ Die 21-Acetale können aus den genannten Steroidverbindungen beispielsweise analog HeIv. Chim. Acta 22, 1132 (1939), hergestellt werden. Zur Acetalisierung der Aldehydgruppe in 21-Stellung kommen dabei einwertige aliphatische Alkohole, z. B. Methyl- und Äthylalkohol, araliphatische Alkohole, wie z. B. Benzylalkohol, und zweiwertige Alkohole, wie beispielsweise Äthylenglycol und Neopentylglycol, in Frage.

Die genannten Alkohole können ebenso zur Ketalisierung der gegebenenfalls in 3- und 15-Stellung vorhandenen Ketogruppen verwendet werden.

Die Umsetzung der 21-Dialkoxy-20-keto-steroid-Derivate der allgemeinen Formel 11 nach W i 11 i g erfolgt mit Triphenyloxymethylphosphonium-halogeniden der allgemeinen Formel 111, in der R₁ beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder p-Tolylgruppe bedeutet. Als Basen kommen hauptsächlich organometallische Basen wie Alkali-, Erdalkalialkyle und -aryle, wie z. B. Phenyllithium oder n-Butyllithium, ferner Alkali- und Erdalkalialkoholate und -hydride, wie Natrium- oder Kaliummelhylat, -äthylat, -tcrl.-butylat, -hydrid und stark basische Anioncn, wie z. B. das Dimcthylsulfinylanion CHjSOCR₂ . zur Anwcndune.

Als Lösungsmittel eignen sich Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, weiterhin Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Methylenchlorid, und Alkohole, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol oder auch Gemische dieser Lösungsmittel.

Zur Durchführung der Reaktion werden die Ausgangsstoffe in einem der genannten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und zu einer Lösung oder Suspension, die eine der genannten Basen sowie eines der genannten Phosphoniumsalze bzw. das aus den beiden Komponenten gebildete Ylid enthält, gegeben.

Man kann auch umgekehrt verfahren und die Lösung bzw. Suspension der Ausgangsstoffe vorlegen oder wahlweise zwei der Reaktionskomponenten zur dritten geben. Sowohl die Base als auch das Phosphoniumsalz werden vorteilhaft in einem Überschuß von beispielsweise 1 bis 10 Moläquivalenten verwendet, vorzugsweise von 1 bis 5 Moläquivalenten. Dabei beträgt das molare Verhältnis von Base zu Phosphoniumsalz vorteilhaft etwa 1 : 1,1. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -50° C und der Siedetemperatur der benutzten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise zwischen 0°C und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten können zwischen einer Minute und etwa 48 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 30 Minuten und 12 Stunden beendet.

Die entstandenen 21-Dialkoxy-20-alkoxy- bzw. - aryloxy - bzw. - alkylaryloxymethylen - steroid-Derivate der allgemeinen Formel V werden entweder nach allgemein bekannten Arbeitsweisen isoliert und dann in roher oder gereinigter Form der nachfolgenden Hydrolyse zu den 21-Oxo-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxymethylenverbindungen der allgemeinen Formel VI unterworfen oder ohne vorherige Isolierung in der obigen Reaktionslösung hydrolysiert.

Die Hydrolyse der 21-Acetalgruppe erfolgt allgemein in organischen Lösungsmitteln, in Lösung oder in Suspension, und zwar sowohl in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkoholen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Diäthylenglycoldimethyläther, Glycoldimethyläther, als auch in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel, entweder bei Anwendung stark polarisierender Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd, ohne weiteren Zusatz, in den übrigen Lösungsmitteln durch Zugabe einer Base oder einer Säure, unter Zusatz von Wasser oder auch im wasserfreien Zustand, in homogener oder heterogener Phase. Es kommen beispielsweise organische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, sowie Puffergemische und organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Pyridinhydrochlorid, und Lewissäuren, wie z. B. Bortrifluorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, sowie anorganische Basen, wie Natronlauge, Kalilauge, CaI-ciumhydroxyd, Natriumbicarbonat, und organische Basen, wie Alkali- und Erdalkalialkoholate, z. B.

Natrium- und Kaliummethylat, -äthylat, -tert.-butylat. Alkali- und Erdalkalihydride, -amide, organomctallischc Basen, wie z. B. Phenyl- und n-Butyllithium. basische Anioncn. wie /.. B. das DimelhylsuUinylanion

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CH₃SOCH₂ , und basische, saure und neutrale Adsorbentien, wie Aluminiumoxyd, Kieselgel und andere in Betracht. Verwendet werden Säuren und Basen in katalytischen oder äquimolaren Mengen oder auch im Überschuß. Es können auch Pufferlösungen verwendet werden.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen — 50° C und der jeweiligen Siedetemperatur der benutzten Lösungsmittel, vorzugsweise zwischen —20"C und Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reaktionszeiten können zwischen einer Minute und etwa 24Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 5 Minuten und 6 Stunden beendet.

Der Endpunkt der Hydrolyse der Acetalgruppierung, der bei höherer Reaktionstemperatur rascher, bei niedrigerer erst nach längerer Zeit erreicht wird, kann dadurch festgestellt werden, daß man den Endpunkt der partiellen Hydrolyse infrarotspektroskopisch bestimmt.

Die entstandenen 21-Oxo-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxymethylen-steroid-Derivate der allgemeinen Formel VI werden nach allgemein bekannten Arbeitsweisen isoliert und in roher oder gereinigter Form mit den Carbalkoxymethyldialkylphosphonaten der allgemeinen Formel IV, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umgesetzt.

Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise Carbmethoxymethyldimethyl- bzw. -diäthylphosphonate und Carbäthoxymethyldimethyl- bzw. -diäthylphosphonate.

Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkali-hydride, -amide sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vorzugsweise Natriumoder Kaliumhydrid, -amid, -methylat, -äthylat oder -tert.-butylat, sowie basische Anionen, wie z. B. CH₃SOCH₂^. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in einem inerten organischen Lösungsmittel als Lösung oder Suspension zu einer Lösung oder Suspension von einer der genannten Basen sowie einem der genannten Phosphonate gegeben. Man kann auch umgekehrt verfahren oder das Phosphonat zu den vorgelegten anderen beiden Reaktionspartnern zugeben.

Als Lösungsmittel eignen sich Äther, vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wiez. B. Benzol, Toluol, Hexan, oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol oder auch Gemische dieser Lösungsmittel.

Sowohl die Base als auch das Phosphonat werden vorteilhaft in einem Überschuß von beispielsweise 1 bis 10 Moläquivalenten verwendet, vorzugsweise von 1 bis 6 Moläquivalenten. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen —50° C und den Siedetemperaturen der benutzten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise zwischen 2O⁰C und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten können zwischen einer Minute und etwa 48 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 30 Minuten und 6 Stunden beendet.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch allgemein bekannte Arbeitsweisen isoliert und in geeigneten wäßrigen oder wasserfreien Lösungsmitteln in Lösung oder in Suspension unter Zusatz geeigneter Säuren cyclisiert. Als Säuren kommen anorganische Säuren, wie z. B.

Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäuren, Natriumhydrogensulfat, Chlorwasserstoffgas, organische Säuren, wie z. B. Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Lewissäuren, wie z. B. Bortrifluorid, ferner Pyridinhydrochlorid, Essigsäureanhydrid und andere saure Agenzien in Betracht. Die Reaktion wird durchgeführt in homogener Phase oder heterogenem Gemisch bei Temperaturen von — 20° C bis zum Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20^r C und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Glycol, Diäthylenglycol, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Ketone, z. B. Aceton, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktionszeiten können zwischen 20 Minuten und 48 Stunden liegen.

Falls bei dieser Reaktion hydrolysierbare Gruppen, wie Ketal-, Äther-, Ester-, Enoläther- oder Enolestergruppen hydrolysiert worden sind, können diese anschließend gewünschtenfalls nach den allgemein üblichen Methoden wieder eingeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr überraschend, es war z. B. nicht vorauszusehen, daß die Hydrolyse der 21-Dialkoxy-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxymethylen - steroid - Derivate der allgemeinen Formel V selektiv verläuft und zu den 21-Oxo-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxymethylen-Verbindungen der allgemeinen Formel VI führt, daß also die Acetalgruppe in 21-Stellung hydrolysiert wird, ohne daß die Enoläthergruppe in 20-Stellung angegriffen wird.

Das von Sondheimer beschriebene Verfahren führt, ausgehend vom verhältnismäßig leicht zugänglichen 3/i - Hydroxy - 20 - keto - 21 - dimethoxypregnan, in vier Stufen (Wittig-Reaktion, Acetylierung in 3 - Stellung, Hydroborierung, Oxydation) zum 20-Formyl-2I -dimethoxy-derivat. Von dieser Verbindung führen entweder die zwei Stufen /i-Elimination/Hydrolyse und Reformatzky-Reaktion oder Kondensation mit Lithiumäthoxyacetylid und Kondensation zum Endprodukt. Insgesamt also sind nach dem Verfahren sechs Stufen notwendig, während nach der erfindungsgemäßen Synthese nur fünf Stufen (vgl. Beispiele a bis e) erforderlich sind. Ferner ist es nach dem Verfahren von Sondheimer nicht möglich, ungesättigte «-Pyrone z. B. mit einer Doppelbindung in 4-, 5- und/oder 14-Stellung herzustellen, da die Hydroborierung mit Diboran (3. Stufe) auch solche Doppelbindungen angreift.

Nach diesem Verfahren können daher nicht die herzwirksamen 14/^-OH bzw. 14,15^-Oxido-Steroide hergestellt werden, während die erfindungsgemäß synthetisierten l-14(15)-Bufadienolide leicht in solche Verbindungen übergeführt werden können. Auch das Verfahren von B e r t i η führt nur zu 14f/-H-Derivaten, so daß auf diese Weise ebenfalls keine herzwirksamen Steroide erhalten werden können.

Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologische Eigenschaf'.en. Sie zeigen beispielsweise neben inotroper und cardiovasculärer auch eine diuretische Wirkung. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Beispiel

a) Tetrahydropyranyläther des 3f/-Hydroxyl⁵-pregnen-20-kcto-21-oxo-dimethyl-acetals

44,5 g 3;<-Hydroxy- P-pregnen-20-on-2l -oxodimcthylacetal werden in 330 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren und unter Stickstoffaimosphärc mit 16 ml frisch destilliertem Dihydropyran und einigen Tropfen Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in Natriumbicarbonatlösung gegossen, das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 51 g Tetrahydropyranyläther des 3;; - Hydroxy - I⁵ - pregnen-20-keto-21-oxo-dimethylacetals. Schmelzpunkt 78 bis 95 C.

b) Tetrahydropyranyläther des 3f<-Hydroxyl⁵-pregnen-20-methoxymethylen-21 -al-dimethyl-

acetals

2,88 g Natriumhydrid werden unter Stickstoff und Rühren mit 70 ml absolutem Dimethylsulfoxyd versetzt und 45 Minuten bei 75 bis 80⁰C gehalten. Bei Eiskühlung werden dann 45 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid, in 200 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gelöst, zugegeben und anschließend weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 10 g Tetrahydropyranyläther des 3/i-Hydroxy -I^s- pregnen - 20 - keto - 21 - al - dimethylacetals, in 120 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gelöst, zugegeben und anschließend 15 Stunden bei 55 bis 6O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 1,21 Diäthyläther verrührt, vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Petroäther ausgekocht, das Filtrat stehengelassen, vom Kristallisat nochmals abfiltriert und eingedampft. Man erhält 14 g Rohprodukt (öl). IR-Spektrum: 1725 bis 1700cm"¹ fehlt; 1645 bis 1660Cm"¹.

c) Tetrahydropyranyläther des 3/>-Hydroxy-

l⁵-pregnen-20-methoxymethylen-21 -al

Das unter b) erhaltene Rohprodukt wird in 2,4 1 Dimethylsulfoxyd gelöst, mittels 20 ml 2n-Essigsäure auf pH 5 gestellt, 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen, mit weiteren 118 ml 2n-Essigsäure auf pH 4 gestellt, 45 Minuten bei Raumtemperatur belassen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14 g öl.

IR-Spektrum: 2695, 1665, 1610 bis 1635, 1250, 1050, 1020 cm"¹.

ίο UV-Spektrum: CH₃OH >._max = 252,5 πΐμ (<■■ = max. 13 410 nach chromatographischer Reinigung).

d) Tetrahydropyranyläther des 3/<-Hydroxy-

20-methoxymethylen-21 -carbmethoxymethylen-

l⁵-pregnen

5,16 g Natriumhydrid werden in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Stickstoff und Rühren bei Raumtemperatur mit 47,6 ml Carbmethoxymethyldiäthylphosphonat langsam versetzt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet ist und alles in Lösung ist, wird zum Sieden erhitzt und das unter c) erhaltene Rohprodukt, gelöst in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran, zugetropft und anschließend noch 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Nach Eluieren mit Petroläther/Benzol-Gemischen werden durch anschließende Äther-Eluation 4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 118 bis 133° C erhalten.
IR-Spektrum: 1705, 1600, 1240, 1020 cm"¹.
UV-Spektrum: ™f^OH = 293 ηΐμ U = 15 200).

e) (3^-Hydroxy- l⁵-androsten-17f/-yl)-M-pyron

100 mg des nach d) erhaltenen Produktes werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 1,5 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt (98 mg) wird an saurem Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluieren mit Äther erhält man nach Eindampfen und Kristallisieren aus Äther das (3/i-Hydroxy- l⁵-androsten-17/i-yl)-«-pyron.

IR-Spektrum: 3430, 1740 bis 1700, 1620 bis 1635, 1530 cm"-¹.
UV-Spektrum: /. S^OH = 298 ma.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von (Androst-l7//'-yl)-fi-pyronen der allgemeinen Formel

in der Y eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte

-Gruppe,

OH

eine I³- oder I²-Enoläther- oder I³- oder I²-Enolestergruppe oder eine I³- oder I²-Enaminogruppe bedeutet, wobei in 4- oder 5- und/oder 14-Stellung eine Doppelbindung vorhanden sein. kann und in 4- und/oder 6-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 15-Stellung eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vorhanden sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 21-Dialkoxy-20-keto-steroid-Derivate der allgemeinen Formel II .

45

(II)

in der

HC

O.

55

60

eine offene oder ringförmige Acetalgruppierung bedeutet und Y die oben angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch in 3- und 15-Stellung vorhandene Ketogruppen, wie oben angegeben, geschützt sind, der Wittig-Reaktion mit Oxymethyltriphenylphosphonium-halogeniden der allgemeinen Formel III

[(C₆Hs)₃PCH₂OR₁]HaI

(ΠΙ)

in der R₁ eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylaryl-Gruppe und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln unterwirft, die entstandenen 21-Dialkoxy-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxymethylenverbindungen selektiv zu den entsprechenden 21-Oxo-20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxymethylenverbindungen hydrolysiert, diese mit Carbalkoxy-methyldialkylphosphonaten der allgemeinen Formel IV

R₂O O

P-CH₂-COOR₃ (IV)

R₇O

in der R₂ und R₃ niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln zu den entsprechenden 21 -Carbälkoxymethylen -20-alkoxy- bzw. -aryloxy- bzw. -alkylaryloxymethylen - steroid-Derivaten umsetzt und diese anschließend der sauren Cyclisierung unterwirft oder die Carbalkoxygruppe zunächst alkalisch verseift und die erhaltene Carbonsäure anschließend sauer cyclisiert und gegebenenfalls hydrolysierte Ketal-, Esteroder Äthergruppen wieder ketalisiert, verestert oder veräthert bzw. Ketal-, Ester- oder Äthergruppen anschließend verseift oder einer Ätherspaltung unterwirft.