DE963241C - Verfahren zur Herstellung von 5, 16-Pregnadien-3 ª‰-ol-20-on-3-acetat - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 2. MAI 1957

INTERNAT. KLASSE C07c— —

L 22350 IVb 112

sind als Erfinder genannt worden

Lepetit S.p.A., Mailand (Italien)

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5, i6-Pregnadien-3 ß-ol-20-on-3-acetat.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Produkt ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese verschiedener natürlich vorkommender Hormone, wie Progesteron, Testosteron und Desoxycorticosteron.

Bei der Synthese von Progesteron und Desoxycorticosteron aus Diosgenin wird z. B. Pseudodiosgeninacetat, das. aus Diosgenin durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid erhalten wird, auf die von Marker im Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 69, 1947·, S. 2172 und 2395, beschriebene Weise der Oxydation mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure unterworfen. Das intermediär entstehende Zer- ■ Setzungsprodukt wird ohne Reinigung zu 5, i6-Pregnadien-3/?-ol-2o-on hydrolysiert. Dieses wird jedoch in sehr unreiner Form erhalten und muß durch Überführen in das entsprechende 3-Acetylderivat, das das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Zwischenprodukt darstellt, gereinigt werden. Das Acetat kann als solches hydriert werden oder zum freien Alkohol hydrolysiert und dann unter Bildung von 5-Pregnen-3 /?-ol-2o-on hydriert werden, das dann nach bekannten Verfahren in Progesteron oder Desoxycorticosteron umgewandelt wird.

Es ist aus der Literatur bekannt, daß diese Hydrierung am besten an der Acetoxyverbindung durchgeführt wird, da die Reduktion von 5, i6-Pregnadien-3 ß-ol-20-on die Gegenwart von Alkalien erfordert,' die eine teilweise Isomerisierung des erhaltenen 5-Pregnen-3 /?-ol-2o-ons (vgl. Butenandt, Berichte derDtsch. Chem.Ges.,Bd.72, 1939, S. 186), und damit einen großen Substanzverlust verursacht, während die Reduktion der aoetylierten Verbindung des 5, i6-Pregnadien-3 /3-ol-2O-on-3-acetats in Abwesenheit^ von Alkalien glatt verläuft, wodurch die vorstehend' erläuterte Ausbeuteverminderung umgangen wird.

Darüber hinaus wird bei der Testosteronsynthese gewöhnlich die acetylierte Form, d. h. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindung verwendet. Diese . wird durch Beckmannsche Umlagerung in 5-Ätiocholen-3 /?-ol-2o-on-3-acetat (Dehydroepiandrosteronacetat) und dieses über eine Reihe von bekannten Reaktionen in Testosteron übergeführt.

Aus all dem folgt, daß 5, i6-Pregnadien-3/?-ol-2O-on-3-acetat einen viel größeren Wert besitzt als seine entacetylierte Form, d. h. 5,16-Pregnadien-3 /ff-ol-20-on und sämtliche, seine Herstellung betreffenden Verbesserungen eine einfachere Herstellung der obengenannten wichtigen Hormone bedeuten.

Wie vorstehenderläutert, wurde 5,16-Pregnadien-3 yS-ol-2o-on^3-acetat bis heute jedoch nur durch Acetylierung von 5, i6-Pregnadien-3/?-ol-20-on erhalten, das seinerseits durch oxydative Zersetzung von Pseudodiosgenindiacetat hergestellt wird; dies ist das billigste Ausgangsmaterial- für eine wirtschaftlich vorteilhafte Herstellung von Pregnadienolon.

Es wurde nun gefunden, daß 5,16-Pregnad.ien-3 /?-ol-2o-on-3-acetat unmittelbar ohne intermediäre Bildung von 5, i6-Pregnadien-3 /?-ol-2o-on hergestellt werden kann. Erfindungsgemäß wird das durch Oxydation von Pseudodiosgenindiacetat in Essigsäure mit Chromtrioxyd als Zwischenprodukt erhaltene 5 - Pregnen - 3 β - acetoxy -16 - (y - Methyl- δ - acetoxy - isocaprooxy) - 5 - pregnen-3 β - öl - 20-on-3-acetat der Zusammensetzung

COCH,

CH,

CH₃COO

nach dem Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch ohne Reinigung einer selektiven Hydrolyse mit einer äquivalenten Menge Alkalicarbonat in Wasser-Methanol-Lösung unterworfen. Das auf diese Weise erhaltene 5, i6-Pregnadien-3/?-ol-20-on-3-acetat ist sehr rein und für weitere Verfahrensstufen verschiedener Synthese, für die es verwendet werden soll, geeignet.

Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert. Für die Herstellung des Ausgangsproduktes wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel

Einer Lösung von 7,5 g Pseudodiosgenindiacetat in 150 ecm Essigsäure wird eine Lösung von 3,6 g Chromtrioxyd in 21 ecm Essigsäure und 12 ecm Wasser innerhalb etwa 30 Minuten unter Rühren bei 12 bis 15⁰ zugesetzt. Das Gemisch wird weitere Minuten gerührt, und 7,5 g Natriumbisulfit werden zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch in 400 g Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer 3°/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl, das aus rohem i6-(y-Methyl-(3-acetoxy-isocaprooxy) -5-pregnen-OCOCH₂CH₂CHCH₂OCOCh₃

3_/8-ol-2o-on-3-acetat besteht, wird in 140 ecm Methanol gelöst.

Die Methanollösung wird auf 32 bis 33⁰ erwärmt, dann werden 5,7 ecm einer i6,7°/oigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung langsam unter Rühren in etwa V2 Stunde zugesetzt. Der erhaltenen Lösung werden etwa 40 ecm Methanol zugesetzt; dann wird das Gemisch auf etwa 5⁰ gekühlt und filtriert. Dem Filtrat werden 75 ecm Wasser zugesetzt und die Fällung auf einem Vakuumfilter gesammelt.

Die Ausbeute beträgt 3 g 5, i6-Pregnadien-3/?-ol-2O-on-3-acetat mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175⁰.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   I. Verfahren zur Herstellung von 5,16-Pregnadien-3 /S-ol^o-on-s-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man i6-(y-Methyl-<5-acetoxyisocaprooxy)-S-pregnen-3 /S-oI^o-on-s-acetat in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol bei Temperaturen zwischen 32 und 33⁰ mit einer äquivalenten Menge einer wäßrigen Alkalicarbonatlösung umsetzt. iao
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als -Alkalicarbonat Kaliumcarbonat verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als niedermolekularen aliphatischen Alkohol Methylalkohol verwendet.

   ©609 707/349 11.56 (609 873 4.57)